Ste tam Boh Jeho mi dopamín neurón
September 30, 2013 · podľa Talia Lerner
Dopamínové neuróny sú jedny z najviac študovaných, najviac senzačných neurónov. V poslednej dobe však prechádzajú trochu krízou identity. Čo je dopamínový neurón? Niektoré zaujímavé nedávne zvraty vo výskume dopamínu definitívne odhalili mýtus, že dopamínové neuróny sú všetkého svojho druhu - a mali by ste spochybniť akúkoľvek štúdiu, ktorá s nimi zaobchádza ako s takými.
Existuje mnoho spôsobov, ktorými dopamínový neurón (definovaný ako neurón, ktorý uvoľňuje neurotransmiter dopamín) nie je len dopamínový neurón. Zameriam sa tu na tri naozaj skvelé spôsoby:
- Nie všetky neuróny, ktoré uvoľňujú dopamín, ho uvoľňujú na rovnakom mieste v rovnakom čase. Dopamínové neuróny majú rôzne funkcie v mozgovej funkcii a správaní v závislosti od toho, ako sú zapojené do nervových obvodov.
- Nie všetky neuróny, ktoré uvoľňujú dopamín, uvoľňujú len dopamín. Niektorí môžu tiež uvoľniť iné neurotransmitery, ktoré by mohli mať hlboký vplyv na to, ako ovplyvňujú funkciu nervového okruhu.
- Nie všetky neuróny, ktoré uvoľňujú dopamín, vždy uvoľňujú dopamín. Niektoré neuróny môžu zapnúť alebo vypnúť svoje stroje na syntézu dopamínu. Kvôli tejto schopnosti nemusia byť ani v predchádzajúcom výskume uznané ako neuróny dopamínu.
Predtým, ako by som opísal tieto vzrušujúce nové zistenia, dovoľte mi, aby som vám dal štandardný úvod do neurónov dopamínu Neuroscience 101. Táto vplyvná teória funkcie dopamínových neurónov k nám prichádza z papiera Wolfram Schultz a kolegovia 1997 Science.Neurálny substrát predikcie a odmeny. “ Ukázalo sa, že dopamínové neuróny, ktoré oheň v určitej miere pozadia, oheň viac v reakcii na nepredvídané, ale nie predpovedal, odmeny. Navyše, ak očakávate odmenu a nedostanete ju, dopamínové neuróny oheň menej. Toto zistenie viedlo Schultza et al. navrhnúť, aby dopamínové neuróny kódovali „chybu predikcie odmeny“. To znamená, že vám povedia, či sú veci tak dobré, lepšie alebo horšie, ako ste očakávali. Schultz a kol. pokračujte v konštatovaní „Reakcie týchto neurónov sú relatívne homogénne - rôzne neuróny reagujú rovnakým spôsobom a rôzne apetitívne stimuly vyvolávajú podobné neuronálne reakcie. Všetky reakcie sa vyskytujú vo väčšine dopamínových neurónov (55 až 80%).
Úloha dopamínových neurónov ako počítačov s predikčnou chybou v odmeňovaní zostáva fascinujúcim a hodnotným výskumom, ale ak je chyba predikcie odmeňovania ALL, ktorú dopamínové neuróny robia, potom čo potrebujeme pre nich 400,000-600,000? neuróny dopamínu mozgu sa nachádzajú (v priereze mozgu hlodavcov):
Distribúcia dopamínových neurónových bunkových skupín A8-A16 v dospelom mozgu hlodavcov. Prevzaté z Björklund, A. & Dunnett, SB Dopamínové neurónové systémy v mozgu: aktualizácia. Trends in Neurosciences 30, 194–202 (2007).
* U ľudí. U opíc sú prítomné 160,000-320,000 a u hlodavcov len 20,000-45,000.
Pri pohľade na tento diagram sa zdá, že medzi skupinami dopamínových neurónov existujú určité hrubé anatomické rozdiely, preto sú označené A8-A16. Tam sú tiež jemnejšie anatomické rozdiely, ktoré sa ukáže, že nemajú-tak-subtílne funkčné dôsledky. V prvom riadku štúdia sa zameriam na Lammel et al. o rozlišovaní dopamínových neurónov vo ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA alebo A10 na obrázku vyššie) ich prepojením s inými oblasťami mozgu. Lammel a kol. pozorovali, že vo VTA sú aspoň dve oddeliteľné populácie dopamínových neurónov. Jedna populácia dostáva vstupné signály z oblasti mozgu nazývanej laterodorsálne tegmentum a vysiela výstupné signály do oblasti mozgu nazývanej nucleus accumbens (nazývané tieto neuróny LDT-dopamín-NAc). Ďalšia populácia dostáva vstupy z laterálneho habenula a vysiela výstupy do prefrontálneho kortexu (nazývajú sa tieto LHb-dopamín-PFC neuróny). No a čo? Má skutočnosť, že tieto dopamínové neuróny sú zapojené do rôznych mozgových okruhov, vôbec dôležitá pre správanie? Lammel a kol. ukázali, že na tom záleží. Kedy (použitie optogenetics!) aktivovali vstupy na LDT-dopamín-NAc neuróny u myší, zistili, že zvieratá vytvorili pozitívne asociácie s kontextom, v ktorom boli stimulované. Rozhodli sa stráviť viac času v časti škatule, kde dostali mozgovú stimuláciu. Naopak, keď Lammel et al. aktivované vstupy do neurónov LHb-dopamín-PFC, bol pozorovaný presný opak. Zvieratá sa vyhli časti škatule, kde dostali stimuláciu. V inej štúdii v rovnakej skupine, keď myši prirodzene zažili niečo dobré alebo niečo zlé, boli sily týchto odlišných okruhov modulované diferencovane. Myši, ktorým bol podávaný kokaín, vykazovali zvýšenú silu LDT-dopamín-NAc dráhy, ale nezmenili LHb-dopamín-PFC cestu. Myši s dráždivým účinkom na labku nevykazovali žiadnu zmenu dráhy LDT-dopamín-NAc, ale zvýšenú silu dráhy LHb-dopamín-PFC.
Narušenie počiatočného tvrdenia Schultza a spol., Že dopamínové neuróny sú homogénne, Lammel et al. zistili, že nie sú. Táto revízia pravdepodobne nastala kvôli rastúcej citlivosti dostupných nástrojov, ktoré sa zmenili dosť z 1990 na 2010. Novšie a lepšie nástroje v kombinácii s malou tvorivosťou umožnili Lammelovi a spol. na rozlíšenie jemností, ktoré neboli k dispozícii pre Schultza et al. Pri odhaľovaní týchto jemností Lammel et al. pomohol demonštrovať aroganciu veriť, že ste prišli na celú triedu neurónov, pretože vidíte odpovede v 55-80% populácie, najmä ak nie ste úplne istí (alebo by nemali byť) o kritériách, ktoré ste používa sa na definovanie tejto populácie. (Otázka definovania dopamínových neurónov počas in vivo neurálnych záznamov je WHOLE iná otázka). Všetky kredity na svete Schultz et al. na osvetlenie ohňa dopamínového výskumu, ale to bol skôr východiskový bod ako koncový bod.
Zoskupovanie neurónov mozgovými obvodmi, na ktorých sa podieľajú, vytvára zmysel, ak sa snažíte zistiť, ako fungujú mozgové okruhy. Ale čo ak sa pokúsite zistiť dopamínovú časť dopamínových neurónov? Väčšina výskumov dopamínových neurónov predpokladala, že keď sa dopamínový neurón spustí, uvoľní neurotransmiter dopamín, malú molekulu, ktorá vyzerá takto:
V skutočnosti sme definovali „dopamínový neurón“. Ako sa však vo vede často stáva, situácia nie je taká jednoduchá. V druhej línii nedávneho výskumu, o ktorom tu hovorím, vedci ukázali, že dopamínové neuróny môžu spolu s dopamínom uvoľňovať iné molekuly neurotransmiterov, nazývané glutamát a GABA.
V skutočnosti rôzne podskupiny dopamínových neurónov s najväčšou pravdepodobnosťou prevažne ko-uvoľňujú buď glutamát alebo GABA. Štúdie od Hnasko a kol. a Stuber a kol. preukázali, že dopamínové neuróny v VTA ko-uvoľňujúcom glutamáte. Najprv si všimli, že mnoho neurónov dopamínu VTA exprimuje transportér glutamátu nazývaný VGLUT2, proteín, ktorý balí glutamát na uvoľňovanie z neurónov. Znamenala prítomnosť VGLUT2u, že dopamínové neuróny okrem glutamátu balili okrem dopamínu aj glutamát? Ak sa chcete pozrieť na túto otázku, vedci sa pozreli na reakcie neurónov v nucleus accumbens (jedno miesto, kde dopamínové neuróny posielajú výstupy, pozri diskusiu Lammel et al. Vyššie) k stimulácii dopamínových neurónov. V skutočnosti pozorovali rýchle excitačné reakcie jadra accumbens neurónov na stimuláciu VTA dopamínových neurónov typu, ktorý by bol skôr v súlade s glutamátergickou ako dopaminergnou odpoveďou. Tieto reakcie boli blokované antagonistami receptorov glutamátu, ale nie antagonistami receptorov dopamínu. Okrem toho u myší, ktoré boli geneticky manipulované, aby nemali VGLUT2 v dopamínových neurónoch, neboli pozorované žiadne takéto reakcie.
Ko-uvoľňovanie glutamátu sa však nemusí vyskytovať vo všetkých dopamínových neurónoch. Rovnako ako v štúdiách Lammel et al. Stuber a kol. zistili, že dopamínové neuróny v susednej oblasti nazývanej substantia nigra (A9), ktorá vysiela výstupy do dorzálneho striata, nevykazovali dôkaz uvoľňovania glutamátu. Tento negatívny výsledok je stále kontroverzný. Iná skupina, Tritsch a kol., pozorovali niektoré dôkazy o uvoľňovaní glutamátu dopaminovými neurónmi substantia nigra. Okrem toho demonštrovali, že tieto dopamínové neuróny substantia nigra tiež spoločne uvoľňujú ďalší neurotransmiter: GABA. Zvláštne však substantia nigra dopamínové neuróny neexprimujú VGAT, normálny transportér GABA. Namiesto toho Tritsch a kol. zistili, že VMAT, transportér dopamínu, môže tiež ko-transportovať GABA, baliť ho na synaptické uvoľňovanie spolu s dopamínom. Zistenie Tritscha a spol. By mohlo zovšeobecniť neuróny dopamínu substantia nigra. Pokiaľ existuje nejaká GABA okolo, čokoľvek, čo vyjadruje VMAT, môže potenciálne zabaliť a uvoľniť aj GABA. Jednou z kľúčových otázok, ktoré vyplývajú zo štúdie Tritsch et al., Je presne to, kde a kedy sa syntetizuje GABA v substantia nigra. Napriek tomu je to tam.
Dôsledky ko-uvoľňovania glutamátu a GABA z dopamínových neurónov z väčšej časti ostávajú viditeľné. Jediný opísaný behaviorálny účinok je od Hnasko et al. papiera. Ukazujú, že myši, ktorým chýba VGLUT2 v dopamínových neurónoch, sa pohybujú menej v odpovediach na kokaín ako normálne myši. To je teraz. Ak nič iné, ukazuje, o koľko viac sa musíme dozvedieť o fenoméne spoločného vysielania vysielača.
Doteraz sme videli, že dopamínové neuróny môžu signalizovať rôzne veci, ak sú zapojené do rôznych mozgových okruhov a že môžu hrať svoju pridelenú úlohu v mozgovom okruhu aspoň čiastočne s použitím iných chemických látok ako len dopamínu. V treťom riadku výskumu, ktorý tu preskúmam, pridáme do obrazu ďalšiu vrstvu skutočne skvelej zložitosti: dopamínové neuróny môžu zmeniť spôsob, akým sa zúčastňujú na mozgovom obvode tým, že zmenia, či robia a či robia. uvoľňovanie dopamínu vôbec. V tomto prípade, Dulcis a kol. pozrel sa na mierne odlišnú skupinu dopamínových neurónov z tých, o ktorých som doteraz hovoril, nachádzajúce sa v hypotalame. Všimli si, že počet dopamínových neurónov u potkanov kolísal s dĺžkou „denného svetla“ potkanov. Dala som denné svetlo do úvodzoviek, pretože to nie je skutočné denné svetlo - len či sú svetlá zapnuté vo veľmi kontrolovanom laboratórnom prostredí. Väčšina laboratórnych zvierat vidieť 12 hodín svetla za deň, ale Dulcis et al. Skúšali tiež len 5 hodín denne alebo až 19. Potkany, ktoré mali dlhé dni, mali v hypotalame menej dopamínových neurónov, zatiaľ čo potkany, ktoré mali krátke dni, mali viac. Po ďalšom vyšetrení zistili, že zmeny v počte neurónov dopamínu v rôznych svetelných podmienkach neboli spôsobené neurónmi umierajúcimi a narodenými. Tie isté neuróny boli tam skutočne za všetkých podmienok, ale zapínali alebo vypínali dopamín. Je stále nejasné, prečo svetelná expozícia spôsobuje tieto zmeny, alebo aké sú presné následky správania. Potkany, ktoré mali dlhé dni a v dôsledku toho menej dopamínových neurónov, vykazovali depresívne a úzkostné správanie (majte na pamäti, že potkany sú nočné a uprednostňujú tmu). Potkany, ktorých hypotalamické dopamínové neuróny boli usmrtené toxínom. Avšak, ak boli dopamínové neuróny usmrtené toxínom, zatiaľ čo potkany dostali 12 hodín svetla za deň a potom boli potkanom podávané len 5 hodiny svetla za deň, predtým neboli dopaminergné neuróny prijímané na uvoľnenie dopamínu a menej depresívnych a úzkostných pozorované správanie. Celkom v pohode! A čo je dôležité, táto práca demonštruje, že neuróny, ktoré by sme ani predtým neurčili ako dopamínové neuróny, sa môžu transformovať za správnych podmienok. Niektoré aspekty nášho mozgu sú postavené tak, aby boli stabilné, ale mnohí sa neustále menia, čo nám umožňuje internalizovať a prispôsobiť sa našim skúsenostiam.
Po všetkých týchto štúdiách, čo sme sa naučili? Pre mňa je veľkou predstavou, že porozumenie mozgu znamená ocenenie zložitosti. Aby sme boli o niečo špecifickejší, znamená to spájanie molekúl a buniek s obvodmi a správaním, aby sme poskytli definície biologických entít, ktoré zahŕňajú modality štúdia. Už žiadne zoskupovanie neurónov iba jedným neurotransmiterom, ktorý môžu uvoľniť. Toto zoskupenie môže byť niekedy relevantné, ale ako sme videli vo vyššie uvedených štúdiách, nie vždy. Keď uvažujeme o predefinovaní skupiny formálne známej ako dopamínové neuróny, musíme sa tiež pozrieť na desaťročia predchádzajúcej literatúry s perspektívou, ktorú poskytuje spätný pohľad. Nie je to tak, že údaje v starších štúdiách dopamínových neurónov sú nesprávne, ale závery nemusia byť úplne také, aké sme si mysleli, že sú. Čo by mohlo byť dobré. Mnohé tajomné argumenty o tom, čo presne dopamínové neuróny kódujú, môžu v skutočnosti skončiť tým, že pochopia, že v rôznych kontextoch robia veľa rôznych vecí. Nebuďte znepokojení: môže sa to zdať mätúce, ale toto je veľmi normálny proces dozrievania vedy. Nielenže je proces normálny, je to absolútne nevyhnutné. Vedci sa musia neustále pýtať a revidovať naše definície, aby odrážali významné koncepčné pokroky.
Definície môžu byť mätúce. Môžu byť tiež dosť nudní, a obávam sa, že príliš často vedú ľudí od vedy. Keď som bol začínajúcim študentom biológie, strávil som hodiny hodín tvorbou kartičiek, aby som si pomohol zapamätať si to, čo sa zdalo ako nekonečné definície. Považujem to za zdĺhavý, ale nevyhnutný vstup do klubu biológov. V podstate, aj keď je to druh smradľavosti, povedal som si, že sa musím naučiť slovnú zásobu, aby som mohol diskutovať o otázkach vyššieho poriadku s pracovnými vedcami. Čo som si uvedomil, ako som pokračoval ďalej v mojej kariére, je to, ako sú nuansy tie, ktoré boli zdanlivo čiernobiele, správne alebo zlé definície - koľko jemnosti a histórie je v nich obsiahnutých. Vedecké definície, ako napríklad definícia dopamínového neurónu, neposkytujú len spoločný jazyk; Štruktúra samotného charakteru našich vyšetrovaní. Požadujeme túto štruktúru, aby sme mohli pokračovať v našich experimentoch, ale ako to robíme, musíme si byť vedomí aj spôsobov, ktorými nás tieto definície môžu obmedziť. Definované skupiny navzájom porovnávame. Hovoríme o skupinových priemeroch. Takže presne, ktoré veci sú zahrnuté v našich skupinách, môže dramaticky ovplyvniť to, ako vyzerajú naše údaje a čo sa rozhodujeme. Preto si musíme byť vždy vedomí predsudkov obsiahnutých v našich kategorizáciách. Možno, že definície nie sú tak nudné po všetkom! Diskusie o týchto upozorneniach by mohli trochu obohatiť intro materiál, zatiaľ čo učiť študentov, ako si myslieť ako skutoční vedci.
Konkrétna otázka definovania neurónových bunkových typov sa v skutočnosti ukazuje byť dosť aktuálna. Len pred pár týždňami, prvý priebežná správa z iniciatívy iniciatívy BRAIN vyšla pracovná skupina (pozri tiež Astra Bryant's zverejniť na túto tému). V ňom je načrtnutých deväť výskumných oblastí s vysokou prioritou pre FY 2014, pričom prvá z nich je „generovanie sčítania typov buniek“. Správa uznáva problémy, o ktorých som tu diskutoval:
Zatiaľ neexistuje konsenzus o tom, čo je neurónový typ, pretože rôzne faktory vrátane skúseností, konektivity a neuromodulátorov môžu diverzifikovať molekulárne, elektrické a štruktúrne vlastnosti pôvodne podobných neurónov. V niektorých prípadoch nemusia byť od seba oddelené ostré hranice. Existuje však všeobecná zhoda, že typy sa môžu predbežne definovať invariantnými a všeobecne vlastnými vlastnosťami a že táto klasifikácia môže poskytnúť dobrý východiskový bod pre sčítanie obyvateľstva. Sčítanie by teda malo začať s dobre opísanými veľkými triedami neurónov (napr. Excitačné pyramídové neuróny kortexu) a potom pokračovať v jemnejších kategóriách v rámci týchto klasifikácií. Toto sčítanie by sa prijalo s vedomím, že bude spočiatku neúplné a bude sa zlepšovať oproti opakovaniu.
Odpoveď na otázku „Čo je dopamínový neurón?“ Nie je celkom pripravená, ale dôležitým prvým krokom je vysokohodnotné uznanie otázky a financovanie, ktoré by malo nasledovať. Na to na zdravie.
;
