Journal of Neuroscience, 14 November 2007, 27(46): 12700-12706; doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3371-07.2007
Nora D. Volkow1,2, Gene-Jack Wang3, Frank Telang2, Joanna S. Fowler3, Jean Logan3, Millard Jayne2, Yeming Ma2, Kith Pradhan4a Christopher Wong3
abstraktné
Hodnota odmien (prirodzené odmeny a drogy) je spojená s nárastom dopamínu v nucleus accumbens a mení sa v závislosti od kontextu. Prefrontálna kôra bola zapletená do kontextu závislosti odmien a fixovanej vysokej hodnoty, ktorú drogy majú v závislosti, hoci mechanizmy nie sú správne pochopené. Tu testujeme hypotézu, že prefrontálny kortex reguluje hodnotu odmien modulovaním zvýšenia dopamínu v nucleus accumbens a že táto regulácia je narušená u závislých subjektov. Použili sme pozitrónovú emisnú tomografiu na vyhodnotenie aktivity prefrontálneho kortexu (meranie metabolizmu glukózy v mozgu s [18F] fluorodeoxyglukóza) a zvýšenie dopamínu (merané pomocou [11C] racloprid, a D2/D3 receptorový ligand s väzbou, ktorá je citlivá na endogénny dopamín) indukovaný stimulačným liekom metylfenidátom v kontrolách 20 a detoxikovanými alkoholikmi 20, z ktorých väčšina fajčila. U všetkých jedincov metylfenidát významne zvýšil dopamín v striate. V ventrálnom striate (kde sa nachádza nucleus accumbens) av putamene, zvýšenie dopamínu bolo spojené s odmeňujúcimi účinkami metylfenidátu (sympatie a vysoký obsah liečiv) a boli výrazne oslabené u alkoholikov (70 a 50% nižšie ako u kontrol). Pri kontrolách, ale nie u alkoholikov, bol metabolizmus v orbitofrontálnom kortexe (oblasť s výskytom saliencie) negatívne spojený s nárastom dopamínu indukovaným metylfenidátom v ventrálnom striate. Tieto výsledky sú v súlade s hypotézou, že orbitofrontálna kôra moduluje hodnotu odmien regulovaním veľkosti zvýšenia dopamínu vo ventrálnom striate a že narušenie tejto regulácie môže byť základom pre zníženú citlivosť na odmeny u závislých subjektov.
úvod
Zvýšenie dopamínu (DA) je spojené s posilnením odpovedí na látky zneužívania vrátane alkoholu (Koob a kol., 1998), ale mechanizmus (mechanizmy), ktoré sú základnou závislosťou, sú oveľa menej jasné. Predpokladá sa, že chronické užívanie drog vedie k adaptívnym zmenám v oblastiach (obvodoch) modulovaných DA, ktoré sú základom neurobiológie závislosti (Robbins a Everitt, 2002; Nestler, 2004). Medzi nimi sa čoraz viac uznáva, že prefrontálny kortex hrá hlavnú úlohu v závislosti (Jentsch a Taylor, 1999). Obzvlášť relevantné sú prefrontálne kortikálne eferentné látky k ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA) a k nucleus accumbens (NAc), ktoré hrajú kľúčovú úlohu pri regulácii vzplanutia DA buniek a uvoľňovania DA (resp.Gariano a Groves, 1988; Murase a kol., 1993). Predklinické štúdie skutočne dokumentovali zmeny v tejto dráhe s chronickou expozíciou liečivám, o ktorých sa predpokladá, že sú základom straty kontroly nad príjmom lieku, ktorá charakterizuje závislosť (White a kol., 1995; Kalivas, 2004).
Cieľom tejto štúdie bolo vyhodnotiť reguláciu aktivity DA mozgu prefrontálnym kortexom v alkoholizme. Na stanovenie aktivity DA mozgu sme použili pozitrónovú emisnú tomografiu (PET) a [11C] racloprid (DA D.)2/D3 rádioligand s väzbou, ktorá je citlivá na kompetíciu endogénnou DA) (Volkow a spol., 1994a) pred a po provokačnej dávke intravenóznym metylfenidátom (MP) a porovnali reakcie medzi 20 detoxikovanými alkoholikmi a zdravými kontrolami 20. Použili sme MP ako farmakologickú výzvu, pretože zvyšuje DA blokovaním DA transportérov (DAT) a tým umožňuje nepriame hodnotenie aktivity DA buniek (Volkow a kol., 2002). Na vyhodnotenie aktivity prefrontálneho kortexu sme merali regionálny metabolizmus glukózy v mozgu, ktorý slúži ako marker funkcie mozgu (Sokoloff a kol., 1977), s použitím PET a [18F] fluorodeoxyglukóza (FDG). Naše pracovné hypotézy boli, že u alkoholických subjektov by sa narušila regulácia aktivity DA mozgu prefrontálnym kortexom a že by znížili aktivitu DA. Tiež preto, že zvýšenie striatalu DA vyvolané MP je spojené s jeho odmeňujúcimi účinkami (Volkow a kol., 1999), tiež sme predpokladali, že znížené uvoľňovanie DA u alkoholikov by viedlo k oslabeniu subjektívneho vnímania príjemných účinkov MP.
Materiály a metódy
Predmety.
Študovalo sa dvadsať mužských alkoholikov a 20 samcov zdravých kontrol. Alkoholici boli prijímaní z terapeutických komunít a reklám. Tabuľka 1 poskytuje demografické a klinické charakteristiky subjektov. Aspoň dvaja lekári viedli rozhovor s pacientmi, aby sa uistili, že sa stretli Diagnostický a štatistický manuál duševných porúch (DSM), štvrtá revízia, diagnostické kritériá pre alkoholizmus, s pološtruktúrovaným štandardizovaným rozhovorom pomocou kritérií DSM. Kritériá začlenenia tiež vyžadovali, aby mali príbuzného prvého stupňa, ktorý bol alkoholik. Subjekty boli vylúčené, ak mali v minulosti návykové látky alebo závislosť (iné ako alkohol a nikotín). Kritériá vylúčenia zahŕňali aj psychiatrické choroby (iné ako závislosť od alkoholu) alebo neurologické choroby, zdravotné stavy, ktoré môžu meniť mozgové funkcie (napr. Kardiovaskulárne, endokrinologické, onkologické alebo autoimunitné ochorenia), súčasné užívanie predpísaných alebo voľnopredajných liekov. a / alebo trauma hlavy so stratou vedomia> 30 min. Všetky subjekty mali Hamiltonovu úzkosť (Hamilton, 1959) a Hamiltonovej depresie (Hamilton, 1960) dosiahol skóre <19 a musel sa zdržať pitia alkoholu najmenej 30 dní pred štúdiou. Kontroly sa získavali z reklám v miestnych novinách; iné vylučovacie kritériá ako príspevok na závislosť od alkoholu alebo nadmerné užívanie alkoholu boli rovnaké ako u alkoholických osôb. Kontrolné subjekty boli navyše vylúčené, ak mali v rodinnej anamnéze alkoholizmus. Všetky subjekty podstúpili fyzikálne, psychiatrické a neurologické vyšetrenie. Drogové testy sa robili v dňoch štúdií PET, aby sa vylúčilo užívanie psychoaktívnych liekov. Subjekty boli poučené, aby prerušili akékoľvek voľnopredajné lieky 2 týždne pred PET skenom a kontroly dostali inštrukcie, aby sa zdržali konzumácie alkoholu týždeň pred PET skenom. Potraviny a nápoje (okrem vody) boli prerušené najmenej 4 hodiny pred a cigarety boli prerušené najmenej 2 hodiny pred štúdiou. Túto štúdiu schválila inštitucionálna kontrolná komisia v Brookhavenskom národnom laboratóriu a od všetkých subjektov bol získaný písomný informovaný súhlas.
Demografické a klinické charakteristiky kontrol a alkoholických subjektov
Behaviorálne a kardiovaskulárne opatrenia.
Subjektívne hodnotenia (1 – 10) pre účinky liekov boli zaznamenané pred a 27 min po podaní placeba alebo MP (\ tWang a kol., 1997). Ukázalo sa, že tieto samohlásenia účinkov liekov sú spoľahlivé a konzistentné v rámci štúdií (Fischman a Foltin, 1991). Srdcová frekvencia a krvný tlak boli monitorované pred a pravidelne po podaní placeba alebo MP.
Skeny.
Štúdie PET sa uskutočňovali pomocou tomografu Siemens (Iselin, NJ) HR + (rozlíšenie, 4.5 × 4.5 × 4.5 mm v polovičnej maximálnej šírke) v trojrozmernom režime. Všetky subjekty dokončili dva skenovania vykonané pomocou [11C] racloprid a 19 kontrol a 19 alkoholikov dokončili tretí sken s FDG. Skenovanie bolo ukončené počas periódy 2 d a poradie bolo randomizované. Metódy boli publikované pre [11C] raclopridu (Volkow a spol., 1993a) a pre FDG (\ tWang a kol., 1993). Pre [11C] skenovanie raclopridu, jeden z dvoch skenov sa uskutočnil po intravenóznom placebe (3 cc fyziologického roztoku) a druhý sa uskutočnil po intravenóznom MP (0.5 mg / kg), ktorý dostal 1 min pred [11C] injekcia raclopridu. Štúdia bola jednoduchým skríženým krížením. Dynamické skenovanie sa začalo ihneď po injekcii 4 – 10 mCi [11C] racloprid (špecifická aktivita, 0.5 – 1.5 Ci / μm na konci bombardovania) a získali sa celkom 54 min. Arteriálna krv bola získaná počas celého postupu na meranie koncentrácie nezmeneného [11C] racloprid v plazme, ako je opísané vyššie (Volkow a spol., 1993a). V prípade FDG sa merania uskutočňovali pri základných podmienkach (bez stimulácie) a 20 minútové emisné skenovanie sa začalo 35 minút po injekcii 4–6 mCi FDG a na meranie FDG v plazme sa použila arteriálna krv. Počas obdobia absorpcie zostávali subjekty v polohe na chrbte s otvorenými očami v tmavo osvetlenej miestnosti a hluk bol obmedzený na minimum. Metabolické rýchlosti boli vypočítané pomocou rozšírenia Sokoloffovho modelu (Phelps a kol., 1979).
Analýza obrazu.
Pre [11C] obrazy raclopridu, oblasti záujmu (ROI) boli získané priamo z [11C] obrazy raclopridu, ako je opísané vyššie (Volkow a spol., 1994a). V skratke sme vybrali ROI na súhrnných obrazoch (dynamické obrazy z 10u do 54u min.), Ktoré boli rozdelené pozdĺž medzirezortnej roviny, z ktorej sme vybrali oblasti v caudate (CDT), putamene (PUT), ventrálnom striate (VS) a cerebellum , Tieto oblasti sa potom premietli do dynamických skenov, aby sa získali koncentrácie C-11 v závislosti od času, ktoré sa použili na výpočet K1 (transportná konštanta z plazmy do tkaniva) a distribučný objem (DV), ktorý zodpovedá rovnovážnemu meraniu pomeru tkanivovej koncentrácie k plazmatickej koncentrácii v CDT, PUT a VS s použitím grafickej analytickej techniky pre reverzibilné systémy (Logan a kol., 1990). Pomer DV v striatum k pomeru v cerebellum, ktorý zodpovedá Bmax'/Kd′ + 1 (Kd′ A Bmax′ Sú účinné in vivo Konštanty v prítomnosti endogénneho neurotransmitera a nešpecifickej väzby) sa použili ako odhad D2/D3 dostupnosti receptorov (Logan a kol., 1990). Účinky poslancov na [11Väzba C] raclopridu bola kvantifikovaná ako percentuálna zmena v Bmax'/KdPlacebo z placeba (závislá premenná).
Pre metabolické obrazy sme extrahovali ROI pomocou automatizovanej extrakčnej metódy, ako je opísané vyššie, a vzorky (1) a priori identifikované prefrontálne oblasti [orbitofrontálny kortex (OFC), cingulárny gyrus (CG), dorsolaterálny prefrontálny], pretože predklinické štúdie ukázali, že regulujú uvoľňovanie DA; (2) striatálne oblasti (CDT, PUT, VS), pretože tieto sú hlavnými cieľmi terminálov DA; (3) limbické oblasti (amygdala, hippocampus, insula), pretože sú tiež cieľmi terminálov DA; a (4) talamické, temporálne, parietálne, okcipitálne a cerebelárne oblasti, ktoré sme liečili ako kontrolné oblasti (Volkow a kol., 2006). Stručne povedané, najskôr sme mapovali metabolické obrázky do štandardného mozgového priestoru MNI (Montreal Neurological Institute), aby sme eliminovali variácie v mozgu jednotlivcov. Na vykonanie výpočtov ROI sme vytvorili mapu, ktorá pokrývala všetky príslušné voxely pre danú oblasť podľa súradníc v softvéri Talairach Daemon (Collins a kol., 1995; Lancaster a kol., 2000) do obrazu FDG PET.
Štatistická analýza.
Účinky MP na K1 a na D2/D3 dostupnosti receptorov (Bmax'/Kd′) A rozdiely medzi skupinami na začiatku a v odpovedi na MP boli hodnotené pomocou ANOVA s jedným faktorom medzi subjektmi (kontrola verzus alkoholici) a jedným faktorom v rámci subjektu (placebo oproti MP). Post hoc t boli použité testy, ktoré určili, ktoré z uvedených podmienok sa líšili. Na posúdenie asociácie medzi MP indukovanými zmenami v Bmax'/Kd′ (Závislá premenná) v CDT, PUT a VS a regionálnom metabolizme mozgu sme vykonali Pearsonov produktový korelačný rozbor metabolických opatrení. Na testovanie troch hlavných hypotéz štúdie (1), ktoré sú v kontrolách, ale nie v alkoholovom metabolizme v prefrontálnych oblastiach [CG, OFC a dorsolaterálny prefrontálny kortex (DLPFC)], by boli spojené s MP indukovanými zmenami Bmax'/Kd′ (Závislá premenná), (2), ktorá MP vyvolala zmeny v Bmax'/Kd′ By bolo menšie u alkoholikov ako u kontrol a (3), ktoré by sa zmenili Bmax'/KdVS vo VS by sa spájalo s odmeňujúcimi účinkami MP, a preto by hodnotenia pre „sympatie k drogám“ a „vysoké“ boli u alkoholikov nižšie ako kontroly, stanovili sme úroveň významnosti na úrovni p <0.05. Pre prieskumnú analýzu na vyhodnotenie korelácií medzi zmenami v Bmax'/KdDependent (závislá premenná) a metabolizmus v 11 ROI, ktoré neboli a priori definované, stanovili sme význam na p <0.005. Aby sme potvrdili, že korelácie odrážali skôr regionálnu aktivitu ako celkovú absolútnu metabolickú aktivitu, hodnotili sme tiež korelácie s normalizovanými regionálnymi metabolickými opatreniami (regionálny metabolizmus / absolútny metabolizmus celého mozgu). Rozdiely v koreláciách medzi skupinami sa testovali pomocou celkového testu náhodnosti regresií.
Pretože v predchádzajúcich štúdiách sme pozorovali koreláciu medzi základnými mierami D2/D3 a prefrontálny metabolizmus u užívateľov užívajúcich kokaín a metamfetamín (\ tVolkow a kol., 1993b, 2001) sme tiež zhodnotili tieto korelácie, aby sme zistili, či podobná asociácia nastala u alkoholických subjektov (význam bol stanovený na p <0.05).
výsledky
Plazmatické koncentrácie MP
Plazmatické koncentrácie (v nanogramoch na milimeter) sa nelíšili medzi kontrolami a alkoholickými osobami pri 10 min (116 ± 26 vs. 107 ± 16), 30 min (85 ± 25 vs. 76 ± 12), alebo 45 min (65 ± 15 vs 59 ± 11). Koncentrácia MP v plazme nekorelovala so zmenami vyvolanými MP Bmax'/Kd'.
Reakcie správania na MP
V obidvoch skupinách významne MP (p <0.005) zvýšené skóre v hláseniach o pocite pociťovania drog, vysokých, nepokojných, stimulovaných, dobrých drogách, sympatizovaní s drogami, znechutení drogami, túžbe po alkohole a túžbe po tabaku (Tabuľka 2). Účinok interakcie bol významný pre väčšinu vlastných hlásení o účinkoch liekov (s výnimkou nepokoja a túžby po alkohole) (Tabuľka 2). Post hoc t testy ukázali, že MP účinky boli významne vyššie v kontrolách ako u alkoholikov s vysokým \ tp <0.003), stimulované (p <0.003), cítiť drogu (p <0.004), dobrý liek (p <0.04) a sympatie k drogám (p <0.04) a boli väčšie u alkoholikov pre túžbu po tabaku (p A 0.002) a drogám sa nepáči (p <0.05).
Behaviorálne účinky intravenózneho MP u kontrolných a alkoholických subjektov a F hodnoty pre faktoriálnu opakovanú ANOVA pre skupinu, liečivo a interakčné účinky
MP zvyšuje srdcovú frekvenciu a systolický a diastolický krvný tlak a tieto účinky sa medzi skupinami nelíšili (údaje nie sú uvedené).
Opatrenia DA D2/D3 dostupnosť receptora na začiatku liečby (placebo)
Na začiatku neboli žiadne rozdiely K1 medzi skupinami v mozočku, CDT, PUT alebo VS (Tabuľka 3). Naproti tomu D2/D3 dostupnosti receptorov (Bmax'/Kd′) Vykazoval významný skupinový účinok vo VS (p <0.007), ale bez rozdielov v CDT a PUT. Post hoc t test ukázal, že VS D2/D3 dostupnosť receptorov bola signifikantne nižšia u alkoholikov (p <0.05) (Tabuľka 3).
Opatrenia pre. \ T K1 a Bmax'/Kd' pre [11C] obrazy raclopridu pre kontroly a pre alkoholické subjekty pre placebo (PL) a MP podmienky, spolu s p hodnoty pre ANOVA výsledky pre skupinu, liečivo a interakčné účinky
Opatrenia DA D2/D3 dostupnosť receptora po MP (DA zmeny)
ANOVA na K1 opatrenia ukázali, že ani liečivo, ani interakčné účinky neboli signifikantné v CDT, PUT, VS alebo cerebellum, čo naznačuje, že MP nezmenil dodávku rádioaktívneho indikátora a že medzi skupinami neboli žiadne rozdiely (Tabuľka 3).
MP sa znížil Bmax'/Kd′, A ANOVA odhalila významný účinok lieku v CDT (F = 19; p <0.001), PUT (F = 54; p <0.0001) a VS (F = 41; p <0.001), čo to naznačuje Bmax'/Kd′ MP bol v oboch skupinách významne znížený (pozri Obr. 2, Tabuľka 3). Účinok interakcie bol signifikantný pre PUT (F = 5.5; p <0.03) a VS (F = 13; p <0.001), čo naznačuje, že odpovede v týchto oblastiach sa medzi skupinami líšili. The post hoc t test ukázal, že zníženie s MP bolo významne menšie u alkoholikov v PUT (kontroly, 21% oproti alkoholikom, 11%; p <0.03) a VS (kontroly, 27% oproti alkoholikom, 8%; p <0.002) (Obr. 1, Tabuľka 3).
Priemer pre obrazy DV (DVR) pre [11C] racloprid pre kontroly (\ tn = 20) a alkoholikov (n = 20) na úrovni striatum po placebe a po MP. Všimnite si pokles špecifickej väzby (pomery DV) s MP a oslabenou odpoveďou na MP u alkoholických subjektov v porovnaní s kontrolami.
Posúdiť, či menšie zmeny v Bmax'/Kd′ (PUT a VS) u alkoholikov ako v kontrolách odrážali ich väčší počet fajčiarov, porovnávali sme fajčiarov od nefajčiarov samostatne pre každú skupinu a ukázali nasledovné: (1) kontroly, ktoré fajčili (n = 3) mal podobné zmeny ako tí, ktorí to neurobili (n = 17) v PUT (20 vs 21%, resp.) A VS (35 vs 26%); a (2) alkoholici, ktorí fajčili (n = 16) mal podobné zmeny ako tí, ktorí to neurobili (n = 4) v PUT (11 vs 12%, resp.) A VS (8 vs 6%).
Hoci vzorky sú príliš malé na to, aby poskytli presvedčivé výsledky, v žiadnom z týchto porovnaní neboli zmeny v Bmax'/Kd′ Menšie u fajčiarov, čo naznačuje, že menšie zmeny v alkoholických nápojoch nemožno pripísať len fajčeniu.
Regionálny metabolizmus glukózy v mozgu a korelácia so zmenami vyvolanými MP. \ T Bmax'/Kd′ As východiskovými mierami D2 dostupnosť receptorov
Ani celý mozog (kontroly, 36.4 ± 4 μmol / 100 g / min; alkoholici, 35.0 ± 4 μmol / 100 g / min) ani regionálny metabolizmus sa medzi skupinami nelíšili (údaje nie sú uvedené).
V kontrolách, MP-indukované zmeny v Bmax'/Kd′ Vo VS negatívne korelovali s metabolizmom v OFC [Brodmannova oblasť (BA) 11: r = 0.62, p <0.006; BA 47: r = 0.60, p <0.008], DLPFC (BA 9: r = 0.59, p <0.01), CG (BA 32: r = 0.50 p <0.04; BA 24: r = 0.52, p <0.03) a ostrov (r = 0.63; p <0.005). (Obr. 2). Bmax'/Kd′ Zmeny v CDT a PUT boli korelované len s metabolizmom v CG (r > 0.51; p <0.03). U alkoholikov korelácia medzi zmenami vyvolanými MP Bmax'/Kd′ A regionálny metabolizmus nebol významný (Obr. 2). Porovnanie regresných sklonov medzi skupinami ukázalo, že korelácie sa významne líšili v OFC (z = 2.3; p <0.05), DLPFC (z = 2.2; p <0.05), CG (z = 2.2; p <0.05) a ostrov (z = 2.6; p <0.01).
Regresné sklony medzi percentuálnymi zmenami v%. \ T Bmax'/KdDependent (závislá premenná) vo VS a absolútna regionálna metabolická aktivita mozgu v OFC (BA 11), prednej CG (BA 32) a DLPFC (BA 9) v kontrolách (plné krúžky) av alkoholoch (otvorené krúžky). Všimnite si, že percentuálne zníženie špecifickej väzby [11C] raclopridu (Bmax'/Kd′) Odrážajú relatívny vzrast DA, a tak regresia vyjadruje negatívnu koreláciu: čím je metabolizmus nižší, tým väčšie je DA.
Korelácie s normalizovanými metabolickými opatreniami (metabolizmus regiónu / celého mozgu) boli významné len pre zmeny medzi Bmax'/Kd′ Vo VS a OFC (r = 0.62; p <0.006) u kontrolných osôb, ale nie u alkoholikov (Obr. 3). Táto korelácia sa medzi skupinami výrazne líšila (z = 2.1; p <0.05).
Korelácie so základným stavom Bmax'/Kd′ (D2 dostupnosť receptorov) a regionálny metabolizmus bol významný u alkoholikov, ale nie u CG (CDT: r = 0.57, p <0.02; PUT: r = 0.59, p <0.01; VS: r = 0.57, p <0.02) a DLPFC (CDT: r = 0.52, p <0.03; PUT: r = 0.52, p <0.03; VS: r = 0.50, p <0.03).
Korelácia medzi MP indukovanými zmenami v Bmax'/Kd′ A jeho behaviorálne účinky a história pitia a fajčenia
Zmeny v Bmax'/Kd′ Vo VS koreluje s vysokým (r = 0.40; p <0.01), dobrý liek (r = 0.33; p <0.05), šťastný (r = 0.33; p <0.05), nepokoj (r = 0.38; p <0.02) a stimulované (r = 0.45; p <0.005); v PUT s vysokou (r = 0.32; p <0.05), dobrý liek (r = 0.34; p <0.05) a stimulované (r = 0.46; p <0.005); a v CDT so stimulovanými (r = 0.32; p <0.05).
Regresné sklony medzi percentuálnymi zmenami v%. \ T Bmax'/Kd′ (Závislá premenná) vo VS a normalizovaná metabolická aktivita v OFC (celý mozog) v kontrolách (plné krúžky) av alkoholoch (otvorené krúžky).
Ani zmeny v alkohole ani fajčenie nezodpovedali zmenám v Bmax'/Kd′ Keď boli zahrnutí všetci alkoholici. Keď sa však analyzovali iba alkoholici, ktorí fajčili, došlo k výraznej korelácii medzi zmenami v Bmax'/Kd′ A roky fajčenia (PUT: r = 0.73, p <0.002) a vek na začiatku fajčenia (PUT: r = 0.63, p <0.009; VS: r = 0.53, p <0.05).
Diskusia
Prefrontálna regulácia MP-indukovaných zmien DA u kontrol, ale nie u alkoholikov
Pri kontrolách sa ukazuje negatívna súvislosť medzi absolútnou metabolickou aktivitou v prefrontálnych oblastiach (OFC, CG, DLPFC) a MP indukovanými zmenami v Bmax'/Kd′ (Odhad zmien DA) vo VS a PUT. Okrem toho táto korelácia zostala v OFC po normalizácii metabolickej aktivity celého mozgu, čo naznačuje, že aspoň v OFC je regionálne špecifická. Toto zistenie je v súlade s predklinickými štúdiami dokumentujúcimi prefrontálnu reguláciu DA buniek vo VTA a uvoľňovaním DA v NAc (Gariano a Groves, 1988; Murase a kol., 1993).
Na rozdiel od alkoholikov nebol metabolizmus v prefrontálnych oblastiach korelovaný s DA zmenami (hodnotené zmenami v. \ T Bmax'/Kd"). To naznačuje, že v alkoholoch je narušená regulácia aktivity DA buniek prefrontálnymi eferentmi a že ich znížená aktivita DA buniek môže predstavovať stratu prefrontálnej regulácie DA mezolimbických dráh. Jedným z hlavných vstupov DA buniek vo VTA sú glutamátergické eferentné látky z prefrontálneho kortexu (Carr a Sesack, 2000) a existuje stále viac dôkazov o tom, že zohrávajú dôležitú úlohu v závislosti (Kalivas a Volkow, 2005). Predklinické štúdie tiež ukázali, že vplyv prefrontálneho kortexu na reguláciu správania sa znižuje pri chronickom podávaní liekov, ktoré prispieva k strate kontroly nad závislosťou (Homayoun a Moghaddam, 2006). Okrem toho, narušenie OFC (región, ktorý je spojený s významom saliencie, ktorého narušenie je spojené s nutkavým správaním) a CG (oblasť s inhibičnou kontrolou, ktorej narušenie je spojené s impulzivitou) je považované za ústredné pre proces závislosti (Volkow a kol., 2003).
Prieskumná analýza ukázala, že v kontrolách boli DA zmeny vo VS tiež korelované s metabolizmom v insula. Izola je jednou z kortikálnych oblastí s najhustejšou DA inerváciou (Gaspar a kol., 1989) av nedávnej štúdii, ktorá uvádza, že poškodenie pravej izoly bolo spojené s prudkým odvykaním od fajčenia, zdôrazňuje jej význam v závislosti (Naqvi a kol., 2007).
Zníženie uvoľňovania DA u alkoholických subjektov
U alkoholikov MP indukoval oveľa menšie zvýšenie DA vo VS a PUT ako v kontrolách. MP je blokátor DAT a pre danú úroveň blokády DAT zmeny DA odrážajú množstvo spontánnych uvoľnených DA (Volkow a kol., 1999). Pretože koncentrácia MP v plazme, ktorá sa nelíšila medzi skupinami, predpovedá hladiny blokády DAT (Volkow a kol., 1998, 1999), otupená odpoveď na MP naznačuje, že alkoholici majú nižšie uvoľňovanie DA ako kontroly. Pokles bol najvýraznejší u VS (70% nižší ako u kontrol), čo potvrdzuje predchádzajúce nálezy zníženého DA zvýšenia VS po amfetamíne u alkoholikov (50% nižšie ako u kontrol) (Martinez a kol., 2005). Tieto zistenia sú tiež v súlade s predklinickými štúdiami, ktoré ukázali výrazné zníženie pálenia buniek DA (Diana a kol., 1993; Bailey a spol., 1998; Shen et al., 2007) vo VTA a znížené DA v NAc (Weiss a kol., 1996) po vysadení chronického alkoholu. Znížená reaktivita dráhy DA VTA – accumbens u alkoholikov by mohla ohroziť konzumáciu veľkého množstva alkoholu na kompenzáciu tohto deficitu. Akútne podávanie alkoholu skutočne obnovuje aktivitu VTA DA buniek u zvierat liečených chronicky alkoholom (Diana a kol., 1996; Weiss a kol., 1996).
Alkoholici tiež ukázali otupený MP-indukovaný DA nárast v PUT (47% nižší ako v kontrolách). Toto najpravdepodobnejšie odráža zapojenie DA buniek do substantia nigra, ktoré sa premietajú do PUT a podieľajú sa na motorickom správaní. DA deficity v PUT by mohli vysvetliť väčšiu zraniteľnosť pre extrapyramídové motorické symptómy u alkoholikov (Shen, 1984).
Predchádzajúce štúdie u pacientov užívajúcich kokaín tiež dokumentovali významné zníženie DA zvýšeného MP (50% nižšie ako u kontrol) (Volkow a kol., 1997), čo naznačuje, že znížená aktivita DA buniek môže odrážať spoločnú abnormalitu v závislosti.
Zníženie zosilňujúcich odpovedí na intravenózne MP u alkoholikov
Subjektívne odozvy na MP u alkoholikov boli nižšie ako u kontrol. Skutočnosť, že tieto subjektívne účinky MP boli spojené s DA zvýšením VS naznačuje, že otupené zosilňujúce reakcie na MP odrážajú zníženú aktivitu VTA DA buniek. V rozsahu, v akom sa bunky VTA DA, čiastočne prostredníctvom svojej projekcie na NAc, podieľajú na modulácii posilňujúcich odpovedí na nergické zosilňovače, znížená aktivita DA buniek by mohla byť základom zníženej citlivosti na nealkoholické odmeny v alkoholoch (Wrase a kol., 2007).
Komorbidita alkoholu / nikotínu
U alkoholických jedincov, ktorí boli fajčiari, boli MP-indukované zmeny DA korelované s ich fajčiarskou históriou. Toto spojenie by mohlo odrážať spoločné adaptačné reakcie na alkohol a tabak, pretože chronický nikotín tiež znižuje spontánnu aktivitu VTA DA buniek (Liu a Jin, 2004). Keďže sa však zmeny DA medzi alkoholickými fajčiarom a nefajčiarom nelíšili ani medzi kontrolnými fajčiarmi a nefajčiarmi, je nepravdepodobné, že by zníženie DA mohlo byť spôsobené len fajčením, ale mohlo by odrážať bežné zraniteľnosti (True et al., 1999; Bierut a kol., 2004; Le a kol., 2006).
Východisková hodnota DA D2/D3 opatrenia receptora
Východisková hodnota DA D2/D3 dostupnosť receptorov bola nižšia u alkoholikov ako u kontrol u VS, čo potvrdzuje predchádzajúce zobrazovanie (Heinz a kol., 2004; Shen et al., 2007) a postmortem (Tupala a kol., 2001, 2003) štúdie.
Základná línia D2/D3 dostupnosť receptorov u alkoholikov (ale nie u kontrol) bola spojená s metabolizmom v CG a DLPFC. To je v súlade s predchádzajúcimi zisteniami u kokaínu a u pacientov užívajúcich metamfetamín au subjektov s vysokým genetickým rizikom alkoholizmu, u ktorých sme tiež hlásili súvislosť medzi východiskovým striatálom D2/D3 dostupnosť receptora a prefrontálny metabolizmus (Volkow a kol., 1993b, 2001, 2006). Je však v protiklade s koreláciami medzi prefrontálnym metabolizmom a MP-indukovanými zmenami DA, ktoré boli významné pre kontroly, ale nie pre alkoholikov. To pravdepodobne odráža skutočnosť, že zodpovedajú rôznym mieram DA neurotransmisie; zmeny v Bmax'/Kd′ Odrážajú uvoľňovanie DA z DA neurónov, čo je funkcia vypaľovania DA buniek a je modulovaná prefrontálnou aktivitou, zatiaľ čo D2/D3 dostupnosť receptorov väčšinou odráža hladiny receptora, ktoré sú pravdepodobne modulované genetickými a epigenetickými faktormi, ale podľa našich vedomostí nie prefrontálnou aktivitou. Teda asociácia medzi základnou hodnotou D2/D3 receptory pravdepodobne odrážajú dopaminergnú moduláciu prefrontálnych kortikálnych oblastí (Oades a Halliday, 1987). U alkoholikov sa ukázalo, že zníženie dostupnosti D2R vo VS súvisí so závažnosťou alkoholizmu, s väčšou aktiváciou mediálneho prefrontálneho kortexu a predného CG vyvolaného cue, ktorá sa hodnotí funkčným zobrazením magnetickou rezonanciou (Heinz a kol., 2004).
Základný regionálny metabolizmus glukózy v mozgu
V tejto štúdii sme nepreukázali rozdiely v metabolizme glukózy v mozgu (vrátane frontálneho kortexu) medzi kontrolami a alkoholikmi. To sa líši od predchádzajúcich štúdií, ktoré preukázali zníženie frontálneho metabolizmu u alkoholikov (pozri prehľad Wang a kol., 1998). Avšak, pretože zníženie metabolizmu mozgu sa v rámci 2 – 4 týždňov detoxikácie (najmä v frontálnom kortexe) významne obnoví (Volkow a kol., 1994b), neschopnosť vidieť redukcie u našich jedincov by mohla odrážať skutočnosť, že sa pred štúdiou stiahli z alkoholu aspoň 30 d.
Obmedzenia
Po prvé, pretože [18F] FDG, má polčas 120 min, nebolo možné urobiť [11C] meranie raclopridu v ten istý deň (medzi injekciami sa vyžaduje 10 h). Pretože však základné regionálne metabolické merania mozgu a merania MP-indukovaných zmien DA sú stabilné, keď sa subjekty testujú v oddelených dňoch (Wang a kol., 1999a,b), je pravdepodobné, že korelácie boli podobné, ak ich bolo možné otestovať v ten istý deň.
Po druhé, korelácie s CG, DLPFC a insula neboli významné, keď bola aktivita normalizovaná na metabolizmus celého mozgu, takže v týchto oblastiach by sa asociácie mali považovať za predbežné. Tiež korelácie nemusia nevyhnutne znamenať kauzálne asociácie, ani neznamenajú smerovosť, a preto nemôžeme vylúčiť, že asociácia skôr než odrážajúca prefrontálnu reguláciu uvoľňovania DA odráža DA moduláciu prefrontálnych oblastí.
Po tretie, znížená základná línia D2/D3 dostupnosť receptora pri meraní pomocou [11C] racloprid by mohol odrážať buď nízke hladiny receptora alebo zvýšené uvoľňovanie DA (Gjedde a kol. 2005). Skutočnosť, že alkoholici, keď dostávali MP, ukázala znížené uvoľňovanie DA, ukazuje, že nízke základné hodnoty D2/D3 dostupnosť receptorov v alkoholoch odráža, ako sa uvádza skôr v postmortálnych štúdiách (\ tTupala a kol., 2003), nízke hladiny D2 receptory.
Napokon, fajčenie je zmätok, ale pretože ∼90% alkoholikov fajčí (Batel a kol., 1995), naše zistenia sú klinicky relevantné pre väčšinu alkoholikov.
záver
Tieto výsledky sú v súlade s hypotézou straty prefrontálnej modulácie aktivity DA buniek u alkoholikov a hlbokého poklesu aktivity DA u týchto subjektov. Vzťah medzi otupeným zvýšením DA vo VS a zníženými odpoveďami odmeňovania na MP naznačuje, že abnormality DA môžu byť základom anhedónie, ktorú pociťujú alkoholici, a môžu prispieť k ich riziku zneužívania alkoholu ako mechanizmu na kompenzáciu tohto deficitu. Tieto zistenia naznačujú, že intervencie na obnovu prefrontálnej regulácie a DA deficit by mohli byť terapeuticky prospešné pre alkoholikov.
poznámky pod čiarou
- Prijaté Júl 25, 2007.
- Prijatá revízia Október 2, 2007.
- prijatý Október 2, 2007.
Táto práca bola čiastočne podporená Národným výskumným programom Národných inštitútov zdravia - Národný inštitút pre alkoholizmus a zneužívanie alkoholu, Ministerstvom energetiky (Úrad pre biologický a environmentálny výskum, zmluva DE-AC01-76CH00016) a národnými inštitúciami. Inštitút grantu duševného zdravia MH66961-02. Ďakujeme Donaldovi Warnerovi za PET operácie; David Schlyer a Michael Schueller pre operácie cyklotron; David Alexoff a Paul Vaska za kontrolu kvality PET opatrení; Colleen Shea, Lisa Muench a Youwen Xu pre syntézu rádioaktívnych markerov; Pauline Carter pre ošetrovateľskú starostlivosť; Karen Apelskog za koordináciu protokolov; a Linda Thomas za redakčnú pomoc.
- Korešpondencia by mala byť adresovaná Dr. Národný inštitút pre zneužívanie drog, 6001 Executive Boulevard, miestnosť 5274, Bethesda, MD 20892. [chránené e-mailom]
- Copyright © 2007 Spoločnosť pre neurovedy 0270-6474 / 07 / 2712700-07 $ 15.00 / 0
Referencie
;