Zotavenie z inhibície kopulácie vyvolanej sexuálnej vyčerpanosti a hypersenzitívna reakcia na liek prebiehajú v rovnakom čase: dva výrazy toho istého postupu? (2010)

KOMENTÁRE: Sexuálne vyčerpanie potkanov je poznačené mnohými zmenami mozgu, ktorých zvrat trvá najmenej 4 dni. Zároveň úplné zotavenie zo sexuálnej aktivity (počet kopulácií a ejakulácií) trvá 15 dní. Tento výskumník verí, rovnako ako my, že sexuálne nasýtenie je mechanizmus, ktorý zabraňuje nadmernej stimulácii obvodov odmien.

Zo štúdie: Mohlo by sa predpokladať, že dlhodobá sexuálna inhibícia vyplývajúca z kopulácie do nasýtenia predstavuje ochranný mechanizmus proti nadmernej stimulácii mozgových okruhov zapojených do jej spracovania. Mesolimbický systém hrá úlohu pri spracovaní prirodzených odmien vrátane sexuálneho správania [2]. Neustála stimulácia tohto okruhu opakovaným podávaním návykových látok vyvoláva behaviorálnu senzibilizáciu [16], ktorá sa podobá na precitlivenosť na liek vystavenú pohlavne vyčerpanými potkanmi po opakovanej ejakulácii v krátkom čase, čo by trvalo stimulovalo mezolimbický systém


Behav Brain Res. 2011 Mar 1; 217 (2): 253-60. doi: 10.1016 / j.bbr.2010.09.014. Epub 2010 Sep 25.

Rodríguez-Manzo G1, Guadarrama-Bazante IL, Morales-Calderón A.

zdroj

Departamento de Farmacobiología, Cinvestav, IPN-Sede Sur, Calzada de los Tenorios 235, Delegación Tlalpan, México 14330 DF, Mexiko. [chránené e-mailom]

abstraktné

Samce potkanov umožňovali kopuláciu bez obmedzenia s jednou estrálnou ženskou ejakulátom opakovane až do dosiahnutia sexuálneho vyčerpania. Dvadsaťštyri hodín po tomto procese pohlavne vyčerpaní muži vykazujú rad fyziologických zmien v porovnaní s nevyčerpanými mužmi. Medzi nimi najvýraznejšia je dlhodobá inhibícia sexuálneho správania a generalizovaná precitlivenosť na drogové akcie. Cieľom tejto práce bolo zistiť, či existuje vzťah medzi týmito dvoma znakmi sexuálneho nasýtenia vo vzťahu k dobe trvania jeho prejavu. Na tento účel sme charakterizovali proces spontánnej obnovy sexuálneho správania od sexuálneho nasýtenia, ako aj trvanie fenoménu precitlivenosti na lieky. Posledne menovaný bol hodnotený na základe príznaku serotonergného syndrómu: polohy tela. Výsledky ukázali, že fenomén hypersenzitivity na liek a sexuálna inhibícia, ktorá je výsledkom kopulácie do nasýtenia, sledujú podobný časový priebeh zotavenia s drastickým poklesom ich expresie 96 h po procese sexuálneho nasýtenia. Toto zistenie naznačuje, že tieto javy môžu predstavovať dva výrazy toho istého procesu plasticity mozgu, ako to naznačuje dlhodobý charakter oboch udalostí, čo sa javí zaujímavé ako reverzibilné.

Copyright © 2010 Elsevier BV Všetky práva vyhradené.

PRÍSTAVY ÚPLNEJ ŠTÚDIE:

Sexuálna spokojnosť je definovaná ako dlhotrvajúce sexuálne inhibičné obdobie, ktoré sa objavuje po opakovanej ejakulácii v priebehu kopulácie ad libitum [2,12]. Dvadsaťštyri hodín po procese vyčerpania sa samce potkanov chovajú v prítomnosti receptívnej samice dvoma rôznymi spôsobmi: dve tretiny z nich nevykazujú žiadnu sexuálnu aktivitu a zvyšná tretina je schopná ejakulovať raz, bez obnovenia sexuálnej aktivity. ejakulácia [18]. Teda, dve populácie pohlavne vyčerpaných potkanov môžu byť rozlíšené 24 h po kopulácii na nasýtenie, citlivý a nereagujúci. V tomto rovnakom testovacom bode (24 h) pohlavne vyčerpané samce potkanov vykazujú rad fyziologických zmien v porovnaní s nevyčerpanými samcami.

Napríklad elektrická stimulácia mozgových oblastí zapojených do kontroly kopulačného správania, ako je mediálna preoptická oblasť [23], ventrálna tegmentálna oblasť [20] a nucleus accumbens [21] uľahčuje expresiu sexuálneho správania u samcov potkanov so sexuálnym ochorením, ale chýba im účinkom u tých istých jedincov, keď sú sexuálne vyčerpaní.

Ďalšia zmena sa týka anxiolytického efektu ejakulácie opísaného u pohlavne skúsených samcov potkanov [9]. Táto vlastnosť ejakulácie sa objavuje po jednej, dvoch alebo šiestich po sebe idúcich ejakuláciách, avšak 24 h po procese nasýtenia, keď sa zistí sexuálne vyčerpanie, ejakulácia, ktorá sa prejavuje v responzívnej populácii sexuálne vyčerpaných zvierat, nemá anxiolytický účinok [22 ].

Nakoniec, konzistentné zistenie pri podávaní farmakologickej liečby pohlavne vyčerpaným potkanom je prejavom precitlivenosti liekov.

U pohlavne nasýtených potkanov teda serotonergný agonista receptora 5-HT1A, 8-hydroxy-di-propil-aminotetralín (8-OH-DPAT), naviac k zvráteniu charakteristickej inhibície sexuálneho správania vyčerpaných samcov, vyvoláva výskyt symptómov serotonergný syndróm (5-HT syndróm) [18] po dávke, ktorá ho nevyvoláva u nevyčerpaných zvierat [24]. Yohimbine, antagonista _2-adrenergného receptora, o ktorom je známe, že má dvojfázový, na dávke založený účinok na kopulačné správanie sa u potkanov, ktorí boli sexuálne skúsení [6], má užšie okno pre jeho uľahčujúce účinky u pohlavne vyčerpaných potkanov ako u tých, ktorí nie sú vyčerpaní [18], a podobný účinok je pozorovaný u antagonistov opioidov naloxónu a naltrexónu [19]. Nakoniec, dopaminergný antagonista, haloperidol, vyvoláva krúžkové správanie u sexuálne vyčerpaných zvierat v dávkach, ktoré nemajú takýto účinok u potkanov so sexuálnym ochorením [17]. Tieto údaje spoločne naznačujú, že hypersenzitivita na účinky liekov je generalizovaný fenomén pohlavne nasýtených potkanov, pretože sa objavuje po systémovej injekcii rôznych farmakologických činidiel pôsobiacich v rôznych neurotransmiterových systémoch.

Teda po zázname 24 h postsatiation, kde takmer nikto zo pohlavne vyčerpanej responzívnej populácie neobnovil kopuláciu, bol pozorovaný progresívny nárast ejakulačnej kapacity pohlavne vyčerpaných potkanov.

Preto 40% nasýtených potkanov vykazovalo až 3 po sebe idúce ejakulácie 72 h po procedúre vyčerpania. Toto percento bolo štatisticky významne vyššie ako percento získané pri 24 h a významne nižšie v porovnaní s výkonnosťou pohlavne skúsených potkanov počas nasýtenia. Maximálne po sebe idúce ejakulácie 4 boli dosiahnuté u nasýtených potkanov 96 h po nasýtení a tento počet vzrástol na 5 po období 7 sexuálneho odpočinku.

DISKUSIA

Údaje o časovom priebehu zotavovania po sexuálnom správaní po kopulácii a nasýtení ukazujú, že proces spontánneho zotavenia sa má sledovať hlavne prostredníctvom troch premenných: percento nasýtených potkanov dosahujúcich ejakuláciu, podiel týchto zvierat, ktoré pokračujú v kopulácii po ejakulácii a ejakulácii kapacita, ktorú vykazujú nasýtené potkany po rôznych obdobiach sexuálneho odpočinku. Výsledky ukazujú, že v priebehu prvého 48 h po kopulácii až po vyčerpanie sú zvieratá jasne sexuálne inhibované, so zvýšenou ejakulačnou kapacitou (3 po sebe idúce ejakulácie) u veľmi malého podielu potkanov. Podiel samcov vykazujúcich túto zvýšenú ejakuláciu kapacita zvyšuje 72 h po nasýtení. Po období sexuálneho odpočinku 96 h sú všetky zvieratá schopné ejakulovať a pokračovať v kopulácii po ejakulácii. Toto je kvalitatívna zmena, pretože kritérium použité na zváženie, že experimentálna manipulácia zvráti sexuálne vyčerpanie, je obnovenie schopnosti nasýtených potkanov obnoviť kopuláciu po ejakulácii [18]. Možno teda povedať, že v tomto bode je sexuálna inhibícia, ktorá charakterizuje nasýtenie, obrátená u všetkých zvierat, ktoré sú všetky schopné dosiahnuť dve po sebe idúce kopulačné série. Po období sexuálneho odpočinku 7-u sa ejakulačná kapacita takmer všetkých zvierat zvyšuje na 4 po sebe idúce ejakulácie, na 5 po 10 dňoch a na 6 po 15 dňoch sexuálneho odpočinku.

Priemerný počet po sebe idúcich ejakulácií vystavených pohlavne skúsenými samcami počas kopulačného a nasýtenia (sedem) sa dosiahne polovicou nasýtených potkanov po 15 dňoch sexuálneho odpočinku. Tento posledný podiel sa nelíši od pomeru získaného v priebehu kopulácie a sedenia u nevyčerpaných samcov.

Pôvodná štúdia Beach a Jordan o sexuálnom vyčerpaní [3] uviedla obdobie 15 dní na úplné zotavenie zo sexuálneho vyčerpania ktorý bol stanovený pozorovaním v niekoľkých špecifických časových intervaloch po nasýtení. Súčasné údaje boli získané s použitím veľkých (viac reprezentatívnych) nezávislých skupín potkanov pre každý časový bod procesu regenerácie a vyhodnotili ejakulačnú kapacitu v každom z týchto bodov použitím kritéria nasýtenia (90 min bez ejakulácie po poslednej ejakulácii). Zaujímavé je, že napriek rôznym paradigmám sexuálneho vyčerpania, ktoré sa používajú v štúdiách aj v kontrastných metódach používaných na stanovenie trvania inhibičného obdobia, sa zistilo, že na úplné uzdravenie je potrebný rovnaký čas. Táto koincidencia spolu so skutočnosťou, že priemerný počet postupných ejakulačných radov 7 a exponenciálny nárast trvania post-ejakulačného intervalu boli dôsledne pozorované v reakcii na rôzne paradigmy sexuálneho vyčerpania [3,12,18], naznačuje, že tieto sú všetky kľúčové. vlastnosti javu sexuálneho vyčerpania, ktoré sa objavujú nezávisle od paradigmy použitej na vyvolanie tohto inhibičného stavu.

Charakterizácia progresívneho obnovenia pôvodnej ejakulačnej kapacity je opísaná v nových údajoch, ktoré môžu byť užitočné na stanovenie trvania účinkov experimentálnych manipulácií uľahčujúcich expresiu sexuálneho správania u pohlavne vyčerpaných potkanov, ako aj na určenie stupňa ochorenia. reverziu inhibičného stavu produkovanú u potkanov podrobených nášmu paradigme sýtosti.

V súvislosti s fenoménom precitlivenosti na liečivá analýza rôznych príznakov syndrómu 5-HT ukázala, že FBP je najkonzistentnejším príznakom pozorovaným po ip injekcii nízkych dávok 8-OH-DPAT u potkanov. To je tiež znak, ktorý najlepšie dokazuje diferenciálnu citlivosť samcov potkanov s rôznymi sexuálnymi podmienkami.

Ako bolo uvedené vyššie, FBP spolu s šliapaním prednej labky sú dva symptómy, ktoré boli predtým spojené s ip injekciou 8-OH-DPAT u ne-pohlavne vyčerpaných potkanov, hoci pri vyšších dávkach [10]. V našich experimentoch sa však znak šliapania prednej labky objavil u zvierat len ​​príležitostne, nezávisle od ich sexuálneho stavu. Diferenciálny výsledok bude s najväčšou pravdepodobnosťou závisieť od nízkych hladín dávky agonistu 5-HT1A použitého v našich experimentoch. Zaujímavé je, že pri týchto nízkych úrovniach dávky bol abdukčný znak zadných končatín syndrómu 5-HT, ktorý nebol hlásený skôr ako výsledok ip injekcie 8-OH-DPAT, exprimovaný u takmer všetkých zvierat každého pohlavného stavu a dôvodom môže byť rovnaké, tj že sa objavuje len pri veľmi nízkych dávkach, ktoré neboli testované v iných prácach. Očakávaný rozdiel citlivosti na liečivá medzi pohlavne skúsenými a sexuálne nasýtenými zvieratami bol jasne preukázaný znakom FBP, ale zaujímavé bolo, že existovala aj diferenciálna citlivosť medzi sexuálne naivnými a sexuálne skúsenými potkanmi.

Rozdiel v citlivosti na lieky medzi pohlavne naivnými a sexuálne vyčerpanými zvieratami dosahuje jeden rád. Podľa našich vedomostí je to prvá práca, v ktorej sa uvádza, že sexuálny zážitok mení citlivosť potkanov na protidrogové akcie. Tieto údaje nás upozorňujú na účinky sexuálneho zážitku na fungovanie mozgu u dospelých zvierat. V posledných rokoch sa tento problém riešil v rastúcom počte prác. Môžeme teda nájsť práce uvádzajúce, že sexuálny zážitok ovplyvňuje sekréciu steroidného hormónu [8,29], zvyšuje mediálnu preoptickú oblasť syntázy oxidu dusnatého [7], modifikuje náladu a vplyv znížením úzkosti - [8] a depresívneho správania [14]; zvyšuje neurogenézu dospelých v reakcii na stres predátorského zápachu [25] a podporuje zmeny v génovej expresii v dorzálnom a ventrálnom striate [5]. Podľa výsledkov tejto práce môže byť zvýšenie citlivosti na drogy pridané do zoznamu dlhodobých zmien fungovania mozgu spôsobených sexuálnym zážitkom.

Je dôležité zdôrazniť, že precitlivenosť na liek pozorovaná u pohlavne skúsených potkanov v porovnaní so sexuálne naivnými zvieratami musí byť výsledkom iného procesu, ako je ten, ktorý je základom hypersenzitivity pozorovanej u pohlavne vyčerpaných potkanov., Je to tak preto, lebo prvé nie je spojené s nedávnou sexuálnou aktivitou (tieto potkany mali svoje posledné sexuálne stretnutie aspoň 5 dní pred injekciou 8-OH-DPAT), zatiaľ čo druhé sa javia ako jasne súvisiace so skúsenosťami s kopuláciou a nasýtením (pozri ďalej). Diferenciálna citlivosť na 8-OH-DPAT pohlavne skúsených a sexuálne vyčerpaných zvierat by mohla byť tiež detegovaná v uľahčujúcich účinkoch tohto zloženého správania. Teda, hoci 8-OH-DPAT takmer postrádal účinok u pohlavne skúsených potkanov, uľahčoval všetky parametre sexuálneho správania nasýtených potkanov tým, že ich významne znižoval, v určitých dávkach, a významne zvyšoval percento vyčerpaných zvierat, ktoré po ejakulácii obnovili kopuláciu. Hoci schopnosť 8-OH-DPAT zvrátiť sexuálne nasýtenie bola už zavedená [18], v tejto práci sa tento účinok zistil pri oveľa nižších dávkach, ako boli dávky pôvodne používané, čo potvrdzuje hypersenzitivitu pohlavne nasýtených potkanov na účinky liekov. Treba však mať na pamäti, že sexuálny inhibičný stav pohlavne nasýtených potkanov mohol zohrávať úlohu, ktorá zosilňuje uľahčujúce účinky 8-OH-DPAT na kopuláciu. Sexuálne uľahčujúce účinky experimentálnych manipulácií sa najlepšie prejavia u zvierat so zlou sexuálnou výkonnosťou. V každom prípade, pri hodnotení kopulačného správania, nie je možné rozlišovať medzi fenoménom precitlivenosti na liek a účinkom v dôsledku odlišného stavu bazálneho sexuálneho správania.

Preskúmanie trvania precitlivenosti na 8-OHDPAT, merané expresiou FBP, ukazuje, že tento jav trvá 72 h po nasýtení a prakticky zmizne 96 h po kopulácii a nasýtení. Naopak, uľahčujúce účinky 8-OH-DPAT na kopulačné správanie pohlavne vyčerpaných samcov sú stále prítomné vo všetkých špecifických parametroch sexuálneho správania 96 h po procedúre nasýtenia. Opäť platí, že príspevok pohlavného inhibičného stavu k uľahčeniu účinku tejto nízkej dávky 8-OH-DPAT u pohlavne nasýtených potkanov sa nemôže vyradiť. Na rozdiel od toho znak FBP syndrómu 5-HT nemôže byť zmätený so sexuálnymi účinkami samotného procesu nasýtenia, a preto sa javí ako lepší znak na stanovenie charakteristík zotavenia z fenoménu precitlivenosti na lieky.

Analýza procesu spontánneho zotavenia pri inhibícii sexuálneho správania vyplývajúceho zo sexuálneho vyčerpania a precitlivenosti na 8-OH-DPAT, hodnotená prostredníctvom expresie FBP, ukazuje, že oba javy nasledujú v rovnakom čase. Teda po 96 h sexuálneho odpočinku je sexuálna inhibícia obrátená u všetkých zvierat a podiel nasýtených potkanov vykazujúcich FBP klesá na 25%, na rozdiel od takmer 100% z nich vykazujúcich tento znak syndrómu 5-HT počas prvého 72 h. po nasýtení. Tento podobný priebeh zotavovania naznačuje, že tieto dva javy môžu predstavovať rôzne prejavy rovnakého procesu plasticity mozgu. Skutočnosť, že hypersenzitivita pohlavne vyčerpaných potkanov vymizla 4 dní po poslednej sexuálnej skúsenosti, ďalej podporuje myšlienku, že základný mechanizmus musí byť odlišný od mechanizmu, ktorý vyvoláva hypersenzitivitu u potkanov, ktorí boli sexuálne skúsení a ktorý bol ešte prítomný 5 dní po ich poslednej sexuálnej interakcii. Pitchers a kol. nedávno uviedli, že sexuálny zážitok vyvoláva fenomén behaviorálnej senzibilizácie u samcov potkanov, u ktorých u potkanov, u ktorých sa vyskytli sexuálne skúsenosti, dochádza k zvýšenej lokomotorickej odpovedi na amfetamín v porovnaní so sexuálne naivnými zvieratami [15]. Podobnosť tohto zistenia so súčasnými údajmi je zrejmá, pretože senzibilizácia správania znamená zvýšenú citlivosť / precitlivenosť na lieky zneužívania. V súlade so súčasnými údajmi o sexuálne skúsených zvieratách bol zaznamenaný fenomén senzibilizácie zaznamenaný po opakovanom prerušovanom párení; spôsob analogický tomu, ktorý sa použil v tejto práci, aby sa krysy sexuálne skúsili a jeden týždeň po poslednom párení; latencia porovnateľná s dennou periódou 5 povolenou pred testovaním syndrómu 5-HT v našej práci.

Zaujímavé je, že Pitchers a kolegovia tiež testovali účinok opakovanej ejakulácie na 7 po sebe idúce dni na amfetamínom indukovaný lokomotorický senzibilizačný fenomén a nezistili žiadny rozdiel s odpoveďou získanou po prerušovanom párení [15]. Tieto údaje sú v protiklade s výraznejšou a kratšou hypersenzitivitou na 8-OH-DPAT, ktorá bola hlásená u pohlavne vyčerpaných potkanov v porovnaní so sexuálne skúsenými zvieratami. Tento rozpor by sa mohol spoliehať na skutočnosť, že v paradigme sexuálneho vyčerpania sa opakovaná ejakulácia (v priemere 7) vyskytuje v relatívne krátkom časovom období (okolo 2.5 h) a môže preto spúšťať odlišný proces ako ten, ktorý je produkovaný jednou ejakuláciou za deň na 7 po sebe idúcich dní. Hlavný rozdiel vo výsledkoch týchto dvoch paradigiem sa pozoroval počas trvania fenoménu hypersenzitivity, ktorý trval len 3 dní u pohlavne vyčerpaných potkanov a bol udržovaný aspoň počas 28 dní u potkanov, ktorí boli podrobení opakovanému páreniu v 7 po sebe idúcich dňoch v Pitchers. práca.

Predložené údaje spoločne ukazujú, že kopulačná aktivita všeobecne ovplyvňuje fungovanie mozgu samcov potkanov zmenou prahovej hodnoty pre účinky liekov. Najmä kopulácia na nasýtenie indukuje ako fenomén precitlivenosti na liek, tak aj pohlavný inhibičný stav, ktorý sa javí ako podobný časový priebeh zotavenia, čo ukazuje drastické zníženie 96 h po sexuálnom nasýtení. Dlhotrvajúci charakter oboch udalostí je možné vysvetliť len výskytom mozgových plastických zmien, ktoré zaujímavo zmiznú postupne v čase preukazujúcom reverzibilný charakter. Mohlo by sa predpokladať, že dlhodobá sexuálna inhibícia vyplývajúca z kopulácie do nasýtenia predstavuje ochranný mechanizmus proti nadmernej stimulácii mozgových okruhov zapojených do jej spracovania. Mesolimbický systém hrá úlohu pri spracovaní prirodzených odmien vrátane sexuálneho správania [2]. Neustála stimulácia tohto okruhu opakovaným podávaním návykových látok vyvoláva behaviorálnu senzibilizáciu [16], ktorá sa podobá na precitlivenosť na liek vystavenú pohlavne vyčerpanými potkanmi po opakovanej ejakulácii v krátkom čase, čo by trvalo stimulovalo mezolimbický systém [2].

Zaznamenané súčasné časové priebehy precitlivenosti na lieky a sexuálnej inhibície by sa mohli interpretovať ako dôkaz ich výskytu v mezolimbickom systéme. Obidve udalosti by mohli byť rôzne výrazy spoločného, ​​prechodného javu plasticity mozgu, ktorého cieľom je chrániť mezolimbický systém pred extrémnou stimuláciou v priebehu kopulácie až do vyčerpania..

Budúce experimenty by sa mali uskutočniť s cieľom preskúmať možné mechanizmy zapojené do takéhoto zaujímavého procesu: indukcia dlhodobých zmien fungovania mozgu, ktoré sa zdajú byť reverzibilné.