Volkow ND, Wang GJ, Kollins SH, Wigal TL, Newcorn JH, Telang F, Fowler JS, Zhu W, Logan J, Ma Y, Pradhan K, Wong C, Swanson JM.
Národný inštitút pre zneužívanie drog, 6001 Executive Blvd, miestnosť 5274, MSC 9581, Bethesda, MD 20892, USA. [chránené e-mailom]
Erratum v JAMA. 2009. októbra 7, 302 (13): 1420.
abstraktné
KONTEXT:
Porucha pozornosti / hyperaktivity (ADHD) - charakterizovaná príznakmi nepozornosti a hyperaktivity - impulzivity - je najčastejšou detskou psychiatrickou poruchou, ktorá často pretrváva do dospelosti, a pri tejto poruche pribúdajú dôkazy o nedostatkoch motivácie k odmeňovaniu.
CIEĽ:
Vyhodnotiť biologické bázy, ktoré by mohli byť základom deficitu odmeny / motivácie zobrazením kľúčových zložiek mozgovej cesty odmeňovania dopamínu (mesoaccumbens).
NÁVRH, NASTAVENIE A ÚČASTNÍCI:
Použili sme pozitrónovú emisnú tomografiu na meranie dopamínových synaptických markerov (transportérov a D (2) / D (3) receptorov) u 53 neliečených dospelých jedincov s ADHD a 44 zdravými kontrolami medzi 2001-2009 v Brookhaven National Laboratory.
HLAVNÉ VÝSLEDKY OPATRENIA:
Merali sme špecifickú väzbu pozitrónových emisných tomografických rádioligandov pre dopamínové transportéry (DAT) pomocou [(11) C] kokaínu a pre D (2) / D (3) receptory pomocou [(11) C] raclopridu, kvantifikovaného ako väzbový potenciál (distribúcia objemový pomer -1).
Výsledky:
Štatistické parametrické mapovanie pre oba ligandy ukázalo, že špecifická väzba bola nižšia pri ADHD ako pri kontrolách (prahová hodnota pre významnosť stanovená na P <005) v oblastiach dopamínovej odmeňovacej dráhy v ľavej časti mozgu. Analýzy záujmového regiónu potvrdili tieto zistenia. Priemer (95% interval spoľahlivosti [CI] priemerného rozdielu) pre DAT v nucleus accumbens pre kontroly bol 0.71 vs 0.63 pre tie s ADHD (95% CI, 0.03-0.13, P = 004) a v strednom mozgu pre kontroly bola 0.16 vs 0.09 pre pacientov s ADHD (95% CI, 0.03-0.12; P <alebo = 001); pre receptory D (2) / D (3) bola priemerná hodnota accumbens pre kontroly 2.85 vs 2.68 pre tie s ADHD (95% CI, 0.06-0.30, P = 004); a v strednom mozgu to bolo pre kontroly 0.28 oproti 0.18 pre tie s ADHD (95% CI, 0.02-0.17, P = 01). Analýza tiež potvrdila rozdiely v ľavom kaudáte: priemerná DAT pre kontroly bola 0.66 oproti 0.53 pre tých s ADHD (95% CI, 0.04-0.22; P = 003) a priemerná D (2) / D (3) pre kontroly boli 2.80 vs 2.47 u tých s ADHD (95% CI, 0.10-0.56; P = 005) a s rozdielmi v D (2) / D (3) v hypotalamickej oblasti, pričom kontroly mali priemer 0.12 vs 0.05 pre pacienti s ADHD (95% CI, 0.02-0.12; P = 004). Hodnotenia pozornosti korelovali s D (2) / D (3) v accumbens (r = 0.35; 95% CI, 0.15-0.52; P = 001), stredný mozog (r = 0.35; 95% CI, 0.14-0.52; P = 001), kaudátové (r = 0.32; 95% CI, 0.11-0.50; P = 003) a hypotalamické (r = 0.31; CI, 0.10-0.49; P = 003) oblasti a s DAT v stredný mozog (r = 0.37; 95% CI, 0.16 - 0.53; P <alebo = 001).
ZÁVER:
Zníženie dopamínových synaptických markerov spojených so symptómami nepozornosti bolo preukázané v dopamínovej odmeňovacej dráhe účastníkov s ADHD.
Porucha pozornosti-deficit / hyperaktivita (ADHD) je charakterizovaná príznakmi nepozornosti, hyperaktivity alebo impulzivity, ktoré spôsobujú zhoršenie v kognitívnych, behaviorálnych a interpersonálnych doménach.1 Hoci sa mnoho rokov verilo, že je poruchou detstva a dospievania, v súčasnosti sa uznáva, že sa vyskytuje aj v dospelosti. Odhaduje sa, že ADHD ovplyvňuje 3% až 5% dospelej populácie v USA,2 ktorá ho robí jedným z najrozšírenejších všetkých psychiatrických porúch.
Genetická a environmentálna etiológia, ktorá implikuje neurotransmiter dopamín, bola navrhnutá pre ADHD.3 Genetické štúdie identifikovali niekoľko génov s polymorfizmami asociovanými s ADHD, pričom najviac replikované boli gény dopamínu 2 (napr. DRD4 a DAT 1 gény),3 a environmentálne štúdie identifikovali dôležité negenetické rizikové faktory (napr. fajčenie matky počas tehotenstva a hladiny olova), ktoré môžu tiež ovplyvniť dopamínové systémy mozgu.4 Dôkazy zo štúdií zobrazovania mozgu ukázali, že neurotransmisia mozgu je narušená pri ADHD5-9 a že tieto nedostatky môžu byť základom základných príznakov nepozornosti8 a impulzívnosti.9
Zvýšilo sa aj povedomie, že pacienti s ADHD môžu mať odmeňovanie a motivačný deficit.10-12 Hoci je definovaný v odlišných spôsoboch sakrálnych štúdií, tento deficit motivácie odmeňovania sa typicky vyznačuje abnormálnou zmenou správania sa za podmienok odmeny a trestu. Napríklad v porovnaní s nediagnostikovanými deťmi ľudia s ADHD nemenia svoje správanie tvárou v tvár meniacim sa podmienkam odmeňovania.13 TMesoaccumbens dopamínová dráha, ktorá sa premieta z ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA) v strednom mozgu do nucleus accumbens, je kriticky zapojená do odmeňovania a motivácie14 a bol hypotézou, že je základom odmeny a motivačných deficitov pozorovaných pri ADHD.11,15 Skutočne nedávne štúdie funkčnej magnetickej rezonancie (fMRI) ukázali zníženú aktiváciu nucleus accumbens pri spracovaní odmeny u účastníkov s ADHD.16,17 Podľa našich vedomostí však žiadna štúdia priamo nemerala synaptické dopamínové markery v akumulovanej oblasti jedincov s ADHD.
Na základe toho sme predpokladali abnormality v dopamínovej dráhe mezoaccumbens (zloženej z dopamínových buniek v strednom mozgu a ich projekcií do akumulovaných buniek) pri ADHD. Na testovanie tejto hypotézy sme vyhodnotili dopamín D2/D3 receptor (dopamínový postsynaptický marker) a DAT (dopamínový presynaptický marker) v týchto oblastiach mozgu u dospelých účastníkov 53 s ADHD (nikdy neliečených) a 44 non-ADHD kontrol s použitím pozitrónovej emisnej tomografie (PET) a oboch [11C] racloprid a [11C] kokaín (D2/D3 rádioligandy a DAT rádioligandy).18,19
METÓDY
účastníci
PET zobrazovanie sa uskutočňovalo v Brookhaven National Laboratory a nábor a hodnotenie pacientov sa uskutočňovali na Duke University, v zdravotníckom centre Mount Sinai a na University of California v Irvine od spoločnosti 2001 – 2009. Schválenie rady pre inštitucionálne preskúmanie bolo získané od všetkých zúčastnených inštitúcií. Písomný informovaný súhlas bol získaný od všetkých účastníkov po úplnom vysvetlení štúdie. Účastníci boli za svoju účasť zaplatení. Študovali sme 53 nikdy neliečených pacientov s ADHD (vrátane 20u opísaného v predchádzajúcej správe o striatálnom uvoľňovaní DAT a dopamínu6,8) a 44 zdravé kontroly. Účastníci s ADHD boli prijatí z klinických odporúčaní do programov ADHD v každej inštitúcii.
Aby sa minimalizovalo mätenie z predchádzajúcich expozícií drog alebo komorbidity, boli účastníci vylúčení, ak mali v anamnéze nadmerné užívanie návykových látok (iné ako nikotín) alebo s pozitívnymi výsledkami skríningu drog v moči, predchádzajúcou alebo súčasnou liečbou psychotropnými liekmi (vrátane stimulancií), psychiatrickými komorbiditami ( diagnostika na osi I alebo II okrem ADHD), neurologické choroby, zdravotné stavy, ktoré môžu meniť mozgové funkcie (tj. kardiovaskulárne, endokrinologické, onkologické alebo autoimunitné ochorenia) alebo trauma hlavy so stratou vedomia (> 30 minút). Tieto prísne kritériá vylúčenia prispeli k dĺžke štúdia (od roku 2001 do roku 2009).
Dvaja lekári viedli rozhovory s pacientmi, aby to zaistili Diagnostický a štatistický manuál duševných porúch(Štvrté vydanie) (DSM-IV) boli splnené diagnostické kritériá, vrátane prítomnosti aspoň 6 príznakov 9 nepozornosti (s alebo bez 6u hyperaktívnych alebo impulzívnych symptómov 9), ako sa zistilo pomocou pološtruktúrovaného psychiatrického rozhovoru s použitím modifikácií pre dospelých pacientov s ADHD správaním. Stupnica závažnosti klinických klinických zobrazení20 bol použitý na posúdenie všetkých znehodnotení. Pre diagnózu boli účastníci ADHD povinní mať aspoň strednú úroveň závažnosti 4 alebo vyššiu. Okrem toho sa vyžadoval dôkaz od každého účastníka, že niektoré symptómy ADHD začali pred vekom 7 rokov. Kontroly boli prijímané z reklám v miestnych novinách a spĺňali rovnaké kritériá vylúčenia, ale nie kritériá zaradenia na diagnostiku ADHD. Kontroly boli vylúčené, ak opísali príznaky nepozornosti alebo hyperaktivity, ktoré zasahovali do každodenných činností. Tabuľka 1 poskytuje demografické a klinické charakteristiky účastníkov.
Tabuľka 1
Klinické váhy
DSM-IV Položky ADHD boli hodnotené pomocou silných a slabých stránok symptómov ADHD a ratingovej stupnice normálneho správania (SWAN), ktorá používa pozitívnu stupnicu pre symptómy (1 až 3) a negatívnu stupnicu pre opak symptómov (−1 - - 3) siaha od ďaleko pod priemerom až ďaleko nad priemerom.21 To umožňuje vyhodnotiť celý rozsah fungovania v doménach 2 ADHD definovaných ako dimenzie v populácii (tj pozornosť a aktivita alebo reflektivita), ktoré sa majú hodnotiť, skôr než závažnosť psychopatológie súvisiacej s prítomnosťou symptómov nepozornosti a hyperaktivity. u pacientov s ADHD. Rozsah skóre SWANis-3 na 3. Psychometrické vlastnosti ratingovej škály SWAN sú nadradené vlastnostiam škálovaných stupňov závažnosti symptómov.22 Hodnotenia SWAN boli dokončené na účastníkoch 46 ADHD a kontrolách 38 a boli použité na posúdenie korelácií medzi týmito dimenziami vo všetkých účastníkoch a meraní PET dopamínu (Tabuľka 1).
Tiež získal bol Conners Adult ADHD Rating Scale dlhú verziu, ktorá poskytuje vlastné hodnotenie závažnosti ADHD príznakov na 4-bodovej stupnici (vôbec nie, 0; len trochu, 1; do značnej miery, 2; 3). Poskytuje sa osem bodov (rozsah možných skóre): A, problémy s nepozornosťou / pamäťou (0 – 36); B, hyperaktivita / nepokoj (0 – 36); C, impulzívnosť / citová labilita (0 – 36); D, problémy s vlastným konceptom (0 – 18); E, DSM-IV nepozorné príznaky (0 – 27); F, DSM-IV hyperaktívne impulzívne symptómy (0 – 27); G, DSM-IV celkový súčet symptómov (0 – 54); a H, ADHD index (0 – 36).23 Tento systém hodnotenia bol široko používaný v klinických a výskumných nastaveniach a má dobre zavedenú štruktúru faktorov, spoľahlivosť a platnosť (Tabuľka 1).24
Skenovanie PET
Siemens HR+ bol použitý tomograf (Siemens / CTIKnoxville, Tennessee; rozlíšenie 4.5 × 4.5 × 4.5 mm plná šírka polovica maxima). Dynamické skenovanie sa začalo ihneď po injekcii 4u do 10 mCi [11C] racloprid (špecifická aktivita 0.5 – 1.5 Ci / μM na konci bombardovania) a po injekcii 4u do \ t11C] kokaín (špecifická aktivita> 0.53 Ci / μmol na konci bombardovania) a boli získané celkovo 60 minút, ako už bolo opísané.18,19 Bola získaná arteriálna krv na meranie koncentrácie nezmeneného [11C] Raclopride18 a [11C] kokaín19 inplasma. Forth je štúdium, [11C] kokaín bol vybraný ako rádioaktívny ligand DAT, pretože jeho špecifická väzba je selektívna pre DAT (jeho väzba je inhibovaná liečivami, ktoré blokujú DAT, ale nie liekmi blokujúcimi norepinefrín alebo transportéry serotonínu).25; poskytuje reprodukovateľné opatrenia, keď sú účastníci testovaní pri rôznych príležitostiach19 a jeho kinetika je ideálna pre in vivo kvantifikáciu.26 Jeho syntéza je navyše veľmi spoľahlivá, čo je dôležité pri uskutočňovaní komplexných multitracerových štúdií, ako sú štúdie uskutočňované v tejto štúdii.
Analýza obrázkov a štatistika
tlačidlo [11C] racloprid a [11C] obrazy kokaínu sa transformovali do obrazov s pomerom distribúcie objemu vypočítaním celkového distribučného objemu v každom pixeli a potom ich rozdelením distribučným objemom v cerebeli. Na získanie distribučného objemu boli kruhové oblasti v cerebelárnych hemisférach extrahované v rovinách 2 umiestnených pri -28 mm a -36 mm od medzisúrovnej roviny. Cerebelárne oblasti sa potom premietli do dynamických skenov, aby sa získali koncentrácie 11 C vs čas, ktorý sa spolu s koncentráciou nezmeneného indikátora v plazme použil na výpočet distribučného objemu v mozočku, s použitím grafickej analytickej techniky pre reverzibilné systémy.26 Bmax/Kd (pomer distribučného objemu −1, pre ktorý Kd a Bmax sú účinné in vivo konštanty v prítomnosti endogénneho neurotransmitera a nešpecifická väzba) bola použitá ako miera D2/D3 dostupnosť receptora a DAT.26 Pomer Bmax/Kd merané týmto spôsobom sa označuje ako väzbový potenciál, BPND, Tiež sa merala konštanta prenosu z plazmy na tkanivo (K1) v striate a cerebellu pre oba rádioligandy s použitím techniky grafickej analýzy.26
Štatistické parametrické mapovanie 27 bol použitý na posúdenie rozdielov v obrázkoch pomeru distribučného objemu (pre obe11C] racloprid a [11C] obrazy kokaínu) medzi kontrolami a účastníkmi s ADHD bez a priori výberu anatomických oblastí mozgu. Na tento účel boli obrazy pomerov distribučného objemu priestorovo normalizované použitím šablóny Montreal Neurological Institute poskytnutej v balíku štatistického parametrického mapovania 99 (Wellcome Trust Center for Neuroimaging, Londýn, Anglicko) a následne vyhladené izotropným Gaussovým jadrom 16 mm. Nezávislé vzorky t boli vykonané testy na porovnanie rozdielov medzi skupinami. Význam bol stanovený na P<005 (zoskupené s korekciou> 100 voxelov) a štatistické mapy boli prekryté na štruktúrnom obrázku MRI.
Význam zistený štatistickým parametrickým mapovaním bol potvrdený nezávislými analýzami oblasti záujmu pomocou templátov z databázy Talairach Daemon.28 Obrázok 1 ukazuje umiestnenie oblasti záujmu použitej pre túto analýzu. Rozdiely v D2/D3 dostupnosť receptora a DAT boli hodnotené nezávislými vzorkami t testov (2).
Obrázok 1
Na posúdenie vzťahu medzi DAT a D sa použili Pearsonove korelácie produkt-moment2/D3 a 2 rozmery ratingového skóre SWAN (pozornosť a aktivita alebo odrazivosť).
Definície pre významný rozdiel pre výsledné opatrenia1 boli štatistické porovnania parametrického mapovania pre DAT a D2/D3 obrázky museli byť významné P<005 (opravená klastrom> 100 voxelov) a regionálne nálezy museli byť potvrdené nezávisle nakreslenou oblasťou záujmov2; Porovnanie týchto podporných opatrení muselo byť významné v roku 2006. \ t P<. 053; Analýzy korelácií museli byť významné v roku 2006 P<.006, ktorý bol vybraný na udržanie celkovej úrovne významnosti P<.05 na základe korekcie Bonferroni pre oblasti 4 a klinických opatrení 2 (pozornosť a aktivita alebo reflektivita). Použitý štatistický balík bol Statview, verzia 5.0.1 (Abacus Concepts, Berkeley, Kalifornia).
Výpočet veľkosti vzorky pre túto štúdiu bol založený na našich predbežných štúdiách (s menšími veľkosťami vzoriek) na DAT6 a D2/D3 receptory,8 ktorá odhalila rozdiel v kaudáte medzi skupinami pri veľkosti účinku (pomer medzi priemerným rozdielom a súčtom štandardnej odchýlky) medzi 0.65 a 0.80. Pre také veľkosti efektov, aby sa dosiahol výkon aspoň 80% s použitím nezávislých vzoriek t test s úrovňou významnosti .05 (obojstranný 2), potrebovali sme najať aspoň 40 účastníkov na skupinu. Prípadné veľkosti vzoriek 53 v ADHD a 44 v kontrolných skupinách umožnili detekciu odhadovaných priemerných rozdielov s výkonom medzi 88% a 97% cez nezávislé vzorky. t test na úrovni významnosti .05 (2 obojstranne).
VÝSLEDKY
Dopamín D2/D3 receptory
Štatistická analýza parametrického mapovania [11C] obrazy pomerov distribúcie objemov raclopridu odhalili 1 klaster s nižším D2/D3 dostupnosť u účastníkov ADHD ako kontroly na ľavej hemisfére. Tento klaster zahŕňal oblasti mozgu dopamínovej cesty odmeňovania - ventrálna kaudátová, akumulovaná a stredná časť mozgu, ako aj oblasť hypotalamu (Obrázok 2 a Etable k dispozícii na adrese http://www.jama.com). Tieto zistenia boli potvrdené nezávisle odobranou oblasťou záujmu, ktorá tiež ukázala rozdiely v kontrole ADHD v ľavých akumulantoch, strednom mozgu, kaudáte av oblastiach hypotalamu (Tabuľka 2). Neboli žiadne regióny, ktoré boli vyššie u účastníkov ADHD ako u kontrol. Na rozdiel od K1 opatrenia pre [11C] racloprid (transport rádioligandu z plazmy do tkaniva) sa nelíšil ani v ľavom kaudáte s oboma skupinami, ktoré mali priemerný 0.11 (95% interval spoľahlivosti [CI], −0.01 k priemernému rozdielu 0.006) alebo v oblasti left accumbens kontroly s priemerom 0.12 oproti priemeru 0.11u u pacientov s ADHD (95% CI, −0.01 až 0.005).
Obrázok 2
Tabuľka 2
Dopamínové transportéry
Štatistická analýza parametrického mapovania [11C] obrazy pomerov distribúcie objemu kokaínu odhalili klaster na rovnakom mieste, ako sa prejavilo v [11C] obrazy raclopridu. Tento klaster zahŕňal ľavú ventrálnu kaudátovú, akumulačnú, strednú mozgovú a hypotalamickú oblasť a v týchto oblastiach bola priemerná dostupnosť DAT nižšia u účastníkov s ADHD ako u kontrol (Obrázok 2 a Etable). Neboli žiadne regióny, ktoré boli vyššie u účastníkov ADHD ako u kontrol. Nezávisle vypracovaná oblasť záujmu potvrdila signifikantne nižšiu dostupnosť DAT v ľavých akumulovaných bunkách, strednom mozgu a caudate medzi účastníkmi s ADHD ako medzi kontrolami, ale zníženie v ľavej hypotalamickej oblasti sa významne nelíšilo (Tabuľka 2). Priemer (95% CI pre stredný rozdiel) K1 opatrenia pre [11C] kokaín sa nelíšil v ľavom kaudáte s 0.49om medzi kontrolami verzus 0.48 medzi pacientmi s ADHD (95% CI, −0.05 až 0.03) alebo v ľavej akumulovanej oblasti s príslušným rozdielom 0.49 vs. 0.51 u pacientov s ADHD (95 % CI, −0.02 až 0.07).
Korelácia s príznakmi ADHD Rozmery
Dimenzia pozornosti (od SWAN) negatívne korelovala s D2/D3 dostupnosť receptora v ľavej akumulovanej oblasti (r= 0.35; 95% CI, 0.15 – 0.52; P=. 001), ľavý stredný mozog (r = 0.35; 95% CI, 0.14 – 0.52; P = . 001), ponechali caudate (r = 0.32; 95% CI, 0.11 – 0.50; P=. 003) a ľavej hypotalamickej oblasti (r= 0.31; 95% CI, 0.10 – 0.49; P=. 003) a s dostupnosťou DAT v ľavom strednom mozgu (r = 0.37; CI, 0.16, 0.53; P<.001; Obrázok 3). Vzhľadom k tomu, že škála SWAN hodnotí symptómy s pozitívnou mierkou (od 1 po 3) a opakom symptómov so zápornými škálami (od −1 do −3), negatívna korelácia naznačuje, že čím nižšia je miera dopamínu, tým väčšie sú príznaky nepozornosti. , Žiadna z korelácií s rozmerom aktivity alebo odrazivosti nebola významná.
Obrázok 3
KOMENTÁR
Tjeho štúdia poskytuje dôkazy v prospech predpovedaného narušenia dopamínovej dráhy mesoaccumbens pri ADHD. S PET zobrazovaním, nižšie D2/D3 dostupnosť receptorov a DAT u pacientov s ADHD v porovnaní s kontrolnou skupinou bola dokumentovaná v kľúčových oblastiach mozgu 2 pre odmenu a motiváciu (accumbens a stredný mozog).29 To tiež potvrdzuje narušenie synaptických dopamínových markerov v kaudáte u dospelých s ADHD a poskytuje predbežný dôkaz, že hypotalamus môže byť tiež ovplyvnený.
Nižšia ako normálna hodnota D2/D3 dostupnosť receptorov a DAT v akumulovaných a stredných mozgových oblastiach podporuje hypotézu zhoršenia dráhy dopamínovej odmeny pri ADHD.30 Pretože merania citlivosti na odmeňovanie neboli merané, môžeme len vyvodiť, že porucha v dráhe odmeňovania dopamínu by mohla byť základom klinických dôkazov abnormálnych reakcií na odmenu pri ADHD. Deficity odmeny v ADHD sú charakterizované neschopnosťou oddialiť uspokojenie, zhoršenou reakciou na čiastkové plány posilnenia a preferenciou pre malé okamžité odmeny za väčšie oneskorené odmeny.31 V súlade s týmto dôležitým klinickým znakom ADHD syndrómu, nedávna štúdia fMRI uviedla zníženú aktiváciu ventrálneho striata (kde sa nachádza nucleus accumbens) pre okamžité aj oneskorené odmeny u dospelých účastníkov s ADHD v porovnaní s kontrolami.17
V našej štúdii, D2/D3 Receptorové opatrenia v akumulátoroch boli korelované s dimenziou pozornosti, ktorá by mohla ovplyvniť dráhu odmeňovania dopamínu v symptómoch nepozornosti pri ADHD. To by mohlo poskytnúť vysvetlenie, prečo sú deficity pozornosti u jednotlivcov s ADHD najzreteľnejšie v úlohách, ktoré sú považované za nudné, opakujúce sa a nezaujímavé (tj úlohy alebo úlohy, ktoré nie sú skutočne odmeňované).32 Nakoniec, pretože nízky počet dopamínu D2/D3 receptory v nucleus accumbens boli spojené s vyšším rizikom zneužívania liekov,33 v budúcnosti by mala určiť, či je nižšia ako normálna hodnota D2/D3 dostupnosť receptorov v oblasti accumbens v ADHD je základom vyššej zraniteľnosti pre zneužívanie látok v tejto populácii.34
Nižšia hodnota D2/D3 dostupnosť receptorov a DAT v strednom mozgu, ktorá obsahuje väčšinu dopamínových neurónov v mozgu, je v súlade s nálezmi z predchádzajúcich zobrazovacích štúdií detí a dospievajúcich s ADHD dokumentujúcimi abnormality stredného mozgu.5,35 To by mohlo byť základom zníženého uvoľňovania dopamínu u dospelých s ADHD8 pretože pálenie dopamínových neurónov v strednom mozgu je zodpovedné za uvoľňovanie dopamínu v striate. Okrem toho negatívna korelácia medzi dopamínovými markermi v strednom mozgu a dimenziou pozornosti (DAT a D)2 naznačuje, že zhoršená signalizácia z dopamínových buniek môže prispieť k závažnosti príznakov nepozornosti pri ADHD.
Nižšie ako normálne D2/D3 preukázala sa aj dostupnosť receptorov a dostupnosť DAT pri ADHD. Predchádzajúce štúdie zobrazovali menšie objemy kaudátu36-40 a aktivovaný kaudát41,42 u pacientov s ADHD v porovnaní s kontrolami. Naopak, zistenia DAT v striate (vrátane kaudátu) boli v štúdiách účastníkov s ADHD v porovnaní s kontrolami nekonzistentné, pričom niektoré štúdie vykazovali vysoké hodnoty.43 iné nízke,6 a iné žiadne rozdiely.44 Dôvod (-y) nezrovnalostí bol načrtnutý inde, kde6 a mohli by odzrkadľovať rozdiely v rádioaktívnych detektoroch, použitých metódach (rádioaktívne indikátory; PET verzus jednofotónová emisná počítačová tomografia), rozdiely v charakteristikách pacientov (vrátane predchádzajúcej histórie liečby, komorbidít a veku účastníkov) a veľkosti vzoriek, ktoré sa líšia od 6 k 53 (v tejto štúdii). Tieto nálezy sa líšia od tých, ktoré boli hlásené u adolescentov s ADHD, ktoré vykazovali vyššie D2/D3 dostupnosť receptora v ľavom striate (vrátane kaudátu) ako u mladých dospelých, čo sa interpretovalo tak, aby odrážalo nedostatočnú obsadenosť týchto receptorov dopamínom.7 U týchto adolescentov s ADHD, najväčší nárast striatal D2/D3 dostupnosť receptorov bola pozorovaná u pacientov, ktorí pri narodení mali najnižšie merania prietoku mozgovej krvi, čo bolo interpretované tak, aby odrážalo nepriaznivé dôsledky neonatálneho stresu na funkciu mozgu dopamínu.9
Tpredbežný nález tu uvádzaný nižší ako normálny dopamín D2/D3 dostupnosť receptorov v hypotalamickej oblasti účastníkov ADHD je zaujímavá, pretože ak by bola replikovaná, mohla by hypoteticky poskytnúť neurobiologický základ pre vysokú komorbiditu ADHD so znakmi a symptómami naznačujúcimi hypotalamickú patológiu45 poruchy spánku,46 nadváha alebo obezita,47 a abnormálne reakcie na stres.48 Viaceré hypotalamické jadrá exprimujú dopamín D2 receptory,49 ale obmedzené priestorové rozlíšenie PET skenovania neumožňuje lokalizáciu, kde sa vyskytli rozdiely medzi skupinami, Relevantné pre úlohu hypotalamu pri ADHD je asociácia mutácie v receptore melanokortínu-4 (MC4R) gén, exprimovaný v niekoľkých hypotalamických jadrách, čo vedie k obezite, s ADHD.50
Naše zistenia o asociácii mezoaccumbens dopamínovej dráhy s ADHD symptómami nepozornosti môžu mať klinický význam. Táto cesta zohráva kľúčovú úlohu pri posilňovaní motivácie a pri vzdelávaní podnetov - odmeňovaní,51 a jeho angažovanosť v ADHD podporuje využívanie intervencií s cieľom zvýšiť význam školských a pracovných úloh s cieľom zlepšiť výkonnosť. Ukázalo sa, že motivačné intervencie aj manažment nepredvídaných udalostí zlepšujú výkon u pacientov s ADHD.52 Ukázalo sa tiež, že stimulačné lieky zvyšujú významnosť kognitívnej úlohy (motivácia, záujem) v pomere k zvyšovaniu hladiny dopamínu v striate.53
Obmedzenia
[11C] Raclopridové opatrenia sú ovplyvnené extracelulárnym dopamínom (čím vyšší je extracelulárny dopamín, tým menej je viazaný [.11C] racloprid na D2/D3 receptory), a teda nízky väzbový potenciál by mohol odrážať nízke D2/D3 alebo zvýšené uvoľňovanie dopamínu.54 Posledne uvedené je však nepravdepodobné, pretože sme predtým uviedli, že uvoľňovanie dopamínu v podskupine našich účastníkov ADHD bolo nižšie ako v kontrolách.8 Aj keď [11C] väzba kokaínu na DAT je minimálne ovplyvnená konkurenciou s endogénnym dopamínom,55 Dostupnosť DAT odráža nielen hustotu dopamínových terminálov, ale aj synaptický dopamínový tón, pretože DAT sa reguluje, keď je synaptický dopamín vysoký a reguluje sa, keď je dopamín nízky.56 Nízka dostupnosť DAT teda môže odrážať menej terminálov dopamínu alebo zníženú expresiu DAT na termináli dopamínu.
Relatívne nízka afinita [11C] racloprid a [11C] kokaín pre ich ciele ich robí vhodnejšími na meranie regiónov s vysokým D2/D3 hustota receptora alebo DAT (tj caudate, putamen a accumbens) a menej citlivá na oblasti s nižšími hladinami, ako je hypotalamus a stredný mozog. Napriek tomuto obmedzeniu sa však zistili výrazné rozdiely v týchto oblastiach medzi kontrolami a účastníkmi s ADHD.
Ďalším obmedzením štúdie bolo, že neboli uskutočnené merania citlivosti na odmenu. Môžeme teda len vyvodiť, že poklesy dopamínových markerov v oblasti accumbens by mohli byť základom deficitu odmien, ktorý bol hlásený u pacientov s ADHD.
Morfologické MRI snímky neboli získané, a preto nebolo možné zistiť objemové rozdiely v striate u pacientov s ADHD, ktoré by mohli byť zodpovedné za tieto nálezy, pretože objemové rozdiely v striate boli hlásené pri ADHD.36-40 Avšak, že neexistovali žiadne skupinové rozdiely v opatreniach K1 (transport rádioaktívnej látky z plazmy do tkaniva) v striate, ktorý by bol tiež ovplyvnený objemovými zmenami, naznačuje, že tieto zistenia odrážajú zníženú dostupnosť DAT a D2/D3 receptorov, namiesto toho, aby sa znížili sekundárne účinky čiastočného objemu.
Korelácie s odrazivosťou alebo impulzívnosťou a meraním PET dopamínu neboli významné, čo by mohlo odrážať, že skóre bolo nízke, a preto chýbala citlivosť na pozorovanie takejto korelácie. Alternatívne by to mohlo odrážať zapojenie frontálnych regiónov do impulzivity,57 ktoré nebolo možné merať súčasnými PET rádioligandami; D2/D3 receptory a hladiny DAT v frontálnych oblastiach sú veľmi nízke.
Hoci významné zistenia v tejto štúdii sú obmedzené na ľavú hemisféru, nízka štatistická sila mohla prispieť k chýbajúcim významným rozdielom v normálnych oblastiach mozgu. Okrem toho, pretože a priori hypotéza laterality chýbala a podľa našich vedomostí neexistuje v literatúre žiadny presvedčivý dôkaz na podporu laterality pre odmenu, účinky laterality by sa mali interpretovať ako predbežné a potrebujú replikáciu.
Táto štúdia nebola pôvodne určená na vyhodnotenie hypotalamického dopamínového postihnutia pri ADHD. Toto zistenie je teda predbežné a potrebuje replikáciu. Okrem toho budúce štúdie určené na vyhodnotenie hypotalamickej patológie pri ADHD a jej potenciálny klinický význam by mali hodnotiť patológiu spánku a nemali by vylučovať obéznych účastníkov, ako to bolo v prípade súčasnej štúdie.
Záverom, tieto zistenia ukazujú zníženie dopamínových synaptických markerov v dopamínovej odmeňovacej dráhe stredného mozgu a oblasti accumbens účastníkov s ADHD, ktoré boli spojené s mierami pozornosti. Poskytuje tiež predbežný dôkaz hypotalamického postihnutia ADHD (nižší ako normálny D)2/D3 dostupnosť receptora).
Poďakovanie
Finančné / Support: Tento výskum bol vykonaný v Brookhaven National Laboratory (BNL) a bol čiastočne podporený grantom MH66961-02 z Národného výskumného programu Národných inštitútov zdravia (NIH), Národného inštitútu duševného zdravia a podpory infraštruktúry z oddelenia energie.
Úloha sponzora: Financujúce agentúry sa nezúčastnili na návrhu a vedení štúdie; zber, správa, analýza a interpretácia údajov; a prípravu, preskúmanie alebo schválenie rukopisu.
poznámky pod čiarou
Príspevky od autorov: Volkow mal plný prístup ku všetkým údajom v štúdii a preberá zodpovednosť za integritu údajov a presnosť analýzy údajov.
Koncepcia a návrh štúdie:Volkow, Wang, Wigal, Newcorn, Swanson.
Získavanie údajov: Wang, Kollins, Wigal, Newcorn, Telang, Fowler, Pradhan.
Analýza a interpretácia údajov: Volkow, Wang, Kollins, Wigal, Newcorn, Zhu, Logan, Ma, Wong, Swanson.
Príprava rukopisu: Volkow, Wang, Fowler.
Kritická revízia rukopisu o dôležitom intelektuálnom obsahu: Volkow, Wang, Kollins, Wigal, Newcorn, Telang, Zhu, Logan, Ma, Pradhan, Wong, Swanson.
Štatistická analýza: Zhu, Wong, Swanson.
Získané finančné prostriedky: Volkow, Wang, Newcorn.
Administratívna, technická alebo materiálová podpora: Wang, Kollins, Wigal, Telang, Fowler, Ma, Swanson.
Štúdium: Wang, Kollins, Wigal, Fowler.
Finančné zverejnenia: Dr. Kollins uviedol, že dostáva podporu výskumu, poplatky za poradenstvo, alebo oboje z nasledujúcich zdrojov: Addrenex Pharmaceuticals, Otsuka Pharmaceuticals, Shire Pharmaceuticals, NIDA, NIMH, NINDS, NIEHS, EPA. Dr Newcorn oznámil, že je príjemcom podpory výskumu od Eli Lilly a Ortho-McNeil Janssen, pôsobí ako poradca, poradca, alebo ako pre Astra Zeneca, BioBehavioral Diagnostics, Eli Lilly, Novartis, Ortho-McNeil Janssen a Shire a ako rečník pre Ortho-McNeil Janssen. Dr Swanson oznámil podporu od Alza, Richwood, Shire, Celgene, Novartis, Celltech, Gliatech, Cephalon, Watson, CIBA, Janssen a McNeil; bol členom poradných rád Alza, Richwood, Shire, Celgene, Novartis, Celltech, UCB, Gliatech, Cephalon, McNeil a Eli Lilly; bol na rečníkoch Alza, Shire, Novartis, Cellthech, UCB, Cephalon, CIBA, Janssen a McNeil; a konzultovala s Alza, Richwood, Shire, Clegene, Novarits, Celltech, UCB, Gliatech, Cephalon, Watson, CIBA, Jansen, McNeil a Eli Lilly. Wigal informoval o podpore od Eli Lilly, McNeila, Novartis a Shire. Žiadne iné finančné zverejnenia neboli vykázané.
Doplňujúce informácie: Etable je k dispozícii na adrese http://www.jama.com.
Ďalšie príspevky: Ďakujeme nasledujúcim zamestnancom BNL: Donald Warner pre PET operácie; David Schlyer a Michael Schueller pre operácie cyklotron; Pauline Carter, Millard Jayne a Barbara Hubbard pre ošetrovateľskú starostlivosť; Payton King pre analýzu plazmy; a Lisa Muench, Youwen Xu a Colleen Shea na prípravu rádioaktívneho značenia; a Karen Appelskog-Torres pre koordináciu protokolov. Ďakujeme tiež zamestnancom Duke Joseph English a Allan Chrisman za nábor a hodnotenie účastníkov; a zamestnanec NIH Linda Thomas za redakčnú pomoc. Ďakujeme aj jednotlivcom, ktorí sa dobrovoľne prihlásili do týchto štúdií. Žiadny z autorov alebo uznaných jednotlivcov nebol kompenzovaný za svoje príspevky iné ako ich platy.