Neurobiologické mechanizmy sociálnej úzkostnej poruchy (2001)

Model podriadenosti stresu

Podobne ako človek sú primáti obzvlášť závislí na sociálnych vzťahoch a laboratórne pozorovania správania sa môžu ľahko vykonať. Shively (2) uskutočnili informatívne štúdie neľudského primáta v oblasti sociálnej podriadenosti a dominancie u laboratórnych samíc opíc cynomolgus. Behaviorálne pozorovania ukázali, že podriadení strávili viac času sami, strašne skenovali svoje sociálne prostredie ako dominanty. Biologické štúdie týchto podriadených odhalili známky hyperaktívnej hypotalamicko-hypofyzárno-nadobličkovej (HPA) osovej aktivity, zhoršenej serotonergnej funkcie a zhoršenej dopaminergnej neurotransmisie. V expozičnej štúdii s ACTH, sociálni podriadení hypersekretovaný kortizol, čo odráža aktiváciu HPA osi. Keď vyšetrovatelia uskutočnili fenfluramínový provokačný test (ktorý spôsobuje uvoľnenie serotonínu), laboratórne umiestnené makaky cynomolgus vykazovali otupenú odozvu prolaktínu, čo naznačuje zníženie centrálnej serotonergnej aktivity. Tieto opice boli viac sociálne odobraté a strávili menej času v pasívnom kontakte s telom ako tí, ktorí vykazovali vysokú odozvu na prolaktín. (3), Keď vyšetrovatelia vykonali provokačný test haloperidolu s antagonistom dopamínu, ktorý zvyšuje vylučovanie prolaktínu prostredníctvom tuberoinfundibulárnych dopamínových dráh, znížené reakcie prolaktínu sa pozorovali u podriadených pacientov. (2), Tento výsledok naznačoval zníženie citlivosti postsynaptických dopamínových receptorov v tejto ceste u podriadených. V súlade s neuroendokrinnými údajmi, štúdia pozitrónovej emisnej tomografie (PET) (4) podriadených vykazovalo znížený striatálny dopamín D₂ väzba na receptory, čo naznačuje abnormálnu centrálnu dopamínergickú neurotransmisiu, čo je výsledok, ktorý napodobňuje výsledky štúdie s jednou fotónovou emisnou počítačovou tomografiou (SPECT). (5) u ľudí so sociálnou úzkostnou poruchou.

Štúdie spoločensky podriadených paviánov vo voľnej prírode odhalili iné neuroendokrinné abnormality, ktoré napodobňujú nálezy u niektorých úzkostných a depresívnych ľudských subjektov. Hyperkortizolémiu, ako aj rezistenciu voči spätnoväzbovej inhibícii dexametazónom, opísal Sapolsky et al. (6) v paviánoch. Ďalším zaujímavým zistením je, že podriadení muži paviáni majú nižšie hladiny inzulínu podobného rastového faktora I ako dominanty (7), Toto zistenie môže vysvetliť pozorovanú súvislosť medzi krátkou vzrastovou a sociálnou úzkostnou poruchou, ktorá sa zistila v jednej štúdii (8).

Existuje niekoľko dôležitých obmedzení tohto modelu, pretože sa vzťahuje na pacientov so sociálnou úzkostnou poruchou. Po prvé, neexistuje žiadny dôkaz o poruche HPA osi v sociálnej úzkostnej poruche, ako sa meria mierou supresie dexametazónu. (9), Po druhé, odpoveď na prolaktín na fenfluramín sa líši u podriadených modelov oproti pacientom so sociálnou úzkostnou poruchou. (10). Ďalším dôležitým obmedzením tohto a ďalších zvieracích modelov je, že ľudia so sociálnou úzkostnou poruchou majú tendenciu byť „pevne prepojení“, aby v sociálnych prostrediach pôsobili vyhýbavo, submisívne a úzkostlivo, zatiaľ čo primáti (okrem človeka) v dôsledku dominancie a podrobenia sa manipulácii s prostredím prejavujú určitá plasticita v reakcii na environmentálne tlaky. Napríklad dominantné opice kočkodani majú vyššie hladiny serotonínu v krvi ako podriadení, ale ich hladiny serotonínu významne klesajú, keď sú vylúčené zo skupiny (11), Zdá sa teda, že hlavným korelačným zistením v modeli podradeného stresu primátov so sociálnou úzkostnou poruchou je striatálna dopaminergná dysfunkcia. Nie je jasné, či táto dysfunkcia je vedľajším produktom sociálneho stresu alebo znakom sociálnej podriadenosti.

Variabilný model dopytovania

Ďalším modelom potenciálneho využitia je model variabilného pátrania-dopytu u primátov (okrem človeka). Rosenblum a Paully (12) vyvinuli tento model pre sociálnu plachosť a neudržateľnosť tým, že vystavili dojčiace matky nepredvídateľným podmienkam dopytu po potravinách a experimentálne navodili nestabilné vzory pripútania svojich detí. Dospelé zvieratá, ktoré boli chované v podmienkach s premenlivým kŕmením a dopytom po pôrode, v porovnaní s predpovedateľne chovanými porovnávacími subjektmi, vykazovali stabilné zvyšovanie úrovne spoločenskej plachosti - napr. Sociálnu podriadenosť, vyhýbanie sa protichodným stretnutiam - a znižovanie druhovo typických chúlostení v porovnaní s predvídateľným chovaním. porovnávacie subjekty (13), Z biologického hľadiska vykazovali subjekty chované v modeli variabilného paženia-dopyt dlhodobé zvyšovanie hladín faktora uvoľňujúceho kortikotropín CSF (CRF). (14), kyselina dopamínová metabolit homovanillic kyselina (HVA), a metabolit serotonínu 5-hydroxyindoloctová kyselina (5-HIAA). Úrovne CRF korelujú pozitívne s hladinami HVA a 5-HIAA len u jedincov chovaných v modeli variabilného krmenia a dopytu, čo naznačuje funkčnú väzbu medzi hladinou CRF a dopaminergnými a serotonergickými systémami. (15), Okrem toho, v rámci skupiny s premenlivým sledovaním dopytu po požití, relatívne zvýšenie hladín CRF korelovalo s relatívnym znížením odpovede rastového hormónu (GH) na α₂ adrenergný agonista klonidín (16), ako aj prehnané reakcie na úzkosť na yohimbín, a₂ antagonista (17).

Neurochemicky, čo sa javí ako najrelevantnejšie pre sociálnu úzkostnú poruchu, je zistenie zmenených dopaminergných metabolitov v CSF u primátov chovaných v podmienkach premenlivej potravy, ktoré sú paralelné s mnohými dopaminergnými abnormalitami pozorovanými u pacientov so sociálnou úzkostnou poruchou. Behaviorálne sa primáty chované pod podmienkou variabilného peniazania-dopyt podobali tomu, čo Kagan et al. (18) popísané v skupine malých detí, u ktorých sa prejavili charakteristiky „inhibície správania k neznámemu“. Tieto deti vykazovali prehnané zrýchlenie srdcového rytmu na stres, vysoké hladiny kortizolu v slinách skoro ráno a hladiny inhibície správania korelujúce s vysokou celkovou aktivitou noradrenalínu. Model variabilného hľadania potravy je teda užitočný pri svojom názore, že včasný environmentálny stres, najmä afektívny, môže posunúť správanie a neurobiológiu smerom k sociálne úzkostlivému profilu podobnému znaku. Klinicky sa však neuroendokrinné nálezy disociácie medzi zvýšenými hladinami CRF a zníženými hladinami kortizolu najviac podobali profilu pacientov s posttraumatickou stresovou poruchou (PTSD) (19, 20).

Modely pripevnenia zvierat

Historicky, deficity v správaní pri pripojení boli najviac úzko spojené koncepčne s autistickými poruchami a schizoidnými poruchami osobnosti. V skutočnosti, často známy klinický rozdiel medzi pacientmi so sociálnou úzkostnou poruchou a pacientmi s autizmom a schizoidnou poruchou osobnosti je v stupni túžby po príbuznosti a pripútanosti k iným. Pretože pacienti so sociálnou úzkostnou poruchou (a jej úzko súvisiacou poruchou osobnosti s variantom osy II) boli všeobecne považovaní za osoby, ktoré túžia po spojeniach a pripútanosti s ostatnými, ale obávajú sa negatívnych dôsledkov takýchto interakcií, zatiaľ čo autistické a schizoidné osoby vo všeobecnosti nemajú Túžba po týchto pripútanostiach a chýbajúce afiliatívne správanie, modely pripútania neboli považované za dôležité pri chápaní sociálnej úzkostnej poruchy. Avšak objavujúce sa genetické väzby medzi autizmom a sociálnou úzkostnou poruchou naznačujú opätovné skúmanie pripútanosti neurobiológie. Napríklad Smalley et al. (21) zistili, že príbuzní autistických probandov prvého stupňa mali v porovnaní s porovnávacími subjektmi nárast sociálnej úzkostnej poruchy. Nedávna štúdia (22) preukázali, že rodičia autistických probandov mali signifikantne vyššie miery sociálnej fóbie ako rodičia probandov Downovho syndrómu, aj keď neexistovali dôkazy o asociácii medzi jednotlivcami medzi sociálnou úzkostnou poruchou a širokým autizmom fenotypom (definovaným ako miernejšie aspekty autizmu, vrátane sociálny a komunikačný deficit a stereotypné opakujúce sa správanie). Tieto štúdie poukazujú na spoločnú biológiu pripútanosti, ktorá robí neurobiológiu zvieracieho pripojenia potenciálne relevantnejšou pre sociálnu úzkostnú poruchu, ako sa predtým potvrdilo.

Početné systémy neurotransmiterov boli klinicky skúmané u subjektov s autizmom a predklinicky v primátnych modeloch pripútanosti a afilácie. Raleigh a kolegovia (23) ukázali, že zvýšenie serotonergnej funkcie viedlo k zlepšeniu sociálnej afility u primátov, zatiaľ čo nízke hladiny serotonínu podporovali vyhýbanie sa. V samostatnej, ale súvisiacej práci vykazovali voľne žijúce primáty s nízkymi hladinami CSF 5-HIAA nižšiu sociálnu kompetenciu a častejšie emigrovali v mladšom veku zo svojich sociálnych skupín ako primáti s vyššou hladinou CSF 5-HIAA (24).

Mozgový opioidný systém bol prvým neurochemickým systémom, ktorý bol zapojený ako regulátor správania pri pripojení primátov a iných druhov. V jednej štúdii neľudských primátov (25)Juvenilným makakom 10 žijúcim v stabilnej sociálnej skupine s matkami a ďalšími subjektami zo skupiny spoločníkov bol podávaný naloxón, antagonista opiátov. Primáti, ktorí dostávali naloxón, urobili viac starostlivosti a získali viac starostlivosti a zvýšili svoju blízkosť k matkám. Kalin a kol. (26) študovali znovuzjednotenie neľudských primátov po oddelení od ich matiek a preukázali, že dojčatá aj matky, ktorým sa podával morfín, vykazovali výrazné zníženie lipidového správania, zatiaľ čo tí, ktorí dostávali naltrexon, zvýšili ich lipnutie. Nakoniec, existovali dôkazy o komplexných vzájomných súvislostiach medzi endogénnou opioidnou aktivitou a inými afiliatívnymi neurotransmiterovými systémami, keďže sa predpokladalo, že aktivita opiátov bola zvýšená injekciami oxytocínu u potkanov. (27), Klinicky existuje niekoľko dôkazov, že užívatelia opiátov majú vysokú mieru sociálneho vyhýbania sa a úzkosti (28).

Neurohormón oxytocín je dobre zavedený v iniciácii, ale nie v udržiavaní materského správania a párového viazania (29), ako aj v sociálnych interakciách s neľudskými primátmi (30), Nedávne údaje od Insel a Winslow (29) demonštrovali, že myš s genetickým inžinierstvom, ktorej chýba oxytocín, vysielala niekoľko izolácií a mala znížené sociálne interakcie. Predpokladali, že neurálne substráty pripútania sú „tie cesty, ktoré spájajú spoločenské uznanie (čuchové, sluchové a vizuálne podnety) s nervovými cestami na posilnenie, ako sú [dopaminergné] mezolimbické projekcie z ventrálnej tegmentálnej oblasti do nucleus accumbens a prefrontálna kôra “(s. 888). Je známe, že dopaminergná neurotransmisia sa podieľa na projekciách dráhy odmeňovania v mozgu. Sociálna úzkostná porucha, ako Stein (31) navrhovaná, môže teda ísť o chorobu „charakterizovanú dysfunkciou v rámci systému (-ov), ktorý (-é) hodnotí (-jú) riziká a prínosy sociálnej príslušnosti“ (s. 1280) uplatnením mozgových odmien. Anatomicky mnohé z týchto rôznorodých dráh pripútania prechádzajú predným cingulátom, oblasťou nedávno implikovanou funkčnou magnetickou rezonanciou (fMRI) v aspekte väzby medzi matkou a dieťaťom: reakcia na plač dieťaťa (32), V súhrne, modely zvieracích väzieb implikujú nielen oxytocín, ale aj rôzne serotonergné, opioidné a dopaminergné cesty.

Hoci sú neúplné pri vysvetľovaní rôznorodých kognitívnych nesprávnych pozorovaní pozorovaných u pacientov so sociálnou úzkostnou poruchou, modely predklinického pripojenia poskytujú užitočný konštrukt na pochopenie aberantnej sociálnej afiliativity pozorovanej u jedincov so sociálnou úzkostnou poruchou a poskytujú návod pre budúce výskumy klinickej neurobiológie. porucha. Bohužiaľ, množstvo replikovaných údajov v neurobiológii na primáte je extrémne riedke, najmä pri neuroimagingu. Priama použiteľnosť týchto zvieracích modelov na sociálnu úzkostnú poruchu je teda v tomto čase nevyhnutne obmedzená. (Pozri t1 pre zhrnutie predklinických modelov sociálnej úzkostnej poruchy.

Neuroplasticita, neurogenéza a sociálna dominancia

Explózia výskumu v oblasti neurologického vývoja umožnila využiť špecifický zvierací model úzkosti, ako je ten, ktorý sa týka dominancie alebo podriadeného stresu, a skúmať jeho neurobiologické korelácie pomocou in vivo neuroimagingu alebo odberu vzoriek po porode. Jedným z dôležitejších zistení v ľudskej neurobiológii v poslednom desaťročí je zhromažďovanie dôkazov o pozoruhodnej plasticite mozgu a rozvoji neurogenézy v rôznych oblastiach mozgu, ako je napríklad mozgová kôra, hipokampus, cerebellum a olfaktorická žiarovka. (33), Gould a kol. (34) preukázala zmenenú neuroplasticitu v stromových štepoch v pretrvávajúcom dominantne podriadenom vzťahu odvodenom z paradigmy sociálnej dominancie (35), Konkrétne, jej skupina ukázala rýchly pokles počtu nových buniek produkovaných v zubnom gýri podriadených stromov v porovnaní s tými, ktorí zostali neexponovaní na stresový zážitok. (34), Tento nález bol v nedávnej dobe replikovaný v opiciach kosmáčov pomocou rezidentnej paradigmy intruderov, psychosociálneho stresového modelu podobného modelu dominantného modelu podriadeného stromu. (36), V tejto dobe nepoznáme povahu neuroplastických zmien v mozgoch ľudských detí s včasnými príznakmi a symptómami sociálnej úzkosti; translačné implikácie stresom indukovaného poklesu produkcie granulovaných buniek na zvieracích modeloch nie sú známe. Nedávna štúdia však ukázala, že granulové neuróny sú potenciálne zapojené do hipokampových závislých vzdelávacích úloh (37) a že následný pokles v počte neurónov v granulách pravdepodobne zmení tvorbu hipokampu u dospelých (37), Stresové skúsenosti, ktoré zvyšujú hladiny cirkulujúcich glukokortikoidov a stimulujú uvoľňovanie hipokampálneho glutamátu (38)môže teda inhibovať neurogenézu granulovaných buniek. Pri sociálnej sociálnej úzkosti u dospelých predpokladáme, že nadmerný glutamátergický prenos v hipokampálnych a kortikálnych oblastiach môže byť kľúčovou zložkou dysfunkčného obvodu a úspešná liečba môže slúžiť na prevenciu inhibície neurogenézy pri modi fi kácii glutamátergickej neurotransmisie.

Hoci väčšina štúdií na zvieratách sa zamerala na tvorbu hipoampálu, existuje dôkaz, že stresory ovplyvňujú aj kortikálne neuróny (39), Neuroplastické zmeny sú tiež závislé od hladín neurotrofínov, ako je nervový rastový faktor, o ktorom je známe, že je diferencovane modulovaný skúsenosťou. (40), V skutočnosti, liečivá, ako sú selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI), užitočné pri liečbe sociálnej úzkosti, sú známe tým, že zvyšujú expresiu neurotrofického faktora odvodeného z mozgu v hipokampuse. (41, 42).

Kurz a neurónové obvody prekurzorov

Vzhľadom na pozoruhodnú vývojovú plasticitu kľúčových nervových štruktúr je veľký záujem o vymedzenie obvodov strachu a úzkosti v štádiách vývoja. (43, 44). Pozdĺžne, nedávna práca potvrdila, že u významného počtu detí klasifikovaných ako „inhibovaných“ sa v mladej dospelosti vyvinie generalizovaná sociálna úzkosť. (45, 46), Kagan (47) poznamenali, že 4-mesačne dojčatá, ktoré mali nízky prah na to, aby sa stali úzkostnými a motoricky vzbudenými na neznáme podnety, sa v ranom detstve mohli stať strašnými a utlmenými. Podobne deti identifikované ako behaviorálne inhibované v 21 mesiacoch, ktoré zostali inhibované pri následných kontrolách vo veku 4, 5.5 a 7.5, vykazovali vyššie miery úzkostných porúch ako deti, ktoré neboli inhibované behaviorálne. (48), hoci zistenia neboli špecifické pre sociálnu úzkosť. Avšak novšia prospektívna štúdia Pine et al. (43) navrhol špecifickejšiu asociáciu medzi detskou a dospelou sociálnou fóbiou, čo je v súlade s výsledkami rodinných štúdií medzi dospelými (49).

Identifikácia neurobiologických korelácií so sociálnou úzkostnou poruchou dospelých u detí pomáha overiť klinické a epidemiologické pozorovania spájajúce behaviorálne inhibované deti s dospelými pacientmi. (50), Najpozoruhodnejšie neurobiologické korelácie klinických pozorovaní boli štúdie laterality mozgu vykonané u detí s vysokou reaktivitou a inhibíciou (51, 52) a na zvieratách (53), davidson (52, 54) preukázali u dojčiat a dospelých, že emócie súvisiace s abstinenciou, ako napríklad úzkosť, boli spojené s aktiváciou pravej prednej oblasti, zatiaľ čo aktivácia ľavej prednej časti mozgovej kôry sa týkala emócií súvisiacich s prístupom. Dospelí pacienti so sociálnou úzkostnou poruchou vykazovali veľký nárast aktivácií v pravých predných temporálnych a laterálnych oblastiach prefrontálnej pokožky hlavy pri predvídaní prejavu vo vzťahu k porovnávacím subjektom. (52, 55), V súvisiacej predklinickej práci zaznamenali záznamy EEG v strašných makakoch makakov rhesus relatívne vyššiu aktivitu pravého predného laloku, zvýšené koncentrácie kortizolu a CSF CRF a intenzívnejšie obranné reakcie. (53, 56), Aj keď sú tieto zistenia zaujímavé, môžu byť relatívne nešpecifické, pretože Rauch et al. (57) preukázali zvýšenú aktiváciu v pravej dolnej frontálnej kôre, medzi inými oblasťami, cez tri úzkostné diagnózy (obsedantno-kompulzívna porucha [OCD], PTSD a jednoduchá fóbia) v paradigme provokačného príznaku PET symptómov. Hoci sa zdá, že epidemiologické väzby medzi inhibíciou správania a sociálnou úzkostnou poruchou u dospelých sú potvrdené spoločnými regionálnymi zmenami v mozgovej aktivite, biologické asociácie môžu byť nešpecifické.

Nízka miera genetickej zhody pre sociálnu úzkostnú poruchu u monozygotných dvojčiat (62) navrhli, že genetika zohráva v jej rozvoji obmedzenú úlohu. Ako sme navrhli pre panickú poruchu (1)čo sa zdá byť zdedené, je náchylnosť na sociálnu úzkosť, nie na samotnú poruchu. Hoci doteraz neboli uskutočnené žiadne štúdie systematického genetického prepojenia využívajúce genómový sken alebo vyhľadávanie medzi kandidátskymi génmi pre sociálnu úzkostnú poruchu, takéto štúdie prebiehajú pre panickú poruchu (63) a OCD (64), Podobne molekulárne genetické štúdie kandidátskych génov pre niekoľko neurotransmiterových systémov, ktoré sa podieľajú na sociálnej úzkosti, najmä serotonínový transportér a dopamínový receptor a ich rôzne podtypy, umožnili asociácie medzi špecifickými génmi a behaviorálnymi vlastnosťami, ako je vyhýbanie sa poškodeniu a hľadanie novosti. (65, 66)- charakteristiky relevantné pre sociálny fenotyp úzkostnej poruchy. Genetické a rodinné štúdie v sociálnej úzkostnej poruche sú stále v plienkach, ale podporujú dlhodobé klinické údaje, ktoré naznačujú prepojenie medzi detským a dospelým variantom poruchy.

Farmakologické sondy

Výskumné štúdie ukázali abnormality v neurotransmisii monoamínu (dopamínu, norepinefrínu) a indoleamínu (serotonínu). Zo serotonergných štúdií Tancer a kol. (10) hlásili zvýšenú odpoveď kortizolu na fenfluramín u pacientov so sociálnou úzkosťou v porovnaní s porovnávacími subjektmi, čo je nález podobný ako u pacientov s panickou poruchou. Hollander a kol. (67) hlásené zvýšené úzkostné reakcie na serotonergnú sondu m-CPP, ale neboli pozorované žiadne významné neuroendokrinné zmeny. Pri štúdiu funkcie dopamínu, Tancerova skupina (10) pri použití nezistila žiadnu abnormalitu dopaminergnej funkcie l-dopa ako farmakologická sonda (pozri F1 súhrn dopaminergných abnormalít pozorovaných pri sociálnej úzkostnej poruche [68-72]). Iné sondy bežne používané v štúdiách panickej poruchy, ako je CO₂, laktát, pentagastrín a epinefrín, vo všeobecnosti spôsobili strednú odpoveď medzi pacientmi s panickou poruchou a porovnávacími subjektmi u pacientov so sociálnou úzkostnou poruchou (73, 74), Nedávna správa Pine et al. (75) odhalil nedostatok prepojenia medzi CO₂ citlivosť a sociálna fóbia v detstve, čo je v súlade so štúdiami, ktoré nezistili žiadnu súvislosť medzi detskou sociálnou fóbiou a panickou poruchou u dospelých (76), Z týchto obmedzených štúdií vyplýva, že existuje prekrývajúca sa, ale odlišná neurobiológia sociálnej úzkostnej poruchy a panickej poruchy.  

Norepinefrín v sociálnej fóbii

Keďže autonómny hyperarousal (prejavujúci sa návaly, tachykardiou a trúchlenlivosťou) je bežným príznakom pacientov s panickou úzkosťou a sociálnou úzkosťou v situáciách výkonu, pochopenie funkcie autonómneho nervového systému u týchto pacientov môže vrhnúť svetlo na dysfunkčné obvody zapojené do sociálnej úzkostnej poruchy. Stein a kol. (77) vykonali ortostatický provokačný test u pacientov so sociálnou úzkostnou poruchou, panickou poruchou a zdravými porovnávacími subjektmi a zistili, že prvá skupina mala vyššie plazmatické hladiny norepinefrínu pred a po provokácii. Tento nález nebol replikovaný v nasledujúcej štúdii porovnávajúcej subjekty so sociálnou fóbiou s normálnymi subjektmi porovnania a v skutočnosti sa vyskytol náznak zhoršenej parasympatickej (nie sympatickej) aktivity v skupine s generalizovanou sociálnou úzkostnou poruchou vo vzťahu k porovnávacím subjektom. (78).

Obmedzené údaje naznačujú, že α₂ adrenergný antagonista yohimbín zvyšuje sociálnu úzkosť u pacientov so sociálnou úzkostnou poruchou a je spojený so zvýšenými plazmatickými koncentráciami 3-metoxy-4-hydroxyfenylglykolu. (79), Naproti tomu Papp et al. (80) infúziou intravenózneho epinefrínu u pacientov so sociálnou úzkostnou poruchou a zistili, že iba jeden z pacientov s 11om zaznamenal pozorovateľnú úzkosť, čo svedčí o tom, že zvýšenie plazmatickej hladiny samotného epinefrínu nie je dostatočné na vyvolanie sociálnej úzkosti. Tancer a kol. (81) pozorovali zníženú GH reakciu na intravenózne, ale nie perorálne, klonidín, a₂ adrenergného agonistu. Tupá odpoveď GH na klonidín sa tiež pozoruje u subjektov s panickou poruchou, veľkou depresívnou poruchou a generalizovanou úzkostnou poruchou a predpokladá sa, že pravdepodobne odráža zníženú funkciu postsynaptického adrenergného receptora 2 v dôsledku nadmernej aktivity norepinefrínu. Alternatívne Coplan et al. (16) predpokladali, že otupená GH reakcia na klonidín alebo iné GH sekretagogy môže odrážať zvýšenú centrálnu aktivitu neuropeptidu CRF indukujúceho strach. Súhrnne možno povedať, že aj keď existujú obmedzené údaje o úlohe dysfunkcie autonómneho nervového systému v sociálnej úzkosti, autonómny hyperarózny klinicky pozorovaný u niektorých pacientov popri základnej dysregulácii autonómneho nervového systému.

Existuje mnoho nezodpovedaných otázok týkajúcich sa neurobiológie sociálnej úzkostnej poruchy. Vzhľadom na naše tvrdenie, že sociálna úzkostná porucha by sa mala chápať ako chronická choroba nervového vývinu začínajúca v detstve, niekoľko otázok si vyžaduje ďalšie skúmanie. Po prvé, nemáme vedomosti o štúdiách skúmajúcich využitie včasnej identifikácie a liečby sociálnej úzkostnej poruchy a jej komorbidných porúch a detských prekurzorov. Sociálna úzkostná porucha v detstve je často komorbidná s generalizovanou úzkostnou poruchou alebo separačnou úzkostnou poruchou (91)a tieto komorbidné formy ochorenia majú väčšiu súvislosť s panickou poruchou (92), Porovnanie laboratórnych neurobiologických a neuroimagingových meraní úspešne liečených pacientov s včasnou intervenciou a úspešne liečených pacientov, ktorí boli liečení len v dospelosti, by bolo zaujímavé, rovnako ako analýzy citlivosti liečby naprieč komorbidnými podskupinami. Takéto štúdie sekundárnej prevencie by mohli byť prirodzeným rozšírením longitudinálnych štúdií behaviorálne inhibovaných detí.

Po druhé, lepšie je pochopiť vývojovú neurobiológiu mozgových oblastí dôležitých v sociálnej úzkosti, ako je amygdala a striatum, a ich interakcie s kortexom, vzostupnými monoaminergnými systémami a hipokampom. V súvislosti s týmto objektívnym neurologickým vývojovým genetickým výskumom by sme sa mali pokúsiť zamerať gény citlivosti na široký sociálny úzkostný fenotyp. Máme obmedzené chápanie interakcie medzi genetickou zraniteľnosťou a vystavením stresu u sociálne úzkostných jedincov. Vzájomné podporné paradigmata, v ktorých sú primáty vychovávané v podmienkach premenlivého peniazového dopytu, sú náhodne priradené k potomkom buď sociálne odobratých alebo sociálne kompetentných matiek, by mohli pomôcť odpovedať na otázku, či vystavenie stresu má škodlivejšie účinky na geneticky citlivých jedincov.

Po tretie, MRS zobrazovanie sa môže použiť na štúdium neurotransmiterových systémov, ktorým sa v sociálnej úzkosti nevenovala veľká pozornosť, ako je glutamátergický systém. Predklinické modely na hlodavcoch tvrdia, že prefrontálne kortikálne eferenty, buď priamo, alebo prostredníctvom talamových jadrových eferentov, používajú glutamátergný systém ako primárny zdroj neurónovej stimulácie „strachu“ neurocircuitry, ktorá pochádza z centrálneho jadra amygdaly a lôžkového jadra stria terminalis (93, 94), Stresové situácie, ktorým čelí osoba so sociálnou úzkostnou poruchou, môžu stimulovať uvoľňovanie glutamátu v hippocampale (38) a ďalšie oblasti mozgu. V tomto svetle by prostriedky, ktoré zoslabujú glutamátergickú neurotransmisiu, mali znižovať úroveň úzkosti, ako aj sprievodné biochemické zmeny spojené so stresom. Klinické výskumy glutamátergických antagonistov môžu byť opodstatnené, pretože SSRI boli pri liečbe tejto poruchy len čiastočne úspešné. MRS tiež umožňuje výskumníkom skúmať interakcie neurotransmiterov in vivo, ako sú interakcie medzi serotonínom a glutamátom, ktoré boli nedávno elegantne preskúmané Rosenbergom a kol. (95) v pediatrickom OCD.

Nakoniec, dôležitým obmedzením nášho chápania neurobiológie sociálnej úzkosti je obtiažnosť pri rozlišovaní toho, čo sú nálezy odpoveďou na úzkosť alebo stres a aké sú skutočné rizikové faktory pre rozvoj úzkosti. Je dôležité, aby klinická neuroendokrinológia sociálnej úzkosti naznačovala plne kompenzovaný stav v dospelosti v tom zmysle, že nie je evidentná žiadna periférna (tj HPA os) patológia. V tomto svetle by bolo zaujímavé študovať pacientov s nedávnym nástupom sociálnej úzkostnej poruchy oproti pacientom so vzdialeným nástupom, aby sa zistilo, ktoré neuroendokrinné nálezy pretrvávajú a ktoré sa menia v priebehu choroby. Ďalším dôležitým kontrastom by bolo štúdium pacientov s aktívnou sociálnou úzkostnou poruchou v porovnaní s pacientmi v remisii. Presnejšie pochopenie tohto kompenzačného javu by mohlo priniesť cenné poznatky nielen do sociálnej úzkostnej poruchy, ale aj do iných psychiatrických porúch s významnými neuroendokrinnými abnormalitami.

Prijaté júl 13, 2000; revíziu dostal Jan. 10, 2001; prijal Jan. 18, 2001. Od Štátneho psychiatrického ústavu v New Yorku, Oddelení psychiatrie a klinickej psychobiológie, Vysoká škola lekárov a chirurgov, Columbia University. Žiadosti o dotlač adresy adresované Dr. Mathewovi, Katedre psychiatrie, Kolégiu lekárov a chirurgov, Columbia University, 1051 Riverside Dr., Box 84, New York, NY 10032; [chránené e-mailom] (E-mail). Financované čiastočne NIH grant MH-00416 a Centrum pre nervové systémy strachu a úzkosti granty MH-58911 a MH-00416 (Dr Gorman), vedec vývoj ocenenia pre lekárov udeliť MH-01039 (Dr. Coplan) a Národná aliancia pre výskum schizofrénie a cena depresie mladých výskumníkov a grant na podporu výskumu psychiatrického ústavu (Dr. Mathewovi). Autori ďakujú MUDr. Marc Laruelle za jeho príspevky.