Prejedanie, obezita a dopamínové receptory (2010)

Prejsť na:

abstraktné

Neurotransmiter dopamín hrá kľúčovú úlohu v okruhu odmeňovania mozgu. Príjem vysoko návykových liekov, ako je kokaín, spôsobuje zvýšenie hladín dopamínu v limbickom mozgu, vrátane jadrových cievnikov striatum, čo vedie k posilneniu pridruženého správania (1). Nedávne štúdie tiež objasnili účasť striatum na kŕmení u obéznych ľudí. Štúdie pozitrónovej emisnej tomografie ukázali, že striatálny dopamín D₂ receptorov sa u obéznych jedincov znižuje v porovnaní s D₂ receptorov z ich slabších náprotivkov (2). Okrem toho sa tiež preukázalo, že obézni jedinci majú tendenciu prejedať, aby kompenzovali zašpinenú striatálnu citlivosť (3). Analogické nedostatky v signalizácii striatálneho dopamínu sa pozorovali aj u jedincov závislých na liekoch. Pretože patologické prejedanie je tiež poháňané potešením a nutnosťou pokračovať napriek známym negatívnym účinkom, ako je napríklad závislosť od drog, predpokladá sa, že zahŕňa dopamínovú neurotransmisiu. Avšak, či tieto nedostatky v D₂ receptor signalizujúca obezita alebo či obézni jedinci vyvinú nedostatky v dôsledku dysfunkcie odmeňovania je otvorená otázka.

Johnson a Kenny (4) sa snažili pochopiť fyziológiu nutkavého jedenia štúdiom správania potkanov s ľahkým prístupom k potravinám s vysokým obsahom tuku. Teraz zistili, že okruh odmeňovania mozgu, ktorý sa podieľa na kompulzívnom prekrmovaní, je podobný okruhu súvisiacemu s drogovou závislosťou (4).

V prvej sade experimentov boli pripravené potkany s približne rovnakou veľkosťou na postupy odmeňovania stimulácie mozgu. Stručne povedané, stimulačné elektródy boli implantované do laterálnej hypotalamy. Potkany sa nechali zotaviť z chirurgických zákrokov a zaznamenali sa základné úrovne elektrickej stimulácie potrebné pre potkany na otočenie kolesa. Množstvo stimulácie alebo prah stabilnej odmeny bol prakticky identický pre všetky potkany. Ďalej autori rozdelili zvieratá do troch skupín. Pre 40 dni mal prvý súbor potkanov prístup len k štandardnému laboratórnemu krmivu; druhý súbor mal prístup k jedlu a hodinový prístup k chutným jedlám, ktoré sú bohaté na energiu, ako je slanina, klobása a koláč; a tretí súbor mal rozšírený prístup k potravinám s krmivom aj s vysokým obsahom tuku. Postupom času potkany s rozsiahlym prístupom k potravinám bohatým na energiu získali približne dvojnásobnú hmotnosť ako potkany, ktoré mali prístup len k jedlu alebo k jedlu a obmedzenému množstvu potravín bohatých na energiu. Okrem toho potkany s väčším prístupom k chutnej strave vyžadovali väčšiu stimuláciu, aby otočili koleso, čo je znakom deficitu odmeny v mozgu, ktorý je tiež spojený s formami drogovej závislosti.

Ďalej autori testovali, či prejedanie malo nejaký vplyv na D₂ hladiny receptora v striate. Na tento účel autori opakovali experimenty s kŕmením bez vloženia elektród. Potkany boli opäť rozdelené do troch skupín, ktoré mali prístup len k jedlu, kravy a obmedzenému prístupu k potravinám s vysokým obsahom tuku, alebo k jedlu a rozsiahlemu prístupu k potravinám s vysokým obsahom tuku. Po pozorovaní signifikantných rozdielov v telesnej hmotnosti medzi potkanmi, ktorí boli jedinými jedincami, a potkanmi s rozsiahlym prístupom, boli usmrtené, aby sa preskúmali hladiny D₂ receptorov v striatálnom komplexe. Imunoblotová analýza ukázala, že telesná hmotnosť potkanov korelovala s hladinou D negatívne₂ receptory. Inými slovami, čím je krysa hrubšia, tým nižšia je hustota D₂ receptorov v striate.

Na stanovenie vzťahu medzi úrovňami striatal D₂ V čerstvej dávke potkanov autori použili vírusový vektor s interferujúcou RNA s krátkymi vlásenkami na potlačenie génovej expresie. Potkany so zníženým D₂ hladiny receptorov po knockdown zvýšili prahy odmien, ktoré sa podobali scenáru, ktorý sa zistil u potkanov na diéte s rozšíreným prístupom k energii. Zaujímavé je, že iné nedávne štúdie ukázali, že prirodzene impulzívne potkany znížili D₂/D₃ hladiny receptora, dokonca aj v neprítomnosti expozície lieku (\ t5). Naopak, je možné, aby vysoké D₂ hladiny receptora by mohli poskytnúť určitú ochranu pred príjmom lieku (\ t2). Z týchto štúdií vyplýva, že spontánna impulsivita je korelovaná s prejedaním sa redukovaným D₂ hladiny receptora.

V ďalšej sérii experimentov sa potkanom poskytol prístup k jednému z troch diét a po 40 dňoch sa predpokladalo, že očakávajú šok nohy, ktorý zodpovedá svetelnému signálu (4). Potkany zo všetkých troch skupín mali tiež možnosť krátko konzumovať potravu bohatú na energiu. Potkany s obmedzeným skorším prístupom alebo bez prístupu k energeticky bohatým potravinám narazili po poskytnutí prístupu k chutnému jedlu. Tieto krysy prestali jesť, keď sa rozsvietil svetelný signál. Avšak strach z otrasov nôh nemohol odradiť kŕmenie potkanov s rozsiahlym predchádzajúcim prístupom k chutným jedlám. Opäť, kompulzívne prejedanie sa podobalo samoobsluhe liekov v tom, že negatívne dôsledky boli nedostatočné odstrašujúce prostriedky na hľadanie odmeny.

Súhrnom, tieto štúdie silne argumentujú v prospech zapojenia okruhu odmeňovania mozgu pri kompulzívnom prejedaní. Argument pre priamu úlohu v obezite je menej presvedčivý. Tak ako pri všetkých štúdiách správania vykonaných na laboratórnych hlodavcoch, pri extrapolácii pozorovaní na ľudskú populáciu je potrebná mimoriadna opatrnosť. U ľudí je akt jesť hlboko ovplyvnený sociálnymi, kultúrnymi a emocionálnymi faktormi, ktoré nemožno pozorovať u iných zvierat (dokonca ani u iných primátov). Navyše, správanie sa pri kŕmení je oveľa zložitejšie ako správanie spojené s podávaním drog. Napríklad, jesť sendvič zahŕňa viac úrovní senzorickej angažovanosti tak, že vstrekovanie heroínu nie. Okrem toho drogy aktivujú okruh odmeňovania mozgu priamym zásahom na receptoroch, zatiaľ čo jedlo tak robí nepriamo prostredníctvom mnohých chemikálií, ako sú hormóny, opioidy a kanabinoidy. Je tiež dobré mať na pamäti, že okruh odmeňovania mozgu nie je jediným okruhom zapojeným do stravovacieho správania; iné okruhy, ako napríklad učenie a motivácia, zohrávajú významnú úlohu aj v \ t2). Nakoniec existuje mnoho genetických a metabolických faktorov, ktoré predisponujú jedinca k prejedaniu a ovplyvňujú sklon k obezite. Najmä veľký výskum v posledných dvoch desaťročiach sa zameral na leptín a ghrelín, hormóny, ktoré ovplyvňujú chuť do jedla. Je známe, že leptín ovplyvňuje striatálnu aktivitu a stravovacie správanie (6). Ako signalizácia leptínu v hypotalame a striatálnej D₂ receptorová signalizácia sú koordinované na reguláciu energetickej homeostázy, vyžaduje ďalšie štúdie (7).

Vynárajú sa však zaujímavé otázky. Existuje priama súvislosť medzi zneužívaním drog a nutkavým preťažovaním? Môže byť na klinike považovaný za predisponujúci faktor pre druhého? A nakoniec, terapeutické činidlá, ktoré bojujú proti zneužívaniu drog, sú účinné pri liečbe nutkavého prejedania? Štúdie budú bezpochyby vychádzať zo súčasných poznatkov, aby poskytli jasnejší obraz.

Referencie