Zmeny v rovnovážnych okruhoch Podliehajúca závislosť od správania (2017)

abstraktné

ÚVOD

Závislosť od drog zahŕňa vytrvalé a nutkavé hľadanie liekov a pokusy získať a konzumovať drogy napriek averzívnym následkom. Jednou z vedúcich hypotéz na úrovni obvodov o tom, ako vzniká závislosť, je to, že maladaptívne neuroadaptácie sú spôsobené obvodmi odmeňovania, pretože dopamínový systém je uchvácený návykovými látkami (Everitt a Robbins, 2005; Wise, 1998). Hlavné oblasti mozgu tvoriace odmeňovacie obvody sú rozdelené do viacerých oblastí a zahŕňajú bazálne gangliá (vrátane striata), limbický systém (vrátane amygdaly a hippocampu) a prefrontálnu kôru (PFC). Medzi týmito regiónmi je striatum základným vstupným jadrom a hrá kľúčové úlohy pri učení sa odmeňovania, ako aj pri návykových návykoch. Zdá sa, že získavanie a udržiavanie návykových správania vyplýva z radu molekulárnych a bunkových adaptácií v striatálnych obvodoch (Gerfen a Surmeier, 2011; Hyman a kol., 2006).

V skutočnosti je striatum zložené z niekoľkých podoblastí, ktoré vykazujú zreteľnú konektivitu a následne odlišné funkčné úlohy. U hlodavcov dorzomediálne striatum (DMS) a dorsolaterálne striatum (DLS) prijímajú excitačné vstupy z limbických a senzorimotorických kortexov, zatiaľ čo stredná oblasť je aktivovaná axónmi z asociačnej kôry (Crittenden a Graybiel, 2011). Ventrálna oblasť striata obsahuje nucleus accumbens (NAc), ktoré pozostáva z podoblasti jadra a obalu. NAc je inervovaný bazolaterálnym amygdalom (BLA), hippocampom a stredným PFC (Alexander et al., 1986; Haber, 2003). Dôležité je, že striatum dostáva hojnú dopaminergnú inerváciu zo stredného mozgu. NAc prijíma dopaminergné vstupy z ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA), zatiaľ čo dorzálna striata prijíma dopaminergné vstupy hlavne z substantia nigra pars compacta (SNpc) (Amalric a Koob, 1993).

Preto je striatum považované za oblasť konvergencie pre rôzne vstupy z viacerých kortikálnych oblastí a štruktúr stredného mozgu (Bolam a kol., 2000; Kincaid a kol., 1998; Smith a kol., 1994) (Obr. 1). V rámci striatálnych obvodov bola opísaná integrácia rôznych synaptických kontaktov: pozorovala sa inervácia gama-aminomaslovej kyseliny (GABA) ()Brown et al., 2012) spolu s glutamatergickými synapsiami umiestnenými na hlavách chrbtice na striatálnych stredne ostnatých neurónoch (MSN) a dopaminergnými synapsiami na krčných chrbticiach (Freund a kol., 1984). Preto striatum pravdepodobne umožňuje expresiu prostredníctvom aktivácie a integrácie rôznych neuronálnych signálov a definovanie úlohy každej dráhy bude v našom porozumení pre návykové správanie podstatne napomáhať.

 

Obr. 1

Rôznorodá aferentná a efektívna konektivita v striate.

Okrem striatálneho konektómu sa musí riešiť aj jedinečné zloženie striatálnych neuronálnych populácií. Striatálne neuróny zahŕňajú hlavne GABAergické MSN, ale aj malú populáciu rôznych typov interneurónov. MSN, ktoré vykazujú nízku rýchlosť vypaľovania a vysokú hustotu chrbtice, sa ďalej delia na dva podtypy: dopamínový receptor typu 1 (D1R) exprimujúci a D2R exprimujúci MSN (Gerfen a kol., 1990). Populácia striatálnych interneurónov zahŕňa rýchlo sa rozvíjajúce intervaluríny pozitívne na parvalbumín, interneuróny pozitívne na somatostatín s nízkym prahom a tonicky aktívne cholinergné interneuróny (ChIN). Aj keď sa zdá, že dynamická regulácia synaptickej plasticity na jednotlivých dráhach hrá kľúčovú úlohu pri expresii odlišných behaviorálnych fenotypov závislých od závislosti, zostáva neznáme, ktoré striatálne obvody sú zapojené a modulujú špecifické formy správania.

Spolu s ďalšími akumulačnými znalosťami rozvíjajúce sa metódy, ako napríklad optogenetika a chemogenetika, ďalej zvyšujú naše porozumenie striatálnym obvodom súvisiacim so závislosťami (Ferguson a Neumaier, 2015; Tye a Deisseroth, 2012). Pomocou týchto molekulárnych a bunkových prístupov sme práve začali charakterizovať kauzálne mozgové oblasti a súvisiace obvody, ktoré hrajú zreteľné úlohy v závislosti od správania. V tomto článku sú zhrnuté nedávne štúdie, ktoré skúmajú reguláciu vstupných a výstupných striatálnych obvodov špecifickú pre danú dráhu a tiež poskytujú koncepčné základy pre budúce výskumy.

MESO STRIATÁLNY OKRUH

Dopamín uvoľňovaný v cieľových oblastiach mozgu riadi a formuje nervové obvody a návykové správanie. Väčšina dopaminergných neurónov v mozgu sa nachádza vo VTA a SNpc, ktoré vyčnievajú na ventrálny a dorzálny striatum. Psychostimulanty, vrátane kokaínu a amfetamínu, zvyšujú koncentrácie dopamínu v týchto cieľových oblastiach mozgu blokovaním spätného vychytávania dopamínu na axónovom konci (Giorgetti a kol., 2001; Kalivas a Duffy, 1993). Výsledkom je, že akumulácia extracelulárneho dopamínu príjemom liečiva môže vyvolať abnormálnu plasticitu závislú od dopamínu (Gerfen a Surmeier, 2011). Jednorazová alebo opakovaná expozícia návykovým látkam skutočne vyvoláva dlhodobú synaptickú plasticitu, ktorá môže pretrvávať mesiace (Borgland a kol., 2004). Takéto pozorovania podporili názor, že návykové drogy unesú dopamínové dráhy a môžu zodpovedať za dlhotrvajúcu prestavbu synaptického prenosu (Wise a Koob, 2014).

Fyziologickým dôsledkom zvýšených excitačných vstupov do dopamínových neurónov VTA je zvýšená aktivácia mezolimbickej dráhy, ktorá môže zase prispieť k stavom závislosti (Saal a kol., 2003; Ungless a kol., 2001). Tieto nálezy boli doložené nedávnymi štúdiami, ktoré používajú optogenetickú manipuláciu napodobňujúcu aktivitu dopamínových neurónov a pôsobia ako pozitívny zosilňovač (Steinberg a kol., 2014). Napríklad aktivácia dopamínových neurónov podporuje reakciu operátora, čo predstavuje chovanie zamerané na odmenu (Adamantidis a kol., 2011; Pascoli a kol., 2015), a podmienená preferencia miesta (CPP), ktorá predstavuje učenie sa odmeňovania (Tzschentke, 1998), ktoré sú paralelné so zvýšením dopamínu (Tsai a kol., 2009; Witten a kol., 2011). Aktivácia mezostriatálnej dopaminergnej dráhy by teda mohla určiť plasticitu indukovanú dopamínom, ktorá je rozhodujúca pre nastavenie a udržanie závislosti na drogách.

NAc prijíma nielen dopaminergné, ale aj GABAergické vstupy z mezolimbickej dráhy (Brown et al., 2012). Nie je však dobre známe, ako je inhibičný prenos zabezpečovaný dlhodobými GABAergickými projekciami z VTA a či dráha moduluje správanie pri hľadaní drog. Synapsia projekcií VTA GABAergic na soma a proximálne dendrity ČÍN v NAc (Brown et al., 2012). ČÍNY exprimujú D2R a tiež regulujú uvoľňovanie dopamínu; tak aktivácia ČÍN môže modulovať spontánne uvoľňovanie dopamínu (Alcantara a kol., 2003; Cachope a kol., 2012; Yorgason a kol., 2017). Okrem toho kolaterálne dopaminergné a GABAergické projekcie z VTA na NAc heterosynapticky indukujú dlhodobú depresiu (LTD) v inhibičnom prenose (Ishikawa a kol., 2013). Je zaujímavé, že táto LTD je uzavretá po ukončení expozície kokaínu (Ishikawa a kol., 2013). Fyziologické úlohy akumbálnych ČÍN teda môžu prispievať k zmeneným emočným a motivačným stavom, ktoré sa vyskytujú počas užívania drog (Warner-Schmidt a kol., 2012). Stále však nie je jasné, či a ako sa táto cholínergická regulácia podieľa na kontrole návykovitých návykov.

KORTICKO STRIATÁLNY OKRUH

Kortikostranálna dráha bola extenzívne charakterizovaná a jej fyziologický význam bol dlho zdôrazňovaný ako súčasť kortiko-striato-talamického obvodu, ktorý sa podieľa na kognitívnych hierarchiách (Haber, 2003; Kalivas, 2009). Konkrétne sa PFC podieľa na modulácii cieľovo orientovaného správania opätovným vyhodnotením prípadnej inštrumentálnej odpovede spojenej s liekom (Dalley a kol., 2004; Killcross a Coutureau, 2003; Ostlund a Balleine, 2005). Neurónové informácie z PFC sa prenášajú do striata, čo môže mať za následok návyk na návyk (Yin a Knowlton, 2006). Synaptická potenciácia sa skutočne pozoruje v mediálnych striatálnych obvodoch PFC striekajúcich myší po dlhodobom stiahnutí. Táto zvýšená synaptická sila môže naznačovať potenciálnu úlohu mediálnej dráhy striatálnej PFC pre odpovede vyvolané vyhľadaním drog (Pascoli a kol., 2014). Stredný PFC môže byť ďalej rozdelený na prelimbický kortex (PrL) a infralimbický kortex (IL), prednostne vyčnievajúci do jadra NAc a obalu. PrL a IL pravdepodobne vykazujú opačné úlohy v drogovej závislosti, najmä keď sú vystavené meniacim sa podmienkam prostredia počas a po vyhynutí. V súlade s touto predstavou inaktivácia PrL bráni obnoveniu pamäti liekov (Fuchs a kol., 2007; Kalivas a McFarland, 2003; Stefanik a kol., 2013), zatiaľ čo inaktivácia IL uľahčuje obnovenie správania pri hľadaní drog (Peters et al., 2008). Existujú však nezhodné štúdie naznačujúce funkčné úlohy stredného PFC pri inkubácii túžby po lieku (Bossert a kol., 2011; Koya a kol., 2009; Ma a kol., 2014). Preto sa oplatí preskúmať, ako odlišné kortikostriálne dráhy riadia a vyrezávajú učenie a vyjadrovanie cieľového inštrumentálneho správania, v konečnom dôsledku aktualizujú hodnotu správania pri hľadaní drog.

AMYGDALO – OBJEMNÝ OKRUH

Návykové alebo psychostimulanty modulujú emocionálne stavy a rekreačné užívanie drog môže vyvolať pozitívne posilnenie a napredovať v štádiu závislosti. Zdá sa, že amygdala, ktorá hrá kľúčovú úlohu v emocionálnom učení a pamäti, je tiež zapojená do správania podobného závislosti. Hlavné neuróny v projekte BLA pre NAc a funkčná úloha tejto cesty boli pôvodne riešené štúdiami odpojenia. Napríklad selektívna lézia jadra BLA alebo NAc vedie k narušeniu získania správania pri hľadaní liekov (Fuchs a kol., 2002; Whitelaw a spol., 1996). Nedávno sa ukázalo, že cesta BLA – NAc sprostredkuje správanie spojené s pozitívnymi alebo negatívnymi valenciami (Kim a kol., 2016; Paton a kol., 2006; Stuber a kol., 2011). Aplikácia optickej stimulácie na túto cestu podporuje motivované správanie, ktoré vyžaduje D1R-exprimujúce, ale nie D2R-exprimujúce MSN (Stuber a kol., 2011). Stuber a kolegovia (2011) preukázali, že intrakraniálna autostimulácia projekcie amygdaly, ale nie kortikálne vstupy, na NAc indukuje pozitívne zosilnenie. Údaje sú v súlade s ostatnými štúdiami, ktoré naznačujú významnú zmenu MSN exprimujúcich D1R po opakovanej expozícii lieku a predchádzajúce pozorovanie, že striatálne obvody amygdaly sú rozhodujúce pre selektívne posilnenie inervácie MSN exprimujúcich D1R v NAc (Lee et al., 2013; Pascoli a kol., 2014). Okrem toho synaptické zmeny iba v okruhu BLA – NAc postačujú na reguláciu senzibilizácie lokomotora (MacAskill a kol., 2014), Expresia CPP a chuť do chuti prostredníctvom dozrievania tichých synapsií a náboru vápniku priepustných receptorov AMPA (Brown et al., 2011; Lee et al., 2013; Shukla a kol., 2017). HM4D_i- sprostredkovaná chemogenetická modulácia G_{vstup / výstup} signalizácia v amygdala-striatálnom obvode zoslabuje lokomotorickú senzibilizáciu na expozíciu liekom, ale neovplyvňuje bazálnu lokomóciu (MacAskill a kol., 2014). Celkovo tieto zistenia naznačujú, že obvod BLA-NAc zohráva nevyhnutné a kritické úlohy pre učenie o posilňovaní a domnelé závislosti.

HIPPOCAMPÁLNY - STRIATÁLNY OKRUH

Ventrálny hippocampus (vHPC) je ďalším hlavným zdrojom glutamátergických vstupov do NAc, najmä do stredného obalu (Zhu a kol., 2016). Neuróny vHPC skutočne aktivujú NAc MSN, so silnejšími vstupmi skôr pre DNNUMXR exprimujúce MSN ako D1R. Táto dráha vHPC – NAc je tiež ovplyvnená expozíciou kokaínu. Po opakovaných nepodmienených injekciách kokaínu sa skreslenie amplitúdy excitačných prúdov v D2R- a D1R-MSN zruší, čo naznačuje, že dráha vHPC – NAc je schopná sprostredkovať liekom indukovanú synaptickú plasticitu (MacAskill a kol., 2014). Lézie dorzálneho subikula skutočne vedú k hyperaktivite, zatiaľ čo lézie ventrálneho subikula znižujú lokomotorické reakcie na amfetamín a zhoršujú získavanie kokaínového podania (Caine a kol., 2001; Rogers a See, 2007). Je zaujímavé, že striatálna dráha vHPC je po expozícii lieku zosilnená (Britt a kol., 2012) a podporuje diskrimináciu v súvislosti s drogami v operatívnej komore (Pascoli a kol., 2014). Preto by hippocampálne vstupy do NAc, najmä do škrupiny, boli vysoko zapojené do psychomotorického stimulačného účinku a spracovania informácií o kontextových hodnotách. Prevažná väčšina dôkazov naznačuje, že hippocampus je potrebný na vyjadrenie správania podobných drogám.

STRIATÁLNY PRIAME A NEPRIAME CESTY

Ako je opísané vyššie, GABAergické MSN tvoria buď priamu alebo nepriamu cestu založenú na ich projekčných cieľoch. Priama dráha obsahuje D1R-exprimujúce MSN, ktoré priamo vyčnievajú na výstupné jadrá bazálnych ganglií, ako je substantia nigra alebo subthalamické jadro. Naopak, nepriama dráha sa skladá z D2R-exprimujúcich MSN, ktoré vyčnievajú na ďalšie jadrá bazálnych ganglií, ktoré následne inervujú výstupné jadrá (napr. Globus pallidus externa) (Gerfen a Surmeier, 2011). D1R je G_{S / A} receptor spojený s proteínom, ktorého aktivácia vedie k stimulácii adenylylcyklázy, zatiaľ čo D2R je G_{I / A} receptor spojený s proteínom, ktorého aktivácia inhibuje adenylylcyklázu (Neve a kol., 2004). Chemogenetická inhibícia D1R-MSN v dorzálnom striatu potláča lokomotorickú senzibilizáciu, zatiaľ čo inhibícia D2R-MSNs podporuje lokomotorickú aktivitu po expozícii amfetamínu (Ferguson a kol., 2011). Dorsálne striatálne D1R-MSN pravdepodobne sprostredkujú získanie zosilneného správania a preferencie správania, zatiaľ čo D2R-MSN hrajú dostatočnú úlohu pre averziu k miestu (Kravitz a kol., 2012). Chemogenetická inhibícia striatálnych D2R-MSN zvyšuje motiváciu k kokaínu (Bock a kol., 2013).

Expresia D1R je potrebná na vyvolanie správania pri podávaní kokaínu (Caine a kol., 2007). Naopak, D2R nie je nevyhnutný pre správanie pri samo-podaní (Caine a kol., 2002), ale aktivácia striatálnych D2R-MSN skôr zhoršuje senzibilizáciu pohybového aparátu (Lobo a kol., 2010). Navyše ablácia striatálnych D2R exprimujúcich MSN vedie k zvýšeniu amfetamínu CPP (Durieux a kol., 2009), z čoho vyplýva, že MSN exprimujúce D2R v NAc hrajú inhibičnú úlohu v správaní podobnom závislosti. Dohromady tento dôkaz naznačuje, že expresia návykových správania je riadená vyváženou aktivitou D1R a D2R, ktoré sú rozdielne exprimované v rôznych podtypoch projekčných neurónov v striate. Stále však zostáva náročné presvedčivo stanoviť rozdielne úlohy pre každý typ MSN v závislosti od návykov.

Axóny z D1R-MSN a D2R-MSN v NAc inervujú ventrálne pallidum (VP) (Creed a kol., 2016). Zdá sa, že tieto dráhy kódujú celkový smer výstupov správania. Normalizácia plasticity indukovanej kokaínom pri synapsiách NAc – VP optogenetickou moduláciou priamej dráhy naznačuje, že kolaterálna dráha NAc – VP zložená z D1R-MSN je potrebná na lokomotorickú senzibilizáciu a udržanie motivácie pri hľadaní kokaínu (Creed a kol., 2016). Zaujímavé a tiež v súlade s optogenetickými výsledkami je senzibilizácia vyvolaná liekmi (tj amfetamín) blokovaná G_s-spojená aktivácia receptora adenozínového A2a receptora, markera D2R-MSN exprimujúcich neuróny (Farrell a kol., 2013). Zdá sa teda, že aktivácia D2R-MSN vedie k laterálnej inhibícii D1R-MSN v NAc na kontrolu správania súvisiaceho s odmeňovaním. Vystavenie sa kokaínu potláča túto laterálnu inhibíciu, čo podporuje behaviorálnu senzibilizáciu (Dobbs a kol., 2016).

DOPLŇUJÚCE KOMPONENTY, KTORÉ MAJÚ BYŤ DODÁVANÉ PODOBNÉ POVINNOSTI

V progresii drogovej závislosti je relaps opätovný výskyt závislosti, ktorá pokročila k uzdraveniu alebo remisii. Stres je hlavným stimulačným stimulom na spustenie relapsu (Kalivas a McFarland, 2003) a návykové lieky, ktoré majú hedonické účinky, môžu pomôcť vyrovnať sa so stresovými podmienkami. Existuje dostatok dôkazov, že stres zvyšuje výskyt relapsov, ale bunkové a molekulárne mechanizmy sa práve začali riešiť. Napríklad aktivácia extracelulárnej signálne regulovanej kinázy mozgovým neurotrofickým faktorom (BDNF) v mezostriatálnej dráhe je potrebná na získanie senzibilizácie indukovanej liečivom a CPP (Lobo a kol., 2010). Aktivácia dopamínových neurónov sprostredkovaná BDNF je kontrolovaná faktorom uvoľňujúcim kortikotropín (CRF; tiež známy ako hormón uvoľňujúci kortikotropín), ktorý sa uvoľňuje za stresujúcich podmienok (Walsh a kol., 2014). Signalizácia CRF, ktorá vyplýva z rozšírených štruktúr amygdaly, vrátane centrálnej amygdaly, môže prispieť k aktivácii vyhľadávania liekov v stresových podmienkach (Shaham a kol., 2000).

Ďalším faktorom, ktorý je potrebné riešiť pri drogovej závislosti, je prepojenosť medzi nervovými skupinami, ktoré vznikajú spojením medzi senzorickými vstupmi a hedonickým účinkom liekov. Berúc do úvahy, že plasticita vyvolaná liečivom sa vyskytuje v malej podskupine aktivovaných striatálnych neurónov (Koya a kol., 2012) by sa neuronálna konektivita zmenila medzi neurónmi získanými z liečiva a ostatnými neurónovými zložkami, čo by vyrezávalo získavanie a expresiu pamäti súvisiacej s liekom. Ďalší výskum zameraný na túto líniu štúdia prospeje ďalšiemu porozumeniu návykového správania sprostredkovaného obvodmi.

ZÁVER

Cieľom výskumov zameraných na závislosť na celom obvode a na špecifickom okruhu je objasniť mechanizmy závislosti a ponúknuť úspešnú terapeutickú intervenciu pre závislosť. Akumulované údaje naznačujú, že striatum je kľúčovou oblasťou mozgu zapojenou do drogovej závislosti, pretože striatálne obvody hrajú rozhodujúcu úlohu pri nastavovaní návykov podobných správania a sú kriticky zapojené do všetkých stupňov progresie závislosti od počiatočnej expozície po relapsu. Štúdie využívajúce optogenetické a chemogenetické stratégie odhalili odlišné neurónové obvody relevantné pre progresiu závislosti a spoločné obvody so spoločnými behaviorálnymi dôsledkami po vystavení rôznym psychostimulanciám (Obr. 2). Depozentácia pred aktiváciou selektívnou na striatálnom obvode - inaktivácia alebo potenciacia - predchádza významnej zmene návykov závislých od správania, čo odôvodňuje čistý účinok jednotlivého okruhu na progresiu závislosti. Po expozícii psychostimulačným liekom je motorická aktivita riadená vstupmi do striata z vHPC a amygdaly a prostredníctvom priamych a nepriamych ciest na zvýšenie hladín striatálneho dopamínu. Tieto cesty sú potrebné aj na kódovanie komponentov návykových návykov súvisiacich s drogami a spomienok po opakovanom použití. Okrem toho sa relaps k psychostimulačným drogám po abstinencii do značnej miery týka PFC, ktorý vyčnieva do ventrálneho striata, na vyjadrenie túžby alebo nutkavého správania pri hľadaní drog. Medzi striatálnymi obvodmi zapojenými do progresie závislosti je aktivácia IL-NAc obalu a striatálnych D2R-MSN nepriamych ciest účinná pri inhibícii súvisiacej behaviorálnej expresie. V skutočnosti boli opísané prirodzené ochranné mechanizmy striatálnej nepriamej dráhy (Bock a kol., 2013) a preukázalo sa, že obnovenie synaptického prenosu selektívne na striatálnom obvode normalizuje funkcie obvodu a zachraňuje správanie zvierat (Lüscher a kol., 2015). Preto modulácie špecifické pre obvody poskytujú sľubné kľúčové riešenie pre vývoj účinných terapeutických zásahov, ktoré zmierňujú (alebo dokonca liečia) závislosť v každom kroku procesov závislosti.

 

Obr. 2

Odlišné striatálne obvody zapojené do progresie návykovitých návykov.

Poďakovanie

REFERENCIE