Zvýšená impulsivita spomaľuje prechod na kontrolu kokaínu (2014) na Dorsolaterálnu kontrolu striatálneho dopamínu

Biologická psychiatria Hlasitosť 76, vydanie 1, Strany 15 - 22, 1. júla 2014

Prijaté: máj 21, 2013; Prijaté v revidovanej podobe: september 18, 2013; Prijaté: september 18, 2013; Publikované online: október 23, 2013
 
 

pozadia

K vývoju návykov, ktoré hľadajú maladaptívne lieky, dochádza v spojení s ventrálnym posunom na dorzálny striatálny posun v dopaminergnej kontrole nad správaním. Aj keď sa tieto návyky ľahko rozvíjajú s pokračujúcim užívaním drog, vysoká impulzivita predpovedá stratu kontroly nad vyhľadávaním a užívaním drog. Nie je však známe, či impulzivita uľahčuje prechod na dorsolaterálne striatum (DLS) návyky na hľadanie kokaínu závislé od dopamínu, alebo či sú impulzívne a kokaínom vyvolané intrastriatálne posuny aditívne procesy.

Metódy

Vysoko a nízko impulzívne potkany identifikované v úlohe s päťnásobným výberom sériovej reakčnej doby boli vyškolení na samopodávanie kokaínu (.25 mg / infúzia) s infúziami vyskytujúcimi sa v prítomnosti podnetu podmieneného svetlom. Prenos dopamínu bol blokovaný v DLS po troch fázach tréningu: skorý, prechodný a neskorý štádium, bilaterálnymi intrakraniálnymi infúziami a-flupentixolu (0, 5, 10 alebo 15 μg / strana) počas hľadania kokaínu 15-min. testovacie sedenia, v ktorých bola každá reakcia posilnená prezentáciou podmieneného podnetu spojeného s kokaínom.

výsledky

V počiatočných testoch nebola žiadna skupina ovplyvnená blokádou DLS dopamínového receptora. V testoch v prechodnom štádiu vykazovali potkany s nízkym impulzívnym účinkom signifikantné zníženie dávky kokaínu závislé od dávky, zatiaľ čo infúzie a-flupentixolu neovplyvnili vysoko impulzívne potkany. V záverečnom teste na neskoré štádium vykazovali obe skupiny citlivosť závislú od dávky na blokádu dopamínových receptorov.

Závery

Výsledky ukazujú, že vysoká impulzivita je spojená s oneskoreným prechodom na DLS-dopamín-závislú kontrolu nad vyhľadávaním kokaínu. To naznačuje, že ak impulzivita poskytuje zvýšenú náchylnosť k závislosti, nie je to iba prostredníctvom rýchlejšieho rozvoja návykov, ale skôr prostredníctvom interakcie kortikostriálnych a striato-striatálnych procesov, ktoré nakoniec vedú k maladaptívnym návykom na vyhľadávanie liekov.

Zvyšujúce sa dôkazy naznačujú, že závislosť je výsledkom zbližovania rôznych neurobiologických adaptácií u zraniteľných jedincov, čo nakoniec vedie k strate kontroly nad nesprávnym vyhľadávaním drog (1, 2, 3). Vystavenie návykovým drogám, ako je napríklad kokaín, neovplyvňuje iba výkonné procesy, čo vedie k nedostatkom impulzných kontrol a nepružnosti správania (4), ale tiež uľahčuje vývoj návykov na vyhľadávanie drog (3, 5, 6), čím sa robia inštrumentálne kroky, ktoré sú odolné voči ich bezprostredným dôsledkom a motivačným významom (6, 7). Návykové látky vyvolávajú adaptácie v kortikostiatálnych obvodoch, vrátane zníženia metabolickej aktivity a D2 dopamínových receptorov, ktoré sa spočiatku obmedzujú na ventrálne limbické oblasti striata a prefrontálnej kôry, ale nakoniec zahŕňajú aj viac dorsolaterálne, asociatívne a kognitívne územia týchto štruktúr (8, 9, 10). Tento progresívny posun od limbických kognitívnych kortikostriálnych sietí, ku ktorému dochádza v priebehu závislosti (11) sa uskutočňuje súčasne s prechodom z jadra accumbens do dorsolaterálneho striata (DLS) v mieste kontroly nad vyhľadávaním a užívaním drog (12) a súvisiaca nerovnováha pri fronto-striatálnom a striato-striatálnom funkčnom spojení (13) zobrazované bývalými a súčasnými závislými osobami.

Štúdie na zvieratách ďalej preukázali, že tento ventrálny posun k DLS v kontrole nad vyhľadávaním drog (14, 15) nie je spojená iba s vývojom zvyčajnej reakcie na liek, ktorá sa hodnotí podľa postupov znehodnotenia (3, 6), ale odráža tiež nutkavé vyhľadávanie kokaínu (16). Posledný, charakteristický znak závislosti (17), predpovedá behaviorálna charakteristika vysokej impulzivity (18), ktorá je spojená s nízkou dostupnosťou dopamínového receptora D2 / 3 vo ventrálnom striatu (19). To viedlo k hypotézam, ktoré naznačujú, že impulzivita a návyky spolu s ich striatálnymi dopaminergnými substrátmi interagujú počas vývoja závislosti od kokaínu, ale neurobiologický základ tejto interakcie nie je známy. Neurocomputačné teórie založené na modeli herca-kritika funkcie bazálnych ganglií (20) naznačujú, že vysoká impulzivita as ňou spojená nízka dostupnosť dopamínového receptora D2 vo ventrálnom striatu uľahčuje prechod na kontrolu DLS pri samopodávaní lieku. My a iní sme však navrhli, že kompulzívne vyhľadávanie drog v závislosti môže namiesto toho vyplývať zo slabej inhibičnej kontroly nad pomerne nezávisle zavedeným, maladaptívnym stimulačným návykom ovplyvneným drogami (4, 21).

Preto sme priamo skúmali, či vysoká impulzivita interaguje s náborom dopamín-dependentnej DLS kontroly nad hľadaním kokaínu počas dlhého obdobia samoaplikácie kokaínu. Za týmto účelom sme skúmali účinky bilaterálnych infúzií antagonistu dopamínového receptora a-flupentixolu do DLS potkanov identifikovaných ako vysoká (HI) a nízka impulzívna (LI) v úlohe sériovej reakčnej doby 5-výber (5-CSRTT). ) o správaní sa pri vyhľadávaní kokaínu pod kontrolou v počiatočných, prechodných a neskorých štádiách odbornej prípravy podľa harmonogramu posilňovania kokaínu podľa druhého poriadku (22). Za týchto podmienok sme už predtým preukázali, že vyhľadávanie kokaínu sa stáva závislým od prenosu dopamínu v DLS (14, 18, 23) a funkčný nábor tohto dopaminergného mechanizmu je neurobiologickým ukazovateľom výskytu návykov týkajúcich sa drog (3, 6).

Metódy a materiály

Predmety

Štyridsať samcov potkanov Lister Hooded (Charles River Laboratories, Kent, Veľká Británia) s hmotnosťou približne 300 g pri príchode sa chovalo tak, ako je opísané vyššie (23). Pokusy sa uskutočňovali v súlade so zákonom 1986 Animals (Scientific Procedures) Spojeného kráľovstva.

5-CSRTT

Prístroje a postup. Aparát 5-CSRTT bol podrobne opísaný inde (24, 25) (Doplnok 1). Tréningový postup bol identický s vyššie opísaným postupom (18). Každé školenie sa začalo osvetľovaním komory operátora domovým svetlom a dodávkou potravinovej pelety do zásobníka. Prvé skúšanie sa začalo otváraním panelu zásobníka a zbieraním tejto pelety. Po pevnom intertriálnom intervale (ITI) sa krátko rozsvietilo svetlo v zadnej časti jedného z reakčných otvorov. Reakcie v tomto otvore v časovom limite zadržania (5 s) boli zosilnené dodaním potravinovej pelety do zásobníka (správne odpovede). Reakcie v neosvetlenom otvore boli zaznamenané ako nesprávne odpovede a boli potrestané časovým limitom 5-s. Neodpovedanie v obmedzenej lehote sa považovalo za opomenutie a bolo rovnako potrestané. Ďalšie odpovede v akomkoľvek otvore pred zberom potravy (pretrvávajúce reakcie) boli zaznamenané, ale neboli potrestané. Reakcie uskutočnené v akomkoľvek otvore pred začiatkom cieľového stimulu alebo predčasné reakcie boli potrestané časovým limitom 5-s. Počas školení sa ITI postupne zvyšovala a postupne sa znižovala dĺžka stimulu (25). U subjektov sa považovalo, že úlohu získali, keď presnosť bola> 75% a opomenutie bolo menšie ako 20%, zatiaľ čo trvanie stimulu bolo 5 s pri 5-s ITI.

Po 2 týždňoch stabilnej odpovede sa potkany podrobili trom 60-min provokačným 7-sec ITI (dlhý intertriálny interval [LITI]), oddeleným základnými reláciami 5-sec ITI (18, 26). LITI výrazne zvyšujú predčasnú reakciu, čím uľahčujú identifikáciu interindividuálnych rozdielov v impulzívnosti. Počet predčasných odpovedí počas relácií LITI poskytuje index riadenia impulzov (18, 19, 24, 25, 26), ktorý sa používa na identifikáciu HI alebo LI potkanov. Subjekty boli zoradené podľa priemerného počtu predčasných reakcií počas posledných dvoch relácií LITI (10, 18). Tí, ktorí mali <20 alebo> 50 predčasných reakcií, boli vybraní ako potkany LI, respektíve HI (n = 8 / skupina) (Obrázok S1 in Doplnok 1).

Okrem toho boli v priebehu východiskových relácií pred každou z posledných dvoch relácií LITI spriemerované predčasné reakcie, tlačenie panelu časopisu, správne a nesprávne odpovede, vynechané skúšky a latencia zberu (milisekundy na zhromaždenie potravinovej pelety) na porovnanie základnej behaviorálnej výkonnosti v LI. a HI potkany

chirurgia

Potkany potom podstúpili štandardné intravenózne a intrastriatálne chirurgické zákroky v celkovej anestézii (Doplnok 1). Kanyly boli implantované bilaterálne 2 mm nad dorsolaterálnym striatom (predný / zadný + 1.2, stredný / bočný ± 3, chrbtový / ventrálny-3 [15]; Súradnice AP a ML merané z bregma, súradnice DV od povrchu lebky, stĺpec rezáka pri -3.3 mm [27]).

Drogy

Hydrochlorid kokaínu (Macfarlan-Smith, Edinburgh, Spojené kráľovstvo) sa rozpustil v sterilnom 9% soľnom roztoku. a-Flupenthixol (Sigma Aldrich, Poole, Spojené kráľovstvo) sa rozpustil v dvakrát destilovanej vode. Dávky liečiva sú uvádzané vo forme solí.

Samospráva kokaínu

Aparát. Dvanásť štandardných komôr na kondicionovanie operátorov podrobne opísaných inde (15) (metódy v Doplnok 1).

Postup. Časový harmonogram postupov samosprávy je uvedený v Obrázok 1, Stručne povedané, školiace kurzy samo-administrácie kokaínu začali 7 dní po operácii. Kokaín (.25 mg / infúzia; .1 ml / 5 s) bol k dispozícii v rámci programu s pevným pomerom 1 (FR1) (nepretržité zosilnenie), v ktorom jeden aktívny stlačenie páky vyústilo do infúzie a zahájil časový limit 20-s. , Počas tohto 20 s sa rozsvietilo podnetové svetlo (podmienený stimul [CS]) nad aktívnou pákou, zhaslo domáce svetlo a obidve páky sa zatiahli. Zatlačenie na neaktívnu páku bolo zaznamenané, aby poskytlo index všeobecnej aktivity, ale nemalo žiadne naprogramované dôsledky. V tejto fáze bolo k dispozícii maximum infúzií kokaínu 30. Aktívne a neaktívne priradenie páky bolo vyvážené.

Miniatúrny obrázok obrázka 1. Otvorí veľký obrázok

Obrázok 1

Časová os experimentovania so samosprávou. Subjekty sa podrobili chirurgickému zákroku intravenóznym katétrom a centrálnymi kanylami týždeň pred začatím tréningového správania. Uskutočnilo sa päť stretnutí tréningu 1 (FR1) s pevným pomerom, po ktorom nasledovalo testovanie na začiatku akvizície. Od dní 13 do 17 sa požiadavka na reakciu zvýšila počas relácií na stredný tréningový rozvrh FR10 (FR4: S). Potkany zostali v tomto rozvrhu päť relácií pred vstupom do testov v polovici fázy. Požiadavka na odpoveď bola opäť zvýšená v dňoch 30 a 31 na konečný rozvrh školení druhého poriadku FI15 (FR10: S). Potkany sa opäť testovali po tréningových stretnutiach 15 od dní 32 do 46 v konečnom rozvrhu posilnenia. Neskoré testovanie sa začalo v deň 37. d, deň; FI, pevný interval.

Po piatich cvičeniach podľa harmonogramu zosilnenia FR1u sa testovali účinky blokády striatálneho dopamínového receptora závislé od dávky na vyhľadávanie kokaínu v ranom štádiu. Do DLS sa pripravili bilaterálne infúzie a-flupentixolu. Tieto testovacie relácie 15-min [FI15 (FR10: S)] priniesli zmenu v nepredvídaných situáciách v tom, že každé aktívne stlačenie páky malo za následok 1-sec svetelnú prezentáciu CS a kokaín bol dodaný na prvé stlačenie páky po 15-min interval (23). Skoré testy výkonnosti sa teda uskutočňovali predtým, a preto neboli ovplyvnené samoobslužným kokaínom na týchto sedeniach, pretože sa výslovne hodnotili na hľadanie kokaínu skôr v pevnom intervale ako v pevnom pomere. Po každej testovacej relácii nasledovalo bezprostredne školiace školenie samo-administrácie kokaínu FR1 (zosilňovače 30 počas 2 hodín) a potkanom sa uskutočnilo školiace stretnutie medzi testovacími dňami, aby sa potvrdila a udržala stabilná základná hodnota užívania kokaínu.

Po testoch hodnotiacich skorý výkon pri hľadaní kokaínu sa požiadavka na reakciu zvýšila v priebehu denných školiacich kurzov pomocou nasledovných harmonogramov zosilnenia: FR1; FR3; FR5 (FR2: S); FR10 (FR2: S); potom na FR10 (FR4: S). V rámci každého stredného harmonogramu druhého poriadku viedlo dokončenie harmonogramu jednotiek (uvedené v zátvorkách) k svetelnej prezentácii 1-sec CS; infúzie kokaínu a časový limit 20-s bol podaný až po dokončení celkového harmonogramu. Preto na hodnotenie v prechodnom štádiu boli potkany trénované za podmienok, ktoré podporujú spojenie medzi inštrumentálnymi reagujúcimi a podmienenými zosilňovačmi: po 4 reakciách došlo k podmieneným prezentáciám CS spojenej s kokaínom (FR4: S); a kokaín bol dodaný po dokončení sady štyroch pákových lisov 10. Potkany zostali podľa tohto rozvrhu päť tréningových stretnutí pred začatím testov na hľadanie kokaínu v prechodnom štádiu. Počas každej testovacej relácie 15-min s infúziami a-flupenthixolu v DLS každé štyri aktívne stlačenie páky malo za následok svetelnú prezentáciu 1-s CS a kokaín bol podaný na štvrté stlačenie páky po intervale 15-min [ tj FI15 (FR4: S)]. Testy výkonnosti v prechodnom štádiu sa teda opäť uskutočňovali predtým a neboli ovplyvňované každodenným podávaním kokaínu. Po každej testovacej relácii nasledovalo bezprostredne školiace školenie samo-administrácie kokaínu FR10 (FR4: S) (zosilňovače 30 počas 2 hodín) a potkanom sa uskutočnilo školenie medzi skúšobnými dňami, aby sa potvrdila a udržala stabilná základná hodnota užívania kokaínu ,

Po dokončení testov hodnotiacich hľadanie kokaínu v prechodnom štádiu sa požiadavky na reakciu opäť zvyšovali dennými školeniami v rámci nasledujúcich harmonogramov zosilnenia: FR10 (FR6: S); FR10 (FR10: S); a nakoniec na harmonogram celkového fixného intervalu (fixného pomeru) FI15 (FR10: S) použitý v predchádzajúcich štúdiách (23, 28). Počas konečného harmonogramu FI15 (FR10: S) sa reakcia udržiavala podmienenou prezentáciou CS spojenej s kokaínom po reakciách 10 (FR10: S); kokaín bol dodaný po dokončení prvých lisov páčky 10 po uplynutí každého pevného intervalu 15-min. V tejto konečnej fáze bolo k dispozícii päť dostupných infúzií kokaínu. Potkany boli trénované podľa tohto harmonogramu zosilnenia FI15 (FR10: S) pre relácie 15 pred dobre zavedenými alebo neskorými štádiami testov, v ktorých boli opäť vyhodnotené účinky infúzií a-flupenthixolu v DLS. Prvý interval (FI15) harmonogramu druhého poriadku poskytuje časové obdobie, v ktorom nebol podaný žiadny kokaín, ale potkany aktívne hľadajú liek. Pred konečnými testami boli z dôvodu chybných katétrov odstránené dve potkany. Potkanom sa podal aspoň jeden tréningový tréning za podmienok FI15 (FR10: S) medzi každým a-flupenthixolovým infúznym testom, aby sa zabezpečila stabilita základnej východiskovej hladiny odpovede.

Intrastriatálne infúzie

Pre všetky tri testovacie štádiá sa intrastriatálne infúzie (.5 μL / strana) a-flupentixolu (0, 5, 10 a 15 μg / infúzia v protizávažnom poradí liečby podľa latino-štvorca) uskutočňovali s kovovou hypodermickou metódou 28. injektory (Plastics One, Roanoke, Virgínia) spustené na miesta vpichu 2 mm ventrálne na koniec vodiacich kanyly (tj DV-5 mm). Obojstranné infúzie sa uskutočňovali cez 90 s pomocou injekčnej pumpy (Harvard Apparatus, Holliston, Massachusetts) a nasledovala perióda difúzie 60-s pred odstránením injektorov a výmenou obturátorov. Testovacie relácie začali 5 o min. Neskôr.

histológia

Na konci experimentu sa histológia uskutočnila tak, ako je opísané vyššie (23) (Doplnok 1).

Štatistické analýzy

Predčasné odpovede v 5-CSRTT sa analyzovali pomocou 2-cestných analýz rozptylu (ANOVA) s reláciou ako faktorom v rámci subjektu a skupinou (HI alebo LI) ako faktorom medzi subjektmi. Predčasné odpovede boli potom korelované s vybranými tréningovými opatreniami z 5-CSRTT a významné korelácie boli potvrdené medzi subjektmi t Testy.

Nábor dopaminergnej účasti DLS na vyhľadávaní kokaínu bol potvrdený trojcestnou ANOVA so štádiom (skoré, prechodné a dobre zavedené), dávkou (0, 5, 10 a 15 μg) a pákou (aktívna a neaktívna) ako faktory v rámci subjektu. Diferencovaný nábor DLS dopaminergnej účasti na vyhľadávaní kokaínu medzi potkanmi HI a LI sa skúmal pomocou trojcestnej ANOVA s plánovanými kontrastmi (29) s reláciou (hmotnosť pri relácii 2 verzus relácia 1) a dávkou (hmotnosť pri dávkach 10 a 15 µg / strana verzus vehikulum) ako faktory v rámci subjektu a skupina (HI alebo LI) ako faktor medzi subjektmi. Rozdiely medzi potkanmi HI a LI pre každé štádium sa potom skúmali s ANOVA s dávkou a pákou ako v rámci jedinca. Významné interakcie sa ďalej analyzovali pomocou Tukeyových testov s skutočne významným rozdielom (HSD). Význam bol nastavený na a = .05.

výsledky

5-CSRTT

Potkany vybrané ako HI (n = 8) v 5-CSRTT vykazovala väčšiu citlivosť na predĺženie trvania ITI ako LI (n = 8) potkany podporené zvýšením predčasných odpovedí v troch štúdiách LITI pre HI v porovnaní s potkanmi LI (Obrázok 2) (hlavné účinky skupiny: F1,14 = 65.20, p <001, relácia: F14,196 = 59.34, p <001 a interakcia skupiny × relácia: F14,196 = 25.44, p <001). Post hoc analýza odhalila, že skupinové rozdiely sa objavili v dôsledku predĺženia ITI (HSD = 14.477).

Miniatúrny obrázok obrázka 2. Otvorí veľký obrázok 

Obrázok 2

Vysoko impulzívne potkany sa vyznačujú vysokým počtom predčasných reakcií uskutočnených pred začiatkom cieľového stimulu počas dlhých intervalových pokusov (LITI), ale nie počas východiskových (BL) relácií. *Významný rozdiel od potkanov s nízkym impulzom počas rovnakého LITI.

Vyššia impulzivita (meraná ako úroveň predčasných reakcií počas posledných dvoch relácií LITI) súvisí s väčším množstvom sledovania cieľov (merané pri tlačení panela do časopisu) a latenciou pri zhromažďovaní získaných peliet, ako sa ukázalo v pozitívnom vzťahu medzi predčasnými reakciami a tlačenie panelu počas tréningu (τ = .481, p = .010) (Obrázok 3A); toto sa ďalej potvrdilo následnými opatreniami t test porovnávajúci počet posunov panelu u potkanov HI a LI (t14 = 2.36, p = .033). Impulzívnosť sa však netýkala motivácie k posilneniu, čo sa ukázalo tak, že neexistoval vzťah medzi počtom predčasných reakcií, ani latencia zhromažďovania peliet po správnom pokuse (τ = −.211, p = .259) (Obrázok 3B) a neexistencia rozdielu v tomto posledne uvedenom meradle medzi potkanmi HI a LI (t14 = 1.14, p = .273). Základné behaviorálne opatrenia zaznamenané počas tréningov bezprostredne predchádzajúcich LITI 2 a 3 sú uvedené v Tabuľka S1 in Doplnok 1.

Miniatúrny obrázok obrázka 3. Otvorí veľký obrázok 

Obrázok 3

Predčasné odpovede počas relácií s dlhým intervalovým testom (LITI) boli korelované s tlačením panelov časopisu (sledovanie cieľov) (A) a latencia pri zhromažďovaní zosilňovačov (motivácia) (B) počas tréningov. Vysoko impulzívne potkany vykazovali vyššiu mieru interakcie s časopisom, ale neboli motivované získať odmenu, ako nízko impulzívne potkany.

Histologické hodnotenia

Všetky potkany mali kanyly umiestnené bilaterálne v rámci DLS (Obrázok 4) (27).

Miniatúrny obrázok obrázka 4. Otvorí veľký obrázok 

Obrázok 4

Schematické znázornenie lokalizácie miest injekcie vo vysoko impulzívnom prostredí (A) a málo impulzívne (B) potkany s vodiacimi kanylami umiestnené v prednom dorsolaterálnom striatume. Opakovaná tlač od Paxinosa a Watsona (27) so súhlasom spoločnosti Elsevier, autorské práva 1998.

Nábor DLS dopamínovej kontroly nad vyhľadávaním kokaínu

Postupné získavanie dopamín-dependentných DLS procesov v kontrole overeného, ​​zvyčajného, ​​pod kontrolou kontrolovaného správania pri vyhľadávaní kokaínu sa pozorovalo od skorých do neskorých štádií testov, čo ilustruje postupné zvyšovanie účinku bilaterálnych intra-DLS α-flupentixolu. infúzie pri stlačení aktívnej páky počas intervalu hľadania kokaínu bez 15-min (fáza × dávka × interakcia páky: F6,78 = 3.50, p = .004), potvrdzujúce naše predchádzajúce výsledky (15, 23). Aj keď blokáda dopamínového receptora v DLS bola počas počiatočného štádia hľadania kokaínu neúčinná (Obrázok 5A) (účinok dávky: F3,45 = 1.03, p = .389 a páka × Interakcia dávky: F3,45 = 1.06, p = .375), v závislosti od dávky znížilo vyhľadávanie kokaínu, keď sa uskutočňovalo v prechodnom štádiu (Obrázok 5B) (hlavný účinok dávky, F3,45 = 3.41, p = .025; a interakcia páka × dávka, F3,45 = 3.45, p = .024). Post hoc analýzy odhalili, že tento účinok možno pripísať 10- a 15-μg / vedľajším dávkam a-flupentixolu (HSD = 26.59). Keď bolo vyhľadávanie kokaínu riadené pod kontrolou, bilaterálne infúzie aL-flupentixolu DLS viedli k ešte výraznejšiemu poklesu odpovedí na vyhľadávanie kokaínu nameraných počas intervalu bez lieku 15-min (Obrázok 5C) (hlavný účinok dávky: F3,39 = 9.69, p <001 a interakcia páka × dávka: F3,39 = 9.01, p <001). V tomto štádiu všetky dávky a-flupenthixolu významne znížili hľadanie kokaínu v porovnaní s vehikulom (HSD = 40.30).

Miniatúrny obrázok obrázka 5. Otvorí veľký obrázok 

Obrázok 5

Postupné získavanie dorzolaterálnej kontroly striatum závislého od dopamínu pri hľadaní kokaínu pod kontrolou. Aktívne a neaktívne pákové stlačenia (± 1 SEM) počas (bez kokaínu) testovania liekov s injekciami a-flupentixolu do dorsolaterálneho striata vysoko a nízko impulzívnych potkanov kombinovaných na začiatku (A), prechod (B)a dobre zavedené (C) etapy výcviku. *Významný rozdiel v aktívnej páke reagujúcej na test 0 μg. +Významný rozdiel medzi aktívnou a neaktívnou pákovou reakciou pre každú testovanú dávku. FI, pevný interval; FR, pevný pomer.

Impulzívnosť je spojená s oneskoreným prechodom na DLS dopamínovú kontrolu pri vyhľadávaní kokaínu

Postupný nábor DLS dopamínovej kontroly nad vyhľadávaním kokaínu pozorovaný v celej populácii bol modulovaný stavom impulzivity. Potkany HI a LI teda vykazovali rôzne časové cykly, pokiaľ ide o ich citlivosť na blokádu dopamínových receptorov DLS, pri prechode zo skorého na dobre zavedené, obvyklé, pod kontrolou regulované vyhľadávanie kokaínu (kontrastná dávka × dávka × kontrasty: F1,12 = 8.07, p <05). Zatiaľ čo teda infúzie DLS a-flupenthixolu nemali významný vplyv na aktívne lisy pákou v HI (Obrázok 6A) a potkany LI (Obrázok 6B) počas včasných vyhľadávacích testov (hlavné účinky interakcie dávka alebo dávka × páčka: Fs ≤ 2.83, p ≥. 063), v závislosti od dávky znížili vyhľadávanie kokaínu u potkanov LI (Obrázok 6C) (hlavný účinok dávky: F3,21 = 3.89, p = .023 a interakcia dávka × páčka: F3,21 = 3.86, p = .024), ale nie u potkanov HI (Obrázok 6D) (Fs <1) počas testov hľadania prechodu. Post hoc analýzy odhalili, že hľadanie kokaínu u potkanov LI sa chovalo po infúziách 10 a 15 μg / bočných dávok a-flupenthixolu v pomere k vehikulu a neaktívnym pákovým lisom (HSD = 40.62).

Miniatúrny obrázok obrázka 6. Otvorí veľký obrázok 

Obrázok 6

Oneskorený prechod na dorsolaterálnu kontrolu striatum nad chovaním kokaínu u vysoko impulzívnych potkanov. Aktívne a neaktívne pákové stlačenia (± 1 SEM) počas (bez kokaínu) testovania lieku pri injekciách a-flupentixolu do dorsolaterálneho striata nízko a vysoko impulzívnych potkanov na začiatku (A, B, resp.), prechod (C, D, resp.) a dobre zavedené (E, F, respektíve) fázy výcviku. *Významný rozdiel v aktívnej páke reagujúcej na test 0 μg. +Významný rozdiel medzi aktívnou a neaktívnou pákovou reakciou pre každú testovanú dávku. FI, pevný interval; FR, pevný pomer.

V dobre zavedených vyhľadávacích testoch, po tom, čo boli potkany vyškolené na vyhľadávanie kokaínu pod kontrolou prípadných prezentácií CS spojených s liekom, počas fázy FI15 (FR10: S) podľa schémy druhého poriadku bola odpoveď znížená v závislosti od dávky. bilaterálnymi infúziami a-flupentixolu do DLS u potkanov HI aj LI. Potkany LI naďalej vykazovali v závislosti od dávky účinky infúzií a-flupentixolu do DLS (Obrázok 6E), zatiaľ čo táto citlivosť na blokádu dopamínového receptora DLS sa teraz objavila u HI potkanov (Obrázok 6F) (hlavný účinok dávky: F3,15 = 5.23, p = .011 a F3,21 = 4.11, p = .019, v danom poradí, interakcia dávka × páčka: F3,15 = 5.20, p = .012 a F3,21 = 3.59, p = .031. Preto 10 a 15 μg / bočné dávky a-flupentixolu významne znížili lisy s aktívnou pákou vzhľadom na vehikulum, takže už neboli pozorované významné rozdiely medzi aktívnym a neaktívnym stlačením páky (HSD = 69.58 a HSD = 55.62 pre potkany LI a HI). , resp.).

Aj keď sa pozoroval posun v časovom priebehu náboru dopamín-dependentnej DLS kontroly nad vyhľadávaním kokaínu riadeného pod kontrolou medzi HI a LI potkanmi, obe skupiny sa nelíšili ani v náchylnosti na začatie kokaínového podania počas piatich relácií získavania FR1u. (hlavný účinok zasadnutia: F4,56 = 3.124, p = .022, ale žiadny účinok skupiny: F1,14 = 1.606, p = .226 alebo interakcia Skupina x Relácia: F <1) ani vo svojom výkone k zvyšujúcim sa behaviorálnym požiadavkám spojeným s každou fázou stanovenia harmonogramu posilnenia lieku druhého rádu. V skutočnosti neboli pozorované žiadne rozdiely v odpovediach na vyhľadanie kokaínu medzi HI a LI potkanmi ani počas piatich sedení FR10 (FR4: S), ktoré predchádzali hodnoteniu v medzistupni (všetky Fs <1) alebo počas zasadnutí FI15 (FR10: S), ktoré predchádzali hodnoteniu v neskorom štádiu (hlavný účinok skupiny: F1,12 = 1.367, p = .265 a interakcia so skupinou × relácia: F14,168 = 1.167, p = .305), napriek celkovému zvýšeniu aktívnej páky v priebehu relácií, čo svedčí o postupnom zvyšovaní vplyvu kontingentných prezentácií na CS na inštrumentálne reakcie na vyhľadávanie kokaínu v priebehu času (hlavný účinok relácie: F14,168 = 1.872, p = .033).

Diskusia

Kokaínmi indukované intrastriatálne procesy, ktoré nakoniec vedú k návykom na hľadanie liekov závislých od DLS na dopamíne (3, 14, 15, 23, 30, 31) sa stále viac považujú za kľúčový mechanizmus pri vývoji závislosti (16). Aj keď je impulzivita charakterizovaná nízkou dostupnosťou dopamínového receptora D2 / 3 na ventrálnom striatálnom úseku (19) bola identifikovaná ako kľúčový ukazovateľ individuálnej tendencie prejsť z kontrolovaného na nutkavé užívanie drog (18) nie sú známe spôsoby interakcie impulzivity a jej podkladových nervových substrátov s intrastriatálnymi adaptáciami indukovanými liečivom. Podľa našich predchádzajúcich špekulácií (28) a výpočtový model závislosti založený na striatálnej funkcii (20), charakteristika vysokej impulzivity a pridružených nízko dopamínových D2 / 3 ventrálnych striatálnych dopamínových receptorov (19) bolo navrhnuté, aby uľahčilo nábor návykových látok závislých od DLS, ktoré závisia od DLS, nad správaním sa pri vyhľadávaní kokaínu. Naopak, integračné hypotézy naznačujú, že závislosť sa vyvíja, keď neurobiologické základy zhoršenej exekutívnej, kortikostriálnej, inhibičnej kontroly, ležiacej v jadre impulzívnosti, zvyšujú a zbližujú sa s tými, ktoré sú spojené s intrastriatálnymi posunmi vyvolanými liekmi, ktoré podporujú vývoj cue- kontrolované liečivo-hľadanie návykov (6, 7, 21, 32, 33).

Zistenia v tejto štúdii podporujú tento druhý názor poskytnutím dôkazu, že zvýšená impulzivita neuľahčuje ani nezrýchľuje progresívne získavanie dopamín-dependentnej DLS kontroly nad správaním, o ktorom sa preukázalo, že je základom návykov pri hľadaní drog, ako aj nutkavého hľadania kokaínu (3, 6, 15, 16, 23). Namiesto toho bola vysoká impulzivita spojená so oneskorením striatúrnych striatálnych neuroadaptácií, ktoré viedli k progresívnej decentralizácii kontroly nad vyhľadávaním kokaínu na procesy závislé od DLS dopamínu. To naznačuje, že interakcia medzi impulzivitou a kokaínom indukovaným náborom dorzolaterálnej striatálnej kontroly závislej od dopamínu nad správaním, ktoré je základom prípadného prechodu na kompulzívne vyhľadávanie liekov (16) môžu závisieť od interaktívnych, kolidujúcich kortikostranálnych a striato-striatálnych procesov. Preto by sa mohlo uvažovať o tom, že kompulzívne vyhľadávanie liekov vyplýva z vývoja kvalitatívne aberantných, rigidných, maladaptívnych návykov u zraniteľných jedincov, ktorí sú charakterizovaní premorbidnými zmenami v inhibičných procesoch kontroly kortikostriálnych závislých.

U potkanov HI teda došlo k posunu v časovom priebehu účinkov bilaterálnych infúzií intra-DLS antagonistu dopamínového receptora a-flupenthixolu, aby sa znížili aktívne pákové lisy počas 15-min provokačných testov na lieky. Aj keď blokáda DLS dopamínového receptora nemala žiadny vplyv na odpovede riadené kokaínom v počiatočnej fáze testu, významne znížila aktívne stlačenie páky v neskoršom, obvyklom štádiu testu, v dvoch testovacích štádiách, keď neboli žiadne významné rozdiely medzi HI a LI potkany. Tieto údaje súhlasia s predchádzajúcou prácou (23), čím demonštrujú, že - bez ohľadu na rozdiely v kontrole impulzov - sa u všetkých jedincov po zdĺhavom výkone pri hľadaní drog nakoniec vyvinú návyky na hľadanie kokaínu závislé od DLS (3, 8, 15, 23). Avšak v strednom štádiu tréningu boli reakcie na hľadanie kokaínu znížené blokádou dopamínového receptora DLS špecificky u potkanov LI, ale nie HI.

Toto oneskorené prijímanie DLS pri kontrole nad vyhľadávaním kokaínu naznačuje, že nízka dostupnosť receptorov dopamínu D2 z ventrálneho striata by mohla ovplyvniť adaptácie vyvolané liekmi, ktoré sú základom progresívneho ventrálneho posunu dorzálneho striatalu, ku ktorému dochádza v priebehu závislosti na ľuďoch (12, 34) a počas dlhších období samoaplikácie kokaínu u primátov (okrem človeka) (8, 9, 11, 35) a potkanov (10). My a iní sme navrhli, že tento ventrálny až dorzálny striatálny posun závisí od dopamínu závislých stúpajúcich točivých obvodov (36, 37) funkčné spojenie ventrálnej s dorsolaterálnym striatom (13, 15, 31, 38), aj keď mechanizmy, ktorými sa tieto obvody získavajú, sa ešte len musia ustanoviť. Pridané k nedávnej demonštrácii, že progresívne kokaínom indukované ventrálne zníženie dorzálneho striata v dopamínových D2 receptoroch a hladinách messengerovej RNA (mRNA) preukázané u primátov (39, 40, 41) a potkanov (10) je tiež oneskorená pri HI v porovnaní s potkanmi LI (10), napriek nižším základným hladinám D2 mRNA v jadre accumbens shell a dopaminergné neuróny bývalého (10), súčasné výsledky naznačujú, že nízka dostupnosť D2 receptora vo ventrálnom striatu spomaľuje procesy plasticity vyvolané kokaínom. Je to v súlade s demonštráciou, že zraniteľnosť jednotlivca pri vývoji závislosti od kokaínu závislá od správania sa, ktorú sme preukázali, je vysoko predvídateľná vysokou impulzivitou (18), je spojená so zhoršenou plasticitou kokaínu vo ventrálnom striatu (42).

Aj keď dlhodobá expozícia kokaínu vedie k výraznému zníženiu hladín dopialového receptora D2 a mRNA v striatálnej úrovni, navrhovaná adaptácia prispieva k rozvoju závislosti (39, 43, 44, 45), samotné podávanie kokaínu u potkanov HI, ktoré vykazujú spontánne nízku hladinu mRNA a receptorov D2 vo ventrálnom striate, vedie k normalizácii hladín receptorov D2 (46), ktoré je paralelné so znížením impulzivity. Toto pozorovanie preto naznačuje, že potenciálne oneskorenie náboru dorzálneho striatalu po expozícii kokaínu pozorované u potkanov HI sa môže pripísať napraveniu kokaínom vyvolanej remediácie dopamínových receptorov s nízkym obsahom D2 vo ventrálnom striatume a súvisiacej impulzívnosti, ktorá sa vyskytuje skoro po samovoľnom podaní kokaínu. Túto hypotézu v skutočnosti podporuje nedávna štúdia topografie emisií mikro pozitrónov u potkanov LI a HI (46). To má na psychologickej úrovni dôležité dôsledky v tom, že pre HI potkany môžu inštrumentálne akcie pre kokaín zostať cielené dlhšie ako u potkanov LI, čo je dôsledok čiastočne určený stavom nedostatku dopamínu vo ventrálnom striatume. To je v súlade s pozorovaním, že HI potkany sa viac zameriavajú na potravinový cieľ ako potkany LI a trávia viac času v časopise zásobovania potravinami, keď sú trénované v 5-CSRTT. Okrem toho sledovatelia cieľov v Pavlovianovom podmienenom prístupe motivovaní jedlom boli impulzívnejšími v úlohe oneskorenia diskontovania ako sledovatelia znakov (47), rozmer impulzivity, ktorý je tiež vyjadrený u potkanov HI vybraných v 5-CSRTT (48). Tieto pozorovania naznačujú, že impulzivita je spojená s dominanciou cieleného správania počas prvých skúseností s inštrumentálnymi a Pavlovskými úlohami.

Súčasné výsledky ukazujú, že psychologické mechanizmy, pomocou ktorých impulzívnosť a návyky prispievajú k závislosti, nezávisia od uľahčenia ich rozvoja. Je však rozhodujúce oddeliť náchylnosť k rozvoju návykov, ktoré samy osebe nie sú aberantným procesom, od neschopnosti znovu získať kontrolu nad maladaptívnymi návykmi, ktoré sa stali nepružnými, ako sú tie, ktoré sa prejavujú u závislých jednotlivcov, ktorí sú povinne vyhľadávaní a prijímajú drogy. To ďalej naznačuje, že zraniteľnosť voči závislosti nespočíva v náchylnosti jednotlivca rozvíjať návyky, ale v striktnej povahe návykov pri hľadaní drog a neschopnosti jednotlivca znovu získať kontrolu nad týmito nesprávnymi návykami. Táto nepružnosť návykov na vyhľadávanie liekov môže prameniť buď z kortikálnych (49) alebo striatálne zložky slabej inhibičnej kontroly alebo pretrvávajúce aberantné neurobiologické adaptácie, ktoré sa nahromadili počas náboru dorsolaterálnej striatálnej kontroly nad správaním s cieľom prekonať zjavný nedostatok striatálnej neuroplasticity, ktorý charakterizuje HI potkany (10).

Táto práca bola podporená grantmi Rady pre lekársky výskum (MRC) pre BJE a JWD (G1002231, G0701500) a spoločným hlavným ocenením od MRC a Wellcome Trust (MRC G1000183; WT 093875 / Z / 10 / Z) na podporu inštitútu behaviorálnej a klinickej neurovedy na Cambridge University.

Podporujeme financovanie v rámci strategického zoskupenia Imperial College - Cambridge University - Manchester University (ICCAM) (G1000018). DB je členom skupiny Groupe de Recheche (NDR) 3557 a je podporovaná grantom INSERM AVENIR, ANR „heraddictstress“, IREB a University of Poitiers. Ďakujeme Emily Jordan, David Theobald a Alan Lyon za ich technickú pomoc.

Autori neuviedli žiadne biomedicínske finančné záujmy ani potenciálne konflikty záujmov.

Dodatok A. Podporné informácie

Referencie

  1. Chen, BT, Yau, HJ, Hatch, C., Kusumoto-Yoshida, I., Cho, SL, Hopf, FW a Bonci, A. Zachránenie prefrontálnej hypoaktivity koronálnej kôry vyvolanej kokaínom bráni nutkavému vyhľadávaniu kokaínu. Nature. 2013; 496: 359 – 362
  2. Pelloux, Y., Dilleen, R., Economidou, D., Theobald, D., a Everitt, BJ Znížený prenos serotonínu v prednom mozgu je kauzálne zapojený do vývoja kompulzívneho hľadania kokaínu u potkanov. Neuropsychofarmakologie. 2012; 37: 2505 – 2514
  3. Zobraziť v článku
  4. Zobraziť v článku
  5. Zobraziť v článku
  6. Zobraziť v článku
  7. Zobraziť v článku
  8. Zobraziť v článku
  9. Zobraziť v článku
  10. Zobraziť v článku
  11. Zobraziť v článku
  12. Zobraziť v článku
  13. Zobraziť v článku
  14. Zobraziť v článku
  15. Zobraziť v článku
  16. Zobraziť v článku
  17. Zobraziť v článku
  18. Zobraziť v článku
  19. Zobraziť v článku
  20. Zobraziť v článku
  21. Zobraziť v článku
  22. Zobraziť v článku
  23. Zobraziť v článku
  24. Zobraziť v článku
  25. Zobraziť v článku
  26. Zobraziť v článku
  27. Zobraziť v článku
  28. Zobraziť v článku
  29. Zobraziť v článku
  30. Zobraziť v článku
  31. Zobraziť v článku
  32. Zobraziť v článku
  33. Zobraziť v článku
  34. Zobraziť v článku
  35. Zobraziť v článku
  36. Zobraziť v článku
  37. Zobraziť v článku
  38. Zobraziť v článku
  39. Zobraziť v článku
  40. Zobraziť v článku
  41. Zobraziť v článku
  42. Zobraziť v článku
  43. Zobraziť v článku
  44. Zobraziť v článku
  45. Zobraziť v článku
  46. Zobraziť v článku
  47. Zobraziť v článku
  48. Zobraziť v článku
  49. Zobraziť v článku
  50. Zobraziť v článku
  51. Zapata, A., Minney, VL a Shippenberg, TS Posun od zamerania na cieľové miesto k obvyklému vyhľadávaniu kokaínu po dlhších skúsenostiach s potkanmi. J Neurosci. 2010; 30: 15457 – 15463
  52. Jentsch, JD a Taylor, JR Impulzívnosť vyplývajúca z frontostriatálnej dysfunkcie pri zneužívaní drog: implikácie pre kontrolu správania stimulmi súvisiacimi s odmeňovaním. Psychopharmacology. 1999; 146: 373 – 390
  53. Dickinson, A., Wood, N., a Smith, J. Hľadanie alkoholu u potkanov: konanie alebo zvyk ?. QJ Exp Psychol B. 2002; 55: 331 – 348
  54. Corbit, LH, Nie, H. a Janak, PH Zvyčajné hľadanie alkoholu: časový priebeh a prínos podoblasti dorzálneho striata. Biol Psychiatry. 2012; 72: 389 – 395
  55. Everitt, B. a Robbins, T. Nervové systémy posilnenia pre drogovú závislosť: od akcií po zvyky až po nutkanie. Nat Neurosci. 2005; 8: 1481 – 1489
  56. Porrino, LJ, Daunais, JB, Smith, HR, a Nader, MA Rozširujúce sa účinky kokaínu: Štúdie na modeli neľudského primáta pre samopodávanie kokaínu. 2004 Neurosci Biobehav Rev. 27: 813 – 820
  57. Porrino, L. Podávanie kokaínu vedie k progresívnemu zapojeniu limbických, asociačných a senzorimotorických striatálnych domén. J Neurosci. 2004; 24: 3554 – 3562
  58. Besson, M., Pelloux, Y., Dilleen, R., Theobald, D., Belin-Rauscent, A., Robbins, TW a kol. Kokaínová modulácia fronto-striatálnej expresie receptorov zif268, D2 a 5-HT2c u vysokých a nízkych impulzívnych potkanov. Neuropschopharmacology. 2013; 38: 1963 – 1973
  59. Porrino, L., Smith, HR, Nader, MA, a Beveridge, TJ Účinky kokaínu: Cieľový posun v priebehu závislosti. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007; 31: 1593 – 1600
  60. Vollstadt-Klein, S., Wichert, S., Rabinstein, J., Buhler, M., Klein, O., Ende, G. a kol. Počiatočné, zvyčajné a kompulzívne požívanie alkoholu sa vyznačuje posunom spracovania tága z ventrálneho do dorzálneho striatu. Addiction. 2010; 105: 1741 – 1749
  61. Xie, C., Shao, Y., Ma, L., Zhai, T., Ye, E., Fu, L. a kol. Nerovnováha funkčného prepojenia medzi hodnotiacimi sieťami u abstinentných subjektov závislých od heroínu [uverejnená online pred tlačou 4 v tlači]. Mol Psychiatry. 2012;
  62. Vanderschuren, LJ, Di Ciano, P., a Everitt, BJ Zapojenie dorzálneho striata do vyhľadávania kokaínu pod kontrolou. J Neurosci. 2005; 25: 8665 – 8670
  63. Belin, D. a Everitt, BJ Návyky na vyhľadávanie kokaínu závisia od sériovej konektivity závislej od dopamínu spájajúcej ventrálny s dorzálnym striatom. Neurón. 2008; 57: 432 – 441
  64. Jonkman, S., Pelloux, Y. a Everitt, BJ Diferenčné úlohy dorsolaterálneho a midlaterálneho striatu pri potrestanom vyhľadávaní kokaínu. J Neurosci. 2012; 32: 4645 – 4650
  65. Americká psychiatrická asociácia. Diagnostický a štatistický manuál duševných porúch, 4th ed. American Psychiatric Press, Washington, DC; 1994
  66. Belin, D., Mar, A., Dalley, J., Robbins, T., a Everitt, B. Vysoká impulzivita predpovedá prechod na nutkavé užívanie kokaínu. Science. 2008; 320: 1352 – 1355
  67. Dalley, JW, Fryer, T., Brichard, L., Robinson, E., Theobald, D., Laane, K. a kol. Receptory Nucleus accumbens D2 / 3 predpovedajú impulzivitu a zosilnenie kokaínu. Science. 2007; 315: 1267 – 1270
  68. Piray, P., Keramati, MM, Dezfouli, A., Lucas, C. a Mokri, A. Jednotlivé rozdiely v jadrových accumbens dopamínových receptoroch predpovedajú vývoj správania podobného závislosti: Výpočtový prístup. Neural Comput. 2010; 22: 2334 – 2368
  69. Belin, D., Belin-Rauscent, A., Murray, JE a Everitt, BJ Závislosť: Zlyhanie kontroly nad nesprávnymi motivačnými návykmi. Curr Opin Neurobiol. 2013; 23: 564 – 572
  70. Everitt, B. a Robbins, T. Harmonogramy zosilnenia liečiva druhého rádu u potkanov a opíc: Meranie posilňujúcej účinnosti a správania pri hľadaní liekov. Psychopharmacology. 2000; 153: 17 – 30
  71. Murray, JE, Belin, D. a Everitt, BJ Dvojitá disociácia dorzomediálnej a dorsolaterálnej striatálnej kontroly nad získavaním a vykonávaním hľadania kokaínu. Neuropsychofarmakologie. 2012; 37: 2456 – 2466
  72. Robbins, T. Úloha sériovej reakčnej doby 5 s výberom: Behaviorálna farmakológia a funkčná neurochémia. Psychopharmacology. 2002; 163: 362 – 380
  73. Bari, A., Dalley, J., a Robbins, T. Aplikácia úlohy sériovej reakčnej doby 5-choice na hodnotenie vizuálnych pozorovacích procesov a riadenia impulzov u potkanov. Protokol o prírode. 2008; 3: 759 – 767
  74. McNamara, R., Dalley, JD, Robbins, TW, Everitt, BJ, a Belin, D. Charakteristická impulzivita nepredpokladá eskaláciu samoinjikovania heroínu u potkanov. Psychopharmacology. 2010; 212: 453 – 464
  75. Paxinos, G. a Watson, C. Potkan Brain v stereotaxických súradniciach, 4th ed. Academic Press, San Diego; 1998
  76. Everitt, BJ, Belin, D., Economidou, D., Pelloux, Y., Dalley, J. a Robbins, TW Nervové mechanizmy, ktoré sú základom zraniteľnosti pri vývoji kompulzívnych návykov a návykov týkajúcich sa drog. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3125 – 3135
  77. Hedges, LV Modely s pevným efektom. in: H. Cooper, LV Hedges (Eds.) Handbook of Research Synthesis. Russell Sage Foundation, New York; 1994: 301 – 321
  78. Ito, R., Dalley, J., Robbins, T. a Everitt, BJ Uvoľňovanie dopamínu v dorzálnom striatu počas správania pri hľadaní kokaínu pod kontrolou podnetu spojeného s liekom. J Neurosci. 2002; 22: 6247 – 6253
  79. Willuhn, I., Burgeno, LM, Everitt, BJ a Phillips, PE Hierarchické získavanie fázovej dopamínovej signalizácie v striatu počas progresie užívania kokaínu. Proc Natl Acad Sci US A. 2012; 109: 20703 – 20708
  80. Belin-Rauscent, A., Everitt, BJ, a Belin, D. Vnútroštátne posuny sprostredkujú prechod od akcií pri hľadaní drog k návykom. Biol Psychiatry. 2012; 72: 343 – 345
  81. Everitt, BJ a Robbins, TW Z ventrálnej oblasti do dorzálneho striata: Devolvingové pohľady na ich úlohy v drogovej závislosti [uverejnené online pred tlačou februára 21]. 2013; 2013 Neurosci Biobehav Rev.
  82. Volkow, N., Wang, GJ, Telang, F., Fowler, JS, Logan, J., Childress, AR a kol. Kokaínové podnety a dopamín v dorzálnom striatume: Mechanizmus túžby po závislosti od kokaínu. J Neurosci. 2006; 26: 6583 – 6588
  83. Letchworth, SR, Nader, MA, Smith, HR, Friedman, DP, a Porrino, L. Progresia zmien v hustote väzbového miesta pre dopamínový transportér ako výsledok samoaplikácie kokaínu u opíc rhesus. J Neurosci. 2001; 21: 2799 – 2807
  84. Haber, S., Fudge, JL a McFarland, NR Striatonigrostriatálne dráhy v primátoch tvoria vzostupnú špirálu od škrupiny k dorsolaterálnemu striatu. J Neurosci. 2000; 20: 2369 – 2382
  85. Ikemoto, S. Okruh dopamínových odmien: Dva projekčné systémy od ventrálneho stredného mozgu po komplex jadrových accumbens-olfactory tubercle. 2007 Brain Res Rev. 56: 27 – 78
  86. Keramati, M. a Gutkin, B. Nerovnovážna hierarchia rozhodovania u závislých, ktorí sa objavujú z špirálovitého obvodu dopamínu s drogami uneseného. PLoS One. 2013; 8: e61489
  87. Volkow, N., Fowler, J., Wang, G. a Hitzemann, R. Znížená dostupnosť dopamínového D2 receptora je spojená so zníženým frontálnym metabolizmom u užívateľov kokaínu. Synapsie. 1993; 14: 169 – 177
  88. Moore, RJ, Vinsant, SL, Nader, MA, Porrino, L., a Friedman, DP Účinok samopodania kokaínu na dopamínové D2 receptory u opíc rhesus. Synapsie. 1998; 30: 88 – 96
  89. Nader, M., Morgan, D., Gage, H., Nader, S., Calhoun, T., Buchheimer, N. a kol. Zobrazovanie PET dopamínových D2 receptorov počas chronického kokaínového podania opiciam. Nat Neurosci. 2006; 9: 1050 – 1056
  90. Kasanetz, F., Deroche-Gamonet, V., Berson, N., Balado, E., Lafourcade, M., Manzoni, O. a Piazza, PV Prechod k závislosti je spojený s pretrvávajúcim poškodením synaptickej plasticity. Science. 2010; 328: 1709 – 1712
  91. Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ a Goldstein, RZ Úloha dopamínu, frontálny kortex a pamäťové obvody v drogovej závislosti: vhľad z zobrazovacích štúdií. Neurobiol Learn Mem. 2002; 78: 610 – 624
  92. Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ, Baler, R. a Telang, F. Zobrazovanie úlohy dopamínu pri zneužívaní drog a závislosti. Neuropharmacology. 2009; 56: 3 – 8
  93. Asensio, S., Romero, MJ, Romero, FJ, Wong, C., Alia-Klein, N., Tomasi, D. a kol. Dostupnosť striatálneho dopamínového receptora D2 predpovedá thalamické a stredné prefrontálne odpovede na odmenu u užívateľov kokaínu o tri roky neskôr. Synapsie. 2010; 64: 397 – 402
  94. Caprioli, D., Hong, YT, Sawiak, SJ, Ferrari, V., Williamson, DJ, Jupp, B. a kol. Účinky predexpozície kokaínu na impulzivitu a dostupnosť receptorov D2 / 3 v striatume potkana závislé od základnej línie: Možný význam pre syndróm hyperaktivity s deficitom pozornosti. Neuropsychofarmakologie. 2013; 38: 1460 – 1471
  95. Flagel, SB, Robinson, TE, Clark, JJ, Clinton, SM, Watson, SJ, Seeman, P. et al. Živočíšny model genetickej zraniteľnosti voči narušeniu správania a schopnosti reagovať na podnety súvisiace s odmenami: implikácie pre závislosť. Neuropsychofarmakologie. 2010; 35: 388 – 400
  96. Robinson, ES, Eagle, DM, Economidou, D., Theobald, DE, Mar, AC, Murphy, ER a kol. Behaviorálna charakterizácia vysokej impulzivity pre úlohu sériovej reakčnej doby 5-voľby: Špecifické deficity pri čakaní oproti zastaveniu. Behav Brain Res. 2009; 196: 310 – 316
  97. Jupp, B., Caprioli, D., Saigal, N., Reverte, I., Shrestha, S., Cumming, P. a kol. Dopaminergné a GABA-ergické markery impulzivity u potkanov: Dôkaz anatomickej lokalizácie vo ventrálnom striatu a prefrontálnej kôre. Eur J Neurosci. 2013; 37: 1519 – 1528