Pamäť a závislosť zdieľané neurónové obvody a molekulárne mechanizmy. (2004)

Poznámky: Ako uvádza štúdia, závislosti zahŕňajú zmeny v normálnom mozgovom procese. To je dôvod, prečo závislosť od drog a správania vedie k rovnakým veľkým zmenám v rovnakom obvode (mediálny zväzok predného mozgu).

Neurón. 2004 Sep 30; 44 (1): 161-79.

Kelley AE.

zdroj

Program psychiatrie a neurovedy, Univerzita vo Wisconsine - Madison Medical School, výskumný park 6001 Boulevard, Madison, WI 53719, USA. [chránené e-mailom]

abstraktné

Dôležitým koncepčným pokrokom v poslednom desaťročí bolo pochopenie, že proces drogovej závislosti zdieľa pozoruhodné spoločné rysy s nervovou plasticitou spojenou s učením sa prirodzenej odmene a pamäťou. V tejto výskumnej oblasti boli stredobodom pozornosti základné mechanizmy zahŕňajúce dopamín, glutamát a ich intracelulárne a genomické ciele. Zdá sa, že tieto dva neurotransmiterové systémy, ktoré sú široko distribuované v mnohých oblastiach kôry, limbického systému a bazálnych ganglií, zohrávajú kľúčovú integračnú úlohu v motivácii, učení a pamäti, a tak modulujú adaptívne správanie. Mnoho drog zneužívania však má primárne účinky práve na tieto dráhy a sú schopné vyvolať trvalé bunkové zmeny v motivačných sieťach, čo vedie k maladaptívnemu správaniu. Súčasné teórie a výskumy na túto tému sa skúmajú z hľadiska integračných systémov so zvláštnym dôrazom na bunkové, molekulárne a behaviorálne aspekty dopamínovej D-1 a glutamátovej NMDA signalizácie, inštrumentálne učenie a kondicionovanie liekov.

Hlavný text

úvod

V určitom okamihu našej evolučnej histórie ľudia začali používať psychoaktívne drogy. Využitie rastliny koky sa dá vysledovať najmenej 7000 rokov a existujú archeologické dôkazy, že betal orech (obsahujúci arecolín, muskarínový agonista) bol 11,000 žuvaný pred rokmi v Thajsku a 13,000 pred rokmi v Timore. (Sullivan a Hagen, 2002), Skutočne existuje úzky vývojový vzťah medzi rastlinnými alkaloidmi a mozgovými neurotransmitermi; nervové systémy stavovcov aj bezstavovcov obsahujú chemické vysielače a receptory, ktoré nesú pozoruhodnú podobnosť so štruktúrou rastlinných liečivých látok. Kanabinoidy, nikotín, kokaín a opiáty pôsobia na mozgové bielkovinové substráty, ktoré sa špecificky viažu na tieto zlúčeniny; alkohol tiež nepriamo ovplyvňuje tieto substráty. U ľudí sú tieto a iné drogy zneužívania schopné vyvolať pocity pozitívnych emócií alebo potešenia a zmierniť negatívne emocionálne stavy, ako sú úzkosť a depresia. (Nesse a Berridge, 1997), U zraniteľných jednotlivcov však opakované užívanie psychoaktívnych liekov predstavuje riziko závislosti a závislosti, ktoré sa vyznačuje stratou kontroly nad správaním pri hľadaní drog a závažnými nepriaznivými následkami. Koob a kol. 2004 a Volkow a Fowler 2000, Logická závislosť upútala pozornosť lekárov, psychológov a farmakológov už mnoho desaťročí - ale len v posledných rokoch poskytli veľké pokroky v molekulárnej, kognitívnej a behaviorálnej neurovede integračný rámec na riešenie tohto problému.

Snáď najvýznamnejším koncepčným pokrokom je rastúce porozumenie, že proces závislosti má spoločné nápadné podobnosti s nervovou plasticitou spojenou s učením prirodzenej odmeny a pamäťou. Konkrétne, základné bunkové mechanizmy zahŕňajúce dopamín, glutamát a ich intracelulárne a genomické ciele boli predmetom intenzívneho výskumu v oblasti učenia sa závislostí a závislosti. Zdá sa, že tieto dva neurotransmiterové systémy, ktoré sú široko distribuované v mnohých oblastiach kôry, limbického systému a bazálnych ganglií, zohrávajú kľúčovú integračnú úlohu pri motivácii, učení a pamäti. V súčasnosti sa predpokladá, že koordinovaná molekulárna signalizácia dopaminergných a glutamatergických systémov, najmä prostredníctvom dopamínu D-1 a glutamátu Nreceptory -metyl-D-aspartátu (NMDA) a a-amino-3-hydroxy-5-metylizoxazol-4-propiónovej kyseliny (AMPA), sú kritickou udalosťou pri indukcii intracelulárnych transkripčných a translačných kaskád, čo vedie k adaptívnym zmenám v génová expresia a synaptická plasticita, rekonfigurácia neurónových sietí a nakoniec aj správanie. Mozog zvyčajne využíva tieto mechanizmy na optimalizáciu odpovedí v organizmoch, ktoré nakoniec zvyšujú prežitie; je zrejmé, že je vysoko adaptívne naučiť sa, kde a za akých okolností sa jedlo alebo nebezpečenstvo vyskytuje, a podľa toho zmeniť správanie. Mnohé drogy zneužívania uplatňujú svoje primárne účinky práve na tieto dráhy a sú zjavne schopné vyvolať veľmi dlhodobé, možno až trvalé zmeny v motivačných sieťach, čo vedie k maladaptívnemu správaniu Berke a Hyman 2000, Hyman a Malenka 2001, Kelley a Berridge 2002 a Koob a Le Moal 1997.

V tomto prehľade sa zameriavam predovšetkým na dopaminergné a glutamatergické neurónové siete a ich interakcie. Najprv sa zaoberám problémom biologickej motivácie a jej nervovými oporami v evolučnom kontexte, zdôrazňujúc skorý fylogenetický vývoj molekulárnych systémov vhodných pre plasticitu. Potom sa skúma súčasný výskum systémov kódujúcich dopamín a glutamát vo vzťahu k synaptickej plasticite a adaptívnemu motorickému učeniu. Nakoniec sa pokúšam spojiť tieto zistenia so súvisiacou prácou v oblasti drog zneužívania, pričom som si vytvoril paralely, pokiaľ ide o spoločné mechanizmy medzi pamäťou a závislosťou. Okrem osvetlenia základných mechanizmov má práca na plasticite v systémoch motivácie chuti k jedlu dôležitý vplyv na ľudské zdravie. Maladaptívne užívanie drog (závislosť) a našej najdôležitejšej prírodnej odmeny, potravy (obezita), hoci nie je evidentne prepojené z hľadiska etiológie, spolu predstavuje najvýznamnejšie problémy verejného zdravia, ktorým čelia rozvinuté ľudské spoločnosti v 21stom storočí.

Evolučný rámec pre plasticitu v motivačných systémoch

Aby sme pochopili vzťah medzi pamäťou a závislosťou, je potrebné najskôr zvážiť užívanie drog a systémy, na ktoré pôsobia, zo širokej evolučnej perspektívy. Ako je uvedené vyššie, niekedy v evolučnom vývoji Homo sapiens, jednotlivci a kultúry začali začleňovať užívanie drog a alkoholu do každodenného života. Tieto správania sa pravdepodobne vyvinuli z náhodného vystavenia zlúčeninám v divých rastlinách počas hľadania potravy. Napríklad archeologické dôkazy naznačujú, že domorodci v celej Austrálii využívali pôvodné rastliny obsahujúce nikotín desaťtisíce rokov pred príchodom kolonistov. (Sullivan a Hagen, 2002)a je dokázané, že pôvodné obyvateľstvo v andskej oblasti Južnej Ameriky využilo kakaovú rastlinu pred jej pestovaním pred 7000 rokmi. (Schultes, 1987), Fruktivore stavovce konzumovali nízku hladinu alkoholu po milióny rokov, v zrelých plodoch konzumovaných vtákmi a cicavcami a kvasný alkohol bol ľudskou spoločnosťou pestovaný viac ako 6000 rokov. (Dudley, 2002), Je zrejmé, že psychoaktívne drogy, s ktorými sa stretávame pri hľadaní potravy alebo zámerne kultivovaných, sú podľa definície posilňujúce, pretože správanie sa bude opakovať, aby sa získali tieto látky. Drogy, ktoré slúžia ako zosilňovače, nie sú jedinečným ľudským fenoménom. Mnoho druhov, ako sú potkany, myši a primáty (okrem človeka), si bude priamo podávať väčšinu liekov, ktoré ľudia používajú alebo zneužívajú - napríklad alkohol, heroín a iné opiáty, kanabinoidy, nikotín, kokaín, amfetamín a kofeín. Zvieratá vykonajú operatívnu reakciu - napríklad stlačením páky - s cieľom získať intravenóznu infúziu týchto zlúčenín, av niektorých prípadoch (napríklad kokaín) si liek sami podajú až do smrti, ignorujúc ďalšie dôležité výhody. ako je jedlo a voda Aigner a Balster 1978 a Bozarth a Wise 1985, Je pozoruhodné, že mláďatá 5-denných potkanov sa učí uprednostňovať pachy spojené s morfínom. (Kehoe a Blass, 1986); dokonca raky vykazujú pozitívne miesto na kondicionovanie psychostimulantov (Panksepp a Huber, 2004), Všimnite si, že vo všetkých týchto príkladoch štúdium - organizmus vykazuje prispôsobenie v správaní, ktoré pravdepodobne odráža určitú úroveň hodnoty odmeny lieku alebo presnejšie hodnotu stavu, ktorý vyvoláva. Tieto behaviorálne zistenia naznačujú nielen to, že existujú spoločné chemické a molekulárne substráty, ktoré odmeňujú prístup k liekom cez fylu, ale že kritickým znakom interakcie liečivo-organizmus je plasticita. Prečo je to tak?

Predtým, ako sa zamyslite nad tým, ako obohacujúce udalosti alebo lieky menia plasticitu v mozgu, je užitočné začať dvoma dôležitými priestormi. Po prvé, v mozgu existujú špecifické a fylogeneticky starodávne motivačné systémy, ktoré sa vyvinuli v priebehu miliónov rokov vývoja, aby sa zabezpečila adaptácia a prežitie. Prvotné korene motivácie možno pozorovať dokonca aj v baktériách, najskoršej forme života na Zemi. Napríklad, E. coli baktérie majú zložité genetické mechanizmy, ktoré ich podnecujú k živinám, ako je cukor, od dráždivých látok a toxínov Adler 1966 a Qi a Adler 1989, Po druhé, tieto systémy sa zaoberajú vnímaním environmentálnych stimulov, tj informácií, a keď sú zapojené, vytvárajú špecifické afektívne stavy (pozitívne alebo negatívne emócie), ktoré sú dočasnými, silnými hnacími silami a / alebo udržujúcimi správanie. Pozitívne emócie vo všeobecnosti slúžia na to, aby sa organizmus dostal do kontaktu s potenciálne prospešnými zdrojmi - jedlom, vodou, územím, párením alebo inými sociálnymi príležitosťami. Záporné emócie slúžia na ochranu organizmu pred nebezpečenstvom - hlavne na zabezpečenie reakcií na boj alebo let alebo iných vhodných obranných stratégií, ako sú submisívne správanie alebo odňatie, ochrana územia alebo príbuzných a zabránenie bolesti. Mozgové systémy monitorujú vonkajší a vnútorný (telesný) svet na signály a regulujú odliv a tok týchto emócií. Okrem toho je chemický a molekulárny podpis na generovanie motivačných stavov a iniciovanie plasticity (napr. Monoamíny, receptory spojené s G proteínom, proteínkinázy, CREB) z väčšej časti počas evolúcie vysoko konzervovaný. (Kelley, 2004a).

Motivačné systémy na špeciálne účely

Pokiaľ ide o prvý predpoklad, mozog stavovcov obsahuje viaceré selektívne systémy, ktoré sú prispôsobené na konkrétne účely, ako sú párenie, sociálna komunikácia a požitie. V mozgu bezstavovcov existujú zodpovedajúce systémy. Nedávno sa rozsiahle vyvinul neuroanatomický rámec na organizáciu motivačných systémov so zameraním na tzv. Stĺpce na kontrolu správania. (Swanson, 2000), Swanson navrhuje, aby sa veľmi dobre definované a vysoko vzájomne prepojené sady jadier v hypotalame a jeho rozšírenie v mozgovom kmeni venovali vypracovaniu a kontrole špecifických správaní, ktoré sú potrebné na prežitie: spontánne lokomotorické správanie a skúmanie a prežitie, defenzívne a reprodukčné správanie. Zvieratá s chronickými prechodmi, pri ktorých sa ušetrí hypotalamus, môžu viac menej konzumovať, piť, rozmnožovať sa a vykazovať defenzívne správanie - zatiaľ čo ak je mozog transdukovaný pod hypotalamom, zviera vykazuje iba fragmenty tohto správania, ktoré umožňujú generátory motorických vzorov v mozgovom kmeni. Existuje mnoho komplexných neurochemicky, anatomicky a hormonálne kódovaných systémov na optimalizáciu prežitia jednotlivca a druhu, od opioidných signalizačných tiesňových volaní u mláďat potkanov oddelených od ich matky po pohlavné steroidy, ktoré usmerňujú sexuálnu diferenciáciu a reprodukčné správanie. Hlad, smäd, sex, agresia a potreba vzduchu, vody a prístrešia alebo územia sú teda špecifické motivačné stavy, ktoré existujú na to, aby organizmus prepadol a hľadal podnety, ktoré sa zameriavajú na jeho základné prežitie.

Motivačné systémy sú aktivované Salient Stimuli, čo má za následok v afektívnych štátoch

Tieto stavy však nie sú vždy aktivované (s výnimkou dýchania); iba v reakcii na konkrétne podmienky, situácie alebo potreby sa využijú motivačné obvody, ktoré vedú k druhému predpokladu - že tieto dráhy sú aktivované špecifickými environmentálnymi (vnútornými alebo vonkajšími) stimulmi alebo zmyslovými podmienkami a že sú zosilnené a pod napätím postihnúť or emócie, Predpokladá sa, že motivácia je „potenciál“Za správanie, ktoré je zabudované do systému riadenia správania (Buck, 1999), Emócie alebo afektívne stavy sú čítanie z týchto systémov na špeciálne účely, keď sú aktivované, tj manifestácie potenciálu. Napríklad všetky organizmy majú inštinktívne zabudované mechanizmy na defenzívne správanie v prípade hrozby alebo nebezpečenstva; ak dôjde k ohrozeniu, aktivujú sa systémy a nastane obranné správanie druhov a druhov. Neurónové a chemické systémy teda existujú pre požitie, agresiu a sebaobranu, tieto sa však obvykle prejavujú alebo „vysťahujú“ (latinský koreň slova emócie) za vhodných podmienok. Tento predpoklad je dôležitý pre pochopenie závislosti, pretože drogy zneužívania majú krátkodobé účinky na emócie (napr. Heroín alebo kokaín vyvolávajúci eufóriu, alkohol alebo benzodiazepíny zmierňujúce úzkosť, nikotín zvyšujúci pozornosť), ale navyše sa zdá, že majú dlhodobé neuroadaptívne účinky na kľudový stav základných motivačných systémov a ich citlivosť na poruchu. Schematický pohľad na tieto myšlienky, ktorý tiež prediskutoval Nesse a Berridge (1997) je zobrazený v Obrázok 1.

Obvod mozgu zapojený do pamäte a závislosti

Predchádzajúci účet naznačuje, že existujú špecifické mozgové siete, ktoré podnecujú motiváciu a emócie a že funkcia a adaptácia (plasticita) v týchto sieťach sú umožnené extracelulárnou a intracelulárnou molekulárnou signalizáciou. V posledných desaťročiach sa znalosti o týchto sieťach rozvíjali rýchlym tempom, pokiaľ ide o podrobné pochopenie ich funkčnej organizácie, prepojiteľnosti, neurochemickej a neurohumorálnej integrácie, molekulárnej biológie a úlohy v poznávaní a správaní. Účelom tejto časti je poskytnúť veľmi zúžený prehľad o kľúčových prvkoch a základnej organizácii týchto sietí, s osobitným zameraním na oblasti mozgu a dráhy, ktoré sú bežne zapojené do chutného učenia sa a drogových závislostí. Existuje množstvo podrobnejších vynikajúcich prehľadov anatómie súvisiacich s motivovaným správaním, ku ktorým je čitateľ požiadaný o podrobnejšie informácie, ako aj teoretické implikácie neuroarchitektúry mozgu. Risold a kol. 1997 a Swanson 2000, Základnou témou je, že postupne sa zvyšujúcou anatomickou a molekulárnou zložitosťou kortikotalamostriálnych obvodov umožňovali väčšiu kontrolu a komplexnejšie interakcie s pevne zapojenými hypotalamicko-mozgovými systémami („stĺpce na kontrolu správania“ alebo systémy na špeciálne účely). Kvôli bohatej plasticite kôry a pridružených oblastí, ako je striatum, sú cicavce schopné mimoriadne flexibilného motivovaného správania a ako vedľajší vývojový účinok, aký bol, sú vyladené tak, aby boli vysoko citlivé na drogy, ktoré aktivujú tieto systémy. Obrázok 2 poskytuje diagram týchto príslušných nervových systémov.

Recipročná komunikácia medzi subkortikálnymi systémami na špeciálne účely a rozšíreným neokortexom

Ústredným bodom tohto základného modelu motivovaného správania je zhodnotenie hlavných vstupov do týchto hypotalamických systémov, charakteristík jeho organizácie s ohľadom na ďalšie hlavné mozgové oblasti a jej cieľov (pozri Obrázok 2). Ako je uvedené vyššie, motivačno-emocionálne systémy sa spúšťajú do činnosti špecifickými signálmi - energetickými deficitmi, osmotickou nerovnováhou, čuchovými narážkami, hroziacimi stimulmi - ktoré zasahujú do systému a iniciujú (ako aj ukončujú) aktivitu v konkrétnych mozgových dráhach, čím ovplyvňujú reakcie , U vyšších cicavcov nervové a chemické signály zo senzorických systémov dosahujú stĺpec riadenia správania rôznymi spôsobmi, anatomickými aj neuroendokrinnými cestami. Druhým kriticky dôležitým vstupom do stĺpca na kontrolu správania je však mozgová kôra, vrátane masívnych priamych a nepriamych aferentov z takých oblastí, ako je hippocampus, amygdala, prefrontálna kôra, striatum a pallidum. Prostredníctvom týchto vstupov má motivačné jadro prístup k vysoko komplexným výpočtovým, kognitívnym a asociatívnym schopnostiam mozgovej kôry. Napríklad hippocampus je štruktúra mozgu, ktorá hrá kľúčovú úlohu v sieťach asociatívnej pamäte, pri kódovaní a konsolidácii nových informácií o životnom prostredí a pri učení sa relačných informácií medzi environmentálnymi stimulmi. (Morris a kol., 2003), Hippocampálne vstupy z subicula inervujú kaudálny aspekt stĺpca zapojeného do hľadania potravy a poskytujú kľúčové priestorové informácie na riadenie navigačných stratégií; miesto buniek sa nachádzajú v oblastiach cicavčích telies, ako aj v hippocampe, prednom talame a striatume Blair a kol. 1998 a Ragozzino a kol. 2001. Úloha amygdaly pri oceňovaní odmien a učení sa Cardinal a kol. 2002 a Schoenbaum a kol. 2000najmä jeho bočné a bazolaterálne aspekty (ktoré úzko súvisia s korporáciou frontotemporálnej asociácie) môžu ovplyvniť laterálny hypotalamus, kľúčovú odmenu a integračný uzol vzruchu v hypotalame. Nedávne štúdie túto myšlienku skutočne podporili; odpojenie amygdalo-laterálnej hypotalamickej dráhy nezruší príjem potravy samo osebe, ale mení jemné hodnotenie porovnávacej hodnoty jedla na základe učenia alebo senzorických podnetov (Petrovich a kol., 2002), V niektorých našich nedávnych prácach inaktivácia amygdaly bráni prejavu požitia spôsobeného striatálno-hypotalamickým obvodom. (Will a kol., 2004), Prefrontálna kôra je tiež kritickou súčasťou motivačnej siete, sprostredkuje výkonné funkcie, pracovnú pamäť a usmerňovanie reakcie; okrem masívnych vzájomných väzieb s mnohými inými kortikálnymi regiónmi sa premieta aj do hypotalamu (Floyd a kol., 2001), Okrem ovplyvňovania dráh hypotalamu-brainstému všetky tieto kľúčové kortikálne oblasti - hippocampus, amygdala a prefrontálna kôra - do veľkej miery premietajú do striata, pričom ako primárny neurotransmiter používajú glutamát (pozri Obrázok 2). Thalamus tiež vysiela husté glutamátové projekcie do celého neokortexu a striatu. Všetky tieto oblasti majú vysoké hladiny hlavných podtypov glutamátových receptorov - NMDA, AMPA / kainát a metabotropné receptory. Pretože aktivita-závislá, glutamát-kódovaná synaptická modifikácia je hlavným modelom pre dlhodobú plasticitu nervového systému (Malenka a Nicoll, 1999), nie je prekvapujúce, že glutamátergická aktivita v týchto komplexných sieťach môže zásadne zmeniť správanie siete a organizmu, ako bude uvedené ďalej.

Ďalším kľúčovým komponentom k plasticite inherentnej v týchto obvodoch je dopamín (DA). Dopaminergné neuróny sa nachádzajú v strednom mozgu, vo ventrálnej tegmentálnej oblasti a substantia nigra. Posielajú svoje axóny cez stredný zväzok predného mozgu a inervujú široké oblasti v rámci systémov vypracovaných vyššie - primárne striatum, prefrontálna kôra, amygdala a hipokampus. Dopaminergný príjem a intracelulárny vplyv DA signalizácie sú sprostredkované prostredníctvom dvoch hlavných podtypov DA receptorov spojených s G proteínom, rodiny D-1 (D-1 a D-5) a rodiny D-2 (D-2/3 a D-4). Ostatné amíny, ako je serotonín a norepinefrín, ktoré inervujú tieto oblasti predného mozgu, majú tiež zjavne dôležitú úlohu v synaptickej plasticite; keďže však vývoj hlavných teórií závislosti a motivácie bol založený na úlohe dopamínu, súčasná diskusia sa obmedzí na interakciu tohto systému s glutamátom. Ďalším kritickým štrukturálnym znakom súvisiacim s týmto argumentom je kolokalizácia dopaminergných a glutamátergických zakončení v tesnej blízkosti na rovnakých dendritických tŕňoch. Sesack a Pickel 1990, Smith a Bolam 1990 a Totterdell a Smith 1989, Príklad tohto usporiadania v striatálnom stredne ostnatom neuróne je uvedený v Obrázok 3.

Potenciál bunkovej plasticity v kortikálnych a striatálnych oblastiach je výrazne rozšírený v porovnaní s mozgovými a hypotalamickými systémami. Genové expresné vzorce môžu skutočne odhaliť túto expanziu v evolučnom vývoji. Gény spojené s plasticitou, ako sú gény kódujúce proteínové kinázy, CREB, okamžite skoré gény a proteíny postsynaptickej hustoty, sú obohatené v kortikostiatálnych obvodoch. Príklad z nášho materiálu, uvedený v Obrázok 4, ukazuje, že kôra a striatum sú v porovnaní s diencefalickými štruktúrami bohaté na proteínový produkt génu. zif268 (taktiež známy ako NGFI-A), transkripčný faktor, ktorý sa môže podieľať na plasticite sprostredkovanej glutamátom a dopamínom Keefe a Gerfen 1996 a Wang a McGinty 1996, Fylogeneticky najrozvinutejšia a najrozšírenejšia oblasť mozgu (neokortex) je teda zložito spojená s komunikáciou a ovplyvňovaním predkov behaviorálnych stĺpcov správania a na základe skúseností je schopná komplexnej bunkovej plasticity.

Ako naznačuje pôvod termínu, motivácia musí v konečnom dôsledku viesť k správaniu. Akcie sa vyskytujú, keď sú signalizované motorické výstupy týchto systémov - či už prostredníctvom autonómneho výstupu (srdcový rytmus, krvný tlak), visceroendokrinného výstupu (kortizol, adrenalín, uvoľňovanie pohlavných hormónov) alebo somatomotorického výstupu (napr. Lokomócia, inštrumentálne správanie, tváre / ústne odpovede, obranné alebo párovacie polohy). Počas koordinovaného vyjadrovania kontextovo motivovaných správaní sa využívajú rôzne kombinácie týchto efektorových systémov. Všetky riadiace stĺpce správania sa skutočne premietajú priamo na tieto cesty motorového efektora (pozri Obrázok 2). U cicavcov je však vedomá dobrovoľná kontrola činnosti ďalej umožnená superpozíciou kortikálnych systémov na základných senzoricko-reflexných sieťach. Okrem toho existuje rozsiahla recipročná komunikácia medzi mozgovými hemisférami a sieťami motorových efektorov. Ďalším dôležitým princípom organizácie stĺpcov na riadenie správania je to, že sa hromadne premietajú späť do mozgovej kôry / dobrovoľného kontrolného systému priamo alebo nepriamo prostredníctvom dorzálneho talamu, ako je uvedené v Obrázok 2 Risold a kol. 1997 a Swanson 2000, Napríklad takmer celý hypotalamus vyčnieva do dorzálneho thalamu, ktorý zasa projektuje rozsiahle oblasti neokortexu. Nedávno charakterizované neuropeptidom kódované systémy navyše odhalili, že bunky obsahujúce hormón koncentrujúce hormón orexín / hypokretín a melanín v laterálnom hypotalame (ktorý sám má intímny prístup k endokrinným, energetickým rovnováham a autonómnym oblastiam) sa premietajú priamo do rozsiahlych oblastí v neokortexe, amygdala, hippocampus a ventrálne striatum a môžu byť veľmi dôležité pre reguláciu behaviorálneho stavu a vzrušenie. Baldo a kol. 2003, Espana a kol. 2001 a Peyron a kol. 1998. Obrázok 5 ukazuje príklady hypothalamicky inervovaných predných mozgových oblastí z našej práce (Baldo a kol., 2003), Táto predbežná hypotalamická projekcia mozgových hemisfér je mimoriadne dôležitým anatomickým faktom na pochopenie vyššie uvedených pojmov, že intímny prístup asociatívnych a kognitívnych kortikálnych oblastí k základným motivačným sieťam umožňuje vytváranie emócií alebo prejav „motivačného potenciálu“. v mozgu primátov táto podstatná recipročná interakcia medzi fylogeneticky starými stĺpcami riadenia správania a novšie vyvinutou kôrou, ktorá podporuje procesy vyššieho poriadku, ako je jazyk a poznanie, umožnila obojsmernú ulicu na kontrolu motivačných stavov. Nielenže môžu obvody riadiace dobrovoľné motorické akcie, rozhodovanie a výkonné funkcie ovplyvňovať a modulovať základné pohony, ale činnosť v rámci základných motivačných sietí môže prepožičať emocionálne sfarbenie vedomým procesom a ovplyvniť ich spôsobom, ktorý nie je pre vedomú myseľ ľahko prístupný. Táto myšlienka bola vytvorená v určitých teóriách závislosti, ktoré zdôrazňujú zvyk a automatické mechanizmy (napr. Everitt a kol. 2001 a Tiffany a Conklin 2000), môže byť kľúčom k pochopeniu motivácie ľudí vrátane tých, ktoré súvisia so závislosťou.

Plastickosť iniciovaná dopamínom a glutamátom: od bunky k správaniu

V súčasnosti existuje veľa dôkazov, že integrácia signálov kódovaných dopamínom a glutamátom na bunkovej a molekulárnej úrovni je základnou udalosťou, ktorá je základom dlhodobého učenia sa plasticity a odmeňovania v kortikostranálnych sieťach. Hlavný súčasný model v skutočnosti naznačuje, že bunky, na ktoré dopadajú dopaminergné a glutamatergické signály (napr. Stredne veľké ostnaté neuróny v striate, alebo pyramidálne bunky v kôre), pôsobia ako koincidenčné detektory v asociatívnych vzdelávacích procesoch. Berke a Hyman 2000, Horvitz 2002, Kelley a kol. 2003, Reynolds a Wickens 2002 a Sutton a Beninger 1999, Glutamát teda kóduje relatívne špecifické senzorické, motorické a mnemotechnické informácie v kortikokortikálnych, kortikostiatálnych a talamo kortikálnych systémoch, zatiaľ čo sa predpokladá, že dopamínové neuróny reagujú v globálnom zmysle na nepredvídané, odmeňujúce alebo výstižné udalosti v prostredí. Horvitz 2000 a Schultz 2002, Koordinovaná signalizácia oboch týchto systémov hrá zásadnú úlohu pri formovaní synaptických konfigurácií a pri zmene aktivity nervových súborov.

Bunkový dôkaz

V študovaných modelových systémoch, predovšetkým v dorzálnom a ventrálnom striatume a prefrontálnej kôre, existujú konvergentné dôkazy, že vstup dopamínu, najmä stimulácia receptorov D-1, významne mení neuronálnu excitabilitu, membránové oscilácie a skreslenie prichádzajúcich excitačných signálov. Pyramídové a stredne ostnaté neuróny vykazujú nezvyčajné nelineárne prechody stavu; zvyčajne držaný takmer ticho veľmi negatívnym pokojovým membránovým potenciálom poháňaným hlavne K⁺ prúdy („dolný stav“), pravidelne prechádzajú do stavu depolarizovaného „hore“, kde môžu vytvárať akčné potenciály (Wilson a Kawaguchi, 1996), Tieto stavy potrebné na spustenie buniek a prenos koherentných signálov do výstupných oblastí motora závisia od vstupu mozgovej kôry a talamu. O'Donnell a Grace 1995 a Wilson 1995, Tieto prechody sú pravdepodobne kritické tak pre stabilitu systému, ako aj pre zostavenie toku informácií; masívny excitačný vstup z kôry by bol toxický bez silných dovnútra usmerňujúcich draslíkových prúdov; Sčítanie špecifických, vynikajúcich excitačných signálov umožňuje výber konkrétnych vstupov, ktoré sú v súčasnosti najrelevantnejšie. Tým, že dopamín odlišuje interakcie s excitačnými AMPA a NMDA-sprostredkovanými prúdmi, moduluje tento výberový proces a jeho postsynaptické účinky do značnej miery závisia od aktuálneho membránového potenciálu. Napríklad sa zdá, že aktivácia receptora D-1 má dva hlavné postsynaptické účinky a zdá sa, že je nevyhnutná aj pre bunkovú plasticitu a nakoniec pre posilnenie vybraného kortikostraniálneho súboru a podporu nového adaptívneho správania. Ako k tomu dôjde?

Po prvé, aktivácia receptora D-1 má dôležité interakcie s oboma K⁺ kanály a L-typ Ca²⁺ kanály. Aktivácia D-1 zvyšuje K⁺ prúdy blízko potenciálu pokoja, podporujúce potlačenie vzrušenia (Pacheco-Cano a kol., 1996), Avšak v takmer depolarizovaných stavoch má stimulácia D-1 opačný účinok; to zvyšuje dráždivosť zvýšením Ca typu L²⁺ prúdy (Hernandez-Lopez a kol., 1997), Mnohé štúdie v striate a kôre ukazujú, že aktivácia receptora dopamínu D-1 zvyšuje excitácie vyvolané NMDA. Cepeda a kol. 1993, Cepeda a kol. 1998, Harvey a Lacey 1997 a Wang a O'Donnell 2001, V štúdii v prefrontálnom kortexe (PFC) Seamans a jeho kolegovia ukázali, že D-1 agonisty selektívne zvyšujú trvalé (NMDA-sprostredkované) zložky excitačného postsynaptického prúdu; Navrhujú, aby tento neuromodulačný mechanizmus mohol byť kľúčom k udržaniu vzorcov aktivity, ktoré sú nevyhnutné pre pracovnú pamäť (Seamans a kol., 2001), Existujú ďalšie dôkazy o tom, že signály DA zohrávajú významnú úlohu pri povoľovaní a udržiavaní stavov. Napríklad prechody do stavov v prefrontálnych neurónoch sú blokované použitím D-1 antagonistu (Lewis a O'Donnell, 2000); podobný výsledok bol pozorovaný v striatálnych neurónoch (West a Grace, 2002).

Integrácia systémového prístupu s elektrofyziologickými metodológiami v plánoch práce aj v modeloch in vivo odhalila veľa o plasticite siete v dráhach, ktoré podporujú motiváciu a učenie sa odmeňovania. Existuje značné množstvo dôkazov z posledného desaťročia, že stimulácia kortikálnych vstupov do striatálnych buniek môže indukovať LTP alebo LTD v závislosti od stimulačných parametrov, striatálnej oblasti a rôznych synaptických podmienok. Pennartz a kol. 1993, Centonze a kol. 2003, Lovinger a kol. 2003, Nicola a kol. 2000 a Reynolds a Wickens 2002, Napríklad LTP v striatálnych rezoch je závislá na časovej zhode excitačného vstupu s aktiváciou dopamínu D-1. Kerr a Wickens 2001 a Wickens a kol. 1996, Stimulácia hippocampálnych alebo amygdala aferentných k ventrálnemu striatu indukuje dlhodobú plasticitu (Mulder a kol., 1997), a existujú dôkazy o dôležitých interakciách alebo prepojení medzi týmito vstupmi (Mulder a kol., 1998), Floresco a jeho kolegovia ukázali, že na tomto procese sa podieľajú receptory D-1 a NMDA Floresco a kol. 2001 a Floresco a kol. 2001b, Práca Jaya a kolegov ďalej zdôrazňuje úlohu signalizácie závislej od D-1 a NMDA a súvisiacich intracelulárnych udalostí v plasticite systémov; napríklad dlhodobá potenciácia v hippocampálnych prefrontálnych synapsiách závisí od koaktivácie DA D-1 a NMDA receptorov, ako aj od intracelulárnych kaskád zahŕňajúcich PKA. Gurden a kol. 1999, Gurden a kol. 2000, Jay a kol. 1995 a Jay a kol. 1998. V skutočnosti môže byť hipokampus rozhodujúcou oblasťou pre určenie synaptickej integrácie vo ventrálnom striate, pretože sa javí ako nevyhnutný pre udržanie stavu (a teda výboj spike) vo ventrálnych striatálnych neurónoch. Goto a O'Donnell uviedli, že medzi ventrálnym hipokampom a ventrálnym striatom je pozorovaná synchrónna aktivita (Goto a O'Donnell, 2001) a že analýza časovej organizácie synaptickej konvergencie medzi prefrontálnymi a inými limbickými (napr. amygdala, hippocampus, paraventrikulárny talamus) poskytuje dôkaz pre výber vstupu a detekciu náhodnosti. (Goto a O'Donnell, 2002), Celkovo toto pôsobivé spektrum neurofyziologických údajov poskytuje silnú podporu myšlienke, že synaptická integrácia signálov sprostredkovaných DA a glutamátom na viacerých uzloch kortikalalamických striatálnych sietí sa podieľa na formovaní vzorcov nervovej aktivácie, ktoré môžu odrážať nové učenie.

Molekulárne a genomické prístupy

Ak extracelulárna časová koordinácia DA a glutamátovej signalizácie umožňuje rekonfiguráciu nervových sietí, musí sa táto signalizácia prejaviť v aktivite molekúl prenášajúcich intracelulárny signál, ako sú cyklické AMP a proteínkinázy, pri regulácii určitých génov a pri syntéze nových proteínov na synapsie. Je známe, že takáto činnosť je základom pre učenie a pamäť, av posledných rokoch bolo predložených mnoho vynikajúcich zhrnutí (napr. Abel a Lattal 2001, Kandel 2001 a Morris a kol. 2003). Tu by som sa chcel osobitne zamerať na príklady zmien transkripcie a translácie sprostredkovaných DA a glutamátom, ktoré môžu mať osobitný význam pre adaptácie v kortikostranálnych sieťach. Dendritické chrbtice pyramidálnych buniek v kôre a ostnaté neuróny vo ventrálnom a dorzálnom striate sú považované za hlavné miesto synaptickej modifikácie (pozri Obrázok 3). Ako už bolo uvedené, dopaminergné a glutamatergické axóny sa zbližujú na rovnakých dendritických chrbticiach v tesnej vzájomnej blízkosti. Sesack a Pickel 1990, Smith a Bolam 1990 a Totterdell a Smith 1989, Hlavné intracelulárne biochemické kaskády, ktoré sú základom reakcií na stimuláciu, ktoré vedú k dlhodobej plasticite, sú dobre vypracované. Aktivita na glutamátovej synapsii zahŕňa aktiváciu receptorov AMPA a NMDA receptorov závislých od napätia, čo vedie k významnému prítoku vápnika cez kanály NMDA. Dopamín reguluje expresiu cAMP prostredníctvom interakcií s D-1 a D-2 (s G proteínom spojeným) receptorom. Tieto rôzne druhé poslovia aktivujú viac kinázových dráh, vrátane PKA, PKC, CaMK a ERK / MAP / RSK kináz, ktoré vzájomne interagujú, regulujú tok vápnika a zbližujú sa s kľúčovými transkripčnými prvkami, ako je CREB. Fosforylácia CREB vedie k väzbe CREB na početné prvky odozvy v mnohých génoch, čo vedie k indukcii génovej expresie a syntéze mnohých synaptických proteínov, z ktorých niektoré sú diskutované nižšie. CREB je zaujímavým kandidátom na koincidenčný detektor zapojený do asociatívneho učenia, pretože je regulovaný vápnikom a PKA, ktoré prenášajú glutamátové a dopamínové signály. (Silva a kol., 1998), Intracelulárny proteín DARPP-32 a jeden z jeho hlavných cieľov, proteínová fosfatáza-1 (PP-1), je tiež významným regulátorom fosforylačného stavu mnohých intracelulárnych efektorov (Greengard a kol., 1998), Včasnou udalosťou v synaptickej plasticite je indukcia radu okamžitých skorých génov a transkripčných faktorov, ktoré sú distribuované rozšíreným spôsobom, ale sú obzvlášť obohatené kortikostiatálnymi štruktúrami, ako sú c-fos, c-júna, NGFI-B, homer1A, ania 3, oblúka zif268 (NGFI-A, krox-24). Ukázalo sa, že indukcia mnohých z týchto génov je závislá od NMDA a / alebo DA D-1. Napríklad fosforylácia CREB a indukcia génov skorej reakcie je blokovaná antagonistami NMDA a / alebo D-1. Das a kol. 1997, Konradi a kol. 1996, Liste a kol. 1997, Steiner a Kitai 2000, Steward a Worley 2001b a Wang a kol. 1994, Bolo teda objasnených veľa detailov o dopamínergických a glutamátovo regulovaných biochemických dráhach (zhrnuté v Obrázok 3), hoci to, ako sa tieto mechanizmy premieňajú na stabilné synaptické zmeny a zmeny v správaní, zostáva neznáme.

Vzrušujúce nedávne zistenia poskytujú nové smery výskumu pri prekonávaní týchto náročných medzier. Niektoré z nich sa zameriavajú na nové interakcie medzi glutamátovými a D-1 receptormi. Napríklad okrem konvergentných signálov v neuróne sa zdá, že existujú priame fyzikálne interakcie medzi D-1 a NMDA receptormi. Veľmi nedávne výskumy v hippocampálnom tkanive ukazujú zreteľné interakcie proteín-proteín, ktoré regulujú funkciu NMDA receptorov, pričom špecifické oblasti v karboxylovom konci D-1 receptora interagujú s NR1-1a a NR2A podjednotkami NMDA receptora. Lee a kol. 2002 a Pei a kol. 2004, Táto interakcia umožňuje zvýšené vloženie D-1 receptorov do plazmatickej membrány, čo poskytuje potenciálny základ pre zvýšenú plasticitu s uvoľňovaním DA. V súlade s touto myšlienkou sa uvádza, že v kultivovaných striatálnych neurónoch aktivácia receptora NMDA spôsobuje redistribúciu D-1 (ale nie D-2) receptorov z vnútra bunky na plazmovú membránu dendritických chrbtíc, čo má tiež za následok funkčné zvýšenie aktivity adenylátcyklázy (Scott a kol., 2002), Je pozoruhodné, že konverzácia môže byť pravdivá, aspoň pre receptory AMPA; stimulácia receptorov D1 v kultivovaných jadrách accumbens neurónov zvyšuje expresiu povrchových AMPA (gluR1) receptorov (Chao a kol., 2002), proces závislý od PKA (Mangiavacchi a Wolf, 2004).

Ďalší pohľad na translačné zmeny vyvolané interakciami NMDA-D-1 sa môže poskytnúť prácou na syntéze proteínov v dendritických synaptických miestach a organizáciou proteínov postsynaptickej hustoty. Veľa zaujímavých prác sa vykonalo na dendriticky zameraných mRNA, ako sú napr oblúk (cytoskeletálny proteín regulovaný aktivitou) a CaMKII (Steward a Schuman, 2001). Oblúk je gén včasnej reakcie, ktorého mRNA je selektívne zacielená na nedávno aktivované synaptické miesta, kde je translatovaná a inkorporovaná do komplexu postsynaptickej hustoty (Steward a Worley, 2001a), Táto selektívna aktivácia a cielenie je blokovaná lokálnou infúziou antagonistov NMDA receptorov (Steward a Worley, 2001b), Arc sa preto javí ako jeden z mnohých proteínov (napr. PSD-95, Shank, Homer), ktoré sú fyzicky spojené s receptorom NMDA a prispievajú tak k funkcii, ako aj k lešeniu novo modifikovaných synapsií prostredníctvom kontroly dendritickej chrbtice. tvorenie (Sheng a Lee, 2000).

Adaptívne správanie, učenie sa a odmeňovanie: od dendritov k rozhodovaniu

Ďalšia otázka sa zameriava na to, ako by také bunkové a molekulárne javy, ktoré sú základom interakcií glutamát-dopamín, mohli viesť k úpravám v správaní, ktoré odrážajú učenie. Aj keď existuje rozsiahla literatúra o bunkových základoch rôznych typov učenia a pamäte, na účely tejto diskusie sa zameriam na inštrumentálne učenie zamerané na cieľ. Inštrumentálne učenie, v ktorom sa organizmus učí novú motorickú reakciu s cieľom dosiahnuť pozitívny výsledok (získavanie potravy pri hladoch, vyhýbanie sa nebezpečenstvu alebo bolesť), je jednou z najzákladnejších foriem adaptácie správania Dickinson a Balleine 1994 a Rescorla 1991, Naozaj, dokonca Aplysia môže byť vyškolený na zapojenie sa do naučenej inštrumentálnej reakcie; pozoruhodne je dopamín zapojený do tvorby tejto reakcie (Brembs a kol., 2002), Učenie reakcií je sprostredkované rozvojom vedomostí (alebo kognitívnych reprezentácií) o nepredvídaných udalostiach medzi činom a výsledkom alebo cieľom („odmena“). Veľa empirických prác podporuje myšlienku, že zvieratá si rozvíjajú znalosti o nepredvídaných udalostiach a sú citlivé na zmeny v nepredvídaných situáciách, motivačných stavoch, súčasnej a predchádzajúcej hodnote posilňovača atď. Colwill a Rescorla 1990 a Dickinson a Balleine 1994, Pavlovianove narážky, podnety alebo kontexty, ktoré sa spájajú s odmenou, majú tiež silný vplyv na učenie inštrumentov. Cardinal a kol. 2002 a Rescorla 1991, Rescorla navrhuje, aby všetky tri hlavné prvky prítomné počas inštrumentálneho učenia, reakcie alebo akcie, výsledku alebo odmeny a stimulu alebo kontextu, ktoré sa spájajú s odmenou, navzájom zdieľali binárne spojenia. Binárne asociácie sa môžu rozvinúť do zložitejších hierarchických zobrazení, v ktorých je podnet spojený so vzťahom odozva-výsledok (pozri pozri časť 4.4). Obrázok 6).

Takéto učenie by si vyžadovalo systém, ktorý selektívne zosilňuje správanie, ktoré sa pôvodne vytvára stochastickými procesmi; adaptívna hodnota akcií musí byť vyvolaná synaptickými zmenami v obvodoch relevantných pre dané správanie (neurálne „hodnotové systémy“) [Friston a kol., 1994]). Teória neurónovej siete a výpočtové modelovanie riešili tento problém učenia zosilnenia. Systémy umelého zosilnenia výučby (RL) upravujú svoje správanie s cieľom maximalizovať výskyt zosilňujúcich udalostí v priebehu času Barto 1995 a Sutton a Barto 1981. Modely RL využívajú spätnú väzbu závislú od reakcie, ktorá hodnotí výsledky a umožňuje študujúcemu prispôsobiť výkon tak, aby maximalizoval „dobrotu“ správania. Barto poznamenáva, že takýto systém bude musieť vyhodnotiť oneskorené aj okamžité dôsledky a „vyrovnať sa so zložitými spletitými činmi a ich dôsledkami, ktoré sa vyskytujú v čase“. Toto sa nazýva „dočasný problém s pridelením kreditu“. V rámci takzvanej architektúry „herec-kritik“ v neurónovej sieti dodáva „kritik“ (ktorý má prístup k kontextu a motivačnému stavu) „aktérovi“ spätnú väzbu o výstupoch správania a priraďuje váhy hercovi. bezprostredne predchádzajúce akcie, S touto myšlienkou úzko súvisia matematické modely využívajúce algoritmus časového rozlíšenia výučby zosilnenia (Sutton a Barto, 1998), V tomto modeli, ktorý sa navrhuje zodpovedať za správanie dopaminergných neurónov počas učenia zvierat Schultz 2002 a Schultz a kol. 1997, učenie závisí od stupňa nepredvídateľnosti primárnych posilňovačov. Siete kódujú „chybu predikcie“ v reálnom čase, ktorá je založená na rozdiele medzi skutočným výskytom zosilňovača a jeho predpoveďou; ak už je udalosť úplne predpovedaná a chybový termín je nula, nedochádza k ďalšiemu učeniu. Tento model je aplikovaný na Pavlovianovo aj inštrumentálne alebo behaviorálne učenie (Schultz a Dickinson, 2000), V druhom prípade sa behaviorálne akcie hodnotia vo vzťahu k nepredvídaným udalostiam (napríklad náhodnému stlačeniu páčky a neočakávanej potravine) a vypočíta sa chyba predikcie, ktorá potom modifikuje následné predpovede a výkonnosť. Sieť vhodná na posilnenie výučby by tiež mala byť schopná trvalým spôsobom modifikovať synapsie pomocou hebbického výučbového mechanizmu, v ktorom sa kombinujú pred- a postsynaptická aktivita, aby ovplyvnili dlhodobé zmeny v bunkových funkciách. Niekoľko výpočtových modelov obsahovalo glutamatergický presynaptický vstup do striatálnych stredne ostnatých neurónov, postsynaptický vzostup vápnika a presné načasovanie dopamínového signálu ako základ modifikovateľných synapsií zabudovaných do kortikostranálnej siete. Kotter 1994, Pennartz 1997 a Wickens a Kötter 1995.

Kortikostriálne siete sú krásne navrhnuté tak, aby zvládli požiadavky vyššie uvedeného adaptívneho motorického učenia, a to z hľadiska ich anatomickej aj molekulárnej architektúry. V skutočnosti existuje veľa experimentálnych dôkazov, že systémy zahŕňajúce prefrontálnu kôru, striatum, amygdalu a dorzálne a ventrálne striatum sa zúčastňujú na prístrojovom učení. Ukázali sme, že signalizácia sprostredkovaná glutamátom a dopamínom v mnohých z týchto regiónov je rozhodujúca pre adaptácie potrebné pre nové motorické vzdelávanie. V modeli, ktorý používame, sa hladné zvieratá musia naučiť jednoduchej úlohe pákového lisu, aby získali pelety zo sacharózy Andrzejewski a kol. 2004 a Pratt a Kelley 2004, Zaujíma nás najmä obdobie skorého učenia, keď sa zviera zaoberá intenzívnym prieskumom v komore operátora (v našej momentálne používanej verzii tejto úlohy už zažilo v tejto komore určitý stupeň skúseností s náhodnými neočakávanými sacharózovými peletami). prezentované). Počas tohto obdobia je potkan motivovaný a motoricky aktivovaný (šnupanie, chovanie, ambuláty, štrbiny v nose, v skutočnosti „krmoviny“) kvôli svojmu stavu deprivácie a aktivačným účinkom príležitostnej odmeny. Náhodné pákové stlačenie vedie k prezentácii odmien; po niekoľkých z týchto náhodných párovaní potkany začnú opakovať páčku. Aj keď sa u jednotlivého potkana kontingenčné zastúpenie vyvíja pomerne rýchlo (hoci to môže trvať niekoľko dní tréningu), rýchlosť a účinnosť správania sa získava pomerne pomaly; v priebehu mnohých dní zviera zlepšuje svoju výkonnosť a veľmi rýchlo tlačí (pozri Obrázok 7).

Zistili sme, že infúzia selektívneho antagonistu NMDA AP-5 do určitých kortikolimbických miest (vrátane jadra accumbens jadra, bazolaterálneho amygdaly a stredného prefrontálneho kortexu) počas tohto obdobia skorého učenia narušuje alebo ruší schopnosť potkanov naučiť sa prípadné reakcie a výsledky. Kelley 2004b a Kelley a kol. 2003, Je pozoruhodné, že takéto infúzie u tých istých potkanov, akonáhle sa naučia úlohu (ktorú všetci robia, keď sú trénovaní bez liečby drogami), nemajú žiadny vplyv na správanie (na väčšine miest). Priestorové správanie a averzívne učenie zahŕňa aj aktiváciu glutamátového receptora v nucleus accumbens De Leonibus a kol. 2003, Roullet a kol. 2001 a Smith-Roe a kol. 1999, Získanie inštrumentálneho správania je tiež závislé na aktivácii DA D-1 receptora a ďalšie údaje naznačujú, že súbežná detekcia aktivácie D-1 a NMDA receptorov v jadre accumbens, prefrontálnej kôre a možno aj v ďalších oblastiach je nevyhnutná pre učenie sa. Baldwin a kol. 2002b a Smith-Roe a Kelley 2000, Lieky interferujúce s funkciou AMPA a funkciou muskarínového receptora tiež narúšajú učenie, čo naznačuje, že na reguláciu plasticity interaguje viac komplexných signálov (PJ Hernandez a kol., Predložené; Pratt a Kelley, 2004a). Pokiaľ ide o intracelulárnu signalizáciu, najnovšie údaje tiež naznačujú úlohu syntézy proteínov PKA a de novo v nucleus accumbens. Baldwin a kol. 2002 a Hernandez a kol. 2002, Je zaujímavé poznamenať, že blokáda syntézy proteínov v motorickej kôre nemá žiadny vplyv na učenie sa v kontingenčnom období, ale zhoršuje zlepšovanie inštrumentálnych pohybových schopností počas relácií. (Luft a kol., 2004), Aj keď koordinované pôsobenie dopamínových a glutamátových systémov môže hrať rozdielnu úlohu v týchto rôznych predných mozgových oblastiach (napr. Amygdala pravdepodobne spracúva rôzne typy informácií ako jadro hipokampu alebo accumbens), v nedávnych výskumoch sa navrhli zaujímavé poznatky. Napríklad Pavlovove kontextové narážky, ktoré sa spájajú s odmenou, majú silný vplyv na aktiváciu a reguláciu prebiehajúceho správania. Corbit a kol. 2001, Deňan a Balleine 2002 a Dickinson a Balleine 1994, Blokáda receptora NMDA v jadre accumbens zabraňuje získaniu správania pri Pavlovianovom prístupe (Di Ciano a kol., 2001), čo naznačuje, že aktivácia receptora NMDA v tejto oblasti je nevyhnutná na to, aby sa kľúčové prvky dostali na kontrolu nad reakciami na priblíženie. Je zaujímavé, že v tejto štúdii DA antagonista tiež silne prerušil učenie prístupu a AMPA antagonista ovplyvnil výkon naučenej odpovede. Lézie a vyčerpanie dopamínu v rámci accumbens tiež rušia naučené prístupové správanie Parkinson a kol. 1999 a Parkinson a kol. 2002, Táto práca naznačuje, že asociácie včasných stimulov a stimulov (Pavloviánske) ovplyvňujú tvorbu inštrumentálnych reakcií, ktoré môžu viesť k budúcim pozitívnym výsledkom, a že tento vplyv si vyžaduje aktivitu DA a glutamátu v dráhe amygdalo-accumbens. (Cardinal a kol., 2002).

Naša vlastná analýza mikroštruktúry správania v operačnej komore tiež poskytuje pohľad na mechanizmy správania, ktoré sú základom narušenia učenia vyvolaného antagonistami glutamátu alebo dopamínu (PJ Hernandez a kol., Predložené; PJ Hernandez a kol., 2003, Soc. Neurosci). , abstrakt, zväzok 29). Popri meraní stlačenia páky počas inštrumentálneho učenia zaznamenávame do misky s jedlom aj špičky nosa - bezpodmienečnú reakciu potrebnú na skutočné získanie jedla, ale výrazne sa zvýšime aj za podmienok vysokej vzrušenia alebo „príležitostnej odmeny“. Tieto reakcie sme analyzovali v prvých niekoľkých reláciách úlohy a použili sme počítačový program, ktorý časovo pečiatkuje poradie a časový vzťah udalostí (nos-hrabanie, stlačenie páky, dodávky odmien). Od (v novších experimentoch, napr. Pratt a Kelley, 2004) navrhujeme úlohu tak, aby všetky zvieratá dostávali „zadarmo“, náhodne dodávané pelety počas týchto prvých 2 dní, a keďže väčšina zvierat sa ešte nenaučila tlačiť pákou, tieto stretnutia poskytujú príležitosť zmerať časovú organizáciu správania okolo dodávania odmien , pred alebo počas skorého inštrumentálneho vzdelávania. Ako možno vidieť v Obrázok 8, zvieratá pod vplyvom AP-5 vykazovali drasticky znížené hladiny pichnutí nosa, aj keď sa hustota zosilňovača rovná úrovni medzi liečivom a kontrolnými skupinami. Okrem toho, ak sa zmeria latencia medzi dodaním zosilňovača a nosom-hrabaním, ako aj pravdepodobnosť výskytu hrabania z nosa vzhľadom na to, že zosilňovač bol práve dodaný, zistíme značné rozdiely v správaní zvierat s blokádou NMDA receptora accumbens. Tieto potkany mali takmer trojnásobnú latenciu na získanie peliet a znížili pravdepodobnosť, že po podaní zosilňovača sa vyskytnú nosné hrabance. Naše ďalšie štúdie však nepreukazujú žiadny vplyv na všeobecnú motorickú aktivitu v neslušných kontextoch ani na príjem potravy ani žiadny aspekt stravovacieho správania. Kelley a kol. 1997 a Smith-Roe a kol. 1999a potkany ošetrené liečivom pelety konzumujú vždy, keď to zistia. Za tento profil teda nemôžu zodpovedať všeobecné motivačné alebo motorické poruchy. Antagonista DA D-1 tiež znížil pichnutie nosa, ale v oveľa menšej miere a nemal žiadny vplyv na latencie alebo pravdepodobnosti (údaje nie sú uvedené). Tento profil naznačuje, že glutamátové signály pôsobiace na NMDA receptory v accumbens môžu byť kritické pre zvýšenie výstupu a rýchlosti odpovede na hľadanie potravy. za určitých motivačných a kontextových podmienok. Keď je výstup týchto odpovedí vysoký v obmedzenom časovom okne, pravdepodobnosť, že dôjde k náhodným stlačeniam páky, ktoré majú za následok odmenu, je vyššia. Pod vplyvom AP-5 sa zdá, že potkany podnikajú menej pokusov o stlačenie páky alebo o pichnutie nosom, a to aj napriek prezentácii potravinových peliet vyvolávajúcich vzrušenie. Aj keď presné mechanizmy ešte nie sú jasné, AP-5 nejako bráni výskytu asociačných procesov medzi doručením odmeny a konaním zvieraťa. Môže sa stať, že striatálne ostnaté neuróny sa musia presunúť do stavu sprostredkovaného NMDA, aby sa dosiahla kritická úroveň odozvy na zháňanie potravy, a teda párovania odmien a odpovedí. DA (ktorá sa postupne uvoľňuje s každou neočakávanou odmenou) je tiež nepochybne zapojená do tohto skorého obdobia akvizície; okrem našich údajov Wickens a kolegovia zistili, že získanie odpovede na stlačenie páky pre elektrickú stimuláciu mozgu úzko koreluje s potenciáciou kortiokostriálnych synapsií vyvolanou stimuláciou DA a navrhujú, aby bol tento mechanizmus kľúčom pre integráciu odmeny s pravdepodobnosti reakcie závislé od kontextu a predpojatosť v správaní Reynolds a kol. 2001 a Wickens a kol. 2003.

My a ďalší sme nedávno začali skúmať, aké gény včasnej reakcie alebo proteíny postsynaptickej hustoty môžu byť zapojené do skorých štádií učenia sa odmien. Napríklad Kelly a Deadwyler to dokázali oblúk je silne nadregulovaný v kortikolimbických sieťach pri získavaní inštrumentálnej úlohy podobnej tej našej Kelly a Deadwyler 2002 a Kelly a Deadwyler 2003, a my to tiež zistíme oblúk, homer1Aa zif26 (NGFI-A) sú upregulované v kortikálnych a striatálnych miestach v ranej fáze inštrumentálneho učenia (PJ Hernandez a kol., 2004, Soc. Neurosci., abstrakt, zväzok 30(príklady údajov uvedených v Obrázok 8). Podporné dôkazy úzko súvisiacich typov vzdelávania poskytuje práca Everitta a jeho kolegov, ktorí preukazujú indukciu zif268 v kortikolimbicko-striatálnych sieťach v motivačne relevantných kontextoch Hall a kol. 2001, Thomas a kol. 2002 a Thomas a kol. 2003, V súlade s výpočtovou predstavou, že prekvapenie, novosť alebo nepredvídané udalosti pripravili pôdu pre nové vzdelávanie, oblúk a homer1A sa zistilo, že po preskúmaní nového prostredia sú silne nadregulované v hippocampe a kortikálnych sieťach (Vazdarjanova a kol., 2002), čo by mohlo vysvetľovať, prečo sa zdá, že tieto gény sú nadregulované dokonca aj u zvierat, ktoré sa ešte nenaučili tlačiť páčkou, ale zažívajú náhodnú prezentáciu potravinových peliet a zaoberajú sa silnými prieskumnými reakciami. Ukázalo sa, že expresia väčšiny týchto génov indukovaná aktivitou závisí od aktivácie NMDA Sato a kol. 2001, Steward a Worley 2001b a Wang a kol. 1994, tieto zistenia naznačujú, že podobne ako iné typy učenia, aj tvorba inštrumentálnej pamäte vyžaduje okamžitú včasnú génovú expresiu závislú od aktivity vo viacerých oblastiach mozgu, čo potom môže zase prispievať k synaptickým a sieťovým modifikáciám.

Plasticita iniciovaná dopamínom a glutamátom: drogy a závislosť

Z vyššie uvedeného vyplýva, že glutamát-dopamínové interakcie v kortikolimbicko-striatálnych sieťach a vnútrobunkové a molekulárne následky týchto interakcií zohrávajú rozhodujúcu úlohu v apetitívnom prístrojovom učení. Na podporu tejto hypotézy sa za posledné desaťročie získalo veľa dôkazov. Rozšírenie tejto hypotézy, pokiaľ ide o závislosť, spočíva v tom, že lieky s návykovým potenciálom uplatňujú svoje účinky prostredníctvom tých istých ciest a mechanizmov, ktoré sú dôležité pri normálnom posilňovacom vzdelávaní, a že táto vlastnosť je základom ich schopnosti preukázať návykové správanie. Tieto dve oblasti výskumu, neurobiológia učenia a pamäte a neurobiológia závislosti, mali veľký úžitok z pokroku v každej oblasti informovania druhej. V posledných rokoch sa uskutočnilo množstvo vynikajúcich posudkov o závislosti so zameraním (napr. Berke a Hyman 2000, Kardinál a Everitt 2004, Di Chiara 1998, Hyman a Malenka 2001 a Biela farba 1996). Na účely tohto prehľadu by som sa chcel zamerať na príklady relatívne nedávnych objavov a prepojiť ich s niektorými myšlienkami navrhnutými skôr v tomto dokumente.

Bunkové a molekulárne prístupy

Existujú presvedčivé dôkazy o tom, že zneužívanie drog má výrazný vplyv na glutamátovú a dopamínovú signalizáciu. Väčšina tohto zamerania bola zameraná na nucleus accumbens, prefrontálnu kôru a ventrálnu tegmentálnu oblasť, hlavné oblasti zapletené do nervových zmien spojených so závislosťou, hoci sa skúmajú aj iné oblasti, ako sú amygdala a hippocampus. Everitt a kol. 1999 a Vorel a kol. 2001. Existuje veľké množstvo štúdií, ktoré ukazujú, že chronické alebo opakované vystavenie sa zneužívaniu drog významne mení synaptické proteíny spojené s dopaminergnými a glutamátergickými synapsami; uvedieme tu iba niekoľko príkladov. Je dobre známe, že zneužívané lieky majú výrazné účinky na signalizáciu sprostredkovanú G proteínom a týmto spôsobom môžu meniť reakciu neurónu na mnoho extracelulárnych stimulov (Hyman, 1996), Nedávna štúdia Bowers et al. demonštruje, že aktivátor signálnej bielkoviny GS, AGS3, je neustále upregulovaný v prefrontálnej kôre a jadre accumbens po ukončení chronickej liečby kokaínom (Bowers a kol., 2004), Je pozoruhodné, že tieto zmeny trvali až 2 mesiacov v prefrontálnej kôre po ukončení liečby kokaínom. Zistili tiež, že antisense k AGS3 infúzne do PFC blokovalo opätovné navádzanie kokaínu vyvolané aktiváciou pri vyhľadávaní kokaínu. Pre kokaín sa tiež preukázali zmeny v ďalšej skupine regulátorov G proteínov, RGS Bishop a kol. 2002 a Rahman a kol. 2003, Tieto štúdie naznačujú, že drogy zneužívania menia molekuly vo veľmi skorých štádiách intracelulárnej signalizácie alebo „strážcov“ následných biochemických kaskád. Medzi ďalšie dlhodobé účinky chronickej liekovej liečby patria zmeny deltaFosB a jeho cieľový cieľový CdK5 Bibb a kol. 2001 a Nestler a kol. 1999, Ďalej sa ukázalo, že proteíny Homer1, o ktorých bolo spomenuté, že sú dôležité pre plasticitu postsynaptického komplexu hustoty, sú tiež modifikované kokaínom. (Ghasemzadeh a kol., 2003), Zaujímavou myšlienkou je, že Homerove proteíny sú navrhnuté tak, aby „vyladili“ intenzitu signalizácie vápnika receptorom spojeným s G proteínom a regulovali frekvenciu Ca²⁺ oscilácie prostredníctvom proteínov RGS (Shin a kol., 2003), Ďalšia elegantná štúdia ukázala, že u myší liečených chronicky kokaínom bolo nájdené trvalé zníženie PSD-95, kritického proteínu synaptického lešenia, dokonca až 2 mesiacov po ukončení liečby. (Yao a kol., 2004), U týchto myší je zvýšená synaptická plasticita (LTP) na prefrontálnych akumbens glutamátergických synapsách, čo naznačuje, že pretrvávajúca downregulácia PSD-95 môže prispievať k dlhotrvajúcim adaptáciám pozorovaným pri závislosti. Je výnimočné, že aj jediné vystavenie drogám môže mať trvalý dopad; jednorazová expozícia kokaínu, amfetamínu, nikotínu, morfínu alebo etanolu (rovnako ako jediná expozícia stresu) vyvolala dlhodobé potencovanie prúdov AMPA v dopamínových bunkách Saal a kol. 2003 a Ungless a kol. 2001, zatiaľ čo dlhodobá depresia bola pozorovaná pri GABAergických synapsiách vo VTA po jednej expozícii etanolu (Melis a kol., 2002), Accumbens a hippocampálna synaptická plasticita boli zmenené jednou expozíciou THC (Mato a kol., 2004), Celkovo táto skupina štúdií (predstavujúca malý výber) naznačuje, že mnoho signálnych proteínov v postsynaptickej hustote v oblastiach, ktoré sú dôležité pre motiváciu a učenie, sa zásadne dlhodobo mení s chronickou (alebo dokonca akútnou) expozíciou. na drogy. Ako už bolo uvedené, mnohé z týchto proteínov sa stali dôležitými v synaptických aj systémových modeloch pamäte.

Úpravy v oblastiach mozgu, ktoré sú dôležité pre učenie a motiváciu, by naznačovali, že základná črta závislosti je zmenená alebo nové učenie sa v reakcii na opakované samoaplikovanie látky za konkrétnych okolností alebo kontextu (emocionálneho aj environmentálneho). Hlavné teoretické výpovede o závislosti závisia od skutočností, že učebné a pamäťové systémy sú „patologicky podvratné“ a že táto zmena vedie k nutkavým návykom, ktoré je ťažké kontrolovať. (Everitt a kol., 2001) alebo že tieto systémy sú abnormálne senzibilizované, čo vedie k nadmerne prisúdenému významu alebo motivačnej dôležitosti pre rôzne narážky alebo emocionálne stavy súvisiace s drogami (Robinson a Berridge, 2001), Aj keď príčina alebo vysvetlenie závislosti bude nepochybne veľmi komplexná a multifaktoriálna, súbor súčasných údajov využívajúcich paradigmy hľadania drog alebo kondicionovania drog silne podporuje tieto všeobecné predstavy. Dôležitým pokrokom v tomto ohľade bolo použitie modelov na opätovné nájdenie drog, pri ktorých sa narážky, stres alebo samotná droga používajú na „reinicializáciu“ odpovedí u zvierat, na ktoré bola reakcia odstránená v dôsledku odstránenia výstuž (Shaham a kol., 2003), Táto paradigma sa navrhuje na modelovanie relapsov po období abstinencie drog. Uvoľňovanie glutamátu (a dopamínu) vo vnútri nucleus accumbens sa zvyšuje počas správania pri hľadaní drog a antagonisty glutamátu infúzie do tejto oblasti blokujú opätovné navádzanie drog vyvolané kokaínom. (Cornish a Kalivas, 2000), Prefrontálnym kortexom bude pravdepodobne najmenej jeden zdroj zvýšenia extracelulárneho glutamátu accumbens počas hľadania lieku. (McFarland a kol., 2003), Okrem toho opakovaný kokaín spôsobuje zvýšené hladiny glutamátu v jadre accumbens v spojení so senzibilizáciou správania (Pierce a kol., 1996), Vlk a kolegovia zistili, že diskrétne podnety spárované s kokaínom (ale nepárové podnety) vyvolávajú zvýšené hladiny glutamátu v nucleus accumbens (Hotsenpiller a kol., 2001), Bola tiež navrhnutá úloha pre dopamínové a najmä D-1 receptory. Napríklad prezentácia podnetov spojených s drogami môže vyvolať obnovenie odpovede (hľadanie liekov) u zvierat, ktoré uhasili odpoveď; toto obnovenie závisí od aktivácie receptora D-1 Alleweireldt a kol. 2002, Ciccocioppo a kol. 2001 a Khroyan a kol. 2003, Infúzie antagonistov do akumbensovho škrupiny alebo bazolaterálnej amygdaly tiež znižujú alebo rušia hľadanie kokaínu. Anderson a kol. 2003 a a kol. 2001a veľmi nedávna štúdia elegantne ukazuje, že súčasná aktivácia DA receptorov v bazolaterálnom amygdale a AMPA receptorov s accumbens jadrom je potrebná na hľadanie kokaínu pod kontrolou podnetov súvisiacich s liekom. (Di Ciano a Everitt, 2004), Niektoré nedávne vzrušujúce údaje, ktoré využívajú novú techniku ​​cyklickej voltametrie s rýchlym skenovaním, ktorá dokáže vzorkovať uvoľňovanie DA v intervaloch 100 ms, ukazujú priamy dôkaz zvýšeného uvoľňovania dopamínu počas hľadania kokaínu. Podnety súvisiace s kokaínom tiež spôsobili rýchle zvýšenie extracelulárneho DA u zvierat, kde boli podnety spárované s dodávkou kokaínu, ale nie u zvierat, kde boli podnety nespárované. (Phillips a kol., 2003), Táto skupina tiež preukázala veľmi podobný profil uvoľňovania dopamínu v sekundách vo vzťahu k hľadaniu prirodzenej odmeny (sacharózy); signály spojené so sacharózou tiež vyvolali rýchle uvoľnenie (Roitman a kol., 2004). Tieto štúdie naznačujú ďalšie spoločné črty medzi plastickými zmenami, ktoré sú základom prírodných a drogových výhod. Napokon práca so senzibilizačnými modelmi ukazuje, že predchádzajúce chronické vystavenie stimulantom zvyšuje ochotu potkanov pracovať pre samopodanie drogy (Vezina a kol., 2002), čo naznačuje, že dlhodobé molekulárne a bunkové zmeny skutočne menia motiváciu k lieku a (v niektorých prípadoch) motiváciu k prírodným výhodám (Fiorino a Phillips, 1999).

Aj keď sa uvedená diskusia zameriava na príklady, ktoré sa väčšinou týkajú stimulantov, je dôležité mať na pamäti, že iné drogy, ako je alkohol, nikotín a opioidy, tiež vykazujú zreteľné bunkové účinky na DA a glutamatergické systémy. Existujú dôkazy, že glutamátový aj dopamínový systém sa podieľajú na akútnych aj dlhodobých účinkoch nikotínu Dani a kol. 2001, Kenny a kol. 2003, Mansvelder a McGehee 2000 a Pontieri a kol. 1996 a alkohol Brancucci a kol. 2004, Koob a kol. 1998, Lovinger a kol. 2003 a Maldve a kol. 2002.

Kontextové kondicionovanie, drogová pamäť a odmena

V poslednom desaťročí sa veľká pozornosť zamerala na modely kondicionovania liekov a analýzu neurálnej podstaty Pavloviánskych procesov kondicionovania, ktoré upravujú kondicionovanie liekov. Toto pole sa rozrástlo zo skorých klinických pozorovaní, podľa ktorých sa zdá, že zotavovanie závislých nezodpovedalo na kontextové narážky spojené s liekom O'Brien a kol. 1992 a Wikler 1973, Environmentálne narážky, ktoré sa predtým spájali s liekovým stavom, môžu byť silnými determinantami relapsu (Stewart a kol., 1984), Výskum v oblasti získavania závislých od opioidov a kokaínu skutočne naznačuje, že návyky súvisiace s drogami môžu vyvolať zmenený emocionálny stav s fyziologickými sprievodnými účinkami. Napríklad sa zistilo, že narážky súvisiace s drogami (videá s heroínovými pomôckami, „uvarené“ rituály, nákup a predaj) môžu vyvolať autonómne reakcie, ako je zvýšený srdcový rytmus a krvný tlak, ako aj subjektívne pocity túžby. Childress a kol. 1986 a Sideroff a Jarvik 1980, Podmienené autonómne reakcie boli dokumentované aj v závislosti od nikotínu a alkoholu Kaplan a kol. 1985, Ludwig a kol. 1974 a Droungas a kol. 1995, V posledných rokoch štúdie neuroimagingu odhalili významné vzorce aktivácie mozgu, keď sú závislí vystavení narážkam súvisiacim s drogami; väčšina štúdií naznačuje kritickú úlohu prefrontálnej kôry a pridružených obvodov, ako je amygdala (prehľady, pozri Goldstein a Volkow 2002, Jentsch a Taylor 1999 a London a kol. 2000). Napríklad funkčné vyšetrenia MRI uvádzajú, že vystavenie narúšaniu kokaínu v zneužívateľoch kokaínu vyvolalo túžbu a aktiváciu amygdaly a prefrontálnych kortikálnych oblastí. (Bonson a kol., 2002) a podobná štúdia s použitím regionálneho mozgového prietoku krvi ukázala aktiváciu v amygdale a cingulate cortex Childress a kol. 1999 a Kilts a kol. 2001, Takéto štúdie ukazujú, že u ľudí sú asociatívne procesy a stimulácia vyvolaná aktivácia špecifických motivačných stavov odrážajúcich chuť alebo túžbu po drogách kľúčovými zložkami návykového procesu.

Nedávna práca na zvieracích modeloch sa tiež zaoberala otázkou, ako opakované asociačné párovanie drog a prostredia mení mozgové okruhy, ktoré sú dôležité pre motiváciu a učenie. Robinson a kolegovia preukázali modulačné silné účinky environmentálnej novosti a kontextu na behaviorálne a molekulárne ukazovatele senzibilizácie na lieky Anagnostaras a Robinson 1996, Badiani a kol. 1997 a Badiani a kol. 1998, Táto skupina nedávno preukázala, že amfetamín indukuje oblúk expresia v striate a prefrontálnej kôre vo väčšej miere v relatívne novom prostredí v porovnaní s domácou klietkou (Klebaur a kol., 2002), Tento gén, o ktorom sa diskutovalo skôr v súvislosti s plasticitou a zmenami v postsynaptickej hustote, sa môže potenciálne podieľať na zmenách v tvorbe chrbtice v prefrontálnej kôre a striate, ktoré trvajú viac ako 3 mesiacov po ukončení liečby liekom, vyvolané liečivom. (Li a kol., 2003).

Naša vlastná práca sa zamerala na zmeny súvisiace s kontextmi génov súvisiacich s včasnou reakciou a plasticitou v kortikolimbických obvodoch. My a ďalší sme ukázali, že vystavenie krýs prostrediam spárovaným s liečivom indukuje c-fos expresia v týchto oblastiach mozgu. Napríklad narážky spárované s morfínom (ktoré tiež spôsobujú podmienenú aktiváciu lokomotora) indukujú expresiu Fos proteínu najsilnejšie v mediálnej prefrontálnej, ventrolaterálnej orbitálnej a cingulujúcej kôre; táto indukcia je špecifická pre kontext v tom, že zvieratá, ktorým sa podalo podobné predchádzajúce ošetrenie morfínom a vystavené nepárovému kontextu, nevykazujú zvýšenú expresiu fos Schroeder a kol. 2000 a Schroeder a Kelley 2002, Kontextovo špecifické c-fos v prefrontálnych oblastiach sa preukázala indukcia kokaínu, amfetamínu, nikotínu, piva a chutného jedla Franklin a Druhan 2000a, Hotsenpiller a kol. 2002, Neisewander a kol. 2000, Schroeder a kol. 2001 a Topple a kol. 1998, Nedávno sme začali tento jav podrobnejšie skúmať pri podávaní nikotínu potkanom a skúmali sme reakciu génov, ako sú napr. oblúk (CA Schiltz a kol., Predložené; CA Schiltz a kol., 2003, Soc. Neurosci., Abstrakt, zväzok 29). Všetkým potkanom bol podaný nikotín a fyziologický roztok v rôznych prostrediach. Avšak v deň testu sa polovica zvierat dostala do prostredia spárovaného nikotínom a polovica do prostredia spárovaného so soľným roztokom. Silno vyvolané narážky súvisiace s nikotínom oblúk výraz nielen v prefrontálnej kôre, ale aj v rozsiahlych senzorimotorických kortikálnych oblastiach (pozri Obrázok 9). V súlade s myšlienkou, že PFC je rozhodujúci pre vplyv podnetov súvisiacich s liekom na správanie, miestna inaktivácia stredného PFC úplne blokuje podmienenú aktiváciu správania vyvolanú kokaínom. (Franklin a Druhan, 2000b).

Tento profil indukcie génov skorej reakcie naznačuje, že kortikálne siete, ktoré sú normálne dôležité pre procesy plasticity a konsolidácie, sa menia opakovaným párovaním drog-kontext. Nie je jasné, čo génová indukcia predstavuje u zvierat, ale nervová aktivácia v ľudských experimentálnych paradigmách je často spojená s túžbou alebo myšlienkami súvisiacimi s drogami. Možno, že táto génová aktivácia predstavuje „nezhodu“, neočakávanú udalosť, v ktorej sú prítomné narážky na predpovedanie odmeny (liek, jedlo), ale primárna odmena sa nenasleduje. K recidíve môže dochádzať niekoľko mesiacov alebo dokonca rokov po ukončení užívania drog a dlhých období abstinencie, čo naznačuje, že v mozgu sa vyskytujú veľmi stabilné, možno aj trvalé zmeny, ktoré môžu prispieť k tejto zraniteľnosti. Pretože prefrontálna kôra je kritická pre mnoho kognitívnych funkcií zahŕňajúcich inhibičnú kontrolu, rozhodovanie a emocionálnu reguláciu, mnohí špekulovali, že neuromolekulárne zmeny v tejto oblasti mozgu môžu byť ústredným prvkom straty kontroly, ktorá sprevádza pokročilé stavy závislosti. Jentsch a Taylor 1999, London a kol. 2000 a Volkow a Fowler 2000, Pri recidíve sa jednotlivcom nedarí urobiť racionálnu voľbu, napriek predchádzajúcemu rozhodnutiu a zjavnej znalosti budúcich nepriaznivých výsledkov. Konfrontovaní externými narážkami, ktoré slúžia ako „drogové pripomenutia“, môžu takíto jedinci zažiť podmienené autonómne reakcie a silné chute. Ak je prefrontálna kortikálna funkcia ohrozená globálnymi abnormalitami bunkovej a molekulárnej signalizácie, stupeň dobrovoľnej kontroly, ktorú má subjekt nad týmito pocitmi, môže byť značne narušený. Dôležitý kognitívny model závislosti v skutočnosti predpokladá, že myšlienky a správanie spojené s užívaním drog sú tak automatizované a zvyknuté, že ich tvorba a výkonnosť sú pod malou dobrovoľnou kontrolou. (Tiffany a Conklin, 2000).

Syntéza a závery

V tomto prehľade sa základné mechanizmy, ktoré zdieľajú procesy učenia sa prirodzenej odmeny a drog zneužívania, zvažovali v rámci evolučného a integračného rámca nervových systémov. Neurochemicky kódované mozgové okruhy sa vyvinuli tak, aby slúžili ako kritické substráty pri vedení adaptívneho správania a pri maximalizácii kondície a prežitia. Vývoj motivačno-emocionálnych systémov u cicavcov má svoje molekulárne korene v správaní sa organizmov pred miliónmi a dokonca miliardami rokov. Tieto systémy umožňujú zvieratám vyhľadávať stimuly, ktoré zvyšujú dostupnosť zdrojov (potrava, možnosti párenia, bezpečnosť, prístrešie) a vyhýbajú sa nebezpečenstvu alebo obrane pred dravcami. Hlavnou črtou tohto obvodu, prinajmenšom v mozgu cicavcov, sú recipročné a priamočiare prepojenia medzi hlavnými motivačnými systémami v hypotalame a mozgovom kmeni a kortikostriálnymi a limbickými štruktúrami vyššieho poriadku. Toto vzájomné rozprávanie medzi kortikálnymi a subkortikálnymi sieťami umožňuje intímnu komunikáciu medzi fylogeneticky novšími oblasťami mozgu, pričom podporuje komplexné poznanie, učenie sa a plasticitu so základnými motivačnými systémami, ktoré existujú na podporu správania pri prežití. Neurochemické a intracelulárne molekulárne kódovanie prepožičiava v týchto sieťach mimoriadne množstvo špecificity, flexibility a plasticity. Plasticita v týchto obvodoch je sprostredkovaná, prinajmenšom čiastočne, náhodnou detekciou signalizácie sprostredkovanej glutamátom a dopamínom a jej intracelulárnymi a genomickými dôsledkami. Zatiaľ čo motivačno-emocionálne systémy vo všeobecnosti zohrávajú veľmi funkčnú a adaptívnu úlohu v správaní a učení, v prípade závislosti môžu byť ovplyvnené maladaptívnym spôsobom. Budúci výskum nepochybne prinesie hlbší pohľad na chemickú, genetickú a organizačnú povahu obvodov odmeňovania mozgu a ich zmeny v závislosti.

Copyright © 2004 Cell Press. Všetky práva vyhradené.