Curr Opin Pharmacol. 2009 Feb; 9 (1): 53-8. Epub 2009 Jan 8.
De Mei C, Ramos M, Iitaka C, Borrelli E.
zdroj
Kalifornská univerzita v Irvine, Katedra mikrobiológie a molekulárnej genetiky, 3113 Gillespie NRF, Irvine, CA 92617 USA.
abstraktné
Dopamínová (DA) signalizácia riadi mnoho fyziologických funkcií od lokomócie po sekréciu hormónov a hrá rozhodujúcu úlohu v závislosti. Zvýšenie DA, napríklad v reakcii na zneužívané lieky, súčasne aktivuje neuróny exprimujúce rôzne DA receptory; spôsob, akým sa reakcie rôznych neurónov / receptorov organizujú pri tvorbe behaviorálnych a bunkových výsledkov, stále nie je úplne definovaný. Signalizácia z D2 receptorov (D2R) je dobrým príkladom na ilustráciu tejto komplexnosti. D2R majú presynaptickú a postsynaptickú lokalizáciu a funkcie, ktoré sú zdieľané dvoma izoformami in vivo. Posledné výsledky knockoutovaných myší objasňujú úlohu miesta a účinky špecifické pre izoformu D2, čím zvyšujú naše pochopenie toho, ako DA moduluje neuronálnu fyziológiu.
úvod
Reakcie na prírodné výhody (tj jedlo) a návykové látky zdieľajú hedonické vlastnosti a zvyšujú hladiny dopamínu (DA) v mezolimbickom systéme v oblastiach ako NAcc, ktorý sa ukázal ako preferovaný anatomický substrát za odplatu [1 – 3] , Drogy zneužívania využívajú dopaminergný systém na vyvolanie svojich behaviorálnych a bunkových účinkov a zlepšením reakcií DA uľahčujú štúdium systému.
Účinky DA sú vyvolané interakciou s membránovými receptormi, ktoré patria do skupiny receptorov spojených s G-proteínom [4]. Pri príjme liečiva je teda signalizácia DA, riadená ktorýmkoľvek z piatich receptorov DA, silne aktivovaná, čo vedie k stimulácii alebo inhibícii dráh regulovaných D1-podobnou (D1 a D5) a D2-podobnou rodinou receptorov (D2, D3 a D4). ), čo sa premieta do aktivácie / inhibície špecifických neurónov a obvodov. V tomto článku sa zameriame na pre- a postsynaptickú signalizáciu sprostredkovanú DA D2 (D2R) in vivo.
D2R, široko exprimované v mozgu, sú lokalizované tak na presynaptických dopaminergných neurónoch, ako aj na neurónoch cielených dopaminergnými afúziami (Obr.1). Okrem duálnej lokalizácie sú receptory D2 heterogénna populácia tvorená dvoma molekulárne odlišnými izoformami, ktoré sú pomenované D2S (S = krátke) a D2L (L = dlhé) generované alternatívnym zostrihom rovnakého génu [4]. Geneticky upravené myši odstránené alebo pozmenené [5 – 9] v expresii D2R boli kritické pri identifikácii funkcií sprostredkovaných D2R in vivo [10]. Budeme diskutovať relatívny príspevok pre-proti postsynaptických D2R sprostredkovaných mechanizmov v reakcii na zvýšenie DA vyvolané zneužívaním drog alebo DA agonistami porovnaním výsledkov divokého typu (WT) a knock-out myší.
Obrázok 1
Pre- a postsynaptická signalizácia sprostredkovaná D2L a D2S
Transdukcia signálu pomocou D2L a D2S odlišne ovplyvňuje pre-versus postsynaptické reakcie
Najlepšie charakterizovaný intracelulárny účinok DA je aktivácia cAMP dráhy [4]. Táto dráha je aktivovaná prostredníctvom receptorov podobných D1 a inhibovaná receptormi podobnými D2. V striatálnych stredne ostnatých neurónoch (MSN) vedie zvýšenie hladiny cAMP k aktivácii proteínu kinázy A (PKA) [11] a následne k fosforylácii veľkého množstva bunkových cieľov a predovšetkým z DA a cAMP-regulovaného fosfoproteínu. 32 kDa (DARPP-32), [12] (Obr.1). Blokáda D2R stimuluje fosforyláciu DARPP-32 závislú od PKA. Tento účinok je najpravdepodobnejšie sprostredkovaný potlačením inhibície vyvolanej D2R na adenylylcyklázu. Fosforylácia katalyzovaná PKA na Thr34 premieňa DARPP-32 na silný inhibítor PP-1, čím zosilňuje reakcie vyvolané aktiváciou dráhy cAMP / PKA. Dôležité je, že blokáda signalizácie sprostredkovanej D2R vyvoláva motorický depresívny účinok, ktorý je oslabený u myší bez nuly DARPP-32 [13]. Aktivácia D1R zvyšuje fosforyláciu Thr34 prostredníctvom golfom sprostredkovanej stimulácie [14]. Naopak, aktivácia D2Rs znižuje DARPP-32 fosforyláciu na Thr34 prostredníctvom Gi-sprostredkovanej inhibície produkcie cAMP [11]. Okrem toho agonisti D2R stimulujú aktivitu proteínovej fosfatázy-2B, čím zvyšujú defosforyláciu DARPP-32 na Thr34 [11].
Je zaujímavé, že SKF81297, agonista D1R, spôsobuje desaťnásobné zvýšenie stavu fosforylácie DARPP-32 pri Thr34, u myší WT, myší D2R - / - a D2L - / - [15]. Chinpirol, agonista špecifický pre D2, pôsobí proti zvýšeniu fosforylácie DARPP-32 pri Thr34 produkovanom agonistom dopamínu D1 vo WT, ale nie v tkanivách D2R - / - D2L - / - [15]. To naznačuje, že izoforma D2L je zodpovedná za reguláciu DARPP-2 sprostredkovanú receptorom podobnú D32 v MSN, čím sa demonštruje špecifické zapojenie tejto izoformy receptora do postsynaptickej signalizácie sprostredkovanej D2R.
Naopak v dopaminergných neurónoch substantia nigra (SN) a ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA) sa strata fosforylácie tyrozínhydroxylázy (TH) na Ser40, vyvolaná agonistami dopamínového D2, stráca, ale zostáva zachovaná. v D2L - / - ako v tkanivách WT [2]. Označuje hlavný presynaptický účinok špecifický pre D15S.
Špecifickosť v presynaptických a postsynaptických funkciách sprostredkovaných izoformami najpravdepodobnejšie vyplýva zo schopnosti D2L a D2S interagovať s rôznymi G-proteínmi a signálnymi dráhami [16,17] alebo prostredníctvom izoforiem špecifických a ešte nerozštiepených interakcií proteín-proteín.
Nedávno bola publikovaná implikácia serín / treonínkinázy AKT v signalizácii sprostredkovanej DA prostredníctvom receptorov podobných D2 [18]. Aktivácia tejto dráhy je nezávislá od cAMP a je sprostredkovaná tvorbou makromolekulárneho komplexu obsahujúceho najmenej tri proteíny, proteín lešenia ß-arestín 2, AKT a fosfatáza PP-2A [18]. Je zaujímavé, že aktivita psychostimulantov v striatu indukuje rýchlu down-reguláciu fosforylácie a aktivity AKT prostredníctvom aktivity receptora podobného D2 [18]. Je dôležité, že fosforylácia AKT nie je po liečbe psychostimulanciami v D2R - / - a D2L - / - striata [19] down-regulovaná, čo ilustruje špecifický účinok sprostredkovaný D2R veľmi pravdepodobne závislý od aktivácie D2L.
Budúce analýzy by mali posúdiť, či sú hlásené účinky signalizácie sprostredkovanej D2R na dráhy AKT a PKA paralelné a či sú aktivované v rovnakých neurónoch.
Predsynaptické funkcie sprostredkované D2R v postsynaptických neurónoch
Nigrostriatálne a mezolimbické konferencie, od SN a VTA, cez senzory brány, motorické informácie a informácie o odmeňovaní až po striatum. V reakcii na významné udalosti glutamátové odmeňovacie signály pochádzajúce z orbitofrontálnej kôry a bazolaterálnej amygdaly sa dostanú do ventrálneho striata, kde DA je správcom týchto vstupov. Podobne DA moduluje glutamátové vstupy do dorzálneho striata zo senzorických a motorických kortikálnych oblastí [1], kde filtruje šum zosilňujúci vplyv významných stimulov prostredníctvom mechanizmu sprostredkovaného D2R [20].
Okrem MSN sú D2R tiež exprimované striatálnymi interneurónmi [21] s dôležitými fyziologickými implikáciami [22,23]. Tieto bunky predstavujú iba 5% striatálnych neurónov, avšak ich úloha je nevyhnutná pri fyziologickom spracovaní informácií prenášaných z kortikálnych, talamických a mezencefalických afencií. Účasť cholinergných interneurónov na modulácii aktivity MSN prostredníctvom signalizácie závislej na D2R bola jasne ukázaná [22,23]. Presynaptické mechanizmy sprostredkované D2R sa tiež podieľali na uvoľňovaní GABA a glutamátu [20,24,25] zo striatálnych a kortikálnych neurónov. Teda, okrem funkcie modulácie uvoľňovania DA na dopaminergných neurónoch, D2R pôsobiace ako heteroreceptory modulujú uvoľňovanie neurotransmiterov z postsynaptických neurónov. Preto presynaptická úloha modulujúca uvoľňovanie D2R ovplyvňuje nielen reakciu dopaminergných neurónov, ale tiež výrazne modifikuje reakciu cieľových buniek.
Presynaptická funkcia sprostredkovaná D2R na dopaminergných neurónoch
Štúdie na myšiach D2R - / - určili, že receptory D2 sú autoreceptory „dobrej viery“ regulujúce syntézu a uvoľňovanie DA [26 – 29]. Je zaujímavé, že zatiaľ čo priemerná základná koncentrácia DA v striatálnych dialyzátoch je podobná u WT a D2R - / - súrodencov, uvoľňovanie DA vyvolané injekciou kokaínu je dramaticky vyššie u D2R - / - mutantov v porovnaní s WT zvieratami a značne nad rozsahom. zvýšenia DA bežne pozorovaného u zvierat WT [27]. Podobné výsledky sa získali aj v reakcii na morfín [27].
Pozorovanie, že autoinhibícia sprostredkovaná D2R hrá hlavnú úlohu pri regulácii uvoľňovania DA v podmienkach vysokých hladín extracelulárneho DA, by mohla vysvetliť veľký vplyv D2R na zmeny vyvolané zneužívaním drog a najmä kokaínom prostredníctvom blokády DA transportéra ( DAT). Za normálnych podmienok sú teda autoreceptory D2R, ktoré inhibujú pálenie a uvoľňovanie DA, jediným zvyšujúcim faktorom, ktorý je schopný pôsobiť proti kokaínovému účinku.
Dôležité je, že selektívna ablácia izoformy D2L u myší D2L - / -, ktoré stále exprimujú receptory D2S, neovplyvňuje D2R-sprostredkované autoreceptorové funkcie, čo podporuje špecifickú presynaptickú úlohu izoformy D2S in vivo [8].
Preto by deregulácia funkcie autoreceptora D2R sprostredkovaná D2S mohla hrať dôležitú úlohu v patofyziológii zneužívania drog, ako aj pri sprostredkovaní zraniteľnosti drog. Táto hypotéza je nepriamo podporená pozorovaniami u zvierat spontánne citlivých na zneužívanie drog. Tieto zvieratá sa vyznačujú zvýšeným uvoľňovaním DA v reakcii na návykové lieky [30], ako aj nižším počtom väzbových miest D2R [31] a nižšou inhibíciou aktivity vybíjania DA, ktorá je výsledkom zníženej citlivosti somatodendritického autoreceptora [32].
Bolo tiež uvedené, že aktivácia D2R reguluje transport DAT na plazmatickú membránu prostredníctvom aktivácie MAPK dráhy [33] a že D2R fyzicky interagujú s DAT modulujúcou svoju aktivitu [34]. D2Rs a veľmi pravdepodobne izoforma D2S sa okrem regulácie syntézy DA silne zúčastňujú na kontrole jeho uvoľňovania rôznymi mechanizmami, medzi ktorými je určite veľmi významná interakcia s DAT.
Motorický stimulačný účinok kokaínu je narušený neprítomnosťou D2S
Kokaín, ktorý je väčšinou zneužívaný ľuďmi, vyvoláva psychomotorické a bunkové účinky blokovaním aktivity DAT na dopaminergných neurónoch [35]. Glutamátové a dopaminergné antagonisty rušia transkripčnú aktiváciu okamžitých skorých génov (IEG) indukovaných kokaínom [36,37]. V tomto ohľade je aktivácia D1R absolútnou požiadavkou na vyvolanie bunkovej a behaviorálnej odpovede na kokaín, ako ukazujú štúdie uskutočnené na myšiach D1R - / - [38]. Nedávne štúdie, pri ktorých sa použili transgénne myši, u ktorých sa bunky obsahujúce D1R a D2R vizualizujú pomocou expresie fluorescenčných proteínov, tieto nálezy ďalej zdokonaľovali a podporili, keď ukázali, že akútna bunková odpoveď na kokaín sa väčšinou týka neurónov exprimujúcich D1R-, ale nie D2R- 39].
V tomto scenári by sa dalo očakávať, že genetická ablácia D2R by mala, ak vôbec, zosilniť účinky kokaínu in vivo, kvôli oznámenej inhibičnej úlohe závislej od D2R na signalizácii DA. Toto však nebolo pozorované.
Účinok kokaínu na myši D2R - / - sa teraz hodnotil po akútnej a chronickej liečbe, ako aj v štúdiách s vlastným podávaním, čo má za následok, že myši D2R - / - majú zhoršenú odpoveď na liek. Dôležité je, že to nevyplýva z chybnej signalizácie sprostredkovanej D1R, pretože sú prítomné bunkové a behaviorálne reakcie myší D2R - / - na priamu stimuláciu D1R [40,41]. V súlade s neoficiálnou signalizáciou sprostredkovanou D1R u myší D2R - / - viedla aktivácia IEG c-fos agonistami špecifickými pre D1R v koncentráciách ligandov D1R, ktoré sú neúčinné na indukciu génu u WT myší. v striatu myší D2R - / - [40].
Avšak stimulácia motorickej aktivity kokaínom je u myší D2R - / - značne oslabená vzhľadom na WT kontroly a nezvyšuje sa v závislosti od dávky [40,42]. Prekvapivo podávanie kokaínu u myší D2R - / - neindukuje c-fos (Obr.2). To vedie k hypotéze, že v neprítomnosti D2R sa objaví inhibičný obvod, normálne riadený D2R, čo vedie k hlásenému potlačeniu indukcie c-fos v MSN. GABA a acetylcholín sú v tejto súvislosti dobrými kandidátmi, kde by strata kontroly uvoľňovania sprostredkovanej D2R mohla viesť k pretečeniu jedného alebo oboch neurotransmiterov [25] na MSN blokujúcich indukciu c-fos (Obr.2). Strata D2R tiež zhoršuje tvorbu makromolekulárnych komplexov medzi D2R a inými proteínmi, ktoré normálne kontrolujú bunkovú a behaviorálnu reakciu na kokaín [43].
Obrázok 2
Bunkové účinky kokaínu na striatálne neuróny.
Odmeňovanie a posilnenie vlastností návykových liekov v neprítomnosti D2R
Odmeňujúce sa vlastnosti kokaínu u myší D2R - / - podľa hodnotenia preferovaného miesta (CPP) sú zoslabené [40]. Štúdie samoaplikácie však ukázali, že myši D2R - / - samy podávajú viac kokaínu ako myši WT [44]. Príspevok iných neuromodulátorov (tj noradrenalínu, serotonínu) [45] pri expresii CPP a samoaplikácii na kokaín v D2R - / - nemožno vylúčiť a očakáva ďalšie analýzy. Tento bod je obzvlášť dôležitý vzhľadom na početné údaje preukazujúce neprítomnosť prospešných účinkov niekoľkých ďalších drog zneužívaných u myší D2R - / -. Konkrétne mutanty D2R - / - nereagujú na prospešné a posilňujúce vlastnosti morfínu [46 – 48] a alkoholu [49,50]. To znamená, že na vyvolanie prospešného a posilňujúceho účinku väčšiny liekov je potrebná intaktná signalizácia sprostredkovaná D2R.
Dôležité je, že myši D2L - / -, ktoré stále exprimujú D2S a udržiavajú D2R sprostredkované autoreceptorové funkcie [8,9,27], majú lokomotorické a odmeňujúce reakcie na kokaín podobné reakciám u zvierat WT [40]. Z toho vyplýva prevládajúca úloha D2S v behaviorálnej a bunkovej reakcii na zneužívané lieky.
To naznačuje, že presynaptické účinky sprostredkované D2R pôsobiace nielen na uvoľňovanie DA, ale aj na GABA [25,51,52], glutamát [20] a acetylcholín [22] môžu hrať úlohu pri reakcii na zneužívanie drog.
Konkrétne zapojenie D2S a D2L do pre- a postsynaptických aktivít vedie k otvoreniu otázky o úlohe inej izoformy v oboch lokalitách, pretože obe izoformy sú koexprimované v neurónoch exprimujúcich D2R. Jednou z náročných hypotéz je, že transport oboch izoforiem na membránu nemusí byť rovnako regulovaný [53]. Vývoj technológie myši a tvorba nových zvieracích modelov a nástrojov by mali pomôcť objasniť tento bod.
Závery
Výsledky získané z analýzy mutantov D2R poskytli dôkaz rôzneho zapojenia D2L a D2S do signalizácie sprostredkovanej D2R vyvolanej zneužívaním drog a priamymi agonistami. Neprítomnosť signalizácie sprostredkovanej D2L narúša reguláciu PKA a AKT dráh pomocou D2R, ale neovplyvňuje motor a prospešnú reakciu na kokaín. Na druhej strane sa zdá, že signalizácia sprostredkovaná D2S je absolútnou požiadavkou na motorický a prospešný účinok kokaínu a veľmi pravdepodobne na iné lieky. Budúce analýzy a modely sú potrebné na ďalšie zistenie, ktorá presynaptická zložka sa podieľa na týchto odpovediach, či už na dopaminergných alebo postsynaptických neurónoch.
Poďakovanie
Práca v laboratóriu E Borrelli súvisiaca s týmto preskúmaním bola podporená finančnými prostriedkami od NIDA (DA024689) a Európskeho spoločenstva (EC LSHM-CT-2004-005166).
Referencie
1. Wise RA. Predné mozgové substráty odmeňovania a motivácie. J Comp Neurol. 2005, 493: 115-121. [Článok zdarma pre PMC] [PubMed]
2. Di Chiara G, Bassareo V. Systém odmien a závislosť: čo dopamín robí a nerobí. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 69–76. [PubMed]
3. Koob GF. Neurobiológia závislosti: neuroadaptačný pohľad relevantný pre diagnostiku. Addiction. 2006; 101 Suppl 1: 23 – 30. [PubMed]
4. Tan S, Hermann B, Borrelli E. Dopaminergné myšacie mutanty: skúmanie úloh rôznych podtypov receptorov dopamínu a transportéra dopamínu. Int Rev Neurobiol. 2003; 54 :. 145-197 [PubMed]
5. Baik JH, Picetti R, Saiardi A, Thiriet G, Dierich A, Depaulis A, Le Meur M, Borrelli E. Parkinsonovské poškodenie lokomotora podobné u myší, ktorým chýbajú dopamínové D2 receptory. Nature. 1995; 377 :. 424-428 [PubMed]
6. Kelly MA, RM, Asa SL, Zhang G, Saez C, Bunzow JR, Allen RG, HnaskoR, Ben-Jonathan N, Grandy DK, Low MJ. Hyperplasia hypofýzy hypofýzy a chronická hyperprolaktinémia u myší s deficitom receptora dopamínu D2. Neurón. 1997; 19 :. 103-113 [PubMed]
7. Jung MY, Skryabin BV, Arai M, Abbondanzo S, Fu D, Brosius J, Robakis NK, Polites HG, Pintar JE, Schmauss C. Zosilnenie D2 mutantného motorického fenotypu u myší bez dopamínových D2 a D3 receptorov. Neuroscience. 1999; 91 :. 911-924 [PubMed]
8. Usiello A, Baik JH, Rouge-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, Piazza PV, Borrelli E. Charakteristické funkcie dvoch izoforiem dopamínových D2 receptorov. Nature. 2000; 408 :. 199-203 [PubMed]
9. Wang Y, XuR, Sasaoka T, Tonegawa S, Kung MP, Sankoorikal EB. Myši s dopamínovým D2 s dlhým receptorom vykazujú zmeny vo funkciách závislých od striata. J Neurosci. 2000; 20 :. 8305-8314 [PubMed]
10. Bozzi Y, Borrelli E. Dopamin v neurotoxicite a neuroprotekcii: čo s tým majú receptory D2? Trendy Neurosci. 2006; 29 :. 167-174 [PubMed]
11. Nishi A, Snyder GL, Greengard P. Obojsmerná regulácia fosforylácie DARPP-32 dopamínom. J Neurosci. 1997; 17 :. 8147-8155 [PubMed]
12. Bateup HS, Svenningsson P, Kuroiwa M, Gong S, Nishi A, Heintz N, Greengard P. Bunková špecifická regulácia fosforylácie DARPP-32 pomocou psychostimulačných a antipsychotických liekov. Nat Neurosci. 2008, 11: 932-939. [Článok zdarma pre PMC] [PubMed]
13. Fienberg AA, Hiroi N, Mermelstein PG, Song W, Snyder GL, Nishi A, Cheramy A, O'Callaghan JP, Miller DB, Cole DG a kol. DARPP-32: regulátor účinnosti dopaminergnej neurotransmisie. Veda. 1998; 281: 838–842. [PubMed]
14. Herve D, Le Moine C, Corvol JC, Belluscio L, Ledent C, Fienberg AA, Jaber M, Studler JM, Girault JA. Hladiny galfy (olf) sú regulované použitím receptorov a kontrolujú pôsobenie dopamínu a adenozínu v striate. J Neurosci. 2001; 21 :. 4390-4399 [PubMed]
15. Lindgren N, Usiello A, Goiny M, Haycock J, Erbs E, Greengard P, Hokfelt T, Borrelli E, Fisone G. Odlišné úlohy izoforiem dopamínu D2L a D2S v regulácii fosforylácie proteínov v presynaptických a postsynaptických miestach. Proc Natl Acad Sci US A. 2003; 100: 4305 – 4309. [Článok zdarma pre PMC] [PubMed]
16. Senogles SE. Izoformy dopamínového receptora D2 signalizujú prostredníctvom rôznych proteínov Gi alfa inhibíciu adenylylcyklázy. Štúdia s miestne zameranými mutantnými proteínmi Gi alfa. J Biol Chem. 1994; 269 :. 23120-23127 [PubMed]
17. Guiramand J, Montmayeur JP, Ceraline J, Bhatia M, Borrelli E. Alternatívne zostrihovanie dopamínového D2 receptora riadi špecifickosť väzby na G-proteíny. J Biol Chem. 1995; 270 :. 7354-7358 [PubMed]
18. Beaulieu JM, Sotnikova TD, Marion S, Lefkowitz RJ, Gainetdinov RR, Caron MG Signálny komplex Akt / beta-arestín 2 / PP2A sprostredkuje dopaminergnú neurotransmisiu a správanie. Bunka. 2005; 122: 261 – 273. [PubMed] Tento článok identifikuje novú dráhu transdukcie dopamínu nezávislú od G-proteínu regulujúcu aktivitu AKT a sprostredkovanú receptormi podobnými D2. Signalizácia na AKT ceste je indukovaná tvorbou makromolekulárneho komplexu obsahujúceho AKT, P-arestín2 a proteínovú fosfatázu PP2A. Toto je prvá štúdia, ktorá ukazuje spojenie medzi signalizáciou sprostredkovanou dopamínom a AKT.
19. Beaulieu JM, Tirotta E, Sotnikova TD, Masri B, Salahpour A, Gainetdinov RR, Borrelli E, Caron MG Regulácia Akt signalizácie receptormi dopamínu D2 a D3 in vivo. J Neurosci. 2007; 27: 881 – 885. [PubMed] Pomocou mutantov dopamínového receptora títo autori identifikujú D2R ako hlavných aktérov v regulácii dráhy AKT.
20. Bamford NS, Zhang H, Schmitz Y, Wu NP, Cepeda C, Levine MS, Schmauss C, Zakharenko SS, Zablow L, Sulzer D Heterosynaptická neurotransmisia vyberie sady kortikostranálnych terminálov. Neurón. 2004; 42: 653 – 663. [PubMed] Autori pomocou optických, elektrochemických a elektrofyziologických prístupov demonštrujú, že dopamín prostredníctvom presynaptického mechanizmu sprostredkovaného D2R reguluje uvoľňovanie glutamátu z kortikostiatálnych terminálov. Tento mechanizmus je navrhnutý tak, aby fungoval ako filter na zníženie hluku spôsobeného menej aktívnymi terminálmi.
21. Delle Donne KT, Sesack SR, Pickel VM. Ultraštrukturálna imunocytochemická lokalizácia dopamínového D2 receptora v GABAergických neurónoch striata potkana. Brain Res. 1997; 746 :. 239-255 [PubMed]
22. Wang Z, Kai L, deň M, Ronesi J, Yin HH, Ding J, Tkatch T, Lovinger DM, Surmeier DJ. Dopaminergná kontrola kortikostranálnej dlhodobej synaptickej depresie u stredne ostnatých neurónov je sprostredkovaná cholinergnými interneurónmi. Neurón. 2006; 50 :. 443-452 [PubMed]
23. Surmeier DJ, Ding J, deň M, Wang Z, Shen W. D1 a D2 dopamín-receptorová modulácia striatálnej glutamatergickej signalizácie v striatálnych stredne ostnatých neurónoch. Trendy Neurosci. 2007; 30 :. 228-235 [PubMed]
24. Centonze D, Gubellini P, Usiello A, Rossi S, Tscherter A, Bracci E, Erbs E, Tognazzi N, Bernardi G, Pisani A, a kol. Diferenciálny príspevok dopamínových D2S a D2L receptorov k modulácii prenosu glutamátu a GABA v striate. Neuroscience. 2004; 129 :. 157-166 [PubMed]
25. Centonze D, Picconi B, Baunez C, Borrelli E, Pisani A, Bernardi G, Calabresi P. Kokaín a amfetamín potlačujú striatálny GABAergický synaptický prenos prostredníctvom dopamínových receptorov D2. Neuropsychofarmakologie. 2002; 26 :. 164-175 [PubMed]
26. Dickinson SD, Sabeti J, Larson GA, Giardina K, Rubinstein M, Kelly MA, Grandy DK, Low MJ, Gerhardt GA, Zahniser NR. Myši s nedostatkom receptora dopamínu D2 vykazujú zníženú funkciu dopamínového transportéra, ale žiadne zmeny v uvoľňovaní dopamínu v dorzálnom striatume. J Neurochem. 1999; 72 :. 148-156 [PubMed]
27. Rouge-Pont F, Usiello A, Benoit-Marand M, Gonon F, Piazza PV, Borrelli E. Zmeny extracelulárneho dopamínu vyvolané morfínom a kokaínom: rozhodujúca kontrola receptormi D2. J Neurosci. 2002; 22 :. 3293-3301 [PubMed]
28. Benoit-Marand M, Borrelli E, Gonon F. Inhibícia uvoľňovania dopamínu prostredníctvom presynaptických D2 receptorov: časový priebeh a funkčné charakteristiky in vivo. J Neurosci. 2001; 21 :. 9134-9141 [PubMed]
29. Schmitz Y, Schmauss C, Sulzer D. Zmenené uvoľňovanie dopamínu a kinetika absorpcie u myší, ktoré nemajú receptory D2. J Neurosci. 2002; 22 :. 8002-8009 [PubMed]
30. Rouge-Pont F, Piazza PV, Kharouby M, Le Moal M, Simon H. Vyššie a dlhšie stresom vyvolané zvýšenie koncentrácií dopamínu v jadre accumbens zvierat, ktoré sú náchylné na samopodanie amfetamínu. Štúdia mikrodialýzy. Brain Res. 1993; 602 :. 169-174 [PubMed]
31. Hooks MS, Jones GH, Juncos JL, Neill DB, Justice JB. Individuálne rozdiely v rozvrhnutom a podmienenom správaní. Behav Brain Res. 1994; 60 :. 199-209 [PubMed]
32. Marinelli M, White FJ. Zvýšená zraniteľnosť pri podávaní kokaínu je spojená so zvýšenou impulznou aktivitou dopamínových neurónov midbrainu. J. Neurosci. 2000; 20 :. 8876-8885 [PubMed]
33. Bolan EA, Kivell B, Jaligam V, Oz M, Jayanthi LD, Han Y, Sen N, Urizar E, Gomes I, Devi LA a kol. Receptory D2 regulujú funkciu dopamínového transportéra prostredníctvom mechanizmu nezávislého od extracelulárnych signálov regulovaných kináz 1 a 2 a od fosfoinozitidu 3 kinázy. Mol Pharmacol. 2007; 71 :. 1222-1232 [PubMed]
34. Lee FJ, Pei L, Moszczynska A, Vukusic B, Fletcher PJ, Liu F Lokalizácia bunkového povrchu dopamínového transportéra uľahčená priamou interakciou s dopamínovým D2 receptorom. Embo J. 2007; 26: 2127 – 2136. [PubMed] Tento článok uvádza prvýkrát asociáciu medzi D2R a DAT, ktorá moduluje aktivitu DAT a koncentráciu dopamínu v synapsii.
35. Gainetdinov RR, Caron MG. Monoamínové transportéry: od génov k správaniu. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2003; 43 :. 261-284 [PubMed]
36. Konradi C. Molekulárny základ interakcií dopamínu a glutamátu v striate. Adv Pharmacol. 1998; 42 :. 729-733 [PubMed]
37. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, a kol. Regulácia kaskády proteínovej fosfatázy umožňuje konvergentným signálom dopamínu a glutamátu aktivovať ERK v striate. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102: 491 – 496. [Článok zdarma pre PMC] [PubMed]
38. Xu M, Hu XT, Cooper DC, Moratalla R, Graybiel AM, White FJ, Tonegawa S. Eliminácia kokaínom indukovanej hyperaktivity a neurofyziologických účinkov sprostredkovaných dopamínom u myší s mutantným receptorom dopamínu D1. Bunka. 1994; 79 :. 945-955 [PubMed]
39. Bertran-Gonzalez J, Bosch C, Maroteaux M, Matamales M, Herve D, Valjent E, Girault JA Odporujúce vzorce signalizačnej aktivácie v dopamínových D1 a D2 receptoroch exprimujúcich striatálne neuróny v reakcii na kokaín a haloperidol. J Neurosci. 2008; 28: 5671 – 5685. [PubMed] Použitím novo generovaných myší exprimujúcich fluorescenčné proteíny pod kontrolou promótorov dopamínu D1R alebo D2R títo autori uskutočňujú elegantnú analýzu molekulárnej odpovede na kokaín a haloperidol in vivo. Výsledky ukazujú, že akútny kokaín aktivuje väčšinou D1R exprimujúce MSN šetriace bunky exprimujúce D2R.
40. Welter M, Vallone D, Samad TA, Meziane H, Usiello A, Borrelli E Neprítomnosť dopamínových D2 receptorov odmaskuje inhibičnú kontrolu nad mozgovými obvodmi aktivovanými kokaínom. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104: 6840 – 6845. [PubMed] Použitím myší D2R - / - a D2L - / - títo autori ukazujú, že motorická a bunková odozva na kokaín sú vážne poškodené v neprítomnosti oboch izoforiem. D2R. Tieto neočakávané výsledky naznačujú, že signalizácia sprostredkovaná D2R má inhibičný účinok na určenie mozgových obvodov. Dôležité je, že prítomnosť iba D2S, rovnako ako u myší D2L - / -, je schopná obnoviť normálnu reakciu veľmi pravdepodobne prostredníctvom zachovaných presynaptických funkcií.
41. Kelly MA, Rubinstein M, Phillips TJ, Lessov CN, Burkhart-Kasch S, Zhang G, Bunzow JR, Fang Y, Gerhardt GA, Grandy DK, a kol. Lokomotorická aktivita u myší s nedostatkom dopamínového receptora D2 je určená dávkou génov, genetickým pozadím a vývojovými úpravami. J Neurosci. 1998; 18 :. 3470-3479 [PubMed]
42. Chausmer AL, Elmer GI, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK, Katz JL. Lokomotorická aktivita indukovaná kokaínom a diskriminácia kokaínu u myší s mutantným receptorom dopamínu D2. Psychofarmakológia (Berl) 2002; 163: 54 – 61. [PubMed]
43. Liu XY, Chu XP, Mao LM, Wang M, Lan HX, Li MH, Zhang GC, Parelkar NK, Fibuch EE, Haines M, a kol. Modulácia interakcií D2R-NR2B v reakcii na kokaín. Neurón. 2006; 52 :. 897-909 [PubMed]
44. Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S, Bristow L, Kulagowski J, Vallone D, Saiardi A, Borrelli E. Úloha dopamínových receptorov podobných D2 pri samopodávaní kokaínu: štúdie s myšami mutantnými receptormi D2 a novým receptorom D2 antagonisti. J Neurosci. 2002; 22 :. 2977-2988 [PubMed]
45. Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, AtorR, Giros B, Miller GW, Caron MG. Podávanie kokaínu u knockoutovaných myší s dopamínovým transportérom. Nat Neurosci. 1998; 1 :. 132-137 [PubMed]
46. Maldonado R, Saiardi A, Valverde O, Samad TA, Roques BP, Borrelli E. Absencia opioidných odmeňovacích účinkov u myší bez dopamínových D2 receptorov. Nature. 1997; 388 :. 586-589 [PubMed]
47. Elmer GI, Pieper JO, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK, Wise RA. Neschopnosť intravenózneho morfínu slúžiť ako účinný nástrojový zosilňovač u dopamínových D2 receptorových knock-out myší. J Neurosci. 2002; 22: RC224 [PubMed].
48. Elmer GI, Pieper JO, Levy J, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK, Wise RA. Stimulácia mozgu a deficitu odmeny za morfín u myší s deficitom receptora dopamínu D2. Psychofarmakológia (Berl) 2005; 182: 33 – 44. [PubMed]
49. Phillips TJ, Brown KJ, Burkhart-Kasch S, Wenger CD, Kelly MA, Rubinstein M, Grandy DK, Low MJ. Uprednostňovanie alkoholu a citlivosť sú výrazne znížené u myší, ktoré nemajú receptory dopamínu D2. Nat Neurosci. 1998; 1 :. 610-615 [PubMed]
50. Risinger FO, Freeman PA, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK. Nedostatok samoaplikácie operatívneho etanolu u myší s knockoutom receptora dopamínu D2. Psychofarmakológia (Berl) 2000; 152: 343 – 350. [PubMed]
51. Cepeda C, Hurst RS, Altemus KL, Flores-Hernandez J., Calvert CR, Jokel ES, Grandy DK, Low MJ, Rubinstein M., Ariano MA, a kol. Uľahčenie glutamatergického prenosu v striatu myší s deficitom D2 dopamínového receptora. J Neurophysiol. 2001; 85 :. 659-670 [PubMed]
52. Chesselet MF, Plotkin JL, Wu N, Levine MS. Vývoj striatálnych rýchlo sa rozvíjajúcich GABAergických interneurónov. Prog Brain Res. 2007; 160 :. 261-272 [PubMed]
53. Tirotta E, Fontaine V, Picetti R, Lombardi M, Samad TA, Oulad-Abdelghani M, Edwards R, Borrelli E. Signalizácia dopamínom reguluje obchodovanie s receptormi D2 na membráne. Bunkový cyklus. 2008; 7 :. 2241-2248 [PubMed]
;
