Neurobiológia a genetika porúch kontroly impulzov: vzťahy s drogovými závislosťami (2008)

Prejsť na:

abstraktné

úvod

ICD a závislosť

Predpokladá sa, že ICD ležia na impulzívno-kompulzívnom spektre [4], ktorý predstavuje obsedantno-kompulzívne poruchy (OC) spektra [5, 6]. Hoci sa jednotlivci s ICD angažujú v opakovanom správaní, často so silnými asociovanými nutkaniami, správanie sa často spája ako príjemné alebo egosyntonické, zatiaľ čo opakované správanie alebo rituály v poruche OC (OCD) sú vo všeobecnosti napr. [7, 8]. Jednotlivci s ICD zvyčajne dosahujú vysoké hodnoty v meraní impulzivity a príbuzných konštrukcií, ako je napríklad vyhľadávanie pocitu, zatiaľ čo jednotlivci s OCD zvyčajne dosahujú vysoké hodnoty opatrení na predchádzanie škodám [8-12]. Diagnostické kritériá pre ICD, ako je PG, sa prekrývajú s kritériami pre látkovú závislosť, so špecifickými kritériami týkajúcimi sa tolerancie, abstinenčného stavu, opakovaných neúspešných pokusov o zníženie alebo ukončenie a interferencie v hlavných oblastiach fungovania života [1]. Ako je uvedené nižšie, existuje mnoho neurobiologických a genetických podobností medzi ICD a závislosťami od látok. ICD sa teda môžu považovať za „návyky správania“[13-16].

Závislosť: Prehľad

Uskutočnil sa rozsiahly výskum neurobiologických základov rozvoja a udržiavania závislostí (prehľad v [17-19]). Vznikajúce pohľady na závislosť zahŕňajú drogu alebo správanie, ktoré získavajú saliálnosť prostredníctvom posilnenia, s následnými prechodmi prostredníctvom procesov vzdelávania založených na odmeňovaní do zvyčajných / kompulzívnych úrovní angažovanosti [19].

Chutné kondicionovanie je dôležitým faktorom v raných štádiách procesu závislosti. Chutné kondicionovanie, definované ako „proces, ktorým sa získavajú nové odmeny a získavajú ich motivačnú dôležitosť“, zahŕňa podmienené environmentálne stimuly, ktoré sú v čase úzko spojené s návykovými procesmi [20]. Niektoré neuroanatomické štruktúry dôležité v tomto procese kondicionovania zahŕňajú amygdalu, ktorá je dôležitá pri určovaní emocionálneho významu a naučených asociácií medzi motivačne relevantnými a inak neutrálnymi stimulmi [17, 21], orbitofrontálnej kôre (OFC), ktorá bola v štúdiách na zvieratách navrhnutá na kódovanie očakávaných výsledkov a prostredníctvom silných anatomických prepojení s bazolaterálnou amygdala (BLA) môže uľahčiť asociatívne učenie v amygdale a prednej kortikulárnej kôre (ACC), ktorá je zapojený do diskriminačného učenia a kognitívnej kontroly [22]. Ďalšie štruktúry, ktoré sú v tomto procese dôležité, zahŕňajú hipokampus, ktorý poskytuje kontextovú pamäť relevantnú pre motivačné stimuly, a hypotalamické a septálne jadrá, ktoré poskytujú informácie relevantné pre primitívne motivačné správanie, ako sú sexuálne podnety a požitie živín.23, 24]. Tieto a podobné štruktúry spoločne obsahujú neurocircuitry, ktoré sú základom angažovanosti v motivovanom správaní. Keďže motivované správanie sa počas progresie návykového procesu stáva čoraz viac podriadeným závislostiam, je pravdepodobné, že zmeny v štruktúre a funkcii týchto regiónov prispievajú k nadmernej angažovanosti v správaní, ktoré je ústredné pre ICD.

Dôležitý je aj pri kondicionovaní a závislosti závislosť nukleus accumbens (NAcc), ktorá sa skladá z obalu a jadra. Škrupina, prostredníctvom recipročnej inervácie s ventrálnou tegmentálnou oblasťou, je dôležitá pri modulácii motivačnej závažnosti, zatiaľ čo jadro je viac zapojené do vyjadrenia naučeného správania v reakcii na podnety, ktoré predpovedajú motivačne relevantné udalosti / podmienené posilňovanie [17, 19]. Ventrálna tegmentálna oblasť (VTA) so svojimi dopaminergnými projekciami amygdaly, NAcc a prefrontálneho kortexu (PFC, ktorý zahŕňa OFC a ACC) uľahčuje učené asociácie s motivačne výraznými udalosťami prostredníctvom uvoľňovania fázového dopamínu (DA) [25, 26]. Dopaminergné neuróny sú inhibované, pravdepodobne prostredníctvom dorzálneho mediálneho talamu (habenula), keď sa neočakávajú očakávané odmeny [27, 28]. Navrhlo sa, že v neskorších štádiách závislosti prevláda prevládajúci vplyv na správanie sa pri prechode z kortikostriatálnych okruhov, ktoré zahŕňajú ventrálne striatum na okruhy, ktoré zahŕňajú dorzálne striatum, ktoré sa už dlho zapája do tvorby návykov (pozri nižšie).29, 30].

Použitím striata ako ohniska, môže byť generovaný model, v ktorom apetitívne kondicionovanie začína v NAcc shell cez vstupy z hipokampu, VTA (ktorý tiež prijíma vstup z centrálneho jadra amygdaly) a PFC, „prechody“ k podmienkam zosilnenie v jadre NAcc prostredníctvom vstupov z BLA a PFC a nakoniec sa vyvinie do tvorby návykov v chrbtovej striate prostredníctvom vstupu senzorimotorických kortikúl a iných oblastí, ako je septálny hypotalamus [19, 23]. Tieto prechody zahŕňajú limbické, asociatívne a senzorimotorické oblasti striata, resp obrázok 1A). Dorzálny striatum a globus pallidus (prostredníctvom vstupu z jadra NAcc) pôsobia na talamus, ktorý sa potom vracia späť do kortikálnych štruktúr. V rámci tohto anatomického rámca sa skúma genetika a neurobiológia ICD. Okrem toho, aj keď existuje veľké prekrývanie v neurocircuitry a zapojenie neurotransmiterov v rôznych štádiách závislosti, tieto systémy sú prezentované v poradí zhruba paralelne k vyššie uvedenej prechodnej tvorbe závislosti.

  

Obrázok 1

a: Obvod mozgu zapojený do závislosti. PFC = prefrontálny kortex, VTA = ventrálna tegmentálna oblasť, SN = substantia nigra, NAcc = nucleus accumbens, OFC = orbitofrontálny kortex

Populačná genetika závislosti a ICD

Gény v podstate poskytujú prvý príspevok k procesu závislostí, pretože určujú základné zraniteľné miesta pre normálne procesy správania, ktoré sa môžu zdať nezmyselné. Genetické štúdie ICD naznačujú podobnosť s inými závislosťami [31]. Epidemiologické štúdie týkajúce sa rodiny a dvojčiat odhadli, že genetické príspevky predstavujú až 60% rozptylu rizika závislosti od látky [32, 33]. Podobne robustné genetické príspevky boli zistené pre PG. Pomocou údajov z registra Vietnam Era Twin (VET) sa odhadli genetické faktory medzi 35% a 54% zodpovednosti za symptomatológiu DSM-III-R v PG [34]. Stupeň dedičnosti je podobný ako u iných psychiatrických porúch vrátane porúch súvisiacich s užívaním látok: v tej istej vzorke, 34% rozptylu rizika drogovej závislosti bolo možné pripísať genetickým faktorom [35]. Ďalšia štúdia registra OVP hodnotila celoživotnú históriu závislosti PG a alkoholu štruktúrovaným rozhovorom a kvantifikovala, do akej miery sa environmentálne a genetické riziko PG zdieľa so závislosťou od alkoholu. Autori zistili, že významná časť rizika pre subklinické PG (12-20% genetických a 3-8% environmentálnych) bola spôsobená rizikom závislosti od alkoholu [36]. V následnej štúdii s rovnakou populáciou Slutske a kolegovia tiež zistili významnú súvislosť medzi PG a antisociálnym správaním, pričom táto asociácia sa vysvetľuje predovšetkým genetickými faktormi [37]. Tieto štúdie naznačujú, že ICD, ako je PG, súvisia so závislosťou od alkoholu a antisociálnym správaním a môžu byť spojené prostredníctvom spoločných základných ciest, ako je impulzivita (pozri nižšie). Aj keď sú tieto údaje predbežné, naznačujú, že podobne ako pri drogových závislostiach, genetické faktory významne prispievajú k patofyziológii ICD. Špecifické genetické príspevky súvisiace s neurotransmitermi implikovanými v ICD sú opísané nižšie.

impulzivity

Impulzivita má význam pre mnohé psychiatrické poruchy, vrátane ICD a závislostí na látkach [38]. V rámci procesu závislosti prispieva impulzivita k skorým štádiám, ako je experimentovanie s drogami. Impulzívna vlastnosť má viac zložiek; jedna štúdia identifikovala štyri zložky (urgentnosť, nedostatok premeditácie, nedostatok vytrvalosti a hľadanie pocitu).39]) zatiaľ čo iné štruktúrované opatrenia faktora impulzívnosti do troch prvkov (Barrattova impulsívna škála rozdelená na kognitívne, motorické a plánovacie zložky a Eysenckova impulsívna škála do ventureomeness, impulsivity a empatických domén [40, 41]). Moeller a jeho kolegovia definovali impulzívnosť ako „predispozíciu k rýchlym, neplánovaným reakciám na vnútorné alebo vonkajšie podnety (so zníženým) vzhľadom na negatívne dôsledky týchto reakcií na impulzívneho jednotlivca alebo na iných [42Tieto zistenia naznačujú, že impulzivita je komplexný, mnohostranný konštrukt. Dôsledne, údaje zo štúdií na ľuďoch a zvieratách naznačujú, že viaceré mozgové oblasti a systémy neurotransmiterov prispievajú k impulzívnemu správaniu v priebehu procesu závislosti [32, 43].

Dopamín, impulzivita a ICD

Ako je uvedené vyššie, dopamín je relevantný na začiatku procesu závislosti, ako aj v neskorších aspektoch. Dopaminergné systémy sa podieľajú na impulzívnosti a ICD. Psychostimulanciá, ako je amfetamín, ovplyvňujú dopamínové a iné biogénne systémy a sú účinnými terapiami pre poruchu pozornosti s hyperaktivitou (ADHD), čo je porucha, ktorá má impulzívnosť ako centrálny znak. Dysregulácia NAcc DA systému bola zapletená do ADHD [44]. Dopaminergné systémy tiež prispievajú k návykovým procesom. Trvale nízka dostupnosť receptora D2 bola hlásená aj u pacientov užívajúcich kokaín niekoľko mesiacov po detoxikácii a táto dostupnosť bola spojená so zníženým metabolizmom v OFC medzi inými oblasťami mozgu, ako je cingulózny gyrus [18, 45]. Nízke východiskové merania dostupnosti striatálneho receptora DA D2 u narkomanických subjektov predpovedajú sympatie k metylfenidátu, čo podporuje hypotézu, že nízka dostupnosť receptora D2 sprostredkováva zraniteľnosť voči závislosti [46]. Na podporu bola pozorovaná znížená dostupnosť receptora D2 (pravdepodobne kvôli zníženému počtu receptorov namiesto zvýšeného uvoľňovania DA) vo ventrálnom striatu vysoko impulzívnych potkanov a táto dostupnosť predpovedala vysokú mieru intravenózneho podávania kokaínu [47]. Nízka dostupnosť receptora D2 v striate tiež predpovedala následnú zvýšenú samoliečbu kokaínu opicami [48]. Rozsah, v akom sa tieto zistenia týkali impulzívnosti a ICD, si vyžaduje priame preskúmanie.

DA môže sprostredkovať odmeňovanie alebo posilňovanie aspektov hazardných hier a DA sa podieľa na PG [49]. Znížené hladiny DA a zvýšené hladiny metabolitov kyseliny 3,4-dihydroxyfenyloctovej (DOPAC) a kyseliny homovanilovej (HVA) sa našli v CSF patologických hráčov [50], hoci tieto zistenia už neboli pozorované pri korekcii prietoku CSF [51]. Amfetamín, liek, ktorý zvyšuje koncentrácie extracelulárneho katecholamínu a 5-HT prostredníctvom deplécie vezikulov, inhibície spätného vychytávania, zosilnenia syntézy DA a inhibície monoaminooxidázy (MAO) [52], krížové prikladanie správania v hazardných hrách v problémových hráčoch, ale nie na konzumáciu alkoholu u problémových konzumentov alkoholu [53]. Tieto zistenia naznačujú úlohu DA (a / alebo iných aminergných ciest) v patofyziológii PG ako liekov s podobnými mechanizmami pôsobenia, ktoré môžu byť náchylné na opätovné zavedenie iných liekov v rámci tejto triedy (tj amfetamínu pre kokaín) [54, 55].

Niekoľko hlásení spájalo DA agonistické použitie pri Parkinsonovej chorobe (PD) s PG a ďalšími ICD správaním, ako napríklad v oblastiach sexu a jedenia [56-60]. Nedávna štúdia pacientov s 272 PD, ktorí boli vyšetrení a hodnotení na ICD, zistila podobne silné asociácie medzi agonistami DA s PG a inými ICD [61]. História ICD pred začiatkom PD bola spojená s aktuálnym ICD. Denné dávky ekvivalencie levo-dopa boli vyššie u pacientov s ICD ako u pacientov bez. Prospektívna štúdia pacientov s 297 s PD sledovanou celoživotnou prevalenciou PG tiež zistila súvislosť medzi použitím DA agonistu a PG [62]. Hoci nebola pozorovaná žiadna súvislosť s podtypom agonistu, pozorovala sa súvislosť so súbežným podávaním levodopy, čo svedčí o celkovom účinku dávky alebo primingovom účinku levodopy [62]. Existujúce údaje ako také naznačujú, že agonisty DA, najmä u osôb ohrozených ICD, sú spojené s PG a inými ICD, čo ďalej spája DA systém s ICD.

Genetické štúdie spojili niekoľko génov s impulzivitou a závislosťou, vrátane génov kódujúcich receptor DA D4 (DRD4) a transportéra DA (SLC6A3) [32, 63, 64] ADHD je vysoko dedičný, s genetickým príspevkom, ktorý predstavuje takmer 80% rizika ochorenia, a medzi najzávažnejšie genetické varianty súvisiace s ADHD patria DRD4 a SLC6A3 varianty [65]. Iné DA gény, ako napríklad DRD5, boli tiež spojené s ADHD [65]. Dve štúdie zistili asociáciu polymorfizmov DRD4 s PG [66, 67]. Okrem toho D2A1 alely receptora D2 sa podieľa na zneužívaní drog, nutkavom jedení a fajčení [63, 68], a zistil sa v dvojnásobne vyššej frekvencii u pacientov s PG v porovnaní s kontrolami [69]. Vyššie uvedené údaje naznačujú, ako prostredníctvom genetických predispozícií, tak aj funkčného výstupu, dopaminergné príspevky k impulzívnym zložkám ICD a ďalších závislostí. Na opakovanie a rozšírenie týchto zistení sú však potrebné ďalšie štúdie, najmä preto, že štúdie skúmajúce príspevky DA k meradlám osobnosti impulsivity alebo teoreticky príbuzných konštruktov, ako je hľadanie novosti, ukázali rôzne výsledky vo vzťahu k variantom DA génov [70].

Dopaminergná regulácia a ICD: Úloha kyseliny γ-aminomaslovej (GABA) a glutamátu

Kyselina y-aminomaslová (GABA) je hlavným inhibičným neurotransmiterom v mozgu. Je syntetizovaný v nervových zakončeniach z glutamátu enzýmom glutamát dekarboxylázou. Existujú dôkazy o anatomickej a funkčnej konektivite medzi GABA a dopaminergnými systémami, ako aj o zvyšovaní podpory účinkov modulácie GABAergných systémov na poruchy užívania látok [71]. Napríklad tiagabín, inhibítor spätného vychytávania GABA používaný predovšetkým na liečbu záchvatov, ukázal predbežnú účinnosť pri závislosti od kokaínu [72], a má v kazuistike, ktorá sa ukázala ako pomoc pri kontrole impulzívnej agresie [73]. Glutamát, excitačný neurotransmiter a prekurzor GABA sa tiež podieľajú na závislostiach, ako aj na ICD.

V predklinických štúdiách hladiny glutamátu v NAcc sprostredkúvajú správanie, ktoré hľadá odmenu [74]. Ukázalo sa, že hlavnou príčinou extracelulárneho glutamátu v NAcc je uvoľňovanie nonšpeciálneho glutamátu z antiporterov cysteínu / glutamátu; moduluje uvoľňovanie vezikulárneho glutamátu a dopamínu prostredníctvom stimulácie glutamátovej skupiny 2 / 3 metabotropných glutamátových receptorov [75, 76]. N-acetylcysteín (NAC), cysteínový prokurzor, zvyšuje extracelulárne hladiny glutamátu, napríklad prostredníctvom stimulácie inhibičných receptorov metabotropného glutamátu, čím sa znižuje synaptické uvoľňovanie glutamátu. Preukázala predbežnú účinnosť v závislosti od závislosti od kokaínu [77] a PG [78]. Súhrnne povedané, tieto údaje naznačujú možné úlohy glutamátergických a GABAergných systémov v závislosti od návykových látok a správania.

Serotonín, impulzivita a ICD

Podobne ako DA, GABA a glutamát je úloha serotonínu (5-HT) podporovaná pri impulzivite, ICD a drogových závislostiach. Projekt serotonergných neurónov tvorí dorzálne jadro raphe v mozgu do oblastí vrátane hipokampu, frontálneho kortexu a amygdaly. Na zvieracích modeloch sa preukázalo, že deplécia predného mozgu 5-HT vedie k impulzívnej voľbe, zatiaľ čo nepriamy 5-HT agonista fenfluramín znižuje takéto správanie [.79, 80]. Okrem toho lézia raphe u potkanov vedie k prechodnej preferencii okamžitých odmien [81]. Relatívne neselektívne antagonisty 5-HT preukázali, že podporujú samokontrolovanú voľbu [82]. Úloha špecifických zložiek serotonínového systému je podporovaná nálezmi väčšej motorickej impulzivity v 5-HT_1B knock-out myši [83]. Deplécia tryptofánu, ktorá znižuje hladiny 5-HT (so súbežným poklesom metabolitov 5-HT v mozgovomiechovom moku (CSF)), zvyšuje motorickú impulzivitu (párovanie s nepretržitým testom-identické páry), ale nie impulzívny výber (diskontovanie oneskorenia) u ľudí [84, 85]. U jedincov s rodinnou anamnézou alkoholizmu znižuje deplécia tryptofánu inhibíciu správania (Stop Task), ale neovplyvnila diskontovanie oneskorenia [84]. Nízke hladiny metabolitu 5-HT 5-hydroxyindolactovej kyseliny (5-HIAA) sa zistili u jedincov s impulzívnymi charakteristikami [86, 87] a alkoholizmu v ranom veku [64]. Nízke hladiny CSF 5-HIAA sú tiež spojené s rizikovým správaním u primátov; napr. opice, ktoré v džungli robia dlhšie skoky [88]. Celkovo možno povedať, že viacero línií dôkazov podporuje úlohu 5-HT pri sprostredkovaní impulzivity, hoci je potrebný ďalší výskum na identifikáciu špecifických komponentov systému 5-HT, ktoré prispievajú k špecifickým aspektom impulzívnosti.

Systémy 5-HT sa podieľajú na ICD. Hoci muži s PG v porovnaní s pacientmi bez PG nevykazovali žiadne významné rozdiely v 5-HT alebo 5-HIAA vo vzorkách CSF [50, 89, 90] sa zistilo, že hladiny 5-HIAA sú nižšie u pacientov s PG pri kontrole času na odber (ktorý sa zvýšil v skupine s PG) [51]. Metachlórfenylpiperazín (m-CPP), metabolit trazodónu, pôsobí ako parciálny agonista a má vysokú afinitu k receptorom 5-HT (najmä 5-HT2c, ktorý sa podieľa na sprostredkovaní aspektov nálady, úzkostného správania a neuroendokrinnej funkcie).91]). Uvádza sa, že podávanie m-CPP vyvoláva behaviorálne „vysoké“ a zvyšuje hladiny prolaktínu (proces, o ktorom sa predpokladá, že je sprostredkovaný postsynaptickým 5-HT)._{1 / 2 / 2C} u pacientov s PG v porovnaní s kontrolnými jedincami bez PG [92]. Táto subjektívna odpoveď je podobná ako pri iných poruchách, v ktorých sú výrazné impulzívne alebo kompulzívne správanie, vrátane antisociálnej poruchy osobnosti [93], hraničná porucha osobnosti [94], závislosť od kokaínu [95] a zneužívania alkoholu alebo závislosti [96].

Popri farmakologických výzvach sa genetické štúdie podieľali na systéme 5-HT v impulzivite aj v ICD. TPH1 (tryptofánhydroxyláza 1, ktorá kóduje enzým pre rýchlosť-limitujúci krok pri produkcii 5-HT) génový variant sa spája so zníženým 5-HIAA v CSF a suicidálnym správaním u impulzívnych násilných páchateľov trestných činov [97]. Iné serotonergné gény sú spojené s impulzívnosťou a závislosťou od látky a zahŕňajú SERT (SLC6A4) a MAOAM [32]. Polymorfizmus v promótorovej oblasti ľudského génu transportéra serotonínu (SLC6A4) kódovanie krátkych a dlhých foriem proteínu (s krátkym variantom produkujúcim funkčne menej bielkovín) bolo spojené s niekoľkými dimenziami psychopatológie, vrátane neurotizmu, úzkosti a depresie [98-102], hoci novšie štúdie vyvolali otázky týkajúce sa sily alebo platnosti týchto združení [103-105]. SLC6A4 - odchýlka môže prispieť k ICD ako asociácia, ktorá bola hlásená medzi. \ t SLC6A4 krátka alela a PG u samcov, ale nie u žien [106]. Štúdie zahŕňajúce malé vzorky jedincov majú nekonzistentne hlásené väzby medzi génmi serotonínu a monoaminooxidázy a ICD, ako je PG, nutkavé nákupy a trichotillománia [107-109]. Ďalšie štúdie využívajúce väčšie vzorky a starostlivé (napr. Diagnostické) hodnotenia pomôžu preskúmať genetiku širšej rodiny ICD.

Štúdie liečby serotonergných látok priniesli zmiešané výsledky týkajúce sa účinnosti liečby ICD [110-113]. Placebom kontrolované, randomizované klinické štúdie (RCT) selektívnych inhibítorov spätného vychytávania serotonínu (SSRI) priniesli zmiešané výsledky, pričom niektoré RCT vykazovali vyššiu účinnosť v porovnaní s placebom [114, 115] a iné nie [116, 117]. Väčšina štúdií ukázala klinické zlepšenie v počiatočnom štádiu liečby v oboch skupinách liečených liekom a placebom. Tieto zisky poukazujú skôr na liečbu alebo na placebo reakciu než na špecifické účinky aktívneho liečiva, aj keď neskoršia diferenciácia medzi skupinami v niektorých štúdiách naznačuje, že účinné liečivé účinky. V niekoľkých štúdiách trichotilománie nebol pozorovaný signifikantný rozdiel medzi liečbou fluoxetínom a placebom [111]. V randomizovanej štúdii citalopramu oproti placebu u homosexuálnych mužov 28 s kompulzívnym sexuálnym správaním sa nepozorovali žiadne rozdiely v mierach kompulzívneho sexuálneho správania medzi skupinami po týždňoch liečby 12om, hoci došlo k významnému zníženiu sexuálnej túžby súvisiacej s aktívnym liekom [118]. Dve paralelné ramená, kontrolované štúdie fluvoxamínu v liečbe kompulzívneho nákupu nepreukázali žiadny rozdiel medzi aktívnym liekom a placebom [119, 120], ale štúdia sedemtýždňového otvoreného citalopramu, po ktorej nasledovalo deväť týždňov randomizácie, ukázala zlepšenie účinného lieku v porovnaní s placebom [121]. Prípadová štúdia navrhla účinnosť escitalopramu a SSRI pri liečbe problémového používania internetu, ale je potrebné vykonať ďalšie štúdie týkajúce sa účinnosti liečby (a diagnózy) tejto poruchy [113]. Celkovo vzaté, zistenia naznačujú, že SSRI pracujú pre niektorých jednotlivcov s ICD, ale nie s inými. Tieto zistenia naznačujú, že špecifické individuálne znaky (napr. Genetické znaky alebo koexistujúce poruchy, ako je úzkosť alebo depresia) môžu pomôcť pri výbere vhodnej liečby [122].

Ako je opísané vyššie, impulzivita prispieva k ICD a závislostiam na látkach. Je pravdepodobné, že impulzivita má jedinečný prínos k jednotlivým ICD a závislostiam na látkach, ako je to v prípade aspektov kognitívnych funkcií [123]. Okrem toho, podobne ako pri impulzivite, podobnosti medzi ICD a závislosťami od látok existujú v iných doménach, ako je rozhodovanie a citlivosť na stres, a tieto domény sú zvažované nižšie.

Posudzovanie rizika, rozhodovanie a Ventral Prefrontal Cortex (PFC)

Akonáhle sa správanie posunulo za počiatočné štádiá asociatívneho učenia, výkonná kontrola nad jeho realizáciou sa stáva čoraz dôležitejšou. Regióny PFC prispievajú k rozhodovaniu o poruchách kontroly impulzov a závislosti. OFC kóduje relatívnu hodnotu stimulu odmeny [124, 125], proces čiastočne sprostredkovaný systémom 5-HT. OFC uľahčuje kognitívnu flexibilitu tým, že podporuje aktualizáciu asociatívneho kódovania v oblastiach mozgu v smere toku, ako je amygdala [126]. Okrem toho je podradený frontálny gyrus / dorsolaterálny PFC dôležitý pri posunovaní pozornosti, čo prispieva k schopnosti odolávať rušivým informáciám, ako je premýšľanie o drogách / správaní [127]. OFC, vrátane prekrývajúceho sa ventriedial PFC (vmPFC), prispieva k odmeňovaniu spracovania a predikcii [128, 129]. Pacienti s léziami vmPFC vykazujú charakteristické nedostatky v plánovaní, často opakovane prijímajú rozhodnutia, ktoré vedú k negatívnym dôsledkom [130]. Ďalej, títo jedinci tiež vykonávajú horšie ako kontrolné porovnávacie subjekty na Iowa Gambling Task (IGT), čo je opatrenie, ktoré bolo vyvinuté na vyšetrenie malej okamžitej odmeny a občasného trestu spojeného s dlhodobým ziskom v porovnaní s veľkou okamžitou odmenou a občasným trestom spojeným s dlhodobým ziskom. termínová strata [131].

Pacienti s poruchami užívania látok zvyčajne vykazujú zhoršený výkon na IGT [132], a tento slabý výkon súvisel so zníženým prietokom krvi do vmPFC a iných kortikálnych oblastí [133-136]. Jednotlivci s PG si tiež vyberajú nevýhody v porovnaní s kontrolami na IGT [12, 137]. Jednotlivci s PG si ľahšie vyberajú nižšie peňažné odmeny sľúbené okamžite nad vyššími peňažnými odmenami, ktoré boli prisľúbené po oneskorených intervaloch („oneskorené diskontovanie“) v porovnaní s kontrolnými subjektmi [138]. Ukázalo sa, že časová diskontácia odmien je rýchlejšia u jedincov s PG s poruchami užívania komorbidných látok, čo je v súlade s mechanizmami, ktoré prispievajú ku každej poruche prídavným alebo synergickým spôsobom [138]. Dysfunkcia obvodov vmPFC môže prispieť k týmto rozdielom v správaní medzi PG a kontrolnými subjektmi, čo sa zdá byť prípadom drogovej závislosti. Znížená aktivácia vmPFC bola pozorovaná u subjektov s PG počas prezentácie podnetov na hazardné hry [9], výkon úlohy Stroop Color-Word Interference Task139] a simulované hazardné hry [140]. V tejto poslednej štúdii aktivácia vmPFC nepriamo korelovala so závažnosťou hazardu u subjektov s PG. Tieto údaje spoločne naznačujú dôležitú úlohu vmPFC v PG. Budúce štúdie pomôžu objasniť, do akej miery sa tieto zistenia vzťahujú aj na iné MKCH.

Osoby závislé od látky vykazujú abnormality v OFC. Podobne ako u jedincov s poškodením OFC, aj subjekty so závislosťou od stimulantov vykazujú neoptimálne rozhodovanie, s dlhšou úvahou pred výberom voľby [141]. Znížená aktivácia OFC a cingulárneho gyrusu bola spojená s chronickým užívaním kokaínu [142]. Slabá výkonnosť úlohy farebného slova droga Stroop koreluje s hypoaktiváciou OFC u jednotlivcov závislých od kokaínu [142]. Tieto údaje spolu naznačujú, že regióny PFC sú dôležité pri rozhodovaní.

Rozhodovanie, impulzivita a Amygdala

Funkcia Amygdala významne prispieva k rozhodovaniu a impulzívnosti. Amygdala dostáva serotonergný a dopaminergný vstup z raphe a VTA a jeho aktivácia je regulovaná rovnováhou medzi glutamátom indukovanou excitáciou a GABA-sprostredkovanou inhibíciou [143, 144]. Amygdala sa podieľa na spracovaní a pamäti emocionálnych reakcií. Podľa hypotézy somatického markera (ktorá uvádza, že rozhodovanie sa opiera o nervové substráty, ktoré regulujú homeostázu, pocit a emócie), afektívne reakcie na podnety sú vyvolané prostredníctvom viscerálnych motorických štruktúr, ako sú hypotalamus a iné jadrá mozgového kmeňa [127]. Amygdala pracuje v spojení s vmPFC / OFC v rozhodovacom procese, pričom každý región prispieva odlišným spôsobom. U hlodavcov excitotoxické lézie BLA podporujú impulzívnu voľbu v úlohe s oneskoreným zosilnením [145]. U ľudí vykazujú subjekty s poškodením vmPFC a jedincami s poškodením amygdalarmi nedostatky v rozhodovaní v IGT [146]. Avšak autonómne reakcie (merané reakciou vodivosti kože) na veľké peňažné zisky alebo straty sú u jedincov s bilaterálnymi amygdalarnymi léziami nedostatočné; naopak, tieto reakcie sú u pacientov s poškodením vmPFC intaktné [146]. Avšak, predbežný odozvy kožnej vodivosti počas výkonu IGT vykazujú odlišný vzor: subjekty s poškodením vmPFC vykazujú nedostatky, zatiaľ čo osoby s poškodením amygdalar vykazujú normálne reakcie. Tieto zistenia, že abnormálna aktivita amygdala-ventrálnej striatum môže ovplyvniť impulzivitu v návykových procesoch, pravdepodobne prostredníctvom ovplyvnenia stimulačnej hodnoty podnetov.148]. V prípade drogovo závislých osôb sú podnety vyvolané nadmernou autonómiou vyvolané podnetmi na drogy [149]. Abnormálna aktivita amygdalar môže byť ovplyvnená genetickými variantmi v génoch 5-HT [100]. Úloha amygdaly v ICD nebola priamo skúmaná.

Tvorba zvykov

Ako sa správanie mení z aktívneho učenia na zvyčajnú odozvu, kontrola sa presúva z asociatívnej kortiko-bazálnej gangliálnej siete zahŕňajúcej PFC a ventrálne striatum na dorsomediálne striatum / caudate a potom na senzoromotorickejšiu kortiko-bazálnu gangliu s dorsolaterálnym striatum / putamen ( vidieť Obrázok 1b) [29]. Prekročenie správania posúva aktiváciu z dorsolaterálneho PFC a kaudátu na putamen a motorické kôry [150, 151]. Pri závislosti sa opakované samopodanie kokaínu u opíc vzťahuje na progresiu aktivácie ventrálneho striata na postihnutie chrbtového striata [152]. Keďže správanie sa stáva zvyčajným, podmieneným podnetom, dôležitými zložkami návykového procesu, majú tendenciu skôr potencovať reakcie na návyky ako aktivitu zameranú na cieľ.153]. Táto diferenciálna odozva môže byť ovplyvnená nepriamo prostredníctvom NAcc prostredníctvom svojich projekcií na VTA / substantia nigra s následným dopaminergným vstupom od druhého do senzorimotorickej siete [154]. Infúzia zmiešaného antagonistu receptora DA alfa-flupentixolu v dorzálnom striate, ale nie v jadre NAcc, redukuje zistený kokaín na zvieracích modeloch závislosti [.155]. Down-regulácia D2 DA receptorov bola pozorovaná najskôr vo ventrálnom a potom dorzálnom striate v opiciach kokaínu, čo je v súlade s pozorovaniami u ľudí s chronickým zneužívaním kokaínu [1].156, 157].

ICD boli opísané z hľadiska tvorby zvykov [158]. Tak ako pri drogových závislostiach, aj pri týchto poruchách sa prejavuje dysregulácia striatálnych obvodov. Napríklad v štúdii simulovaného hrania hazardných hier jednotlivci s PG vykazovali rozdiely v striatálnej aktivácii v porovnaní s kontrolnými jedincami a aktivácia sa týkala závažnosti hazardných hier [140]. Predbežné údaje obdobne ovplyvňujú striatálnu funkciu pri hazardných hrách v PG a pri chuti kokaínu v závislosti od kokaínu [159]. Relatívne znížený putamenálny objem bol pozorovaný u jedincov s trichotillomániou v porovnaní s kontrolnými jedincami, hoci funkčná relevantnosť tohto anatomického rozdielu vyžaduje ďalšie vyšetrenie [160]. Z týchto údajov je možné vytvoriť hypotézu, že cieľovo orientované akcie prechádzajú z aktívneho učenia na dysfunkčnejšiu, na návyku založenú odozvu v ICD podobným spôsobom, aký je pozorovaný u osôb závislých od látok.

Stresová schopnosť a ICD

Stresové udalosti a psychologické ťažkosti často prispievajú k relapsu užívania drog medzi osobami so závislosťou od opiátov a kokaínu [161, 162]. Predklinické dôkazy naznačujú, že akútny stres vedie k zvýšeniu vlastného podávania liekov, ako sú amfetamíny [163], kokaín [164, 165] a alkohol [166, 167]. Mechanizmy súvisiace so stresom sú rozhodujúce pri vytváraní závislostí a ich šírenia ako chronických porúch [168]. Stresová expozícia vytvára zvýšený stav vzrušenia podobný samotným drogám [169]. Množstvo zneužívaných drog, ako sú psychostimulanciá [170-172] a alkohol [173] aktivovať napäťové obvody a os HPA. U hlodavcov, opioidy stimulujú HPA os, ale opačný účinok je pozorovaný u primátov, vrátane ľudí (prehľad v [174]). Okrem toho sa ukázalo, že benzodiazepíny zmierňujú aktiváciu HPA u ľudí [175] Keďže aktivácia osi HPA recipročne zvyšuje mesolimbický prenos dopamínu, vystavenie stresu môže poskytnúť spoločný nervový substrát, ktorým stres zvyšuje správanie pri hľadaní drog [169]. Stimuly súvisiace stimuly, ako je obmedzenie a šlapanie, zvyšujú uvoľňovanie NAcc DA [176, 177]. Stresom vyvolané paradigmy túžby u závislých jedincov s liečbou aktivujú striatum a znižujú aktiváciu v prednom cinguláte. Tieto zistenia poukazujú na úlohu stresu pri prefrontálnej dysfunkcii a súbežnej angažovanosti návykových návykov v závislosti.178]. Rozsah, v akom tieto zmeny súvisia s impulzívnosťou a / alebo nevýhodným rozhodovaním, si vyžaduje ďalšie vyšetrovanie [179].

Štúdie jednotlivcov s ICD priniesli rôzne výsledky týkajúce sa zapojenia stresových ciest do týchto porúch [180]. Napríklad hladiny CSF hormónu uvoľňujúceho kortikotropín (CRH) sa nelíšili u jedincov s PG v porovnaní s kontrolami [89]. Prechodné zvýšenia kortizolu boli zaznamenané v štúdiách o hazardných hrách dobrovoľníkov prijatých z kasín s problémovými hráčmi, ktorí vykazujú podobnú mieru reakcie na kontroly [181-183]. Stresujúce životné udalosti, ako je raná životná trauma, boli zapletené do PG ako v drogovej závislosti.177]. Tieto údaje spoločne naznačujú, že bude dôležité ďalej preskúmať presné mechanizmy, v ktorých stresové a stresové cesty prispievajú k patofyziológii ICD.

Opioidy, stres a ICD

Opioidy modulujú mezolimbické DA dráhy vo VTA aktiváciou ó opioidných receptorov na sekundárnych interneurónoch spôsobujúcich hyperpolarizáciu a inhibíciu uvoľňovania GABA na primárnych neurónoch (dopaminergné výstupné neuróny) s následným zvýšeným uvoľňovaním DA [184]. Aktivácia opioidných receptorov na primárnych neurónoch však spôsobuje ich priamu inhibíciu [185]. Nedávno sa ukázalo, že aktivácia opioidného receptora (κ vs. μ) odlišne inhibuje mezolimbické neuróny v závislosti od ich cieľových projekcií (Nacc vs. BLA) [186]. Endogénny opioidný systém prostredníctvom opioidných receptorov μ a κ tonicky inhibuje HPA os, čo naznačuje, že atypická citlivosť prispieva k závislosti [32]. Na podporu tejto hypotézy, myši, ktorým chýba gén opioidného receptora mu (OPRM1) nevykazujú žiadnu morfickú analgéziu alebo preferenciu miesta [187].

Polymorfizmy v OPRM1 sú spojené s diferenciálnou väzbou na endorfíny (napríklad variant A118G kóduje receptor s trojnásobne vyššou väzbou a aktiváciou jeho G proteínu naviazaného dovnútra rektifikujúceho draslíkového kanála [188]). Variant A118G bol spojený so závislosťou od opioidov [32] a subjekty s týmto variantom preukázali priaznivejšie reakcie na naltrexón na liečbu závislosti od alkoholu [64, 189]. Haplotypy génu kappa opioidného receptora (OPRK1) a promótorová oblasť jeho prekurzora endogénneho ligandu, prodynorfínu, sú tiež spojené so závislosťou od opiátov a inými závislosťami [33].

Gambling alebo súvisiace správanie bolo spojené so zvýšenými hladinami endogénneho opioidu β-endorfínu v krvi [190]. Vzhľadom na mechanizmus ich pôsobenia [191] a účinnosti pri liečení závislosti od alkoholu a opiátov [192], antagonisty opioidných receptorov sa skúmali pri liečbe ICD. Naltrexon preukázal v štúdii PG na jednom mieste lepšiu prevahu oproti placebu [193] a nalmefén, dlhodobo pôsobiaci opioidný antagonista, preukázal nadradenosť voči placebu vo veľkej dvojito zaslepenej, multicentrickej štúdii subjektov s PG [194]. Naltrexón preukázal prínos v prípadových štúdiách kompulzívneho sexuálneho správania [195] a otvorené súdne procesy s mladistvými sexuálnymi delikventmi [196]. Naltrexón preukázal predbežnú účinnosť pri kompulzívnom nákupe [121]. Tieto údaje naznačujú, že opioidné systémy sú dôležité pri chemických závislostiach a závislostiach na správaní. Keďže opioidy ovplyvňujú viaceré neurónové siete a cesty súvisiace so stresom, budúce štúdie pravdepodobne definujú ich presné mechanizmy pôsobenia v ICD.

Závery a budúce smery

Nové údaje o neurobiológii impulzivity a ICD naznačujú paralely s drogovými závislosťami. Hoci mnohé štúdie skúmali ICD ako drogové závislosti (a väčšina existujúcich štúdií skúmala PG), údaje o genetických, behaviorálnych a liečebných údajoch implikujú viacero neurotransmiterových systémov a neuronálnych obvodov pri vytváraní a udržiavaní závislostí na správaní. Napriek týmto pokrokom zostáva kontroverzia týkajúca sa nozológie a patofyziológie špecifických ICD.

Endofenotypy poskytujú prehľad o etiológii porúch a takéto informácie môžu informovať o kategorizácii porúch. Vynárajú sa endofenotypické pohľady na psychiatrické poruchy, ako je depresia a schizofrénia [197, 198]. Endofenotypy sú „merateľné zložky, ktoré nie sú pozorované okom, ktoré ich neovplyvňuje“ a môžu byť neuropsychologického, endokrinologického, kognitívneho, neuroanatomického alebo biochemického charakteru. Endofenotypy informujú o pochopení genetických faktorov, ktoré sú základom procesov ochorenia, zameraním sa skôr na špecifické biologické vlastnosti než na diagnostické kategórie, ktoré sú v psychiatrii typicky heterogénne.198]. Ako je známe viac o povahe a charakterizácii ICD, môžu sa objaviť endofenotypické pohľady na ich základné zložky. Napríklad impulzivita, diferenciálne endokrinné reakcie na stres alebo ich zložky môžu predstavovať dôležité endofenotypy pre PG, iné ICD a návyky na látky. Identifikácia endofenotypov by mala pomôcť rozlišovať podtriedy porúch (geneticky založené a inak), v konečnom dôsledku zdokonaľovať charakterizáciu, diagnostiku a optimálnu liečbu. Očakáva sa, že zmeny v podobných endofenotypických opatreniach budú sprevádzať zlepšenie príznakov v prípade ICD aj závislostí na látkach. Klinicky relevantné endofenotypy môžu tiež viesť k vývoju zvieracích modelov týchto chorôb, ktoré nám pomôžu pochopiť etiológiu ICD a závislostí na látkach, vyvinúť účinnejšie stratégie prevencie a optimalizovať behaviorálne a farmakologické liečby.

Poďakovanie

poznámky pod čiarou

Referencie