Biol Psychiatry. Rukopis autora; dostupné v PMC Sep 1, 2013.
Publikované v konečnom upravenom formulári ako:
Biol Psychiatry. Sep 1, 2012; 72 (5): 414 – 421.
Publikované online Apr 14, 2012. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.03.002
PMCID: PMC3399959
NIHMSID: NIHMS363193
Michael A. Nader,1,2 Susan H. Nader,1 Paul W. Czoty,1 Natallia V. Riddick,1 H. Donald Gage,2 Robert W. Gould,1 Brandi L. Blaylock,1 Jay R. Kaplan,3 Pradeep K. Garg,2 Huw ML Davies,4 Daniel Morton,4 Sudha Garg,2 a Beth A. Reboussin5
Konečná upravená verzia tohto článku vydavateľa je k dispozícii na stránke Biol Psychiatry
Pozri ďalšie články v PMC to citát publikovaný článok.
abstraktné
pozadia
Štúdie zobrazovania mozgu a behaviorálne štúdie naznačujú inverzný vzťah medzi dopamínovými (DA) D2 / D3 receptormi a zraniteľnosťou voči zneužívaniu kokaínu, hoci väčšina výskumov využívala mužov. Napríklad samce opíc, ktoré sa stanú dominantnými v sociálnej skupine, majú významné zvýšenie dostupnosti receptorov D2 / D3 a sú menej náchylné na posilnenie kokaínu.
Metódy
Dostupnosť DA D2 / D3 receptorov bola hodnotená u samíc opíc cynomolgus (n = 16) pomocou pozitrónovej emisnej tomografie (PET), zatiaľ čo boli ustajnené jednotlivo, 3 mesiacov po vytvorení stabilných sociálnych hierarchií a opäť, keď boli ustajnené jednotlivo. Okrem toho sa PET použil na preskúmanie zmien v dostupnosti DA transportéra (DAT) po vytvorení sociálnej hierarchie. Po dokončení zobrazovacích štúdií sa opiciam implantovali zavedené intravenózne katétre a sami si podali kokaín (0.001 – 0.1 mg / kg / injekcia) podľa plánu zosilnenia 30 s pevným pomerom. K získaniu posilnenia kokaínu došlo, keď miera odpovede bola významne vyššia ako v prípade, keď sa soľný roztok podával samostatne.
výsledky
Dostupnosť DAT ani D2 / D3 receptora v jadre kaudátu a putamene nepredpovedala spoločenské postavenie, ale obe sa významne zmenili po vytvorení sociálnych hierarchií. Dostupnosť receptorov D2 / D3 sa významne zvýšila u žien, ktoré sa stali dominantnými, zatiaľ čo dostupnosť DAT sa u podradených žien znížila. Dominantné opice získali zosilnenie kokaínu pri významne nižších dávkach ako opice podriadené.
Závery
Na základe týchto zistení sa zdá, že vzťah medzi dostupnosťou D2 / D3 receptora a zraniteľnosťou voči kokaínu sa u žien a mužov zdá opačný. Tieto údaje naznačujú, že sociálne prostredie výrazne ovplyvňuje systém DA, robí to však spôsobmi, ktoré majú odlišné funkčné následky pre ženy ako pre mužov.
ÚVOD
Zneužívanie drog je naďalej hlavným problémom verejného zdravia na celom svete (1), pričom podľa odhadov 1.6 miliónov Američanov potvrdzuje súčasné užívanie kokaínu (2). V rámci Európskej únie 56% všetkých krajín, ktoré informujú o trendoch s kokaínom, zdokumentovalo zvýšenie (1). Aj keď sa zvažuje niekoľko nových ciest, v súčasnosti neexistujú žiadne postupy liečby závislosti na kokaíne schválené FDA (3-4). Existujú dôkazy o rozdieloch medzi pohlavím v náchylnosti na zneužívanie kokaínu (5) so ženami, ktoré začali užívať drogy v rannom veku, rýchlejšie k závislosti a zraniteľnejšie voči fyzickým, duševným a sociálnym následkom zneužívania (6-7). Ženy sú však v predklinickom aj klinickom výskume nedostatočne zastúpené. V tejto štúdii sa použili samice opíc cynomolgus v jedinečnom zvieracom modeli, ktorý zahŕňal sociálne správanie, zobrazovanie mozgu pomocou pozitrónovej emisnej tomografie (PET) a samoaplikáciu kokaínu v snahe zlepšiť naše pochopenie etiológie zneužívania drog s cieľom rozvíjať sa. nové prístupy k liečbe. Ďalším cieľom tejto štúdie bolo rozšíriť predchádzajúcu prácu v spoločensky umiestnených mužských subjektoch na opice samíc.
Mozgový dopamín (DA) sprostredkuje zosilňujúce účinky kokaínu (8). Výskum na mužských subjektoch (človek, opica a hlodavec) naznačuje vzťah medzi DA D2 / D3 receptormi a psychostimulačným zosilnením, takže jedinci s nižšími mierami zažili väčšie posilnenie (8-11). Napríklad dostupnosť receptorov D2 / D3 sa hodnotila u opíc samcov, keď boli jednotlivo umiestnené a znova po 3 mesiacoch sociálneho bývania (9). Zatiaľ čo počiatočná dostupnosť receptorov D2 / D3 nepredpovedala prípadné spoločenské postavenie, výrazne sa zvýšila u opíc, ktoré sa stali dominantnými v sociálnej skupine. V súlade so zisteniami u mužov sa zvýšenie dostupnosti receptorov D2 / D3 spájalo s nižšou mierou samopodania kokaínu; v súčasnosti existuje len málo dôkazov o takomto vzťahu u žien. Tri hlavné ciele tejto štúdie boli: 1) určiť, či dominantné ženy, rovnako ako ich mužské náprotivky, mali vyššie receptory D2 / D3 a znížili mieru samoaplikácie kokaínu; 2) posúdiť dostupnosť DA transportéra (DAT) po zavedení hierarchií dominantnosti; a 3) vyhodnotiť zmeny v dostupnosti receptora D2 / D3 po návrate samíc zo sociálnych do individuálnych podmienok bývania.
V živočíšnych modeloch môžu podmienky na ustajnenie, spoločenské postavenie, individuálne rozdiely a osobnostné črty výrazne ovplyvniť posilňujúce účinky kokaínu (9,11-15). Predpokladali sme, že dominantné opice samcov boli chránené pred kokaínovou výstužou, pretože žili v obohatenom prostredí (2,16). Keďže sociálne skupiny osôb rovnakého pohlavia, ktoré zahŕňajú makaky, tiež tvoria lineárne hierarchie (17,18) sa zdá, že dominantné ženy agresujú smerom k svojim podriadeným kogemátom s väčšou intenzitou, ako sa pozorujú u mužov (19,20). Zostáva teda určiť, či dosiahnutie dominantného sociálneho postavenia u opíc žien je podobne spojené s obohacovaním životného prostredia a následným poklesom posilnenia kokaínu v porovnaní s opicami, ktoré sa stanú podriadenými v sociálnej skupine. Pretože estrogén môže ovplyvniť hladiny DA (21,22) a fáza menštruačného cyklu môžu ovplyvniť dostupnosť D2 / D3 receptorov (23), všetky zobrazovania PET sa uskutočňovali vo folikulárnej fáze, v ktorej je dostupnosť receptorov D2 / D3 spoľahlivo nižšia v porovnaní s luteálnou fázou, ktorú sme predpokladali, že by umožnilo zvýšenie alebo zníženie v dôsledku vytvorenia spoločenskej hodnosti.
MATERIÁLY A METÓDY
Predmety
Jedinci boli 16 experimentálne naivné dospelé samice opíc cynomolgus (Macaca fascicularis), dovezené z Indonézie (inštitút Pertanian Bogor, Bogor, Indonézia), staré 8 – 18. Opice žili v klietkach z nehrdzavejúcej ocele (0.71 × 1.73 × 1.83 m; Allentown Caging Equipment, Co., Allentown, NJ) s odnímateľnými priečkami z drôteného pletiva, ktoré oddeľovali opice na kvadranty (0.71 × 0.84 × 0.84 m). Počas sociálneho bývania sa opice každý deň oddelili a každý deň individuálne kŕmili na 1 - 2 hod. Jedna opica zomrela na prirodzené príčiny pred operatívnym tréningom, čím sa celkový počet predmetov dostal na 15. Každá opica bola vybavená hliníkovým golierom (Primate Products, Redwood City, CA) a školená tak, aby pokojne sedela v štandardnej primátovej stoličke (Primate Products). Opice boli vážené týždenne a denne kŕmené dostatočným množstvom potravy (Purina Monkey Chow a čerstvé ovocie a zelenina), aby sa telesná hmotnosť udržiavala na približne 95% hladiny voľného krmiva. Voda bola k dispozícii podľa chuti v domácej klietke. Fáza menštruačného cyklu bola hodnotená dennými vaginálnymi výtermi (18,23) a bola približne 28 dní. Prvý deň krvácania bol indikátorom menštruácie a počítal sa ako 1. deň cyklu. Za 2. – 10. Deň sme považovali folikulárnu fázu a 19. – 28. Deň za luteálnu fázu menštruačného cyklu. Behaviorálne štúdie sa uskutočňovali v obidvoch fázach menštruačného cyklu, zatiaľ čo PET zobrazovacie štúdie sa uskutočňovali iba vo folikulárnej fáze; to sa potvrdilo meraním koncentrácií progesterónu v plazme (Biomarkers Core Laboratory, Yerkes National Primate Research Center, Atlanta, GA). Hladiny progesterónu <4 ng / ml naznačovali folikulárnu fázu. Umiestnenie zvierat, manipulácia s nimi a všetky experimentálne postupy sa uskutočňovali v súlade s Národnou radou pre výskum z roku 2003 Pokyny pre starostlivosť o cicavce a ich použitie v neurovedeckom a behaviorálnom výskume a boli schválené Výborom pre starostlivosť o zvieratá a ich využitie na Wake Forest University. Obohatenie životného prostredia sa uskutočnilo tak, ako je uvedené v Pláne nehumánneho primárneho environmentálneho obohatenia univerzity Wake Forest University.
Stanovenie spoločenského postavenia
Sociálny stav sa určil na základe výsledku agonistických stretnutí (17). Od týždňov 2 – 12 sociálneho bývania dva pozorovatelia samostatne uskutočňovali pozorovania 3 / týždeň na jedno pero, a to celkovo na 34-36 pozorovacích relácií na jedno pero (18). Víťazi bojov boli považovaní za dominantných pre porazených; v každom pere boli lineárne a prechodné hierarchie. Osem opíc bolo označených za dominantné (hodnotené #1 alebo #2) a 7 boli podriadené (hodnotené #3 alebo #4), ako tomu bolo predtým u mužov (9). Telesná hmotnosť, vek a spoločenské postavenie nekorelovali (18).
Koncentrácie mozgovomiechového moku (CSF)
Na vyhodnotenie koncentrácie kyseliny homovanilovej DA metabolitu (HVA) sa CSF odobral krčnej punkciou z opíc 12, raz počas folikulárnej fázy a raz počas luteálnej fázy jedného menštruačného cyklu, zatiaľ čo zvieratá sa anestetizovali 10 mg / kg. (im) ketamín (18). Štyri opice v tomto čase necyklovali pravidelne, preto boli 2 týždne odobraté dve vzorky. Keď sa následne zistilo, že koncentrácie HVA sa nelíšili vo fáze menštruačného cyklu (Tabuľka S1) boli údaje z dvoch vzoriek spriemerované pre každú opicu vrátane tých, ktoré necyklovali, a považovali sa za individuálne základné línie HVA CSF (n = 16). Po sociálnom bývaní sa odoberal CSF od všetkých opíc počas folikulárnej fázy. Na štatistické účely sa pri vykazovaní HVA pred a po sociálnom bývaní použila metóda ANOVA s opakovanými meraniami 2 so všetkými párovými viacnásobnými porovnávacími post hoc analýzami (Tukeyov test).
PET zobrazovanie
Štúdia štruktúrneho zobrazovania pomocou magnetickej rezonancie (MRI) sa uskutočnila u každej opice pod anestéziou ketamínom (15 – 20 mg / kg, im) pomocou skenera 1.5-Tesla GE Signa NR (GE Medical Systems). Obrazy celého mozgu vážené T1 sa použili na anatomické definovanie sférických oblastí záujmu (ROI), vrátane pravého a ľavého jadra caudate (Cd), putamenu (Pt), a to ako pri priemere 0.5 cm, tak aj v mozočku (Cb; priemer 0.8 cm), pre neskoršiu spoločnú registráciu s obrázkami PET. Štúdie PET používali rádioaktívny ligand DAT [18F] fluórbenzylchlorotropán (FCT) (24) a rádioligandu receptora D2 / D3 [18F] fluorokleboprid (FCP), ktorý nerozlišuje medzi podtypmi nadrodiny podobnej D2 (tj D2, D3 a D4 receptory) (25). Každá opica bola skenovaná oboma značkami, pričom bola umiestnená jednotlivo a po 3 mesiacoch sociálneho bývania. Opice s hodnotením # 1 a # 4 boli skenované tretíkrát po návrate do samostatného umiestnenia. U polovice opíc sa štúdie D2 / D3 PET uskutočňovali pred DAT. Telesná teplota sa udržiavala na 40 ° C a vitálne znaky sa monitorovali v priebehu skenovacieho postupu (pozri 23). Skeny PET boli získané použitím skenera microPET P4 microPET P2 od spoločnosti Siemens / CTI Concorde Primate špeciálne navrhnutého pre zobrazovanie malých zvierat s rozlíšením približne 5 mm. Na začiatku skenovania približne XNUMX mCi z [18F] FCP alebo [18F] Bola injikovaná FCT a následne 3 ml heparinizovaného soľného roztoku. Krivky tkanivovej aktivity boli generované pre koncentrácie rádioaktívneho značkovača v každej oblasti záujmu a distribučný objemový pomer (DVR) pre Cd a Pt bol vypočítaný s použitím Cb ako referenčnej oblasti.
chirurgia
Každá opica bola pripravená pomocou žilového katétra s chronickým zotrvaním a subkutánneho vaskulárneho portu (Access Technologies, Skokie, IL) za sterilných chirurgických podmienok, ako je opísané vyššie (26). Pred každou reláciou samoaplikácie liečiva sa chrbát zvieraťa očistil roztokom chlórhexidín acetátu a 95% EtOH a port sa pripojil k infúznej pumpe umiestnenej mimo komoru pomocou ihly meradla 22-Huber Point Needle (Access Technologies).
Kokaínová samospráva
Prístroj sa skladal z vetranej, zvukovo izolačnej komory (1.5 × 0.74 × 0.76 m; Med Associates, East Fairfield, VT) navrhnutej na umiestnenie stoličky pre primátov. Na jednej strane komory boli umiestnené dva kľúče odozvy (šírka 5 cm) s horizontálnym radom troch stimulačných svetiel 14 cm nad každým tlačidlom odozvy a medzi kľúčmi odozvy bola umiestnená nádoba na jedlo. Každá opica bola trénovaná tak, aby reagovala na ľavý alebo pravý kľúč podľa harmonogramu zosilnenia 30-odozva s pevným pomerom (FR 30). Za týchto podmienok bola potravinárska peleta dodaná po 30th odpoveď, po ktorej nasleduje časový limit 10. Relácie sa skončili po zosilňovačoch 15 alebo 60 min, podľa toho, čo nastalo skôr. Svetlo nad tlačidlom odpovede signalizovalo dostupnosť potravín; počas relácie bol aktívny iba jeden kľúč.
Po implantácii katétra sa obnovila reakcia udržiavaná potravinami a soľ sa nahradila potravinovými peletami najmenej po sebe nasledujúcich reláciách 5 a kým sa reakcia nepovažovala za zhasnutú (tj priemerná miera odozvy sa znížila najmenej o 80% potravín zosilnenej reakcie na 3 po sebe idúce relácie bez trendov v reakcii). Po obnovení reakcií udržiavaných na potravinách sa za potravinové pelety nahradili rôzne dávky kokaín HCl (Národný inštitút pre zneužívanie drog, Bethesda, MD, rozpustené v sterilnom 0.9% soľnom roztoku) vzostupne od 0.001 mg / kg / injekcia, zvyšujúce sa v pol log jednotiek na 0.1 mg / kg / injekcia; každá dávka bola k dispozícii najmenej počas relácií 5 a kým sa odozva nepovažovala za stabilnú (priemerná miera odozvy ± 20% bez trendov pre nasledujúce relácie 3). Relácie sa skončili po injekciách 30 alebo 60 min, podľa toho, čo nastalo skôr. Každá dávka bola k dispozícii v dňoch 2 - 10 (skorý až stredný) folikulárnej fázy najmenej po sebe nasledujúcich reláciách 5. Reakcia udržiavaná na potravinách bola obnovená počas neskorej folikulárnej až skorej luteálnej fázy (zvyčajne dni 11 – 18). Ak sa nepodanie kokaínu nezískalo počas predchádzajúcej folikulárnej fázy, rovnaká dávka kokaínu bola sprístupnená počas strednej až neskorej luteálnej fázy (dni 19 – 26). Kým nedošlo k získaniu, nové dávky sa vždy zavádzali vo folikulárnej fáze. Došlo k návratu k udržiavaniu potravy, ktorý reagoval medzi rôznymi dávkami kokaínu najmenej počas relácií 3u. Najnižšia dávka kokaínu, pri ktorej bola miera odozvy významne vyššia ako odozva vedúca k injekcii fyziologického roztoku, bola definovaná ako akvizičná dávka. Dávka kokaínu bola operatívne definovaná ako posilňovacia pomocou dvojstranných t-testov porovnávajúcich strednú mieru odpovede 3-dnu pre danú dávku kokaínu so strednou mierou odozvy, keď bol k dispozícii soľný roztok.
Štatistická analýza
Na zistenie, či existujú rozdiely v miere získavania medzi dominantnými a podriadenými opicami, bola vypočítaná log-rank analýza Kaplan-Meierových kriviek prežitia. Na vyhodnotenie celej krivky závislosti od dávky na kokaíne boli primárnymi závislými premennými miera odpovede (celkové odpovede delené dĺžkou relácie) a príjem kokaínu (celkový príjem v mg / kg na reláciu). Miera odozvy a zosilňovače udržované na jedle (prvotné údaje) sa analyzovali pomocou samostatných dvojstranných, nepárových t-testov. Boli uskutočnené dvojstranné párové t-testy v dominantnom a podriadenom poradí na miere odpovede a opatreniach na príjem, aby sa zistilo, či pri každej testovanej dávke došlo k účinku menštruačnej fázy. Pretože neboli zistené žiadne významné účinky fázy menštruačného cyklu, boli priemery z oboch fáz pri každej dávke kokaínu pre mieru odpovede a príjem analyzované pomocou dvojrozmernej analýzy variácií opakovaných opatrení (ANOVA), po ktorej nasledovala post-hoc analýza s použitím všetkých párov viacnásobné porovnávacie postupy (Tukeyov test). Na uskutočnenie dvojcestnej ANOVA sa surové údaje pre príjem transformovali (log2) kvôli nerovnakým odchýlkam a vykonali sa postupy post-hoc viacnásobného porovnania (Tukeyov test). Vo všetkých prípadoch sa rozdiely považovali za štatisticky významné pri p <2.
VÝSLEDKY
Behaviorálne a neurochemické profily sociálne umiestnených žien
Zvieratá boli umiestnené jednotlivo po dobu 27 mesiacov, počas ktorých boli rôzne nepodmienené správanie a hladiny metabolitov neurotransmiterov hodnotené pre neskoršie použitie ako potenciálne prediktory spoločenského postavenia (18). Po získaní všetkých individuálne umiestnených východiskových opatrení boli opice náhodne priradené k sociálnym skupinám opíc 4 na pero. Sociálne postavenie výrazne (F1,31 = 5.94, P <0.05) ovplyvnili hodnoty HVA v CSF. Keď boli budúce podriadené opice jednotlivo umiestnené, mali na začiatku vyššiu koncentráciu v porovnaní s budúcimi dominantnými opicami, ktoré smerovali k významnosti (t14 = 2.06, P = 0.052). Rozdiel v koncentráciách HVA bol významný (t14 = 2.29, P <0.05) po dosiahnutí týchto spoločenských hodností (Obrázok 1A). Skúmajú sa iba tie dominantné opice (hodnotené podľa 1) a najviac podriadené opice (hodnotené podľa 4) (Obrázok 1B) potvrdili významne vyššie koncentrácie HVA u podriadených opíc (t6 = 2.48, P <0.05).
Spoločenská funkcia a funkcia dopamínového receptora
Skeny PET boli vykonané pred a po 3 mesiacoch sociálneho bývania. Pre oba [18F] FCT a [18F] FCP, bola vysoká úroveň absorpcie v Cd a Pt a nízka úroveň v Cb. Dostupnosť DAT v Cd a Pt bola diferencovane ovplyvnená sociálnym bývaním, s významnou interakciou medzi poradím a bývaním (F1,31 = 4.67, P <0.05; F1,31 = 4.97, P <0.05, v danom poradí). Post-hoc testy naznačili, že keď boli jednotlivo ustajnené opice, DVR pre [18F] FCT (Tabuľka 1) v Cd (t14 = 0.54, P = 0.60) a Pt (t14 = 1.62, P = 0.12) nepredpovedal prípadné spoločenské postavenie. Po sociálnom bývaní mali podriadené opice výrazný pokles [18F] Rekordéry FCT v Cd (t7 = 2.79, P <0.05) a v Pt (t7 = 2.52, P <0.05); DAT DVR sa nezmenili u opíc, ktoré sa stali dominantnými (Tabuľka 1, Obr. 2). Keď boli jednotlivo ubytovaní, existovala významná korelácia medzi vekom a DAT DVR v Pt (r = -0.60, P <0.05); tento efekt sa stratil po sociálnom bývaní.
Podmienky bývania ovplyvnili aj dostupnosť D2 / D3 receptorov v Cd (F1,31 = 5.87, P <0.05), ale nie v Pt [F1,31 = 4.11, P = 0.06) (Tabuľka 2). Post-hoc testy naznačili, že keď boli opice umiestnené jednotlivo, rekordéry pre [18F] FCP (Tabuľka 2) v Cd nepredpovedali prípadné spoločenské postavenie (t14= 0.83, P = 0.42), ale že rekordné hodnoty u opíc, ktoré sa stali dominantnými, sa významne zvýšili (t7 = 2.54, P <0.05). Pri porovnaní medzi sociálnymi skupinami [18F] Rekordéry FCP v Cd boli výrazne vyššie v dominantnom porovnaní s podriadenými opicami (t7 = 2.32, P <0.05; Tabuľka 2 a Obr. 2 a and3) .3). Všetky opice boli vrátené do individuálneho ustajnenia na 3 mesiace a plasticita funkcie D2 / D3 receptora bola skúmaná opakovaným skenovaním u najdominantnejších a najviac podriadených opíc. Dostupnosť jednotlivo umiestnených receptorov D2 / D3 v Cd sa nelíšila pred dominantným a po spoločenskom bývaní v dominantnom (t)3 = 2.18, P = 0.12) a podriadený (t3 = 0.85, P = 0.46) opíc (Tabuľka 2). Počas individuálneho bývania neexistovala významná korelácia medzi vekom a D2 / D3 DVR v Cd a Pt.
Sociálna hodnosť a samoadministrácia kokaínu
Po dokončení skenovania PET sa opice vrátili do svojich pôvodných sociálnych skupín a testovali sa na operatívnych behaviorálnych stretnutiach, pri ktorých sa lisovanie páky udržiavalo podľa harmonogramu posilňovania jedla FR 30. Medzi východiskovou mierou odpovede medzi dominantnými a podriadenými opicami neboli žiadne rozdiely (t13 = 0.68, P = 0.51). Keď sa jedlo nahradilo soľným roztokom, nezistili sa žiadne skupinové rozdiely v miere zhasnutej reakcie (Tabuľka 3). Stúpajúce dávky kokaínu boli postupne nahradzované jedlom u každej opice a bolo skúmané získanie posilneného kokaínu. Dominantné samice opíc získali posilnenie kokaínu pri výrazne nižších dávkach kokaínu v porovnaní s podriadenými opicami (log rank test pre krivky rovnosti prežitia, χ2 = 5.63, P <0.05), čo naznačuje väčšiu citlivosť na zosilňujúce účinky kokaínu (Obr. 4). K získaniu kokaínu došlo vo folikulárnej fáze u 11 opíc 15. Spomedzi štyroch opíc, ktoré získali v luteálnej fáze, bola jedna zaradená medzi # 1, dve boli hodnotené # 2 a jedna bola ohodnotená # 4. Pretože neexistovali žiadne rozdiely v menštruačnom cykle, spriemerovali sa údaje pre každú dávku v každej fáze (Obr. 5). Preskúmanie úplných kriviek závislosti od dávky kokaínu ukázalo, že miera odozvy u dominantných aj podriadených opíc (F5,84 = 4.22; P <0.005) a príjem kokaínu (F4,69 = 53.18; P <0.001) sa významne menili ako funkcia dávky kokaínu (Obr. 5). Post-hoc testy odhalili výrazne vyššiu mieru odpovede (Obrázok 5A) u dominantných opíc v porovnaní s podriadenými zvieratami, keď bol 0.003 mg / kg kokaínu k dispozícii na samoaplikáciu (t1 = 2.89, P <0.05). Príjem kokaínu sa monotónne zvyšoval ako funkcia dávky u všetkých opíc a nelíšil sa od dominantných a podriadených opíc (Obrázok 5B).
DISKUSIA
Súčasné zistenia rozširujú predchádzajúcu prácu u mužských subjektov (ľudí, opíc a hlodavcov) na opice samíc, čo demonštruje silnú úlohu sociálneho prostredia a zmeny v systéme DA, konkrétne dostupnosť DAT a D2 / D3, pokiaľ ide o náchylnosť k posilneniu kokaínu. Predchádzajúci výskum ukázal, že opice samcov, ktoré sa stanú dominantnými, vykazujú významné zvýšenie dostupnosti DA D2 / D3 receptorov, čo malo za následok nižšie miery zosilnenia kokaínu (9). Hlavným nálezom tejto štúdie bolo, že dominantné opice samíc vykazovali významné zvýšenie dostupnosti receptorov D2 / D3 po vytvorení spoločenských hodností, ale boli náchylnejšie na posilnenie kokaínu. Tieto nálezy v rámci jediného jedinca opisujú intravenózne kokaínové samopodávanie u sociálne umiestnených opíc samíc a identifikujú významné pohlavné rozdiely vo vzťahu medzi dostupnosťou receptorov D2 / D3 a zneužívaním drog.
Nepriame merania aktivity DA odhalili významný vzťah medzi koncentráciami HVA v CSF a spoločenským postavením, takže dominantné opice mali nižšiu priemernú koncentráciu HVA v porovnaní s podriadenými opicami. Tieto zistenia sú v súlade so štúdiami na ľuďoch (27) vykazujúce nižšie koncentrácie CSF HVA boli spojené s väčšou agresivitou u dominantných žien. Zostáva ešte určiť, či HVA v CSF HVA spôsobuje rozdiely medzi pohlaviami pri posilňovaní kokaínu; tieto opatrenia sa predtým nezískali u samcov opíc jednotlivo alebo sociálne umiestnených (9). Táto štúdia tiež rozšírila predchádzajúce práce (28) zahrnúť presynaptické opatrenia DA tak, že sa preukáže, že dostupnosť DAT, hoci nepredpovedá prípadné spoločenské postavenie, sa výrazne znížila u opíc, ktoré sa stali podriadenými. Tieto zistenia naznačujú, že stať sa sociálne podriadeným nie je podobné tomu, ako zostať individuálne umiestnení.
V súlade s účinkami pozorovanými u samcov opíc sa dostupnosť receptorov D2 / D3 významne zvýšila u žien, ktoré sa stali dominantnými. Tento nárast súvisel so sociálnou hierarchiou, pretože návratom najdominantnejších (hodnosť #1) a najviac podriadených (hodnosť #4) opíc k ich pôvodnému stavu individuálneho bývania vyústil do rovnocennosti opatrení receptorov D2 / D3. Vzťah medzi tromi mierami DA neurotransmisie sa zdá byť usporiadaný. Podriadené opice majú vyššie koncentrácie HVA v CSF, čo je v súlade s vyššími extracelulárnymi DA v porovnaní s dominantnými samicami; nižšia dostupnosť DAT u podriadených je tiež v súlade s touto hypotézou. Nižšia dostupnosť D2 / D3 receptorov u podriadených opíc môže tiež naznačovať vyššie synaptické koncentrácie DA, ako sa predpokladá pre podriadené samce opíc (9, 16). Na rozdiel od značnej literatúry u mužov naznačujúcej inverzný vzťah medzi dostupnosťou receptorov D2 / D3 a potenciálom zneužívania stimulancií (8-11), výsledky z tejto štúdie naznačujú priamy vzťah medzi dostupnosťou receptora D2 / D3 a posilnením kokaínu u samíc opíc. To znamená, že ženy s vyššou dostupnosťou receptorov D2 / D3 boli zraniteľnejšie voči posilneniu kokaínu ako opice s nižšími mierami receptorov D2 / D3.
Medzi štúdiami existujú určité procedurálne rozdiely, ktoré vylučujú priame porovnávanie pohlavia, pokiaľ ide o správanie a zobrazovanie mozgu. Súčasné štúdie samoaplikácie boli navrhnuté tak, aby modelovali zraniteľnosť - určili najnižšiu dávku kokaínu, ktorá fungovala ako zosilňovač. Aj keď sme zistili významné rozdiely v miere odpovede, najmä pri nižších dávkach kokaínu, nepozorovali sme rozdiely v príjme kokaínu. Naopak, samce podriadených opíc mali vyšší príjem kokaínu v porovnaní s dominantnými samcami opíc (9). U mužov sa dávky testovali skôr v náhodnom poradí ako vo vzostupnom poradí ako v tejto štúdii, čo môže viesť k rozdielom v príjme kokaínu medzi mužmi a ženami (pozri pozri časť 4.8). 29). Súčasná štúdia však jasne ukázala, že dominantné ženy boli v porovnaní s podriadenými náchylnejšie na posilnenie kokaínu. Je dôležité poznamenať, že aj za podmienok, v ktorých nie sú žiadne rozdiely v základnej aplikácii kokaínu medzi dominantnými a podriadenými opicami, môžu environmentálne manipulácie vyvolať drasticky odlišné účinky v závislosti od spoločenského postavenia opíc (30). Pokiaľ ide o dostupnosť receptorov D2 / D3, u mužov a žien sa použili rôzne PET kamery. U mužov bolo v tom čase priestorové rozlíšenie iba 9 mm a DVR pre dominantných mužov v bazálnych gangliách bol 3.04. Hodnoty získané u žien boli omnoho vyššie (Tabuľka 1). Aj keď by bolo ideálne testovať obe pohlavia súčasne, vzťah medzi dostupnosťou receptorov D2 / D3 a spoločenským postavením je podobný u mužov aj žien.
Predpokladá sa, že inverzný vzťah medzi dostupnosťou D2 / D3 receptora a zraniteľnosťou voči zneužívaniu drog súvisí s DA dysreguláciou (8,31). Koncentrácie HVA sa ukázali paralelne s hodnotami DA v striatu (32); Preto nižšie koncentrácie HVA u dominantných, zraniteľnejších opíc v porovnaní s podriadenými poskytujú podporu hypodopaminergnému systému. Priamy vzťah medzi dostupnosťou a zraniteľnosťou receptora D2 / D3 u žien je však opačný ako v prípade mužov a naznačuje, že zmeny receptorov D2 / D3 samy o sebe nemusia stačiť na zmenu citlivosti na posilnenie kokaínu. Predchádzajúca práca u opíc samcov ukázala, že chronická expozícia kokaínu znížila opatrenia receptorov D2 / D3 (10,33,34) a zvýšené hustoty DAT u opíc (35) a ľudí (36). U mužov by preto vysoká D2 / D3 a nízka dostupnosť DAT mali viesť k menšej zraniteľnosti a mali by byť výhodné liečebné stratégie, ktoré zvyšujú dostupnosť receptorov D2 / D3 a / alebo znižujú dostupnosť DAT. Táto stratégia však nemusí byť prospešná pre ženy, hoci na lepšie pochopenie rozdielov medzi pohlaviami v mechanizmoch sprostredkujúcich zraniteľnosť voči zneužívaniu drog je potrebný ďalší výskum u žien (37).
Existujú dôkazy o inverznom vzťahu medzi dostupnosťou receptorov D2 / D3 a niekoľkými návykovými správaním vrátane obezity (38). V tejto štúdii mali podriadené opice nižšiu dostupnosť receptorov D2 / D3, čo je v súlade s iným výskumom, ktorý ukazuje, že podriadené makaky konzumujú viac tukov s nízkym obsahom tuku a tukov s vysokým obsahom tuku a priberajú na váhe v porovnaní s dominantnými opicami (39,40). Skutočnosť, že dominantné opice boli citlivejšie na posilnenie kokaínu v porovnaní s podriadenými, je však v rozpore s hypotézou, že všetky návykové správanie má podobnú etiológiu (41,42). Jednou z možností je, že pelety s príchuťou bobúľ boli silnejším zosilňovačom u podriadených opíc v porovnaní s dominantnými zvieratami a že nahradenie kokaínu za tieto pelety s príchuťou bobúľ viedlo k tomu, že kokaín bol v podriadených opiciach relatívne slabším zosilňovačom, čo sa nazýva proces devalvácie odmeny (43,44). V reakcii na udržiavanie potravín však neboli žiadne rozdiely súvisiace s hodnotením. Druhou možnosťou je, že nízka miera podania kokaínu podriadenými opicami predstavuje „silnejšie“ posilnenie kokaínu. Použitie jednoduchých plánov s pevným pomerom neumožňuje porovnanie pevnosti v ťahu (45). Experimentálny návrh však umožnil jednoznačné vyhodnotenie získania zosilnenia kokaínu a naznačil, že dominantné opice boli zraniteľnejšie voči zosilneniu kokaínu. Budúce štúdie zahŕňajúce výber potravín z kokaínu by sa zaoberali otázkou, či sa posilňujúca sila kokaínu u sociálne umiestnených žien líši (26).
Aj keď sme zaznamenali rozdiely v sexe u našich opíc umiestnených v spoločenstve, nepozorovali sme významné účinky fázy menštruačného cyklu na posilnenie kokaínu. To bolo prekvapujúce vzhľadom na dôkazy zmien dostupnosti D2 / D3 receptora počas fázy menštruačného cyklu (23). Jednou z možností je, že sme sa zameriavali predovšetkým na včasnú zraniteľnosť a že rozdiely v menštruačnom cykle boli zaznamenané za podmienok dlhšieho prístupu k kokaínu (46). U potkanov boli zistené rozdiely v sexe pri posilňovaní kokaínu (46,47), opice (46,49) a ľudí (50) a nedávna štúdia zameraná na fajčiarov u ľudí preukázala rozdiely v dostupnosti receptorov DA D2 / D3 u mužov oproti ženám (51). Táto štúdia potvrdzuje dôležitosť sociálnych a environmentálnych faktorov pre funkciu DA receptora v mozgu a dôsledky týchto premenných na zraniteľnosť voči zneužívaniu kokaínu (52,53). Vzhľadom na to, že väčšina výskumu závislosti od kokaínu sa vyskytuje u mužov, pozorovania rozdielov medzi pohlaviami v neurobiologických dôsledkoch, ako aj etiológia a symptómy naznačujú, že rozdielne liečebné stratégie by boli účinné u žien v porovnaní s mužmi a aby sa posilnil význam štúdia mužov aj žien. s cieľom individualizovaných možností liečby.
Poďakovanie
Chceli by sme sa poďakovať Core Lee Wetheringtonovej za pripomienky k staršej verzii tohto rukopisu a Jennifer Sandridge, Michelle Icenhower, Susan Martelle, Whitney Wilson, Tonya Calhoun, Dewayne Cairnes, Kim Black, Holly Smith a Li Wu za vynikajúcu technickú pomoc. Vzorky CSF analyzoval Dr. John Mann v Štátnom psychiatrickom ústave v New Yorku. Tento výskum bol podporený Národným ústavom pre granty za zneužívanie drog DA 017763.
poznámky pod čiarou
FINANČNÉ ZVEREJNENIA
Neexistujú žiadne zverejnenia finančných informácií ani konflikty záujmov, ktoré by bolo možné oznámiť žiadnemu autorovi.
PRÍSPEVKY AUTOROV
Experimenty navrhli MAN, SHN, PWC a NVR. NVR, RWG a BLB vykonali štúdie správania vrátane intravenóznej katetrizácie. HDG analyzovala PET údaje, JRK asistovala pri manipuláciách so sociálnym bývaním, PKG, HMLD, DM a SG sa podieľali na syntéze rádioaktívnych látok a BAR bol zodpovedný za štatistické analýzy. Rukopis napísal MAN s pomocou SHN, PWC, RWG, BLB a JRK
Zrieknutie sa zodpovednosti vydavateľa: Toto je súbor PDF s neupraveným rukopisom, ktorý bol prijatý na uverejnenie. Ako službu pre našich zákazníkov poskytujeme túto skoršiu verziu rukopisu. Rukopis sa podrobí kopírovaniu, sádzaniu a preskúmaniu výsledného dôkazu skôr, ako sa uverejní vo svojej konečnej podobe. Upozorňujeme, že počas výrobného procesu môžu byť zistené chyby, ktoré by mohli mať vplyv na obsah, a všetky právne zrieknutia sa zodpovednosti, ktoré sa vzťahujú na časopis.
Referencie
;
