Zacielenie na glutamatergický systém na liečbu patologického hazardu: súčasné dôkazy a budúce perspektívy (2014)

PMCID: PMC4075088

Tento článok bol citované iné články v PMC.

Prejsť na:

abstraktné

Patologická hazardná hra alebo porucha hazardných hier bola definovaná DSM-5 ako závislosť na správaní. Jeho patofyziológia nie je doteraz úplne pochopená a neexistuje žiadna liečba schválená FDA pre poruchy hazardných hier. Glutamát je základným excitačným neurotransmiterom v nervovom systéme a nedávno bol zapojený do patofyziológie návykového správania. V tomto príspevku hodnotíme súčasnú literatúru o skupine liekov, ktoré pôsobia ako modulujúci glutamátový systém v PG. Zahrnuté boli celkom štúdie 19 podľa kritérií zaradenia a vylúčenia. Predložia sa klinické štúdie a série prípadov s použitím glutamátergických liekov (N-acetylcysteín, memantín, amantadín, topiramát, akamprosát, baklofén, gabapentín, pregabalín a modafinil), aby sa objasnila účinnosť správania v oblasti hazardných hier a súvisiacich klinických dimenzií (túžba po liečbe, abstinenčný stav a kognitívnych symptómov) u pacientov s PG. Výsledky boli prediskutované s cieľom získať lepší prehľad o patofyziológii a liečbe PG. Na záver možno povedať, že manipulácia s glutamátergickou neurotransmisiou je sľubná pri vývoji zlepšených terapeutických činidiel na liečenie porúch hazardných hier. Vyžadujú sa ďalšie štúdie. Nakoniec navrhujeme budúce smery a výzvy v tejto oblasti výskumu.

1. Pozadie

Patologické hráčstvo (PG) je charakterizované pretrvávajúcim a maladaptívnym hazardným správaním, pri ktorom sa jednotlivci zúčastňujú častých a opakovaných epizód hazardných hier napriek vážnym nepriaznivým dôsledkom [1]. Porucha hazardných hier ovplyvňuje 0.2-5.3% dospelých na celom svete; ničivé následky tohto narušenia správania často spôsobujú vážne škody na životoch pacientov a ich rodín. K dnešnému dňu neexistuje žiadna liečba schválená FDA pre PG, napriek takmer desaťročiu intenzívneho výskumu a účinné stratégie liečby zostávajú veľmi náročné. Nedávno bol PG zaradený do diagnostickej kategórie užívania látok a návykových porúch v 5th vydanie Diagnostického a štatistického manuálu duševných porúch (DSM-V).

Glutamát (Glu) je hlavným excitačným neurotransmiterom v nervovom systéme. Nedávno sa navrhlo, že závislosť možno vnímať ako výsledok zhoršenej schopnosti inhibovať vyhľadávanie liečiv v reakcii na environmentálne nepredvídané udalosti v dôsledku zmien v homeostáze Glu, s kombinovanou aktiváciou senzibilizovaného dopamínu (DA) a N-metyl-d- aspartátové (NMDA) glutamátergické receptory [2]. Blokovaním uvoľňovania Glu sa predišlo správaniu drog u zvierat a pacientov s poruchami užívania látok [3, 4]. Klinické a biologické podobnosti medzi PG a drogovou závislosťou [5] naznačujú, že pacienti s PG môžu mať prospech z liekov používaných na liečbu drogovej závislosti a že patofyziologické modely pre drogovú závislosť môžu byť relevantné aj pre PG.

V tomto príspevku uvádzame aktuálnu literatúru o liekoch, ktoré modulujú glutamátergickú neurotransmisiu v PG. Taktiež objasňujeme súčasné hypotézy o neurobiológii PG so zameraním na glutamátergickú neurotransmisiu a jej interakcie s inými neurotransmitermi. Predložia sa klinické štúdie a série prípadov s použitím glutamátergických liečiv na objasnenie účinnosti na správanie sa hazardných hier a na súvisiace klinické rozmery (chuť do jedla, abstinenčné príznaky a kognitívne symptómy) u pacientov s PG. Výsledky budú prediskutované s cieľom získať lepší prehľad o patofyziológii a liečbe PG. Nakoniec navrhujeme budúce smery a výzvy v tejto oblasti výskumu.

2. metódy

V rámci tejto revízie sa samostatne zúčastnili dvaja recenzenti podľa rovnakého protokolu bibliografického vyhľadávania a extrakcie údajov. Bibliografické vyhľadávanie pozostávalo z počítačového skríningu databázy Medline, Scopus a Google Scholar v januári 2014. Preskúmali sa iba štúdie v anglickom jazyku publikované v posledných desiatich rokoch. Použili sme nasledujúce otázky: „gambl *“ v kombinácii s „glutamátom“ a zoznamom látok, ktoré modulujú glutamátergické neurotransmisie vrátane N-acetylcysteínu, memantínu, amantadínu, akamprosátu, topiramátu, lamotrigínu, baklofénu, gabapentínu, pregabalínu, modafinilu, riluzolu, dizocilpín, LY354740, D-cykloserín, metadón a dextrometorfán. Výsledkom vyhľadávania boli výsledky 99. Potom sme ručne vyhľadávali relevantné odkazy na každý článok, vrátane predchádzajúcich štúdií na túto tému.

Z potenciálnych článkov 99 boli zahrnuté 19 (Obrázok 1) podľa nasledujúcich kritérií: a) cieľovým problémom je PG; b) abstrakt je k dispozícii; c) publikácia je originálny dokument, s výnimkou preskúmaní; d) štúdia je neurobiologický alebo klinický výskum subjektov s PG.

Obrázok 1 

Bibliografický proces.

Tabuľka 1 ukazuje relevantné údaje z článkov zahrnutých v štúdii: použitý liek, dávkovanie, návrh štúdie, veľkosť vzorky a cieľová populácia, metódy, kognitívne výsledky a hlavné zistenia o výsledkoch hazardných hier.

Tabuľka 1 

Klinické štúdie a série prípadov s použitím glutamátergických liekov na liečbu patologického hráčstva.

3. Glutamatergický prenos v návykových návykoch: význam pre patologické hráčstvo

Glu je najčastejším excitačným neurotransmiterom v CNS a jeho účinok je regulovaný dvoma typmi receptorov: ionotropnými (iGlu) a metabotropnými (mGlu) receptormi. Ionotropné receptory sú iónové kanály, ktoré po viazaní Glu zvyšujú prítok katiónov sodíka a draslíka, čo spôsobuje depolarizáciu membrány [19]. Sú rozdelené do troch podtypov: N-metyl-D-aspartát (NMDA), α-amino-3-hydroxy-5-metyl-4-izoazol-propiónová kyselina (AMPA) a kainát. Metabotropné receptory sú receptory spojené s G proteínom a sú rozdelené do troch skupín (I, II a III) na základe homológie sekvencií, mechanizmu prenosu signálu a ich farmakologickej selektivity [1].20]. Metabotropné receptory sa nachádzajú primárne v limbických a frontálnych oblastiach, ktoré sa špecificky podieľajú na mechanizmoch závislosti. Zdá sa, že receptory skupiny I zohrávajú dôležitú úlohu pri regulácii zosilňujúcich účinkov liekov, zatiaľ čo receptory typu II sú zapojené do synaptických zmien, ku ktorým dochádza v dôsledku dlhodobej expozície lieku a pri abstinenčných syndrómoch [21]. Po zneužívaní akejkoľvek substancie sa v limbickom systéme vyskytuje zvýšený glutamátergický prenos a prefrontálny kortex, ktorý sa javí ako zodpovedný, v prvom rade je to väčšie uvoľnenie DA a tiež DA-závislých účinkov. Konkrétne, zatiaľ čo javy ako senzibilizácia, túžba, relaps a posilnenie sú spojené so zmenami v dopaminergných aj glutamátergických systémoch, špecifický kontext a podmienené správanie súvisiace s užívaním látky závisia predovšetkým od glutamátergických mechanizmov [22]. Stručne povedané, glutamátergický-dopaminergný systém (v nucleus accumbens) je zodpovedný za nástup „hľadania liekov“, zatiaľ čo relaps zahŕňa iba glutamátergický systém [23]. Zdá sa, že redukcia extracelulárnych hladín glutamátu v limbických oblastiach úzko súvisí s abstinenčným syndrómom z psychostimulancií; Zdá sa, že agonisty metabotropného glutamátového receptora sú schopné znížiť túžbu a zabrániť relapsu prostredníctvom kompenzačného mechanizmu. Antagonisti metabotropných receptorov tiež bránia behaviorálnym účinkom kokaínu, nikotínu a alkoholu a antagonisti NMDA sú potenciálnymi kandidátmi na liečbu syndrómov opiátov, alkoholu a sedatív.24].

Predpokladá sa, že PG je modulovaný hlavne mozgom DA a Glu, hoci zistenia sú kontrastné. DA sa podieľa na odmeňovaní, posilňovaní a návykovom správaní. Pri drogovej závislosti údaje podporujú existenciu hypodopaminergného stavu na presynaptickej aj postsynaptickej úrovni [25]. Kým vydanie DA môže posilniť učenie [26, 27], Glu môže byť zapojený do dlhodobých neuroadaptácií v kortikostriatálnom obvode, ktorý predstavuje predpokladaný nervový substrát trvalej zraniteľnosti voči relapsu [2]. Glu sa podieľa na učení a pamäti a môže aktivovať rôzne typy receptorov Glu, vrátane receptorov NMDA exprimovaných v oblastiach mozgu obsahujúcich obvody odmeňovania [2]. Úrovne Glu v jadre accumbens sprostredkúvajú správanie hľadajúce odmenu [2]. Patologickí hazardní hráči uvádzajú euforické pocity počas epizód hazardných hier, porovnateľné s „vysokým“ užívaním látok, čo ich robí náchylnejšími na pokračujúce hazardné hry. Okrem toho predbežné správy ukázali zníženie hedonickej kapacity v reakcii na stimuly, ktoré sa zvyčajne vnímajú ako odmeňovanie [28]. Nepretržitým hazardom sa posilňuje významnosť správania a indukuje reaktivita cue, ktorá môže viesť k fenoménom túžby a potenciálne ďalšiemu posilneniu neurotransmisie DA. Nakoniec, pokračujúce hranie a následná zmena DA neurotransmisie by mohla viesť k neuroadaptácii v mezolimbických prefrontálnych glutamátergických dráhach [29]. Chronický príjem liekov je spojený s neuroadaptáciou glutamátergickej neurotransmisie vo ventrálnom striate a limbickom kortexe [30]. Okrem toho bolo zistené, že expozícia cue závisí od silných projekcií glutamátergických neurónov z prefrontálneho kortexu do nucleus accumbens [31]. Opakované správanie tesne nasledované odmenami zvyšuje hladiny extracelulárneho Glu [32]. V jednej štúdii boli hladiny cerebrospinálneho moku (CSF) kyseliny glutámovej a kyseliny asparágovej, ktoré sa viažu na receptory NMDA, zvýšené u pacientov s PG v porovnaní s kontrolnými jedincami [33]. Nerovnováha v homeostáze Glu spôsobuje zmeny v neuroplasticite, ktoré zhoršujú komunikáciu medzi prefrontálnym kortexom a nucleus accumbens, a tým podporujú angažovanosť v správaní, ktoré hľadá odmenu, ako je PG [34].

4. Glutamatergické liečebné stratégie v patologických hrách

Manipulácia s glutamátergickou neurotransmisiou je relatívne mladá, ale sľubná cesta pre vývoj zlepšených terapeutických činidiel na liečbu drogových závislostí a závislostí na správaní.10, 35]. Akumulovali sa podstatné dôkazy, ktoré naznačujú, že ligandy pôsobiace na glutamátergický prenos sú tiež potenciálne využiteľné pri liečbe drogovej závislosti, ako aj rôznych závislostí na správaní, ako je patologické hráčstvo. Rastúce dôkazy naznačujú, že glutamátergický systém je kľúčový pre neurobiológiu a liečbu porúch nálady [36] a že by mohol predstavovať hodnotný cieľ v PG s komorbidnými podmienkami [37].

4.1. N-acetylcysteín

N-acetylcysteín (NAC), cysteínové proliečivo a aminokyselina, môžu zvýšiť extracelulárne hladiny koncentrácie Glu v nucleus accumbens a preukázali predbežnú účinnosť pri liečení závislostí na látkach [38, 39]. NAC môže stimulovať inhibičné metabotropné Glu receptory, čo môže spôsobiť zníženie synaptického uvoľňovania glutamátu. Štúdie na populáciách potkanov ukazujú, že NAC je účinný pri znižovaní správania, ktoré hľadá odmenu [40] a predbežné údaje v PG sú povzbudivé.

Zistilo sa, že NAC je účinný pri znižovaní nutkaní a správania pri hazardných hrách (nižšie skóre na Yale-Brownovej obsedantno-kompulzívnej škále modifikovanej pre PG (PG-YBOCS)) v malej klinickej štúdii [14]. Dvadsaťsedem pacientov s PG (ženy 12) bolo liečených počas 8 týždňov NAC (priemerná dávka bola 1476.9 ± 311.3 mg / deň). Respondenti boli randomizovaní v dvojito zaslepenej štúdii prerušenia liečby 6 týždňom (NAC verzus placebo). Výrazne vyššie percento pacientov liečených NAC na konci štúdie stále spĺňa kritériá reagujúcich pacientov (83.3% v NAC oproti 28.6% v skupine s placebom). Okrem toho nedávna RCT potvrdila účinnosť NAC rozšírenia behaviorálnej terapie pri liečbe PG [15]. Štúdia sa uskutočnila na subjektoch 28 so súbežnou závislosťou od nikotínu a PG. Dostali behaviorálnu terapiu a boli randomizovaní na augmentáciu s NAC (do 3,000 mg / deň) alebo placebom v dvojito zaslepenej štúdii. Počas posledného sledovania 3 mesiaca bol signifikantný dodatočný prínos pre NAC oproti placebu pri meraní závažnosti hazardných hier (PG-YBOCS).

Niekoľko vecí zostáva nevyriešených. Optimálna dávka NAC pre PG je stále neznáma. Dávka použitá v augmentačnej RCT bola výrazne vyššia ako dávka použitá v predchádzajúcej štúdii. Podľa predklinických údajov u potkanov inhibujú nižšie koncentrácie NAC prenos Glu v jadre nucleus accumbens, zatiaľ čo vyššie koncentrácie pôsobia proti tomuto účinku [41]. Vzhľadom na glutamátergické vlastnosti NAC a úlohu glutamátu v učení a pamäti v návykových procesoch [42], jeho použitie bolo navrhnuté pre pacientov, ktorí hlásia túžbu po hazardných hrách a pre tých, ktorí tiež podstúpili psychosociálnu intervenciu na základe expozície.

4.2. memantín

Memantín, nekompetitívny antagonista na NMDA receptore s neuroprotektívnymi vlastnosťami, je schválený pre Alzheimerovu chorobu a čoraz viac sa študuje pri rôznych psychiatrických poruchách [43]. U pacientov s PG sa memantín znížil skóre PG-YBOCS a čas strávený hraním hazardných hier, tiež sa zlepšila neurokognitívna funkcia súvisiaca s kognitívnou flexibilitou [11]. Dvadsaťdeväť subjektov bolo zaradených do 10-týždňovej otvorenej štúdie. Po liečbe memantínom (10 – 30 mg / deň) sa skóre PG-YBOCS a hodiny strávené hraním hazardných hier výrazne znížili. Okrem toho pacienti podstúpili pred a po ošetrení kognitívne hodnotenie pomocou úlohy stop-signal a intradimenzionálna / extradimenzionálna (IDED) nastavená úloha posunu na posúdenie impulsivity a kognitívnej flexibility. Na konci štúdie sa zistilo významné zlepšenie výkonnosti IDED, pravdepodobne v dôsledku memantínovej modulácie glutamátergického prenosu v PFC [44]. Avšak rozsah, v akom memantín prejavuje svoje vplyvy na hazardné správanie prostredníctvom účinkov na impulzívnosť alebo kompulzívnosť, je stále nejasný.45].

Klinická prípadová štúdia uvádza účinnosť memantínu v liečbe 23-ročného pacienta s obsedantno-kompulzívnou poruchou, telesnou dysmorfnou poruchou a závažným PG [12]. Klinická odpoveď bola pozorovaná po 8 týždňoch liečby memantínom, s väčšou kontrolou nad hazardom a menším očakávaným napätím a excitáciou.

Zdá sa, že memantín znižuje excitabilitu Glu a zlepšuje impulzívne rozhodovanie. Okrem toho vykazuje sľub v liečbe kognitívnych a kompulzívnych symptómov u pacientov s PG [11, 45].

4.3. amantadín

Amantadín, antiglutamatergický liek s ďalšími účinkami na dopaminergnú neurotransmisiu, bol hodnotený pri liečbe PG a iného kompulzívneho správania u jedincov s Parkinsonovou chorobou [9, 46]. Boli hlásené konfliktné údaje týkajúce sa užívania amantadínu u pacientov s Parkinsonovou chorobou [47]. Zistilo sa, že je to bezpečné a účinné u pacientov s 17 s PG, znižujúcich alebo zastavujúcich nutkanie a správanie v oblasti hazardných hier [9]. V prierezovej štúdii bol amantadín spojený s PG a inými poruchami kontroly impulzov [48].

Okrem toho prípadová štúdia navrhla možnú užitočnosť pri liečbe pacientov s PG [8]. Významné zlepšenie symptómov hazardných hier naznačuje, že súčasná farmakologická modulácia glutamátergických a dopaminergných systémov môže znížiť hazardné hry v PG, čo môže zvrátiť patologické zmeny na základe neuroplasticity, ktoré sú určené návykovým správaním [2].

4.4. topiramát

Topiramát je glutamátergický antagonista a pro-GABAergný liek, ktorý významne znižuje impulzívne správanie a nutkavosť. Bolo testované a zistilo sa, že je účinné proti placebu pri poruchách, pri ktorých impulzivita a túžba predstavujú základné rysy, ako je závislosť na alkohole, závislosť na kokaíne, mentálna bulímia a poruchy príjmu potravy. Okrem toho sa nedávno navrhlo, že topiramát je tiež antagonistom receptorov AMPA, podtypu receptora Glu, ktorý sprostredkováva správanie podobné relapsu a je zapojený aj do neuroadaptívnych zmien vyvolaných návykovými látkami.49].

Randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia s 14 týždňom skúmala topiramát v PG [17]. Hoci sa nepozorovali žiadne signifikantné rozdiely medzi skupinou s placebom a skupinou liečenou topiramátom, pokiaľ ide o primárne výsledky merania (zmena v podskupine posadnutosti PG-YBOCS), topiramát znížil impulzivitu (najmä motorickú a neplánovanú impulsivitu), ako sa meralo s Barrattova impulzívna škála (BIS). Autori uvádzajú, že topiramát by mohol byť užitočný v podskupinách PG charakterizovaných vysokou úrovňou impulzivity. Dannon a kol. [16] porovnávali účinnosť topiramátu v porovnaní s fluvoxamínom pri liečbe PG v porovnávacom teste 12-týždeň, slepý rater. Hoci autori dospeli k záveru, že monoterapie topiramátu aj fluvoxamínu môžu byť účinné pri liečbe PG, zlepšenie PG-CGI pre fluvoxamín nedosiahlo štatisticky významnú úlohu. V skupine s topiramátom bol hlásený aj menší počet pacientov, ktorí ukončili liečbu.

Okrem toho u pacienta s bipolárnou poruchou a komorbidným PG, Nicolato et al. [18] hlásili úplnú remisiu túžby po hazardných hrách a správania po pridaní topiramátu k štandardnej liečbe lítiom.

4.5. Acamprosate

Akamprosát (acetylhomotaurinát vápenatý) je derivát taurínu a nešpecifický agonista GABA, ktorý podporuje rovnováhu medzi excitačnými a inhibičnými neurotransmitermi (Glu a GABA). Viaže sa špecificky na receptory GABAB a zdá sa, že blokuje receptory Glu a inhibuje hyperaktívnu glutamátergickú signalizáciu [50]. Aj keď existujú akumulované dôkazy naznačujúce, že akamprosát interferuje so systémom Glu antagonizovaním aktivity receptora NMDA [51], jeho mechanizmus účinku je stále nejasný. Nedávne zistenia poukazujú na zapojenie vápnikom sprostredkovaných ciest [52]. Tieto nezrovnalosti možno súvisia s faktormi, ako je skúmaná oblasť mozgu, zloženie podjednotky NMDA receptora, stav neuronálnej excitácie a prítomnosť rôznych endogénnych neuromodulátorov NMDA receptorov, ako sú polyamíny [50, 53]. Akamprosát bol schválený FDA pre závislosť od alkoholu. Obnovenie nerovnováhy medzi excitačnými a inhibičnými neurotransmisiami spôsobenými chronickou expozíciou alkoholu [53] sa zistilo, že zvyšuje nepretržitú abstinenciu alkoholu a zdvojnásobuje dennú kumulatívnu abstinenciu od alkoholu [.54].

Kontrastné výsledky boli hlásené o jeho použití pri liečbe PG [55]. V otvorenej štúdii 8 týždenne po pozorovaní v 2 týždni, akamprosát významne zlepšil skóre PG-YBOCS a Gambling Severity Assessment Scale (G-SAS), škály CGI a počet epizód hazardných hier [6]. Dvadsaťšesť pacientov dostalo liek (1,998 mg / deň). Primárnym meradlom účinnosti bola PG-YBOCS. Medzi sekundárne opatrenia účinnosti patrila škála G-SAS, stupnice zlepšenia a závažnosti klinického globálneho zobrazenia (CGI), globálne hodnotenie pacientov s vlastným ohodnotením, škála hodnotenia Hamiltonovej depresie (HDRS), stupnica zdravotného postihnutia Sheehan (SDS) a nasledujúca časová os späť (TLFB).

Na rozdiel od toho paralelná štúdia nepotvrdila svoju účinnosť v správaní hazardných hier [7]. V tejto otvorenej štúdii boli patologickí hráči 8 liečení akamprosátom 999 mg / deň hodnotení mesačne počas 6 mesiacov na posúdenie relapsu. Žiadny z pacientov nedosiahol 6 mesiacov abstinencie, definovaný ako neprítomnosť akéhokoľvek herného správania v mesiaci predchádzajúcom následnej návšteve. Skóre VAS na východiskovej hodnote, po 1 mesiaci a pri recidíve nepreukázali žiadne štatisticky významné rozdiely. Na stanovenie účinnosti akamprosátu na nutkanie a túžbu po hazardných hrách neboli použité žiadne validované škály.

4.6. baklofén

Baklofen (beta- (4-chlórfenyl) -GABA) je agonistom receptora GABAB, o ktorom sa zistilo, že potláča tak nadobudnutie správania pri pití alkoholu u potkanov, ako aj denný príjem alkoholu u potkanov požívajúcich alkohol. Inhibíciou multicikulárneho uvoľňovania z presynaptického terminálu znižuje synaptickú signalizáciu Glu [56] a inhibuje Ca2 + permeabilitu NMDA receptorov. U potkanov tiež potláča uvoľňovanie dopamínu stimulovaného alkoholom v škrupine nucleus accumbens [57].

V otvorenej štúdii [7], Pacienti 9 užívajúci baklofén boli hodnotení mesačne, aby sa vyhodnotili opatrenia na trvalé zlepšenie (tj abstinencia) a relaps. Žiadny z pacientov nedosiahol 6 mesiacov abstinencie, definovaný ako neprítomnosť akéhokoľvek herného správania počas mesiaca predchádzajúceho následnej návšteve; iba jeden pacient užívajúci baklofen dosiahol 4 mesiacov abstinencie. Skóre VAS na východiskovej hodnote, po 1 mesiaci a pri recidíve nepreukázali žiadne štatisticky významné rozdiely.

4.7. Gabapentin a Pregabalin

Antikonvulzíva, ako napríklad gabapentín a pregabalín, majú viacnásobný mechanizmus účinku, vrátane inhibície presynaptických napäťovo riadených kanálov Na + a Ca2 +, čím inhibujú relaps neurotransmiterov vrátane glutamátu. Gabapentín moduluje ako GABAergné, tak glutamatergické neurotransmisie. Niekoľko autorov skúmalo použitie gabapentínu pri poruchách užívania látok. Gabapentín zvráti deficity GABA a nadbytočné myslenie Glu, ktoré sú základom pre abstinenčný stav alkoholu a skorú abstinenciu. Znižuje konzumáciu alkoholu a túžbu, čím uľahčuje abstinenciu [58]. Pregabalin je štrukturálny analóg GABA podobný gabapentínu. Znižuje tiež uvoľňovanie excitačných neurotransmiterov a postsynaptickú excitabilitu. FDA schválila pregabalín na parciálnu epilepsiu, neuropatickú bolesť a generalizované úzkostné poruchy. Pregabalín sa okrem toho extenzívne študoval v závislosti od alkoholu a benzodiazepínu [59]. Pilotná štúdia s 6-om predbežne skúmala potenciálnu užitočnosť ich použitia u pacientov s PG (pacienti s 6om užívali pregabalín; pacienti s 4om dostávali gabapentín) so znížením túžby po hazardných hrách, ako sa meralo pomocou G-SAS [10]. Pregabalín sa tiež používal na liečbu prípadu vzniku citalopramu spojeného s nástupom hazardných hier [60]. Budúce štúdie by mali skúmať použitie gabapentínu a pregabalínu pri liečbe PG, pretože sa zdá, že tento liek sa špecificky zameriava na centrálne znaky impulzívnosti, úzkosti a túžby.

4.8. modafinil

Modafinil je atypický stimulant, pôvodne navrhnutý na zvýšenie bdelosti a ostražitosti pri liečbe narkolepsie a niekedy predpísaný ako off-label liečba nedostatku pozornosti / hyperaktivity (ADHD). Hoci jeho mechanizmy pôsobenia nie sú úplne známe, modafinil sa nezdá, že by pôsobil ako monoamínový uvoľňovač, ako je to v prípade stimulancií podobných amfetamínu. Modafinil môže skôr pôsobiť stimuláciou α-adrenergné receptory, ktoré potláčajú uvoľňovanie GABA, slabo inhibujú transportér dopamínu alebo stimulujú neuróny obsahujúce hypotalamus orexín [61, 62]. Zatiaľ čo väčšina štúdií naznačuje dopaminergný základ pre jeho stimulačné účinky [63] sa ukázalo, že modafinil zvyšuje extracelulárne hladiny glutamátu v mnohých oblastiach mozgu, vrátane dorzálneho striata, hipokampu a diencefalonu bez ovplyvnenia syntézy glutamátu [.35, 64]. Početné klinické správy ukázali, že modafinil vykazuje potenciálnu účinnosť pri liečbe závislosti od kokaínu [62].

Zack a Poulos [13] v dvojito zaslepenej štúdii kontrolovanej placebom sa pokúsili zistiť, či modafinil (priemerná dávka 200 mg / deň) znižuje zosilňujúce účinky hazardných hier na hracích automatoch u subjektov s PG a ak je tento účinok silnejší u subjektov s vysokou a nízkou impulsivitou (N = 20). Veľkosť stávky klesala rovnomerne u účastníkov s vysokou a nízkou impulzívnosťou, ktorí užívali modafinil. V účastníkoch s vysokou impulzivitou modafinil znížil túžbu hazardovať, význam slov hazardných hier, dezinhibíciu a riskantné rozhodovanie. U účastníkov s nízkou impulzivitou modafinil na týchto indexoch zvýšil skóre. Výsledky ukázali, že modafinil mal obojsmerné účinky v oboch skupinách. Tá istá vzorka pacientov bola prehodnotená v prospektívnej štúdii, pričom klinické výsledky zdôraznili, že modafinil môže odradiť patologických hráčov od naháňania strát, ale zároveň ich povzbudzuje k tomu, aby pokračovali v stávkach, namiesto toho, aby ukončili svoju činnosť v čase, keď budú vpred.65]. Tiež bol hlásený prípad jasného časového vzťahu medzi liečbou modafinilom a patologickým hráčstvom u pacienta vo veku 39 s anamnézou narkolepsie a asociovanej kataplexie [66].

5. diskusia

Existujú podstatné dôkazy, ktoré naznačujú, že farmakologická liečba zameraná na glutamátergický prenos je potenciálne užitočná pri liečbe drogovej závislosti. Vzhľadom na to, že neurobiologické nálezy ukazujú, že PG a drogová závislosť majú spoločné etiopatologické cesty [5, 45], liečivá zacielené na glutamátergický prenos by mohli byť užitočné aj na liečenie závislostí na správaní (tj PG).

Zdá sa, že údaje potvrdzujú užitočnosť zacielenia glutamátergického systému na liečbu PG, najmä pôsobením na túžbu a zvýšenie retencie liečby [10, 15]. Glutamatergické lieky môžu v skutočnosti ponúknuť určité výhody v prevencii relapsu [4]. Nedávno sa navrhlo, že závislosť sa dá vnímať ako výsledok zhoršenej schopnosti inhibovať vyhľadávanie liečiv v reakcii na environmentálne nepredvídané udalosti v dôsledku zmien v homeostáze Glu, s kombinovanou aktiváciou senzitizovaných glutamátergických receptorov DA a NMDA [2]. Glutamatergické liečivá môžu regulovať komplexné interakcie medzi glutamátergickými a dopaminergnými systémami, pôsobiacimi súčasne na oboch systémoch, spôsobmi, ktoré je potrebné lepšie preskúmať.

Diskutované štúdie nie sú homogénne, pokiaľ ide o kritériá používané na hodnotenie účinnosti farmakologickej liečby PG. V skutočnosti, niektoré štúdie považujú absenciu hazardného správania za primárny výsledok, pričom sa prehliadajú dôležité klinické rozmery vrátane túžby a abstinenčných príznakov. Zaujímavé je, že výskum glutamátergických liekov poukazuje na dôležitosť poukázania klinickej pozornosti na detekciu a liečbu kognitívnych symptómov [29]. Patologickí hráči vykazujú model rozhodovania, ktorý opakovane ignoruje dlhodobé negatívne následky, aby získal okamžité uspokojenie alebo úľavu od nepríjemných stavov spojených s ich závislosťou. Rôzne kognitívne a emocionálne procesy ovplyvňujú rozhodovanie [11]. Tieto zmeny (tj kognitívna neflexibilita) môžu prispievať k deviantnej voľbe u pacientov s PG a k udržaniu poruchy, čo nepriamo potvrdzuje potenciálna účinnosť kognitívnej terapie zameranej na zmenu iracionálnej kognitívnej hry.67]. Zameranie tohto klinického rozmeru v priebehu farmakologickej modulácie glutamátergického systému by mohlo byť užitočnou perspektívou liečby a vyžaduje ďalšie štúdium.

Lieky, ktoré zvyšujú schopnosť rozhodovania a výkonných funkcií, sú menej známe z dôvodu zložitosti týchto funkcií, ktoré zahŕňajú rôzne podprocesy (napr. Odmena, citlivosť trestu a impulzívnosť). Možno však tvrdiť, že aj agenti zacielení na tieto podprocesy môžu zlepšiť rozhodovanie. Okrem toho kognitívne zosilňovače, ako napríklad modafinil, môžu mať tiež priaznivé účinky, najmä u subjektov s vysokou impulsivitou [13].

6. Perspektívy budúcnosti

Zdá sa, že údaje potvrdzujú užitočnosť zacielenia glutamátergického systému na liečbu PG, najmä pôsobením na túžbu a kognitívne domény (impulzivita a kognitívna neflexibilita). Zatiaľ čo empiricky validované liečby pre PG majú rôzny stupeň podpory, o ich mechanizmoch účinku alebo o tom, ako môžu špecifické terapie fungovať lepšie pre konkrétnych jednotlivcov, sa vie len málo. Uskutočnilo sa niekoľko štúdií na testovanie účinnosti opioidných antagonistov pri liečbe poruchy a predpokladá sa, že genetická predispozícia alebo rodinná anamnéza alkoholizmu reguluje reakciu na antagonistov opioidov naprieč diagnostickými skupinami [68]. Podobne budúce štúdie skúmať biologické a psychologické charakteristiky PG pacientov, u ktorých je vhodná glutamátergická liečba. Na základe súčasných poznatkov navrhujeme klinické domény a problémy s komorbiditou, ktoré môžu pomôcť lekárom pri výbere vhodných stratégií glutamátergickej liečby (Obrázok 2). Tento model môže poskytnúť základ a odôvodnenie na usmernenie výberu farmakoterapií u niektorých skupín pacientov s PG. Ďalšie vyšetrenia sú určite potrebné na potvrdenie algoritmu liečby, ktorý navrhujeme.

Obrázok 2 

Klinické oblasti a problémy s komorbiditou pri výbere stratégií liečby glutamátergie na liečbu patologického hráčstva.

Po podaní kokaínu sa pozorovala narušená homeostáza Glu jadra nucleus accumbens. Charakteristickým znakom narušenej homeostázy je zníženie expresie a funkcie hlavného transportéra Glu, GLT-1 [69]. Budúce štúdie by mali skúmať jeho úlohu v PG a potenciálnu užitočnosť liekov, ktoré pôsobia na moduláciu expresie transportérov Glu neurotransmiterov prostredníctvom aktivácie génu (tj ceftriaxónu) [70].

Okrem Glu a DA, iné faktory, ako je neurotrofný faktor odvodený od mozgu (BDNF), sa môžu podieľať na účinku glutamátergických látok v PG [71]. Ukázalo sa, že neurotrofické faktory sú ovplyvňované environmentálnymi udalosťami v rôznych psychopatologických podmienkach [72] a ich úloha bola potvrdená v patofyziológii PG [73]. Budúce štúdie by mali pomôcť pochopiť potenciálnu úlohu glutamátergovej modulácie na hladinách neurotrofínov u pacientov s PG.

Budúce vyšetrenia by mali prospech z placebom kontrolovaných klinických štúdií, aby sa načrtli skutočné prínosy glutamátergických liekov na liečbu PG. Okrem toho, budúci výskum by mohol profitovať z farmakologických výziev v kombinácii s neuroimagingovými technikami na objasnenie úlohy Glu v patofyziológii PG. Nový výskum neurobiologického PG by mal zahŕňať zodpovedajúce kontroly, zohľadňovať problémy s komorbiditou a rozlišovať medzi preferenciami hazardných hier. Očakáva sa, že vyšetrenia v špecifických podskupinách poskytnú väčší prehľad o patofyziológii poruchy v týchto skupinách a možno povedú k vyššej a účinnejšej terapii. Budúce štúdie by sa mali zamerať aj na funkčné prepojenia medzi dopaminergnými a glutamátergickými systémami, aby sa objasnili komplexné neurobiologické mechanizmy, ktoré sú základom vývoja maladaptívneho správania sa hazardných hier.

Skratky

PG:Patologické hazardné hry
Glu:glutamát
DA:dopamín
NMDA:N-metyl-d-aspartátu
AMPA:α-amino-3-hydroxy-5-metyl-4-izoazolpropiónová kyselina
GABA:Kyselina gama-aminomaslová
CSF:Cerebrospinálna tekutina
NAC:N-acetylcysteín
RCT:Randomizovanej kontrolovanej štúdie
PG-YBOCS:Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale modifikovaná pre PG
G-SAS:Stupnica hodnotenia závažnosti hazardných hier.
 

Konflikt záujmov

Autori vyhlasujú, že pri zverejnení tohto dokumentu neexistuje konflikt záujmov.

Referencie

1. Hodgins DC, Stea JN, Grant JE. Poruchy hazardných hier. Lancet. 2011;378(9806):1874–1884. [PubMed]
2. Kalivas PW. Hypotéza glutamátovej homeostázy závislosti. Príroda Recenzie Neuroscience. 2009;10(8):561–572. [PubMed]
3. Krupitsky EM, Rudenko AA, Burakov AM a kol. Antiglutamátergické stratégie pre detoxikáciu etanolu: porovnanie s placebom a diazepamom. Alkoholizmus: Klinické a experimentálny výskum. 2007;31(4):604–611. [PubMed]
4. Rösner S, Leucht S, Lehert P, Soyka M. Acamprosate podporuje abstinenciu, naltrexon zabraňuje nadmernému pitiu: dôkazy z metaanalýzy s neohlásenými výsledkami. Journal of Psychopharmacology. 2008;22(1):11–23. [PubMed]
5. Potenza MN. Neurobiológia patologického hráčstva a drogovej závislosti: prehľad a nové zistenia. Filozofickej transakcie kráľovskej spoločnosti B: Biological Sciences. 2008;363(1507):3181–3189. [Článok bez PMC] [PubMed]
6. Black DW, McNeilly DP, Burke WJ, Shaw MC, Allen J. Otvorená štúdia s akamprosátom v liečbe patologického hráčstva. Annals of Clinical Psychiatry. 2011;23(4):250–256. [PubMed]
7. Dannon PN, Rosenberg O, Schoenfeld N, Kotler M. Acamprosát a baklofen neboli účinné pri liečení patologického hráčstva: predbežná slepá porovnávacia štúdia. Hranice v psychiatrii, 2011; 2, článok 33 [Článok bez PMC] [PubMed]
8. Pettorruso M., Martinotti G, di Nicola M a kol. Amantadín v liečbe patologického hráčstva: kazuistika. Hranice v psychiatrii, 2012; 3, článok 102 [Článok bez PMC] [PubMed]
9. Thomas A, Bonanni L, Gambi F, Di Iorio A, Onofrj M. Patologické hráčstvo v Parkinsonovej chorobe je redukované amantadínom. Annals of Neurology. 2010;68(3):400–404. [PubMed]
10. Pettorruso M, Conte G, Righino E a kol. 2876-Glutamatergické stratégie pri liečbe patologického hráčstva: pilotná štúdia. Európska psychiatria, 2013; 28 (doplnok 1): stránky 1.
11. Grant JE, Chamberlain SR, Odlaug BL, Potenza MN, Kim SW. Memantín vykazuje sľub v znižovaní závažnosti hazardných hier a kognitívnej neflexibilite v patologických hrách: pilotná štúdia. Psychofarmakológiu. 2010;212(4):603–612. [Článok bez PMC] [PubMed]
12. Pavlovic ZM. Psychofarmakologická liečba obsedantno-kompulzívnej poruchy komorbidnej s telesnou dysmorfnou poruchou a patologickou poruchou hazardu. Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences. 2011;23(3):E42–E43. [PubMed]
13. Zack M, Poulos CX. Účinky atypického stimulantu modafinilu na krátku epizódu hazardných hier u patologických hráčov s vysokou vs. nízkou impulsivitou. Journal of Psychopharmacology. 2009;23(6):660–671. [PubMed]
14. Gran, JE, Kim SW, Odlaug BL. N-acetylcysteín, činidlo modulujúce glutamát, pri liečení patologického hráčstva: pilotná štúdia. Biologická psychiatria. 2007;62(6):652–657. [PubMed]
15. Grant JE, Odlaug BL, Chamberlain SR a kol. Randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia N-acetylcysteínu plus imaginálna desenzibilizácia pre patologické hráčky závislé od nikotínu. Journal of Clinical Psychiatry. 2014;75(1):39–45. [PubMed]
16. Dannon PN, Lowengrub K, Gonopolski Y, Musin E, Kotler M. Topiramate versus fluvoxamín v liečbe patologického hráčstva: randomizovaná, slepá porovnávacia štúdia. Klinická neurofarmakológia. 2005;28(1):6–10. [PubMed]
17. Berlin HA, Braun A, Simeon D a kol. Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia topiramátu pre patologické hráčstvo. Svetový denník biologickej psychiatrie. 2013;14(2):121–128. [PubMed]
18. Nicolato R, Romano-Silva MA, Correa H, Salgado JV, Teixeira AL. Lítium a topiramátová asociácia pri liečbe komorbidného patologického hráčstva a bipolárnej poruchy. Austrálsky a novozélandský časopis psychiatrie. 2007;41(7):628–629. [PubMed]
19. Dingledine R, Borges K, Bowie D, Traynelis SF. Iónové kanály glutamátového receptora. Farmakologické recenzie. 1999;51(1):7–61. [PubMed]
20. Conn PJ, Pin JP. Farmakológia a funkcie metabotropných glutamátových receptorov. Ročný prehľad farmakológie a toxikológie, 1997, 37: 205-237. [PubMed]
21. Kenny PJ, Markou A. Vzostupy a pády závislosti: úloha metabotropných glutamátových receptorov. Trendy vo farmakologických vedách. 2004;25(5):265–272. [PubMed]
22. Tzschentke TM, Schmidt WJ. Glutamatergické mechanizmy v závislosti. Molekulárna psychiatria. 2003;8(4):373–382. [PubMed]
23. Cornish JL, Kalivas PW. Senzibilizácia a túžba kokaínu: rozdielne úlohy dopamínu a glutamátu v nucleus accumbens. Žurnál návykových chorôb. 2001;20(3):43–54. [PubMed]
24. Heidbreder C. Nové farmakoterapeutické ciele pre manažment drogovej závislosti. European Journal of Pharmacology. 2005;526(1-3):101–112. [PubMed]
25. Melis M, Spiga S, Diana M. Hypotéza dopamínu drogovej závislosti: hypodopaminergný stav. Medzinárodná revízia neurobiológie, 2005, 63: 101-154. [PubMed]
26. Berridge KC, Robinson TE. Aká je úloha dopamínu v odmene: hedonický dopad, odmeňovanie učenia alebo motivácia? Výskum mozgového výskumu. 1998;28(3):309–369. [PubMed]
27. Potenza MN. Ako centrálne je dopamín patologickým hráčstvom alebo poruchami hazardných hier? Hranice v behaviorálnej neurověde, 2013; 7, článok 206 [Článok bez PMC] [PubMed]
28. Pettorruso M, Martinotti G, Fasano A a kol. Anhedónia u pacientov s Parkinsonovou chorobou s patologickým hráčstvom alebo bez neho: štúdia prípadovej kontroly. Psychiatrický výskum. 2014;215(2):448–452. [PubMed]
29. van Holst RJ, van den Brink W, Veltman DJ, Goudriaan AE. Prečo sa hráčom nepodarí vyhrať: prehľad kognitívnych a neuroimagingových nálezov v patologických hrách. Neuroscience a Biobehavioral Reviews. 2010;34(1):87–107. [PubMed]
30. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW. Uvoľňovanie prefrontálneho glutamátu do jadra nucleus accumbens sprostredkováva opätovné zavedenie kokaínu vyvolaného správania pri hľadaní drog. Journal of Neuroscience. 2003;23(8):3531–3537. [PubMed]
31. LaLumiere RT, Kalivas PW. Uvoľňovanie glutamátu v jadre nucleus accumbens je nevyhnutné pre vyhľadávanie heroínu. Journal of Neuroscience. 2008;28(12):3170–3177. [PubMed]
32. McFarland K, Kalivas PW. Obvody sprostredkujúce opätovné zavedenie kokaínu vyvolaného správania pri hľadaní drog. Journal of Neuroscience. 2001;21(21):8655–8663. [PubMed]
33. Nordin C, Gupta RC, Sjödin I. Aminokyseliny mozgovomiechového moku v patologických hrách a zdravé kontroly. neuropsychobiologie. 2007;56(2-3):152–158. [PubMed]
34. Kalivas PW, Volkow ND. Nové lieky na drogovú závislosť sa skrývajú v glutamátergickej neuroplasticite. Molekulárna psychiatria. 2011;16(10):974–986. [Článok bez PMC] [PubMed]
35. Olive MF, Cleva RM, Kalivas PW, Malcolm RJ. Glutamatergické lieky na liečbu závislosti od drog a správania. Farmakológia a chovanie. 2012;100(4):801–810. [Článok bez PMC] [PubMed]
36. Machado-Vieira R, Ibrahim L, Henter ID, Zarate CA., Jr. Nové glutamátergické činidlá pre depresívnu poruchu a bipolárnu poruchu. Farmakológia a chovanie. 2012;100(4):678–687. [Článok bez PMC] [PubMed]
37. di Nicola M a kol. Bipolárna porucha a komorbidita pri poruchách hazardných hier: súčasné dôkazy a dôsledky pre farmakologickú liečbu. Journal of afektívne poruchy, V tlači.
38. Baker DA, McFarland K, Lake RW a kol. Neuradaptácie pri výmene cystín-glutamátu sú základom relapsu kokaínu. Nature Neuroscience. 2003;6(7):743–749. [PubMed]
39. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK. Výmena cystín / glutamát reguluje presynaptickú inhibíciu excitačného prenosu metabotropného glutamátového receptora a zraniteľnosť voči vyhľadávaniu kokaínu. Journal of Neuroscience. 2005;25(27):6389–6393. [Článok bez PMC] [PubMed]
40. Baker DA, McFarland K, jazero RW, Shen H, Toda S, Kalivas PW. N-acetylcysteínom indukovaná blokáda opätovného zavedenia kokaínu. Annals of New York Academy of Sciences, 2003, 1003: 349-351. [PubMed]
41. Kupchik YM, Moussawi K, Tang XC a kol. Účinok N-acetylcysteínu v nucleus accumbens na neurotransmisiu a recidívu kokaínu. Biologická psychiatria. 2012;71(11):978–986. [Článok bez PMC] [PubMed]
42. Kalivas PW, O'Brien C. Drogová závislosť ako patológia štádiovej neuroplasticity. neuropsychofarmakologie. 2008;33(1):166–180. [PubMed]
43. Sani G, Serra G, Kotzalidis GD a kol. Úloha memantínu pri liečbe psychiatrických porúch iných ako demencie: prehľad súčasných preklinických a klinických dôkazov. CNS Drugs. 2012;26(8):663–690. [PubMed]
44. Van Wageningen H, Jørgensen HA, Specht K, Hugdahl K. Štúdia 1H-MR spektroskopie zmien koncentrácií glutamátu a glutamínu (Glx) v čelných spektrách po podaní memantínu. Mozgová kôra. 2010;20(4):798–803. [PubMed]
45. Leeman RF, Potenza MN. Podobnosti a rozdiely medzi patologickými hráčmi a poruchami užívania látok: zameranie na impulzívnosť a kompulzívnosť. Psychofarmakológiu. 2012;219(2):469–490. [Článok bez PMC] [PubMed]
46. Fasano A, Ricciardi L, Pettorruso M, Bentivoglio AR. Liečba pundingu pri Parkinsonovej chorobe: otvorená prospektívna štúdia. Journal of Neurology. 2011;258(4):656–660. [PubMed]
47. Seppi K, Weintraub D, Coelho M a kol. Spoločnosť zaoberajúca sa poruchami pohybového ústrojenstva aktualizovala informácie o medicíne založené na dôkazoch: liečby nemotorických symptómov Parkinsonovej choroby. Poruchy pohybu. 2011;26(3):S42–S80. [Článok bez PMC] [PubMed]
48. Weintraub D, Sohr M., Potenza MN a kol. Použitie amantadínu spojené s poruchami kontroly impulzov pri Parkinsonovej chorobe v prierezovej štúdii. Annals of Neurology. 2010;68(6):963–968. [PubMed]
49. Gass JT, Olive MF. Glutamatergické substráty drogovej závislosti a alkoholizmu. Biochemická farmakológia. 2008;75(1):218–265. [Článok bez PMC] [PubMed]
50. De Witte P, Littleton J, Parot P, Koob G. Neuroprotektívne a abstinencia podporujúce účinky akamprosátu: objasnenie mechanizmu účinku. CNS Drugs. 2005;19(6):517–537. [PubMed]
51. Rammes G, Mahal B, Putzke J. a kol. Zlúčenina proti túžbovému účinku akamprosátu pôsobí ako slabý antagonista NMDA receptora, ale moduluje expresiu podjednotky NMDA receptora podobnú memantínu a MK-801. Neuropharmacology. 2001;40(6):749–760. [PubMed]
52. Spanagel R, Vengeliene V, Jandeleit B a kol. Akamprosát vyvoláva svoje účinky proti relapsu prostredníctvom vápnika. neuropsychofarmakologie. 2014;39(4):783–791. [Článok bez PMC] [PubMed]
53. Kiefer F, Mann K. Acamprosate: ako, kde a pre koho to funguje? Mechanizmus účinku, ciele liečby a individuálna terapia. Súčasný farmaceutický dizajn. 2010;16(19):2098–2102. [PubMed]
54. Boothby LA, Doering PL. Akamprosát na liečbu závislosti od alkoholu. Klinické terapeutiká. 2005;27(6):695–714. [PubMed]
55. Raj YP. Hazardné hry na akamprosate: kazuistika. Journal of Clinical Psychiatry. 2010;71(9):1245–1246. [PubMed]
56. Chalifoux JR, Carter AG. GABAB receptorová modulácia synaptickej funkcie. Aktuálne stanovisko v neurobiológii. 2011;21(2):339–344. [Článok bez PMC] [PubMed]
57. Addolorato G, Leggio L, Cardone S, Ferrulli A, Gasbarrini G. Úloha receptorového systému GABAB pri alkoholizme a strese: zameranie na klinické štúdie a perspektívy liečby. Alkohol. 2009;43(7):559–563. [PubMed]
58. Furieri FA, Nakamura-Palacios EM. Gabapentín znižuje spotrebu alkoholu a chuť k jedlu: randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia. Journal of Clinical Psychiatry. 2007;68(11):1691–1700. [PubMed]
59. Martinotti G. Pregabalin v klinickej psychiatrii a závislosti: výhody a nevýhody. Odborné stanovisko k výskumným liekom. 2012;21(9):1243–1245. [PubMed]
60. Cuomo I, Kotzalidis GD, Caccia F, Danese E, Manfredi G, Girardi P. hazardné hry spojené s citalopramom: kazuistika. Journal of Gambling Studies. 2014;30(2):467–473. [PubMed]
61. Ballon JS, Feifel D. Systematický prehľad modafinilu: potenciálne klinické použitia a mechanizmy účinku. Journal of Clinical Psychiatry. 2006;67(4):554–566. [PubMed]
62. Martínez-Raga J, Knecht C, Cepeda S. Modafinil: užitočný liek na závislosť od kokaínu? Preskúmanie dôkazov z neurofarmakologických, experimentálnych a klinických štúdií. Aktuálne hodnotenia zneužívania drog. 2008;1(2):213–221. [PubMed]
63. Volkow ND, Fowler JS, Logan J, et al. Účinky modafinilu na dopamínové a dopamínové transportéry v klinických dôsledkoch mužského mozgu. Journal of American Medical Association. 2009;301(11):1148–1154. [Článok bez PMC] [PubMed]
64. Ferraro L, Antonelli T, O'Connor WT, Tanganelli S, Rambert F, Fuxe K. Antinarkolytický liek modafinil zvyšuje uvoľňovanie glutamátu v talamických oblastiach a hipokampe. NeuroReport. 1997;8(13):2883–2887. [PubMed]
65. Smart K, Desmond RC, Poulos CX, Zack M. Modafinil zvyšuje výplatu odmeny vo výhernom automate v patologických hrách s nízkou a vysokou impulsivitou. Neuropharmacology, 2013, 73: 66-74. [PubMed]
66. Tarrant N, Cavanna AE, Rickards H. Patologické hráčstvo spojené s modafinilom. Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences. 2010;22(1):E27–E28. [PubMed]
67. Ladouceur R, Sylvain C, Boutin C, Lachance S, Doucet C, Leblond J. Skupinová terapia patologických hráčov: kognitívny prístup. Výskum a liečba správania. 2003;41(5):587–596. [PubMed]
68. Grant JE, Kim SW, Hollander E, Potenza MN. Predpovedanie odpovede na antagonistov opiátov a placebo pri liečbe patologického hráčstva. Psychofarmakológiu. 2008;200(4):521–527. [Článok bez PMC] [PubMed]
69. Tanaka K, Watase K, Manabe T a kol. Epilepsia a exacerbácia poranenia mozgu u myší, ktorým chýba glutamátový transportér GLT-1. veda. 1997;276(5319):1699–1702. [PubMed]
70. Sari Y, Sakai M, Weedman JM, Rebec GV, Bell RL. Ceftriaxón, beta-laktámové antibiotikum, znižuje spotrebu etanolu u potkanov preferujúcich alkohol. Alkohol a alkoholizmus. 2011;46(3):239–246.agr023 [Článok bez PMC] [PubMed]
71. Jeanblanc J, Coune F, Botia B, Naassila M. Neurotrofný faktor odvodený od mozgu sprostredkováva potlačenie vlastného podávania alkoholu pomocou memantínu. Biológia závislostí, 2013 [PubMed]
72. Angelucci F, Ricci V., Gelfo F a kol. Hladiny BDNF v sére u jedincov, u ktorých sa po traumatickej expozícii vyvinula alebo nemala posttraumatická stresová porucha. Mozog a poznanie. 2014;84(1):118–122. [PubMed]
73. Angelucci F, Martinotti G, Gelfo F a kol. Zvýšené hladiny BDNF v sére u pacientov so závažným patologickým hráčstvom. Biológia závislostí. 2013;18(4):749–751. [PubMed]