Iracionálna voľba pod neurčitosťou koreluje s väzbou dolných striatálnych D2 / 3 receptorov u potkanov (2012)

 

  1. Catharine A. Winstanley1

Príspevky autora: výskum zameraný na VS a CAW; PJC, KD a RK vykonávali výskum; PJC, KD a CAW analyzované údaje; PJC a CAW napísali príspevok.

abstraktné

Jednotlivé rozdiely v signalizácii dopamínom (DA), vrátane nízkej striatálnej D2/3 receptory, môžu zvýšiť náchylnosť na zneužívanie návykových látok, aj keď nie je jasné, či tento fenotyp poskytuje náchylnosť k nechemickým závislostiam. Miera, do akej ľudia používajú „iracionálnu“ kognitívnu heuristiku pri výbere za neistoty, môže určiť, či je pre nich hazardná hra návyková. Vzhľadom na to, že dopaminergné projekcie na striatum signalizujú očakávanú odmenu a modulujú rozhodovanie, individuálne rozdiely v DA signalizácii môžu ovplyvniť rozsah takýchto predsudkov. Na testovanie tejto hypotézy sme použili novú úlohu na modelovanie zaujatého rozhodovania, ktoré je averzné voči riziku, u potkanov. Zvieratá si vybrali medzi „bezpečnou“ pákou, ktorá zaručila doručenie stávky, alebo „neistou“ pákou, ktorá podala buď dvojnásobnú stávku, alebo nič s kurzom 50:50. Veľkosť stávky sa pohybovala od jednej do troch cukrových peliet. Aj keď príslušná suma nezmenila užitočnosť možností, podskupina potkanov „citlivých na stávky“ zvýšila svoju preferenciu bezpečnej páky, pretože sa zväčšovala veľkosť stávky, podobne ako averzia k riziku. Naopak potkany necitlivé na stávky mierne uprednostňovali dôsledne neistú možnosť. Amfetamín zvýšil výber nejasnej možnosti u stávok citlivých na stávky, ale nie u potkanov necitlivých na stávky, zatiaľ čo D2/3 Antagonista receptora znížil neistú voľbu páky u samíc potkanov necitlivých na stávky. Micro-PET a autorádiografia pomocou [11C] racloprid potvrdil silnú koreláciu medzi vysokou stávkovou citlivosťou a nízkym striatálnym D2/3 hustota receptora. Tieto údaje naznačujú, že sklon k zaujatému rozhodovaniu v neurčitosti je ovplyvnený striatálnym D2/3 expresiu receptora a poskytujú novú podporu hypotéze, že citlivosť na chemické a behaviorálne závislosti môže zdieľať spoločný neurobiologický základ.

úvod

Väčšina rozhodnutí zahŕňa prvky rizika alebo neistoty. Použitím Bayesovskej racionality možno očakávanú hodnotu ľubovoľnej možnosti vypočítať ako súčin hodnoty výsledku a jeho pravdepodobnosti výskytu. Aj keď týmto zásadám rozumieme, naše rozhodnutia sú primárne ovplyvňované kognitívnymi predsudkami (Kahneman a Tversky, 1979). Napríklad, pri zvyšovaní stávky nadmerne netolerujeme neistotu, čo je predpojatosť, ktorá môže spôsobiť problematické hľadanie rizika s cieľom vyhnúť sa zaručeným stratám (Trepel a kol., 2005). Takéto stratégie sú suboptimálne v porovnaní s matematickými normami. Okrem toho je iracionálne rozhodovanie v riziku spojené s prejavom a závažnosťou problémového hazardného hrania (PG) (Ladouceur a Walker, 1996; Miller a Currie, 2008; Emond a Marmurek, 2010) a oprava takýchto iracionálnych kognít je kľúčovým cieľom kognitívnej terapie pre PG (Sylvain a kol., 1997; Ladoucer a kol., 2001). Pochopenie biologického základu týchto zaujatých rozhodnutí by preto mohlo poskytnúť cenné informácie o hazardných hrách a ich návykovej povahe.

Vzhľadom na to, že systém dopamínu (DA) zohráva pri drogovej závislosti rozhodujúcu úlohu, možno nie je prekvapujúce, že rozdiely v aktivite DA boli predpokladané, aby prispeli k PG. Psychostimulačný amfetamín, ktorý zosilňuje činnosť DA, môže zvýšiť motiváciu hazardných hier v problémových hráčoch, ale nie v zdravých kontrolách (Zack a Poulos, 2004), čo naznačuje, že problémoví hráči môžu byť precitlivení na zvýšenie emisií DA. DA môže byť tiež zásadne dôležité pri predstavovaní rizika na úrovni neurónov kvôli jeho úlohe pri chybách predikcie signalizácie odmeny v striate (Schultz a kol., 1997; Cardinal a kol., 2002; O'Doherty a kol., 2004; Day a kol., 2007). Vzhľadom na to, že sa preukázalo, že dopaminergné lieky modulujú rozhodovanie medzi pravdepodobnými výsledkami u potkanov a ľudí (Pessiglione a kol., 2006; St. Onge a Floresco, 2009), Signalizácia DA, najmä v rámci striatum, by mohla teoreticky prispieť k zaujatosti pri rozhodovaní v riziku.

Experimenty využívajúce zvieracie modely kognitívnych funkcií u zvierat môžu poskytnúť zásadný pohľad na mechanizmy, ktoré sú základom komplexných funkcií mozgu. Aj keď v hazardných hrách bolo identifikovaných množstvo kognitívnych deformácií, nie je jasné, ktoré, ak vôbec, zmysluplne prispievajú k vytvoreniu alebo udržiavaniu „závislého“ stavu. Mnohé z týchto predpojatostí, ako je napríklad ilúzia kontroly alebo preferencií pri výbere čísel v lotérii, sa však u nehumánnych predmetov dajú prirodzene ťažko modelovať. Dalo by sa argumentovať, že pri zvažovaní neobjektívnej alebo subjektívnej preferencie dôjde ku kritickému porovnaniu, keď si subjekty vyberú medzi určitými a neistými možnosťami, ktoré prinesú v priemere rovnaké výnosy. Aj keď racionálni činitelia s rozhodovacou právomocou by mali byť za týchto okolností ľahostajní, väčšina ľudských subjektov je spočiatku averzná voči riziku a uprednostňujú zaručenú odmenu, najmä so zvyšovaním stávky (Kahneman, 2003), hoci jednotlivci sa líšia rozsahom a odolnosťou tejto zaujatosti (Weber a kol., 2004; Brown a Braver, 2007, 2008; Gianotti a kol., 2009). Pomocou novej rozhodovacej úlohy sme sa preto zamerali na zistenie, či sú potkany náchylnejšie k riziku averzie, keď sa zvyšuje príslušná odmena, a či je veľkosť takéhoto zaujatosti sprostredkovaná individuálnymi rozdielmi v signalizácii DA.

Materiály a metódy

Predmety.

Subjekty boli samce 32 samcov Long-Evans (Charles River Laboratories) vážiace medzi 275 a 300 g na začiatku testovania. Zvieratá boli chované na 85% z nich podľa chuti kŕmna váha a potrava obmedzená na 14 g potkanov potkanov denne, okrem cukrových peliet získaných počas behaviorálnych testov. Voda bola k dispozícii podľa chuti, Zvieratá boli ustajnené v páre a držané v kolónnej miestnosti s regulovanou teplotou a podnebím (21 ° C) na reverznej schéme 12 h svetlo / tma (vypnuté svetlá, 8 AM). Všetky podmienky testovania a ustajnenia boli v súlade s Kanadskou radou pre starostlivosť o zvieratá a všetky experimenty boli schválené Výborom pre starostlivosť o zvieratá z University of British Columbia.

Behaviorálny aparát.

Testovanie sa uskutočnilo v ôsmich štandardných päťdierkových komorách pre operátorov, z ktorých každá bola uzavretá vo vetranej skrinke tlmiacej hluk (Med Associates). Súbor piatich rovnomerne rozmiestnených otvorov pre nosné otvory alebo reakčných otvorov bol umiestnený 2 cm nad podlahou tyče pozdĺž jednej steny komory. V zadnej časti každého otvoru bolo umiestnené zapustené stimulačné svetlo a odozvy nosa bolo možné detegovať horizontálnym infračerveným lúčom prechádzajúcim cez prednú časť každej reakčnej diery. Na protiľahlej stene bola umiestnená tácka na potraviny, tiež vybavená infračerveným lúčom a svetlom na tácke. Sacharózové pelety (45 mg, Bio-Serv) sa dodávali do misky na jedlo cez externý dávkovač peliet. Zatiahnuteľné páky boli umiestnené na oboch stranách podnosu na jedlo. Komory sa mohli osvetľovať pomocou domácej techniky a boli riadené softvérom napísaným v programe MED-PC od spoločnosti CAW, ktorý bežal na počítači kompatibilnom s IBM.

Behaviorálny výcvik.

Zvieratá boli spočiatku zvyknuté do testovacích komôr s 2 dennými 30 min reláciami. Počas týchto sedení boli reakčné otvory a podnos na jedlo naliate cukrovými peletami. V nasledujúcich reláciách boli zvieratá trénované tak, aby reagovali na otvory, keď bolo osvetlené svetlo vo vnútri, podobné postupu použitému na trénovanie potkanov na vykonanie úlohy päťnásobného sériového reakčného času, ako už bolo podrobne opísané vyššie (Winstanley a kol., 2007, 2010). V podstate boli potkany vycvičené tak, aby do 10 s prenikali nosom do osvetleného otvoru, aby získali potravinovú odmenu. Relácie trvali 30 minút alebo 100 pokusov a priestorová poloha svetla stimulu sa medzi pokusmi pseudonáhodne menila. Akonáhle boli potkany schopné reagovať v správnom otvore s presnosťou 80% alebo vyššou a vynechali <20% pokusov, zvieratá sa potom trénovali, aby reagovali pomocou výsuvných pák za účelom odmeny v rámci stanoveného rozvrhu pomeru 1. Za 30 minút bola poskytnutá iba jedna páka. Akonáhle zviera urobilo> 50 stlačení páky počas 30 minútovej relácie, druhá páka bola predstavená v nasledujúcej relácii. Poradie, v akom boli páky zobrazené (vľavo / vpravo), bolo vyvážené medzi jednotlivými subjektmi.

Stávková úloha.

Schéma úlohy je uvedená v Obrázok 1, Pred začatím úlohy boli páky natrvalo označené ako „bezpečné“ alebo „neisté“ a tieto označenia boli vyvážené medzi subjektmi. Zvieratá spočiatku uskutočňovali relácie 10 verzie nútenej voľby úlohy, pri ktorej sa na pokus predĺžila iba jedna páka. Všetky pokusy sa iniciovali pomocou odozvy na nosné svetlo do osvetlenej misky na jedlo. Po tejto reakcii zhaslo svetlo zásobníka a jedno, dve alebo tri svetlá v rámci päťdierkového poľa boli osvetlené v otvoroch 2, 3 alebo 4. Počet prezentovaných svetiel sa rovnal veľkosti stávky pri každej skúške. Od potkanov sa vyžadovalo, aby na každom osvetlenom otvore reagovali proti nosu, aby zhasli svetlo vo vnútri. Akonáhle sa týmto spôsobom vypnú všetky stimulačné svetlá, páky sa vložia do komory. Reakcia na „bezpečnú“ páku viedla k zaručenému doručeniu počtu vsádzaných peliet, zatiaľ čo reakcia na „neistú“ páku priniesla 50% -nú šancu zdvojnásobiť dostupnú bezpečnú odmenu alebo nič. Očakávaná užitočnosť oboch možností bola preto rovnaká a pri výbere jedného z nich neexistovala žiadna čistá výhoda. Pri odmeňovaných pokusoch bol určený počet peliet rozdelený do misky na jedlo. Bez ohľadu na to, či bola poskytnutá odmena, svetlo misky sa osvetlilo po tom, čo sa na jednu z dvoch pák zareagovala odpoveď, a reakcia na miske s potravinou začala ďalšiu skúšku. Neschopnosť reagovať na ktorúkoľvek páku v rámci 10 viedla k tomu, že hodnotenie bolo vynechané ako opomenutie voľby. Podobne neschopnosť reagovať na všetky osvetlené otvory v 10 s viedla k tomu, že pokus bol vyhodnotený ako vynechanie diery. Obe chyby vynechania boli okamžite potrestané časovým limitom 5. Počas týchto oddychových dní osvetlenie komory osvetľovalo domáce svetlo a nebolo možné získať žiadnu odmenu ani začať súdne konanie. Po uplynutí časového limitu sa osvetlilo svetlo etáže, čo naznačuje, že zviera mohlo začať ďalšiu skúšku.

Obrázok 1. 

Schematický diagram ukazujúci štruktúru pokusu pre stávkovú úlohu. Potkan začal každú skúšku tak, že na osvetlenej podnose na jedlo reagoval nosom. Svetlo na podnose potom zhaslo a boli rozsvietené reakčné otvory 1-3, ktoré signalizovali veľkosť stávky alebo stávky (cukrové pelety 1-3). Odozva nosového lúča na osvetlenej apertúre zhasla svetlo vo vnútri. Keď boli týmto spôsobom zhasnuté všetky svetlá clony, potkanom boli predložené dve páky. Výber neistej páky mal za následok šancu 50: 50 získať buď stávku alebo nič, zatiaľ čo výber bezpečnej páky vždy vedie k doručeniu stávky. Pokus bol hodnotený ako opomenutie opomenutia, ak si potkan nevybral jednu z pák v rámci 10. Podobne, ak potkan nereagoval na každú osvetlenú reakčnú dieru v 10, pokus bol vyhodnotený ako vynechanie diery.

Každá relácia pozostávala z 12 blokov po 10 pokusoch. Veľkosť stávky zostala konštantná v rámci každého bloku, ale pohybovala sa medzi blokmi pseudonáhodným spôsobom, ktorý zabezpečoval štyri bloky z každej veľkosti stávky v rámci relácie, a nie> 2 po sebe idúce bloky rovnakej veľkosti stávky. Prvé štyri pokusy každého bloku boli vynútené výberom, takže v náhodnom poradí bola predložená iba bezpečná (2 pokusy) alebo neistá (2 pokusy) páka, aby sa zabezpečilo, že zvieratám boli počas celej relácie odobraté vzorky z oboch možností a bolo oboznámené s aktuálnou pohotovostnou situáciou. v hre. Relácie trvali až do ukončenia všetkých 120 pokusov, maximálne 30 minút.

Zvieratá dostali päť denných relácií týždenne a testovali sa, až kým sa nepozoroval štatisticky stabilný model odozvy vo všetkých premenných analyzovaných počas piatich relácií (celkový počet relácií na behaviorálnu stabilitu, 46 – 54). Všetky zvieratá boli schopné dokončiť 120 pokusy v časovom limite 30.

Farmakologické výzvy.

Akonáhle bola stanovená stabilná východisková hodnota správania, boli skúmané účinky nasledujúcich zlúčenín: psychostimulancia d- amfetamín (0, 0.3, 1.0 mg / kg), DAD2/3 receptorový antagonista eticloprid (0, 0.01, 0.03, 0.06 mg / kg) a DA D1 antagonistu receptora R(+)-7-chloro-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín hydrochlorid (SCH 23390; 0, 0.001, 0.003, 0.01 mg / kg). Drogy sa podávali podľa série digramovo vyvážených vzorov latinsko-štvorcových (pre dávky A – D: ABCD, BDAC, CABD, DCBA) (Kardinál a Aitken, 2006). Injekcie liečiva boli podávané v cykle 3 d, počínajúc základnou reláciou. Nasledujúci deň sa liečivo alebo soľný roztok podá 10 min. Pred testovaním. Tretí deň zostali zvieratá vo svojich domácich klietkach. Zvieratá boli testované bez liečiva najmenej 1 týždeň medzi každou sériou injekcií, aby sa umožnilo obnovenie stabilnej základnej hodnoty správania a aby sa zabezpečilo, že expozícia ktorejkoľvek zo zlúčenín nemala trvalé účinky na správanie.

Všetky dávky liečiva boli vypočítané ako soľ a rozpustené v 0.9% sterilnom soľnom roztoku. Všetky lieky sa pripravovali čerstvé každý deň a podávali sa intraperitoneálnou cestou. d-Sulfát amfetamínu bol zakúpený na základe výnimky Health Canada od Sigma-Aldrich. SCH 23390 a eticloprid hydrochlorid boli zakúpené od Tocris Bioscience.

Analýza PET.

V podskupine krýs (n = 9), D2/3 dostupnosť a hustota receptorov sa hodnotili pomocou PET a autorádiografie. Všetky potkany boli testované týždeň po poslednej výzve na liek, aby sa zabezpečilo, že podávanie lieku neviedlo k žiadnym trvalým zmenám v správaní. Zvieratá potom zostali vo svojich domácich klietkach a kŕmili sa 20 g potravou denne, kým nebolo možné vykonať skenovanie PET (46 – 212 d po poslednom teste správania).

Štúdie PET sa uskutočňovali na skeneri micro-PET Focus F120 od spoločnosti Siemens (Laforest, 2007), ktorá má rozlíšenie ∼1.8 mm3, Potkany sa počas skenovacieho postupu udržiavali pod 2.5% izofluoránovou anestéziou. Zhromaždilo sa šesť minút údajov o prenose a 57Zdroj Co umožňujúci výpočet korekcie útlmu a rozptylu. Po intravenóznej injekcii [11C] racloprid (1.02 ± 0.02 μCi / g; špecifická aktivita,> 4000 1 Ci / mmol), boli zhromaždené údaje o emisii za 6 hodinu. Dáta boli histogramované do rámcov 30 × 2 s, 60 × 5 s, 300 × 2 s, 450 × 2 s a 480 × XNUMX s a rekonštruované pomocou Fourierovho opätovného spájania a filtrovanej spätnej projekcie. Počas rekonštrukcie boli aplikované opravy pre normalizáciu, rozptyl a útlm.

Obdĺžnikové oblasti záujmu (ROI) sa umiestnili bilaterálne na dorzálne striatum cez tri obrazové segmenty (2.6 x 3.5 x 2.4 mm) a na mozoček cez tri obrazové segmenty (6.9 x 2.6 x 2.4 mm). Z týchto NI sa vygenerovala priemerná krivka časovej aktivity pre ľavý striatum, pravý prúžok a mozoček. Pomocou grafickej metódy Logan (Logan, 1996), väzbový potenciál (BPND) boli vypočítané pre ľavý a pravý prúžok s použitím mozgu ako referenčnej oblasti.

Autorádiografické.

Jedna až dve hodiny po dokončení skenovania PET bolo každé zviera usmrtené dekapitáciou a mozog odstránený, zmrazený v izopentáne a uložený pri -80 ° C. Mozgy sa nakrájali na 16 um koronálne rezy pozdĺž rovnakej osi ako zhromaždené údaje PET a namontovali sa na sklenené podložné sklíčka. Odobrali sa rezy z dorzálneho striata (predného, ​​stredného a zadného). Na meranie D2/3 dostupnosť receptora, sklíčka boli inkubované v 3 nm [11C] racloprid na stanovenie celkovej väzby alebo zmesi 3 nm [11C] racloprid a 10 μm (+) - butaklamol na stanovenie nešpecifickej väzby. Štandardné krivky sa pripravili sériovým zriedením známeho množstva [11C] racloprid a pipetovanie kvapky z každého riedenia na malý kúsok papiera (Strome, 2005). Po inkubácii boli podložné sklíčka a štandardné krivky vysušené a nanesené na rádiosenzitívne fosforové obrazovky pre 2 h. Tieto obrazovky sa potom odčítali pomocou zobrazovacieho systému s cyklónovým fosforom. Výsledné optické hustoty boli prevedené na pmol / ml pomocou štandardných kriviek. Obdĺžnikové oblasti záujmu s rovnakou plochou v rovine (alebo v plátku) ako tie, ktoré sa použili pri analýze PET, sa umiestnili na striatum v každom zo zobrazených plátkov. ROI boli umiestnené aj do nucleus accumbens (plocha dvojstranných elips, 2.5 mm)2), stredná prefrontálna kôra (plocha dvojstranných elips, 2.0 mm2) a ventrolaterálna orbitálna telesná kôra (plocha obdĺžnika, 3.4 mm2). Jedno meranie väzby pre každú oblasť bolo uvedené spriemerovaním nameranej optickej hustoty na všetkých relevantných tkanivových rezoch v danej oblasti záujmu a prevedením na pmol / ml pomocou štandardných dát krivky. Podobná metóda sa použila na meranie D1 dostupnosť receptora pomocou [3H] SCH 23390 (PerkinElmer) s výnimkou komerčne dostupnej [3Na konverziu nameraných optických hustôt sa použili H] mikroskopy (GE Healthcare).

Analýza behaviorálnych údajov.

Všetky behaviorálne štatistické analýzy sa uskutočňovali pomocou SPSS (verzia 16, IBM). Analyzoval sa percentuálny výber, a nie absolútny počet výberov neistej páky, aby sa predišlo tomu, aby zmeny v počte uskutočnených pokusov vyvolané liekmi zmätili naše analýzy. Percentuálny podiel pokusov, pri ktorých bola pre každú veľkosť stávky vybraná neistá páka, sa preto vypočítal podľa tohto vzorca: [(počet vybratých neistých pák) / (celkový počet pokusov)] x 100. Tieto údaje boli pred analýzou transformované arcsinom, aby sa minimalizovali akékoľvek umelé stropné účinky (tj 100%). Ďalšie analyzované merania boli nasledujúce: počet vynechaní diery, počet vynechaní výberu, latencia na výber páky, latencia na získanie odmeny na tácke na jedlo a počet skúšok dokončených za reláciu. Stabilné východiskové správanie počas piatich relácií sa určilo pomocou ANOVA s opakovanými meraniami pre všetky merané premenné, pričom relácia (úrovne 5: relácie 1 – 5) a veľkosť stávky (hladiny 3: cukrové pelety 1 – 3) ako faktory u jedincov. Tretí faktor v rámci subjektu, výber páky (úrovne 2: bezpečný, neistý) bol tiež zahrnutý pre všetky premenné, s výnimkou percentuálneho výberu neistej páky. Počet dokončených pokusov sa analyzoval aj pomocou ANOVA s opakovanými meraniami pre všetky merané premenné, pričom relácia (úrovne 5: relácie 1 – 5) ako faktor v rámci jedinca. Poradie, v akom boli prezentované bloky s rôznymi veľkosťami stávok, bolo kontrolované pre návrh v rámci úlohy, a preto sa nezahrnula ako ďalší faktor; ak bloková sekvencia ovplyvňovala správanie, potom by nebolo možné vidieť konzistentné účinky veľkosti stávky počas relácií, ani dosiahnuť štatisticky stabilné správanie, pretože údaje by sa každý deň menili.

Počas analýzy týchto základných údajov sa ukázalo, že jednotlivé zvieratá sa dramaticky líšia svojou stávkovou citlivosťou. Potkany sa preto rozdelili do dvoch skupín na základe lineárnej regresnej analýzy. Jedinečná miera stávkovej citlivosti sa získala pre každú krysu nasledovne. Výber neistej možnosti pri každej veľkosti stávky bol spriemerovaný počas piatich predchádzajúcich relácií základnej línie a vynesený do grafu v programe Microsoft Excel na vygenerovanie rovnice formulára y = mx + c, v ktorom faktor m označuje sklon línie (tj stupeň, v akom sa výber rizikovej možnosti zmenil v závislosti od zvyšujúcej sa veľkosti stávky). Toto rozlíšenie sa použilo ako faktor medzi subjektmi (skupina, úrovne 2) a odteraz sa začlenilo do všetkých ANOVA. Dáta z farmakologických výziev sa analyzovali aj pomocou ANOVA s opakovanými meraniami s dávkou liečiva [hladiny 4: dávky vehikula plus 3 (s výnimkou amfetamínu, ktorý mal hladiny 3: vehikulum plus dávky zlúčeniny 2)] a veľkosťou stávky ako v rámci -subjekty a skupina ako faktor medzi subjektmi. Vo všetkých analýzach akékoľvek významné (p <0.05) boli sledované hlavné účinky post hoc pomocou jednosmernej ANOVA alebo študentskej t Testy. Ak sú v texte uvedené hodnoty údajov, uvádza sa stredná hodnota ± SEM.

D2/3 striatálne viazanie a citlivosť na stávky.

Na všetkých potkanoch nebolo možné vykonať PET skenovanie. Z tohto dôvodu bolo deväť vybraných pseudonáhodne, ktorých správanie bolo reprezentatívne pre zmenu, ktorá je vlastná skupine ako celku. Vykonali sa ANOVA, aby sa zabezpečilo, že sa správanie tejto podskupiny štatisticky významne nelíši od správania zvyšnej skupiny v priebehu experimentu. Údaje o výbere z piatich základných relácií, ktoré sa vyskytli pred a po všetkých farmakologických výzvach, boli analyzované pomocou ANOVA, ako je opísané vyššie, s veľkosťou relácie a stávky ako faktory v rámci subjektu, plus ďalšou premennou medzi subjektmi: skupina PET (hladiny 2, skenované a neskenované). Miera, do akej úroveň stávkovej citlivosti vykazovaná počas týchto základných relácií predpovedala dostupnosť D2/3 receptory v dorzálnom striatume, merané pomocou BPND, bol potom určený. Vzťah medzi hustotou D1 alebo D2/3 receptory v dorzálnom striate, merané autorádiografiou, sa tiež analyzovali ako odhad stávkovej citlivosti. Bol tiež stanovený stupeň, v akom korelujú údaje PET a autorádiografie.

výsledky

Základný výkon stávkovej úlohy

Páková voľba

Objektívne neexistovala optimálna stratégia pre stávkovú úlohu: výlučná voľba jednej z možností nepriniesla väčšiu alebo menšiu odmenu. Zvieratá však vykazovali významné preferencie pre jednu možnosť pred druhou a tieto preferencie boli modulované veľkosťou stávky pri hre (Obr. 2a; veľkosť stávky: F(2,60) = 32.498, p <0.0001). Ďalej sa prejavili výrazné individuálne rozdiely vo vyjadrení týchto preferencií a tieto rozdiely boli ilustrované mierou, do akej zvieratá vykazovali lineárny posun od neurčitej páky, keď sa zväčšovala veľkosť stávky. Preto boli zvieratá rozdelené do dvoch skupín na základe citlivosti ich stávky (m v rovnici y = mx + b; stredná hodnota -5.06 ± 10.50; Obr. 2b). Zvieratá, ktoré si vybrali bezpečnú páku, keď sa stávka zvýšila, preukázalo to m hodnoty ≥ 1 SD pod teoretickým 0 boli klasifikované ako citlivé na stávky (n = 10), zatiaľ čo všetky ostatné zvieratá boli klasifikované ako stávky necitlivé (n = 22) (veľkosť stávky - skupina: F(2,60) = 37.783, p <0.0001; veľkosť stávky necitlivej na stávku: F(2,42) = 3.309, p = 0.06; veľkosť stávky citlivá na stávky: F(2,18) = 57.596, p <0.0001; veľkosť stávky 1 proti 2: F(1,9) = 13.298, p = 0.005; 2 vs 3: F(1,9) = 114.551, p <0.0001). Aj keď existoval trend, aby veľkosť stávky ovplyvňovala výber v skupine necitlivej na stávku, bola to sprostredkovaná predovšetkým miernym nárastom výberu neistej možnosti pri veľkosti stávky 2. Je nepravdepodobné, že by to predstavovalo zmysluplný vzorec reagovania a určite to neporovnávať s lineárnym poklesom neistého výberu preukázaným zvieratami citlivými na stávky. Možno neprekvapuje, že miera citlivosti stávky silne korelovala s celkovou voľbou neistej páky (r2 = 0.522, p = 0.002). Avšak klasifikácia krýs ako citlivých na stávky a necitlivých na stávky zachytila ​​viac ako len všeobecné preferencie pre jednu páku alebo druhú, v tomto výberovom správaní oboch skupín bolo nerozoznateľné pri najmenšej stávkovej veľkosti, ale roztrhlo sa, pretože potkany citlivé na stávky znižovali ich preferencia neistej možnosti pri zvyšovaní veľkosti stávky (veľkosť stávky 1 skupina: F(1,27) = 1.759, nevýznamné; veľkosť stávky skupina 2: F(1,27) = 10.681, p = 0.003; veľkosť stávky skupina 3: F(1,27) = 23.406, p <0.0001).

Obrázok 2. 

Potkany vykazujú individuálne rozdiely v uprednostňovaní neistej odmeny, čo určuje reakciu na amfetamín a eticloprid. a„Potkany citlivé na stávku posunuli svoju preferenciu so zvyšujúcou sa veľkosťou stávky, zatiaľ čo výberový režim pre stávky necitlivé na stávky sa nezmenil. b„Stupeň stávkovej citlivosti zobrazený jednotlivými potkanmi, ako je naznačené gradientom (m) línie získanej vynesením výberu neistej páky proti veľkosti stávky. c, d, Amfetamín zvýšil výber neistej možnosti u citlivých na stávky (c), ale nie stávky necitlivé na stávky (d). e, fNaproti tomu eticloprid nemal žiadny účinok na stávky citlivé potkany (e), ale znížená neistá možnosť výberu pre zvieratá necitlivé na stávky (f). Zobrazené údaje sú priemerné hodnoty ± SEM.

Iné behaviorálne merania

Zvieratá citlivé na stávky a necitlivé na stávky si rýchlejšie vybrali neistotu nad bezpečnou pákou bez ohľadu na veľkosť stávky (výber: F(1,28) = 11.238, p = 0.002; skupina: F(1,28) = 0.863, nevýznamné; stredná latencia výberu ± SEM, bezpečná: 1.58 ± 0.03; stredná latencia výberu ± SEM, neistá hodnota 1.40 ± 0.03). Štatisticky boli všetky zvieratá rýchlejšie zbierať odmenu, keď sa zvýšila stávka (veľkosť stávky: F(2,56) = 16.445, p <0.0001; veľkosť stávky – skupina: F(2,56) = 0.015, nevýznamné; veľkosť stávky 1 vs 2: F(1,28) = 12.493 p <0.001; veľkosť stávky 2 proti 3: F(1,28) = 16.521, p <0.0001), aj keď rozsah takýchto zmien bol minimálny (veľkosť stávky 1: 0.42 ± 0.006 s; veľkosť stávky 2: 0.4 ± 0.005 s; veľkosť stávky 3: 0.39 ± 0.005 s). Všetky zvieratá absolvovali podobný počet pokusov na jedno sedenie (stávky citlivé, 120.0 ± 0.0; stávky necitlivé, 119.55 ± 0.26; skupina: F(1,30) = 0.770, nevýznamné). Na jednu reláciu bolo urobených tak málo vynechaní, že zmysluplná analýza bola kompromitovaná kvôli veľkému počtu buniek obsahujúcich nulové hodnoty (všetky potkany: vynechanie dier, 0.006 ± 0.0004; výber vynechaní, 0.44 ± 0.06).

Účinky podávania amfetamínu na výkon stávkovej úlohy

Páková voľba.

Amfetamín významne zvýšil výber neistej možnosti v skupine citlivej na stávky, zatiaľ však neovplyvnil výberové správanie u zvierat necitlivých na stávky (Obr. 2c,d; skupina: F(1,30) = 6.560, p = 0.0016; dávka: F(2,60) = 5.056, p = 0.009; stávka citlivá na dávku: F(2,18) = 6.483, p = 0.008; stávka necitlivá na dávku: F(2,42) = 0.806, nevýznamné; citlivé na stávku: fyziologický roztok verzus 0.3 mg / kg amfetamínu; F(1,9) = 3.647, p = 0.088; fyziologický roztok vs 1.0 mg / kg amfetamínu: F(1,9) = 13.307, p = 0.005).

Iné opatrenia týkajúce sa správania.

Amfetamín zvýšil latenciu výberu, hoci tento účinok bol zrejmý iba pri najvyššej dávke (dávka: F(2,56) = 13.363, p <0.0001; soľný roztok vs 0.6 mg / kg amfetamínu: F(1,28) = 0.019, nevýznamné; fyziologický roztok vs 1.0 mg / kg amfetamínu: F(1,28) = 13.719). Obe skupiny zvierat vykazovali rovnaký model odpovedí ako pri základnej línii, čím rýchlejšie reagovali na neistú páku (výber: F(1,28) = 8.024, p = 0.008; bezpečný, 1.93 ± 0.19; neisté, 1.66 ± 0.04). Latencia pri výbere odmeny nebola ovplyvnená podávaním amfetamínu (dávka: F(2,42) = 1.106, nevýznamné; dávke výber-skupina: F(2,42) = 0.623, nevýznamné), ale najvyššia dávka zvýšila počet vykonaných opomenutí (citlivé na stávky, 0.40 ± 0.18; stávky necitlivé, 0.53 ± 0.16; dávka: F(2,60) = 5.264, p = 0.029; fyziologický roztok vs 1.0 mg / kg amfetamínu: F(1,30) = 5.263, p = 0.029). Vynechanie dier nebolo po podaní amfetamínu ovplyvnené (dávka: F(2,60) = 2.344, p = 0.105; skupina: F(1,30) = 0.623, nevýznamné). Aj keď sa zdá, že vyššia dávka amfetamínu znižuje počet ukončených štúdií, tento účinok v porovnaní s podaním fyziologického roztoku (1.0 mg / kg amfetamínu: citlivý na stávku, 118.9 ± 1.1; stávka necitlivý, 112.5 ± 4.59; dávka: F(2,60) = 2.616, nevýznamné; fyziologický roztok vs 1.0 mg / kg amfetamínu: F(1,30) = 2.066, nevýznamné).

Účinky správy eticlopridu na výkon stávkovej úlohy

Pri najvyššej dávke etikloprid znížil celkový počet dokončených skúšok na <50%. Táto dávka teda nebola zahrnutá do konečnej analýzy.

Páková voľba.

Eticloprid znížil výber neistej páky u stávok necitlivých na stávky, ale nezmenil výberové správanie u stávkovo citlivých zvierat (Obr. 2e,f; dávke skupiny: F(2,60) = 2.729, p = 0.073; veľkosť dávka-skupina – stávka: F(4,120) = 2.821, p = 0.028; stávka citlivá na dávku: F(2,18) = 0.405, nevýznamné; stávka necitlivá na dávku: F(2,42) = 5.250, p <0.009; soľný roztok vs 0.01 mg / kg etiklopridu: F(1,21) = 4.477, p = 0.046; fyziologický roztok vs 0.03 mg / kg eticloprid: F(1,21) = 8.601, p <0.008).

Iné opatrenia týkajúce sa správania.

Eticloprid spôsobil všeobecné zvýšenie latencie voľby páky, bez ohľadu na skupinu (dávka: F(1,29) = 13.794, p = 0.001; skupina: F(1,29) = 0.32, nevýznamné). Tento účinok bol však významný iba pri najvyššej dávke a zvieratá si zachovali tendenciu rýchlejšie zvoliť neistú páku (fyziologický roztok verzus 0.01 mg / kg eticlopridu: F(1,29) = 0.008, nevýznamné; fyziologický roztok vs 0.03 mg / kg eticloprid: F(1,29) = 5.23, p = 0.03; voľba: F(1,29) = 13.794, p = 0.001). Na rozdiel od zvýšenia latencie výberu páky, eticloprid neovplyvnil čas potrebný na získanie odmeny (dávka: F(2,34) = 0.267, nevýznamné; dávke výber-skupina: F(2,34) = 0.99, nevýznamné). Aj keď liek neovplyvnil počet vynechaných rozhodnutí (dávka: F(2,58) = 1.626, nevýznamné; dávke skupiny: F(2,58) = 0.132, nevýznamné), vyššia dávka eticlopridu zahrnutá do analýzy významne zvýšila počet vynechaní dier v oboch skupinách, aj keď tieto počty zostali nízke (na stávky citlivé, 3.57 ± 0.67; na stávky necitlivé, 2.82 ± 0.45; dávka: F(2,58) = 29.143, p <0.0001; soľný roztok vs 0.03 mg / kg etiklopridu: F(1,29) = 37.679, p <0.0001). Vyššia dávka tiež znížila počet skúšok dokončených v oboch skupinách (stávka citlivá, 101.18 ± 9.11; stávka necitlivá, 78.4 ± 2.99; dávka: F(2,60) = 24.854, p <0.0001; soľný roztok vs 0.03 mg / kg etiklopridu: F(1,30) = 31.663, p <0.0001).

Účinky správy SCH 23390 na výkon stávkovej úlohy

Páková voľba.

SCH 23390 neovplyvnil správanie pri výbere páky v žiadnej skupine (Obr. 3; dávke skupiny: F(3,90) = 0.507, nevýznamné).

Obrázok 3. 

Nedostatok účinku D1 receptorový antagonista SCH 23390 pri výberovom správaní. SCH 23390 nezmenil preferenciu neistej páky pri žiadnej veľkosti stávky, a to buď citlivé na stávky (a) alebo necitlivá na stávky (b) potkanov. Zobrazené údaje sú priemerné hodnoty ± SEM.

Iné opatrenia týkajúce sa správania.

V oboch skupinách najvyššia dávka SCH 23390u významne zvýšila čas potrebný na výber jednej páky (na stávky citlivá, 1.48 ± 0.04; na stávky necitlivá, 1.53 ± 0.03; dávka: F(3,90) = 4.791, p = 0.004; dávke výber-skupina: F(3,90) = 1.925, nevýznamné; fyziologický roztok vs 0.01 mg / kg SCH 23390: F(1,30) = 13.066, p = 0.001). SCH 23390 neovplyvnil latenciu pri výbere odmeny (dávka: F(3,90) = 0.216, nevýznamné; dávke výber-skupina: F(3,90) = 0.406, nevýznamné). Najvyššia podávaná dávka významne zvýšila vynechanie dier (na stávky citlivé, 2.30 ± 0.50; na stávky necitlivé, 1.65 ± 0.28; dávka: F(3,90) = 32.869, p <0.0001; soľný roztok vs 0.01 mg / kg SCH 23390: F(1,30) = 38.63, p <0.0001) a znížil počet dokončených pokusov (citlivá na stávku, 83.7 ± 14.88; necitlivá na stávku, 100.91 ± 5.28; dávka: F(3,90) = 25.709, p <0.0001; soľný roztok vs 0.01 mg / kg SCH 23390: F(1,30) = 25.247, p <0.0001).

Korelácie medzi stávkovou citlivosťou a striatálnou metódou D2/3 alebo D1 hustota receptora

Deväť zvierat bolo náhodne vybraných na skenovanie PET. Vybraná skupina nevykazovala žiadny rozdiel v správaní výberu páky od zvyšku skupiny na základnej línii (veľkosť stávky - skupina PET: F(2,20) = 1.336, nevýznamné). Vyššia citlivosť stávky korelovala s nižšími hladinami D2/3 dostupnosť receptora v dorzálnom striatume (Obr. 4a; r2 = 0.483, p = 0.04). Autorádiografická analýza potvrdila, že toto zníženie bolo spôsobené selektívnym poklesom hustoty dorzálneho striatalu D2/3 receptory (Obr. 4b; r2 = 0.601, p = 0.01) namiesto vylepšeného vydania DA. Rovnako tak väzby väzby PET a autorádiografie boli navzájom silne korelované (r2 = 0.60, p = 0.02). Naopak, neboli pozorované žiadne významné korelácie medzi stávkovou citlivosťou a D2/3 hustota receptora v jadre accumbens, strednom laterálnom orbitofrontálnom kortexe alebo strednom kortexe (r2 = 0.17, nevýznamné; r2 = 0.12, nevýznamné; r2 = 0.12, nevýznamné, údaje nie sú uvedené). Podobne neexistuje významná korelácia medzi stávkovou citlivosťou a D1 receptora v striatom (Obr. 5; r2 = 0.03, nevýznamné).

Obrázok 4. 

Citlivosť stávky koreluje so striatálnym D2/3 hustota receptora. a, b, Striatal D2/3 dostupnosť receptora, merané (a) PET ako tkanivový vstup BPND a (b) autorádiografia pomocou [11C] racloprid, predpovedá stávkovú citlivosť odhadnutú koeficientom m (vysoké záporné hodnoty znamenajú vysokú citlivosť stávky). c, d, D2/3 dostupnosť receptora u živočícha necitlivého na stávku, merané pomocou PET a autorádiografie. e, f, Rovnaké údaje od potkanov citlivých na stávku. Údaje sú uvedené v rovnakom merítku. Merania väzby získané z PET a autorádiografických analýz boli silne korelované (r2 = 0.60, p = 0.02).

Obrázok 5. 

Nulový vzťah medzi stupňom citlivosti na stávky a [3H] SCH 23390 väzba na D1 receptory v striate. Citlivosť stávky sa nedala predpovedať na základe striatálnej D1 väzba na receptor.

Diskusia

Tu si zvieratá vybrali medzi „bezpečnou“ pákou, ktorá zaručila doručenie stávky, a „neistou“ pákou, ktorá pri kurzoch 50: 50 priniesla dvojnásobok stávky alebo nič. Niektoré potkany sa zdali do veľkej miery necitlivé na veľkosť stávky, pričom si zachovali mierne uprednostnenie neistej možnosti. Avšak iní drasticky posunuli svoju preferenciu smerom k zaručeným odmenám, keď sa stávka zvýšila, napriek rozsiahlemu tréningu. Takýto spôsob výberu možno považovať za iracionálny v tom, že prechod od neistej možnosti nepriniesol žiadny prospech.

Amfetamín zvýšil u týchto potkanov citlivých na stávku výber neistej možnosti, zatiaľ čo D2/3 Antagonista eticlopridu mal opačný účinok u zvierat necitlivých na stávky. Takéto skupinové rozdiely v reakcii na dopaminergné liečivá naznačujú, že individuálne variácie v signalizácii DA, najmä prostredníctvom D2/3 receptory, môžu ovplyvniť stupeň stávkovej citlivosti. PET a autorádiografické analýzy potvrdili, že vyššia citlivosť stávky korelovala s nižšou dorzálnou striatálnou D2/3 dostupnosť a hustota receptorov, čo je vzor, ​​ktorý spôsobuje zraniteľnosť voči zneužívaniu stimulantov. Preto iracionálny výber pod neistotou, domnelý rizikový faktor pre PG, súvisel s podobným biomarkerom ako chemická závislosť, čo možno naznačuje, že citlivosť na chemické a behaviorálne závislosti je podporovaná spoločným biologickým fenotypom. Je možné, že behaviorálny tréning alebo farmakologické výzvy zmenili D2/3 hladiny receptorov. Keďže však všetky zvieratá boli vystavené rovnakým liekom a testovacím protokolom, je nepravdepodobné, že by tieto faktory zodpovedali za vzťah medzi citlivosťou na stávky a expresiou receptora.

Výsledky sa môžu zdať kontraintuitívne; dalo by sa očakávať, že preferencia neistoty namiesto väčšej citlivosti na stávky bude spojená s zraniteľnosťou závislosti (Lane a Cherek, 2001). U zneužívateľov návykových látok, patologických hráčov a tých, ktorí sú vystavení riziku závislosti, sa v testoch, ako je napríklad úloha Iowa Gambling, skutočne pozoroval preferenčný výber vysoko rizikových možností (Bechara a kol., 2001; Goudriaan a kol., 2005; Garon a kol., 2006). V takýchto paradigmách sú však „lákavé“ neisté možnosti v konečnom dôsledku nevýhodné a vedú k menšej odmene. Subjekty si okrem toho na začiatku neuvedomujú kontingencie zosilnenia, zatiaľ čo miera neistoty sa očakávala u našich dobre vyškolených potkanov (pre diskusiu pozri Yu a Dayan, 2005; Platt a Huettel, 2008). Výlučná voľba jednej z možností v úlohe hlodavcov viedla v priebehu času k rovnakej čistej odmene. Preto by sme mohli skúmať skreslenie v reakcii na neistotu bez zmätkov spôsobených zmenami v miere učenia alebo spôsobom, akým subjekty hodnotili očakávané rozdiely v čistom zisku, ktoré môžu ovplyvniť zapojenie nervových obvodov a pozorovanú mieru averzie k riziku (Yu a Dayan, 2005; Schönberg a kol., 2007; Platt a Huettel, 2008). Naše údaje sa preto zhodujú s klinickými pozorovaniami, že miera zaujatosti pri rozhodovaní pod neistotou odlišuje problémových hráčov od všeobecnej populácie, a nie je to jednoduchá preferencia vysokorizikových (Coventry a Brown, 1993; Michalczuk a kol., 2011).

Niektoré z našich zistení skutočne naznačujú, že citlivosť stávok a preferencia neistoty sú oddeliteľné. Amfetamín zvýšil výber neistej páky vo všetkých veľkostiach stávok u potkanov citlivých na stávky bez ovplyvnenia stupňa citlivosti stávky. Pretože sú stávky zobrazené v náhodnom poradí, je ťažké tvrdiť, že to bolo výsledkom schopnosti amfetamínu zvyšovať vytrvalosť (Robbins, 1976). Vzhľadom na to, že amfetamín nezmenil dôsledné uprednostňovanie neistej páky u stávok necitlivých na stávky, je pochybné, že amfetamín zvýšil tendenciu k prepínaniu (Evenden a Robbins, 1985; Weiner, 1990). Základná voľba neistej páky bola v tejto skupine tiež na 70%, takže drogy mali dostatok príležitostí na zvýšenie preferencie (St. Onge a Floresco, 2009) a dosiahnutie maximálneho efektu stropu. Najúspešnejším záverom je, že amfetamín zvýšil preferenciu potkanov citlivých na stávky u neistých možností a replikoval tak predchádzajúce zistenia pomocou úlohy diskontovania pravdepodobnosti (St. Onge a Floresco, 2009). Tieto údaje tiež naznačujú, že potkany necitlivé na stávky boli menej náchylné na účinky amfetamínu, čo potenciálne odráža zistenie, že amfetamín vyvoláva túžbu hazardovať s hráčmi, ale nie so zdravými kontrolami (Zack a Poulos, 2004).

Pre zvieratá môže byť adaptívne preferenčne skúmať možnosti, ktoré majú menej predvídateľné výsledky, aby vytvorili lepší model životného prostredia (Pearce a Hall, 1980; Hogarth a kol., 2008). Ak nie sú náklady na výber pravdepodobnostných možností bezplatné, veľa zdravých zvierat a ľudí uprednostňuje neisté výsledky (Adriani a Laviola, 2006; Hayden a kol., 2008; Hayden a Platt, 2009). Experimenty zo sociálnej psychológie naznačujú, že na rozdiel od našich očakávaní, zažívanie určitej miery neistoty vyvoláva väčšie pocity šťastia, čo znova naznačuje, že môžeme mať predispozíciu uprednostňovať neisté výsledky bez negatívnych dôsledkov (Wilson a kol., 2005).

Otázkou zostáva, čo riadi posun vo výbere, ktorý sa pozoruje u potkanov citlivých na stávky. Za predpokladu, že výber správania znamená kognitívne procesy, mnohé experimenty ukazujú, že potkany môžu integrovať dodávanie odmien v priebehu času (Balleine a Dickinson, 1998). Preto sa zdá nepravdepodobné, že by stávky citlivé na stávky nevedeli o prípadných sprísnených situáciách. Zhoršená časová integrácia by tiež mala viesť k neustálemu uprednostňovaniu bezpečnej možnosti, než k posunu smerom k zaručeným výhodám pri zvyšovaní veľkosti stávky. Keď potkany citlivé na stávky a necitlivé na stávky dokončili porovnateľný počet pokusov a vykazovali podobné oneskorenie pri výbere páky a vyberaní odmeny, je ťažké odvodiť, že na zvieratá citlivé na stávky boli menej schopné alebo motivované na vykonanie úlohy. Podobne tieto údaje o latencii nenaznačujú, že by sa obe skupiny líšili vo svojom subjektívnom hodnotení relatívnej hodnoty odmien, aj keď by bolo užitočné v budúcnosti to jednoznačne demonštrovať za predpokladu, že zvieratá hodnotia zvýšenie hodnoty odmien lineárne.

Údaje naznačujú, že so zvyšujúcou sa potrebou zvieratá prechádzajú z uprednostňovania určitých / spoľahlivých možností spojených s konštantným prírastkovým ziskom na neisté / pravdepodobnostné možnosti, ktoré vedú k občasným, ale väčším výhodám (Bateson a Kacelnik, 1995; Caraco, 1981; Schuck-Paim a kol., 2004). Takéto posuny možno vysvetliť: väčšia odmena by mohla zaručiť prežitie, keď postupné hromadenie menších odmien nezodpovedá potrebe v čase. Takéto faktory však nemôžu vysvetliť posun k neistej možnosti, pretože tu klesla veľkosť stávky. Aj keď úrovne sýtosti pravdepodobne kolísali počas každej relácie, poradie, v akom zvieratá zažívali rôzne veľkosti stávok, bolo randomizované v rámci denných testov a medzi nimi. Oneskorené doručenie odmien môže tiež znížiť preferenciu neistých možností, ako aj zvýšenie intertriálneho intervalu (Bateson a Kacelnik, 1997; Hayden a Platt, 2007). Odmena však bola vždy poskytnutá ihneď po výbere ktorejkoľvek páky v súčasnom experimente. Prerušované poskytovanie odmien na neistej páke však nevyhnutne viedlo k dlhším rozdielom medzi odmenami. Je preto možné, že výberový vzor vystavený zvieratám citlivým na stávku odrážal krátkozrakosť na okamžitú odmenu. Stávková citlivosť by preto mohla prispieť k zlému rozhodovaniu pod rizikom v dôsledku krátkozrakého zamerania sa na okamžité zisky z budúcich výnosov. Patologickí hráči v skutočnosti diskontné odmeny odkladajú strmšie, čo koreluje so stupňom pozorovaných kognitívnych deformácií (Dixon a kol., 2003; Michalczuk a kol., 2011).

Stávková citlivosť do istej miery pripomína rizikovú averziu ramena rámovacieho efektu, pri ktorom sú subjekty menej pravdepodobné, že budú hrať za väčšiu odmenu, ak bude k dispozícii menší, ale zaručený zisk (Kahneman, 2003). Averzia k riziku sa zvyšuje s veľkosťou stávky, aj keď čistý zisk zostáva konštantný. Pri snahe vysvetliť túto zjavnú iracionalitu teoretici s dvoma procesmi predpokladajú dva režimy rozhodovania: úsudky vykonané v uvážlivom režime sú náročné a vyžadujú premyslené analýzy, zatiaľ čo výbery v afektívnom režime sú nenáročné, intuitívne a často ovplyvnené heuristikou (Osman, 2004; Evans, 2008; Strough a kol., 2011). Zvieratá citlivé na stávky a necitlivé na stávky by sa preto mohli priblížiť k úlohe v afektívnom a uvážlivom režime. Efektívne výbery by sa však mali prijať rýchlejšie, avšak rýchlosť rozhodovania bola rovnaká v oboch skupinách a vo veľkosti stávky, čo naznačuje, že zvieratá tiež nepovažovali rozhodnutie za ľahšie s rastúcou stávkou. Skutočnosť, že potkany prejavujú neobjektívne rozhodovanie v neistote, však môže znamenať obmedzenú úlohu pri komplexnom zdôvodňovaní. Okrem toho, prijímanie rozhodnutí pomocou rámcovej heuristiky je spojené so zníženou frontokortikálnou aktiváciou a zvýšeným náborom amygdaly, čo naznačuje, že toto iracionálne správanie je primárne poháňané subkortikálnym emocionálnym spracovaním (De Martino a kol., 2006). Znížený striatál D2/3 expresia receptora je spojená s hypofunkciou v orbitofrontálnej kôre zneužívateľov látok (Volkow a Fowler, 2000), je však potrebné určiť, či takáto znížená kortikálna aktivita tiež prispieva k citlivosti na stávky.

Neuroimagingové dáta naznačujú, že klesajúca DA-modulovaná striatálna aktivita prostredníctvom D2 receptorový antagonista, mení zastúpenie chýb predpovedí odmeny v tejto oblasti, čo vedie k zhoršeniu rozhodovania založeného na hodnotách (Pessiglione a kol., 2006). Znížená aktivácia striatalu sa pozorovala aj v problémových hráčoch počas rozhodovania na základe rizika (Reuter a kol., 2005). Je preto mysliteľné, že jednotlivé rozdiely v striatálnej D2/3 Expresia receptora by sprostredkovala behaviorálne účinky eticlopridu a ovplyvňovala by stupeň citlivosti na stávky, ako je tu pozorované. Potkany, ktoré významne reagujú na predčasné alebo impulzívne reakcie v pozornej úlohe, tiež vyjadrujú menej striatálnej D2/3 receptory a vyvinúť vzorec užívania drog, ktorý sa podobá závislosti (Dalley a kol., 2007). Aj keď rozdielne kognitívne procesy riadia motorickú impulzivitu a skreslenie rozhodovania, oba javy boli spojené so závislosťami na návykových látkach (Verdejo-García a kol., 2008; Clark, 2010) a súčasné údaje naznačujú, že základná neurobiológia sa môže prekrývať aspoň na úrovni striata. Je potrebné ďalej pracovať na preskúmaní vzájomnej závislosti týchto správaní a na tom, či podobné mozgové mechanizmy spôsobujú zraniteľnosť voči chemickým a behaviorálnym závislostiam. Takéto informácie by sa mohli ukázať ako neoceniteľné pri zvažovaní, či bude liečba účinná pri poruchách viacnásobnej závislosti.

poznámky pod čiarou

  • Prijatý február 7, 2012.
  • Revízia dostala september 5, 2012.
  • Akceptované september 6, 2012.

  • Táto práca bola podporená prevádzkovým grantom udeleným CAW z Kanadských ústavov pre výskum zdravia (CIHR) a grant Národnej rady pre vedecký a inžiniersky výskum Kanady udelený VSCAW a VS tiež dostáva podporu odmien prostredníctvom Nadácie Michaela Smitha pre zdravotný výskum. a CAW prostredníctvom programu CIHR New Investigator Award.

  • CAW už predtým konzultovala biofarmaceutickú spoločnosť Theravance o nepríbuzných veciach. Ostatní autori deklarujú žiadne konkurenčné finančné záujmy.

  • Korešpondencia by sa mala adresovať kataríne A. Winstanleymu, Katedre psychológie, Britskej univerzite v Columbii, 2136 West Mall, Vancouver, BC V6T 1Z4, Kanada. [chránené e-mailom]

Referencie

  1. ↵
    1. Adriani W,
    2. Laviola G

    (2006) Oneskorená averzia, ale uprednostňovanie veľkých a zriedkavých odmien pri dvoch výberových úlohách: implikácie pre meranie parametrov samokontroly. BMC Neurosci 7: 52.

  2. ↵
    1. Balleine BW,
    2. Dickinson A

    (1998) Cielovo orientovaná inštrumentálna akcia: kontingenčné a incentívne učenie a ich kortikálne substráty. Neuropharmacology 37: 407-419.

  3. ↵
    1. Bateson M,
    2. Kacelnik A

    (1995) Preferencie pre pevné a variabilné zdroje potravín: variabilita v množstve a oneskorení. J Exp Anal Behav 63: 313-329.

  4. ↵
    1. Bateson M,
    2. Kacelnik A

    (1997) Starlingsove preferencie predvídateľných a nepredvídateľných oneskorení pri jedle. Anim Behav 53: 1129-1142.

  5. ↵
    1. Bechara A,
    2. Dolan S,
    3. Denburg N,
    4. Hindi A,
    5. Anderson SW,
    6. Nathan PE

    (2001) Deficity rozhodovania spojené s dysfunkčnou prekrížnou mozgovou kôrou v mozgu, odhalené u zneužívateľov alkoholu a stimulantov. Neuropsychológie 39: 376-389.

  6. ↵
    1. Brown JW,
    2. Braver TS

    (2007) Predikcia rizika a averzia kortikálu predného cingulátu. Cogn ovplyvňuje Behav Neurosci 7: 266-277.

  7. ↵
    1. Brown JW,
    2. Braver TS

    (2008) Výpočtový model účinkov rizika, konfliktov a individuálnych rozdielov v prednej kôre cingulate. Brain Res 1202: 99-108.

  8. ↵
    1. Caraco T

    (1981) Energetické rozpočty, preferencie týkajúce sa rizika a hľadania potravy v tmavých očiach (Junco hyemalis) Behav Ecol Sociobiol 8: 213-217.

  9. ↵
    1. Kardinál RN,
    2. Parkinson JA,
    3. Hala J,
    4. Everitt BJ

    (2002) Emócie a motivácia: úloha amygdaly, ventrálneho striata a prefrontálneho kortexu. Neurosci Biobehav Rev 26: 321-352.

  10. ↵
    1. Kardinál RN,
    2. Aitken M

    (2006) ANOVA pre výskumníka behaviorálnych vied (Lawrence Erlbaum Associates, London).

  11. ↵
    1. Clark L

    (2010) Rozhodovanie počas hazardných hier: integrácia kognitívnych a psychobiologických prístupov. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 365: 319-330.

  12. ↵
    1. Coventry KR,
    2. Brown RI

    (1993) Hľadanie zmyslov, hazardné hry a závislosti na hazardných hrách. Závislosť 88: 541-554.

  13. ↵
    1. Dalley JW,
    2. Fritéza TD,
    3. Brichard L,
    4. Robinson ES,
    5. Theobald DE,
    6. Lääne K,
    7. Peña Y,
    8. Murphy ER,
    9. Shah Y,
    10. Probst K,
    11. Abakumova I,
    12. Aigbirhio FI,
    13. Richards HK,
    14. Hong Y,
    15. Baron JC,
    16. Everitt BJ,
    17. Robbins TW

    (2007) Nucleus accumbens D2 / 3 receptory predpovedajú impulzivitu a zosilnenie kokaínu. veda 315: 1267-1270.

  14. ↵
    1. Deň JJ,
    2. Roitman MF,
    3. Wightman RM,
    4. Carelli RM

    (2007) Asociatívne učenie sprostredkuje dynamické posuny v signalizácii dopamínu v nucleus accumbens. Nat Neurosci 10: 1020-1028.

  15. ↵
    1. De Martino B,
    2. Kumaran D,
    3. Seymour B,
    4. Dolan RJ

    (2006) Rámy, zaujatia a racionálne rozhodovanie v ľudskom mozgu. veda 313: 684-687.

  16. ↵
    1. Dixon MR,
    2. Marley J,
    3. Jacobs EA

    (2003) Diskontovanie odkladu patologickými hráčmi. J Appl Behav Anal 36: 449-458.

  17. ↵
    1. Emond MS,
    2. Marmurek HH

    (2010) Poznania súvisiace s hazardnými hrami sprostredkujú spojenie medzi štýlom myslenia a závažnosťou problémových hazardných hier. J Gambl Stud 26: 257-267.

  18. ↵
    1. Evans JS

    (2008) Účty s dvojakým spracovaním zdôvodnení, úsudku a sociálneho poznania. Annu Rev Psychol 59: 255-278.

  19. ↵
    1. Evenden JL,
    2. Robbins TW

    (1985) Účinky d-amfetamínu, chlordiazepoxidu a alfa-flupentixolu na sledovanie potravy zosilneného sledovania vizuálneho stimulu u potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 85: 361-366.

  20. ↵
    1. Garon N,
    2. Moore C,
    3. Waschbusch DA

    (2006) Rozhodovanie detí iba s ADHD, úzkostných / depresívnych s ADHD a kontrolujúcich deti pomocou detskej verzie úlohy Iowa Gambling. J Atten Disord 9: 607-619.

  21. ↵
    1. Gianotti LR,
    2. Knoch D,
    3. Faber PL,
    4. Lehmann D,
    5. Pascual-Marqui RD,
    6. Diezi C,
    7. Schoch C,
    8. Eisenegger C,
    9. Fehr E

    (2009) Úroveň tonickej aktivity v pravej prefrontálnej kôre predpovedá riziko jednotlivcov. Psychol Sci 20: 33-38.

  22. ↵
    1. Goudriaan AE,
    2. Oosterlaan J,
    3. de Beurs E,
    4. van den Brink W

    (2005) Rozhodovanie v patologickom hraní: porovnanie medzi patologickými hráčmi, závislými od alkoholu, osobami s Tourettovým syndrómom a normálnymi kontrolami. Brain Res Cogn Brain Res 23: 137-151.

  23. ↵
    1. Hayden BY,
    2. Platt ML

    (2007) Časové diskontovanie predpovedá citlivosť na riziko u makakov réz. Curr Biol 17: 49-53.

  24. ↵
    1. Hayden BY,
    2. Platt ML

    (2009) Hazardné hry pre Gatorade: Rizikovo citlivé rozhodovanie o odmenách pre tekutiny u ľudí. Anim Cogn 12: 201-207.

  25. ↵
    1. Hayden BY,
    2. Heilbronner SR,
    3. Nair AC,
    4. Platt ML

    (2008) Kognitívne vplyvy na hľadanie rizika makakami réz. Judgm Decis Mak 3: 389-395.

  26. ↵
    1. Hogarth L,
    2. Dickinson A,
    3. Austin A,
    4. Brown C,
    5. Duka T

    (2008) Pozornosť a očakávania v prediktívnom učení človeka: úloha neistoty. QJ Exp Pscychol (Hove) 61: 1658-1668.

  27. ↵
    1. Kahneman D

    (2003) Perspektíva úsudku a výberu: mapovanie obmedzenej racionality. Am Psychol 58: 697-720.

  28. ↵
    1. Kahneman D,
    2. Tversky A

    (1979) Teória perspektívy: analýza rizikového rozhodnutia. Econometrica 47: 263-292.

  29. ↵
    1. Ladouceur R,
    2. Sylvain C,
    3. Boutin C,
    4. Lachance S,
    5. Doucet C,
    6. Leblond J,
    7. Jacques C.

    (2001) Kognitívna liečba patologického hráčstva. J. Nerv Ment Dis 189: 774-780.

  30. ↵
    1. Ladouceur R,
    2. Walker M

    (1996) v Trends in kognitive therapy, Kognitívny pohľad na hazardné hry, ed Salkovskis PM (Wiley, Oxford), pp 89 – 120.

  31. ↵
    1. Laforest R,
    2. Longford D,
    3. Siegel S,
    4. Newport DF,
    5. Yap J

    (2007) Vyhodnotenie výkonnosti microPET-Focus-F120. Trans Nucl Sci 54: 42-49.

  32. ↵
    1. Lane SD,
    2. Cherek DR

    (2001) Podstupovanie rizika u adolescentov s maladaptívnou históriou správania. Exp Clin Psychopharmacol 9: 74-82.

  33. ↵
    1. Logan J,
    2. Fowler JS,
    3. Volkow ND,
    4. Wang GJ,
    5. Ding YS,
    6. Alexoff DL

    (1996) Distribučné objemové pomery bez odberu krvi z grafickej analýzy údajov o PET. J Cereb Blood Flow Metab 16: 834-840.

  34. ↵
    1. Michalczuk R,
    2. Bowden-Jones H,
    3. Verdejo-Garcia A,
    4. Clark L

    (2011) Impulzívnosť a kognitívne narušenie patologických hráčov navštevujúcich Národnú kliniku hazardných hier vo Veľkej Británii: predbežná správa. Psychol Med, 1-11.

  35. ↵
    1. Miller NV,
    2. Currie SR

    (2008) Kanadská populačná analýza úloh iracionálnych poznatkov o hazardných hrách a rizikových hazardných praktík ako korelácií intenzity a patologického hráčstva. J Gambl Stud 24: 257-274.

  36. ↵
    1. O'Doherty J,
    2. Dayan P,
    3. Schultz J,
    4. Deichmann R,
    5. Friston K,
    6. Dolan RJ

    (2004) Oddeliteľná úloha ventrálneho a dorzálneho striatu v inštrumentálnom kondicionovaní. veda 304: 452-454.

  37. ↵
    1. Osman M.

    (2004) Vyhodnotenie teórií zdôvodnenia s dvoma procesmi. Psychon Bull Rev 11: 988-1010.

  38. ↵
    1. Pearce JM,
    2. Hala G

    (1980) Model pre Pavlovovo učenie: variácie efektívnosti podmienených, ale nepodmienených stimulov. Psychol Rev 87: 532-552.

  39. ↵
    1. Pessiglione M,
    2. Seymour B,
    3. Flandin G,
    4. Dolan RJ,
    5. Frith CD

    (2006) Chyby predikcie závislé od dopamínu sú základom správania sa pri hľadaní odmien u ľudí. príroda 442: 1042-1045.

  40. ↵
    1. Platt ML,
    2. Huettel SA

    (2008) Rizikové podnikanie: neuroekonomika rozhodovania pod neistotou. Nat Neurosci 11: 398-403.

  41. ↵
    1. Reuter J,
    2. Raedler T,
    3. Rose M,
    4. Ruku I,
    5. Gläscher J,
    6. Büchel C

    (2005) Patologické hráčstvo je spojené so zníženou aktiváciou mezolimbického systému odmeňovania. Nat Neurosci 8: 147-148.

  42. ↵
    1. Robbins TW

    (1976) Vzťah medzi účinkami psychomotorických stimulantov zvyšujúcich odmenu a stereotypnými účinkami. príroda 264: 57-59.

  43. ↵
    1. Schönberg T,
    2. Daw ND,
    3. Joel D,
    4. O'Doherty JP

    (2007) Signály zosilnenia výučby v ľudskom striatume odlišujú žiakov od neučiacich počas rozhodovania založeného na odmeňovaní. J Neurosci 27: 12860-12867.

  44. ↵
    1. Schuck-Paim C,
    2. Pompilio L,
    3. Kacelnik A

    (2004) Rozhodnutia závislé od štátu spôsobujú zjavné porušenia racionality pri výbere zvierat. PLoS Biol 2: e402.

  45. ↵
    1. Schultz W,
    2. Dayan P,
    3. Montague PR

    (1997) Nervový substrát predpovede a odmeny. veda 275: 1593-1599.

  46. ↵
    1. St Onge JR,
    2. Floresco SB

    (2009) Dopaminergná regulácia rozhodovania na základe rizika. neuropsychofarmakologie 34: 681-697.

  47. ↵
    1. Strome EM,
    2. Jivan S,
    3. Doudet DJ

    (2005) Kvantitatívne in vitro zobrazovanie fosforu pomocou rádioaktívnych ligandov [3H] a [18F]: účinky chronickej liečby desipramínom na receptory 5HT2 serotonínu. J Neurosci Methods 141: 143-154.

  48. ↵
    1. Úsek J,
    2. Karns TE,
    3. Schlosnagle L

    (2011) Heuristika rozhodovania a predsudky počas celého života. Ann NY Acad Sci 1235: 57-74.

  49. ↵
    1. Sylvain C,
    2. Ladouceur R,
    3. Boisvert JM

    (1997) Kognitívna a behaviorálna liečba patologického hráčstva: kontrolovaná štúdia. J Consult Clin Psychol 65: 727-732.

  50. ↵
    1. Trepel C,
    2. Fox ČR,
    3. Poldrack RA

    (2005) Teória perspektívy v mozgu? Smerom k kognitívnej neurovede rozhodnutia v riziku. Brain Res Cogn Brain Res 23: 34-50.

  51. ↵
    1. Verdejo-García A,
    2. Lawrence AJ,
    3. Clark L

    (2008) Impulzívnosť ako ukazovateľ zraniteľnosti pri poruchách spojených s užívaním návykových látok: prehľad zistení z vysokorizikového výskumu, problémových hráčov a štúdií genetickej asociácie. Neurosci Biobehav Rev 32: 777-810.

  52. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS

    (2000) Závislosť, choroba nátlaku a pohonu: zapojenie orbitofrontálnej kôry. Cereb Cortex 10: 318-325.

  53. ↵
    1. Weber EU,
    2. Shafir S,
    3. Blais AR

    (2004) Predpovedanie citlivosti na riziko u ľudí a nižších zvierat: riziko ako rozptyl alebo variačný koeficient. Psychol Rev 111: 430-445.

  54. ↵
    1. Weiner I

    (1990) Neurálne substráty latentnej inhibície: model prepínania. Psychol Bull 108: 442-461.

  55. ↵
    1. Wilson TD,
    2. Centerbar DB,
    3. Kermer DA,
    4. Gilbert DT

    (2005) Potešenia z neistoty: predlžovanie pozitívnej nálady spôsobmi, ktoré ľudia neočakávajú. J Pers Soc Psychol 88: 5-21.

  56. ↵
    1. Winstanley CA,
    2. LaPlant Q,
    3. Theobald DE,
    4. Zelená TA,
    5. Bachtell RK,
    6. Perrotti LI,
    7. DiLeone RJ,
    8. Russo SJ,
    9. Garth WJ,
    10. Vlastné DW,
    11. Nestler EJ

    (2007) Indukcia DeltaFosB v orbitofrontálnej kôre sprostredkuje toleranciu kognitívnej dysfunkcie vyvolanej kokaínom. J Neurosci 27: 10497-10507.

  57. ↵
    1. Winstanley CA,
    2. Zeeb FD,
    3. Bedard A,
    4. Fu K,
    5. Lai B,
    6. Steele C,
    7. Wong AC

    (2010) Dopaminergná modulácia orbitofrontálnej kôry ovplyvňuje pozornosť, motiváciu a impulzívne reakcie u krýs, ktoré vykonávajú úlohu sériovej reakčnej doby piatich výberov. Behav Brain Res 210: 263-272.

  58. ↵
    1. Yu AJ,
    2. Dayan P

    (2005) Neistota, neuromodulácia a pozornosť. Neurón 46: 681-692.

  59. ↵
    1. Zack M,
    2. Poulos CX

    (2004) Amfetamín pripravuje motiváciu na sémantické siete súvisiace s hazardom a hazardnými hrami v problémových hráčoch. neuropsychofarmakologie 29: 195-207.

Súvisiaci článok

  • Klub časopisov: Potkany a závislosť od hazardných hier: Zmierenie úlohy dopamínu v iracionalite 

    • Guillaume Sescousse a
    • Hanneke EM den Ouden

    The Journal of Neuroscience, 20 February 2013, 33 (8): 3256-3258; doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5828-12.2013

Články citujúce tento článok

  • Patologická voľba: Neuroveda hazardných hier a závislosti na hazardných hrách Journal of Neuroscience, 6 November 2013, 33 (45): 17617-17623
  • Vplyv dopamínu na agresiu: Štúdia PET [18F] -FDOPA PET u zdravých mužov Journal of Neuroscience, 23 Október 2013, 33 (43): 16889-16896
  • Vysoko impulzívne potkany: modelovanie endofenotypu na určenie neurobiologických, genetických a environmentálnych mechanizmov závislosti Chorobné modely a mechanizmy, 1. marca 2013, 6 (2): 302-311
  • Potkany a závislosti na hazardných hrách: Zladenie úlohy dopamínu v iracionalite Journal of Neuroscience, 20 Február 2013, 33 (8): 3256-3258