Erektilná dysfunkcia pre budúcnosť
Journal of Andrology, zv. 30, No. 4, júl / august 2009
Copyright © American Society of Andrology
DOI: 10.2164 / jandrol.108.006106
ARTHUR L. BURNETT
Od katedry urológie, James Buchanan Brady Urological inštitút, Johns Hopkins lekárske inštitúcie, Baltimore, Maryland.
abstraktné Manažment erektilnej dysfunkcie (ED) v priebehu času bol svedkom rôznych intervencií, ktoré umožnili mužom vykonávať pohlavný styk. V poslednom čase viedli významné pokroky vo výskume ED k stále efektívnejším liečebným postupom založeným na prepracovanej znalosti vedeckého základu erekcie penisu. Súčasné koncepty naznačujú, že terapeutické vyhliadky na horizonte zahŕňajú nové farmakoterapie, terapiu rastovým faktorom, génovú terapiu a regeneratívnu medicínu. Účelom tohto prehľadu je predstaviť základy pre budúce terapie v riadení ED.
Manažment erektilnej dysfunkcie (ED) sa v posledných rokoch 25 podstatne posunul vpred zavedením množstva pozoruhodných terapeutických možností. Nie je to tak dávno, čo bolo riadenie ED zamerané hlavne na psychosociálne alebo hormonálne faktory, v súlade s predpokladom, že ide o príčinné podmienky pre poruchu. Terapia bola teda všeobecne podávaná vo forme psychoanalýzy, sexuálnej terapie a hormonálnych intervencií. Ak takéto riadenie nefungovalo, boli použité alternatívne stratégie, od bylinných doplnkov, o ktorých sa predpokladá, že zvyšujú sexuálny výkon na mechanické zariadenia. Pre posledne uvedené sa potvrdilo, že skoré penilné implantáty 1950s a technológia vákuovej pumpy neskorých 1960ov vytvorili rigiditu penisu, čím sa eliminovala potreba úplnej znalosti alebo aplikácie fyziológie alebo biochemických vlastností erektilnej odozvy.
V nedávnej dobe vedecké pokroky vo fyziológii a molekulárnych mechanizmoch erekcie penisu splodili inovatívne liečby ED. V skorých 1970s, skôr dômyselný prístup bol popis penilnej revaskularizácie, navrhnutý tak, aby obnovil funkciu krvného obehu penisu a základ pre krvné prekrvenie penisu. Ukázalo sa, že tieto operácie by predstavovali len obmedzenú úlohu v armamentárii liečby ED, ktorá by slúžila úzkej skupine mužov s ED spojenou s traumatickou ruptúrou hlavných pudendálnych tepien, ktoré dodávajú krv do penisu.
Následne sa dosiahol významný pokrok v oblasti farmakologických terapií - liečby, ktoré boli založené na rozvíjajúcom sa chápaní chémie spojenej s telesným tkanivom a vaskulárnou reaktivitou v penise. V sérii sa jednalo o intrakavernóznu farmakoterapiu zavedenú v skorých 1980s, intrauretrálnu farmakoterapiu zavedenú v mid-1990s, a orálnu farmakoterapiu zavedenú v neskorých 1990s - všetko demonštrované prostredníctvom rigorózneho základného vedeckého a klinického výskumu, ktoré predstavuje platné, účinné možnosti riadenia ED.
Spolu s touto revolúciou v terapiách ED prišli nové spôsoby uvažovania o hodnotení a priradení terapie pacientom. Ako prvá prišla na rad presnejšia a eufemistickejšia definícia problému ako „neschopnosť dosiahnuť a udržať erekciu dostatočnej kvality, ktorá umožňuje uspokojivý pohlavný styk“ (National Institutes of Health, 1992). Ďalej sa pripustilo, že ED niesla subjektívnu atribúciu a správne zapojila pacienta a partnera do identifikácie, vyhodnotenia a začatia vhodnej terapie. V súlade s týmto novým prístupom klinickej praxe boli podporované menej invazívne a inak reverzibilné terapie. Toto hnutie ďalej navrhlo čoraz väčšiu príležitosť pre pacientov, aby boli osobami s rozhodovacími právomocami v súvislosti so správou ED. Je známe, že perorálna medikácia, ako sú perorálne inhibítory fosfodiesterázy typu 5 (PDE5), slúži ako terapia prvej voľby; vákuové prístroje a injekcie penisu predstavujú terapiu druhej línie; a chirurgia protézy penisu sa označuje ako terapia tretej línie.
Súčasné intervencie pre ED sú dôsledkom významných pokrokov v oblasti sexuálnej medicíny. Nové terapie naznačujú najmä vývoj bunkovej a molekulárnej vedy erekcie fyziológie. Epidemiologické asociácie chorobných stavov s poškodenou vaskulárnou biológiou, neurofyziológiou a endokrinológiou tiež pomohli revidovať úvahy o patofyziologických mechanizmoch zodpovedných za ED. Teraz sa uznáva, že rizikové faktory pre ED zahŕňajú zvyšujúci sa vek, kardiovaskulárne ochorenia, diabetes mellitus, environmentálne rizikové faktory, ako je fajčenie cigariet, a faktory životného štýlu, ako je nedostatok fyzickej aktivity. Spolupráca vedeckých aktivít, do ktorých sú zapojení odborníci z rôznych biomedicínskych disciplín, nepochybne podporila nové vedecké porozumenie a podnietila stratégie, ktoré viedli k efektívnemu riadeniu ED u mnohých mužov na celom svete.
V tejto kritickej chvíli v teréne, najmä s dostupnosťou účinnej perorálnej liečby ED, vyvstáva otázka, či sme skutočne dosiahli „ideálnu terapiu“. Aj keď sú súčasné ponuky v skutočnosti ľahšie spravovateľné, vedecky podložené a klinicky sa osvedčujú ako účinné v minulosti, stále majú svoje nedostatky. Patria sem pozorovania, ktoré nie sú vždy účinné alebo vhodné na použitie a tiež majú obmedzenú spontánnosť. Okrem toho ED skutočne neopravujú, neliečia ani nezabraňujú ED. Tieto nedostatky sú v odbore dobre známe a mnoho vyšetrovateľov pokračuje v skúmaní zdokonalenej liečby ED, ktorá by spĺňala zvýšené ciele pre ideálnu liečbu.
Z tohto hľadiska je cieľom tejto eseje prezentovať niekoľko hlavných smerov biomedicínskeho výskumu, ktoré môžu v budúcnosti podporovať aplikovateľné klinické terapeutiká pre ED. Všeobecne povedané, takéto smery zahŕňajú farmakoterapiu, terapiu rastovým faktorom, génovú terapiu a regeneratívnu medicínu, to všetko v súlade s pokrokovými poznatkami o kľúčových molekulárnych cieľoch, ako aj prvoradými biologickými zložkami, ktoré sú základom fyziologie erekcie. Pri ich prehodnocovaní je mojou nádejou poskytnúť pohľad na to, čo môže byť sľubné, up-and-nadchádzajúce spôsoby, ktoré umožnia lekárom ešte lepšie riadiť ED nad rámec súčasných možností v tejto oblasti.
farmakoterapia
Medzi terapeutické vyhliadky na ED sa v posledných rokoch získal farmakoterapeutický prístup k riadeniu. Toto pozorovanie je sotva prekvapením, s uznaním skutočnosti, že farmakologické činidlá slúžia na replikáciu efektorových molekúl a inak aktivujú signálne mechanizmy zapojené do produkcie erektilnej odozvy. V tomto ohľade sú terapeutické stratégie bežne kategorizované podľa periférnych a centrálnych úrovní účinkov, s odkazom na neurologický systém. Tento odkaz tiež uznáva, že regulácia v podstate zahŕňa neuroaxis, s príspevkami endokrinných a parakrinných regulátorov. Ako periférne, tak centrálne, farmakologický manažment sa bežne riadi dichotomickými strategickými schémami potlačovania antierectilných mechanizmov alebo podporovaním proerektilných mechanizmov, alebo nejakou kombináciou oboch.
Na periférii s odkazom na panvu a penis, súčasné koncepty prístupov na potlačenie antierectilných mechanizmov zahŕňajú antagonisty adrenoreceptorov, antagonisty endotelínového receptora a antagonisty receptora angiotenzínu II (Andersson, 2001). Dobre známa je stratégia blokovania adrenergných receptorov proti adrenergicky sprostredkovanej kontrakcii erektilného tkaniva (Christ et al, 1990). Existuje spoločná klinická aplikácia nešpecifického antagonistu adrenoreceptora fentolamínu prostredníctvom intrakavernóznych farmakoterapeutických režimov. Zdá sa, že pojem vývoja antagonistov receptorov pre endotelíny a angiotenzín II, keďže klinické liečby majú príťažlivosť, a prípadné budúce klinické vyšetrenia môžu definovať ich aplikácie.
Nedávna veda o molekulárnej báze erekcie penisu potvrdila hlavnú úlohu signálnej dráhy RhoA / Rho-kinázy ako dominantného regulátora kontrakcie hladkého svalstva ciev v celom tele, ako aj v penise (Mills a kol., 2001). Dráha v skutočnosti predstavuje molekulárne miesto konvergencie pre kontraktilné mediátory (napr. Norepinefrin, endotelín a angiotenzín II), takže dráha slúži ako efektorová báza pre molekulárne pôsobenie týchto mediátorov vo vaskulárnom tkanive. Na základe týchto relatívne nových poznatkov sa veľmi očakáva, že sa vyvinú farmakoterapeutické stratégie zamerané na signálnu dráhu RhoA / Rho-kinázy v penise. Osobitným zameraním pozornosti na farmakoterapeutický vývoj je to, či pôsobenie selektívne stimulačných alebo inhibičných väzbových proteínov pre túto dráhu funguje v penise a môže byť využité na riadenie erektilnej reakcie špecificky a bez nepriaznivých následkov inde v tele (Jin a Burnett, 2006). ).
Periférne stratégie, ktoré sa sústreďujú na podporu proerektilných mechanizmov, sú dosť rôznorodé a zahŕňajú efektory signalizačnej dráhy oxidu dusnatého (NO), inhibítorov fosfodiesterázy (PDE), prostanoidov, agonistov cholinergných receptorov, vazoaktívnych peptidov a otváračov draslíkových kanálov (Andersson, 2001). Všetky tieto stratégie sú založené na vedeckých princípoch neurofyziológie a biológie hladkého svalstva ciev, ktoré majú význam pre penis. V tomto čase dráha NO / cyklická guanozínmonofosfátová (cGMP) / cGMP-dependentná proteínkináza I slúži ako hlavný regulačný základ pre erekciu penisu (Burnett et al, 2006). Táto cesta ponúka mnoho molekulárnych miest pre farmakologické zacielenie, vrátane katalytických enzýmov, biochemických kofaktorov a produktov a degradačných enzýmov. Táto cesta už bola využitá na klinickú prax. Najznámejšie sú komerčne dostupné, orálne účinné inhibítory PDE5, ako je sildenafil, vardenafil a tadalafil (Corbin, 2004). Tieto lieky farmakologicky pôsobia tak, že blokujú pôsobenie degradačného enzýmu PDE5 v penise (ktorý degraduje druhú mediátorovú molekulu NO signalizácie, cGMP). Týmto spôsobom inhibítory PDE5 potencujú telesné relaxačné účinky hladkého svalstva tejto signálnej dráhy. Ďalším príkladom tejto terapeutickej stratégie je nešpecifický inhibítor PDE papaverín, ktorý sa bežne používa v intrakavernóznych farmakoterapeutických režimoch. Prevencia signálnej dráhy NO v erekčnej fyziológii naznačuje, že bude naďalej priťahovať záujem ako spôsob modulácie erektilnej odozvy na klinické účely. Výskumníci môžu v budúcnosti pokročiť v špecifických terapiách založených na cielených molekulárnych mechanizmoch mimo inhibície PDE5. Mimoriadny význam má vývoj aktivátorov guanylátcyklázy, ktoré slúžia na riadenie signálnej dráhy nezávislej od stimulácie NO, na predklinickej úrovni s nádejným potenciálom klinicky (Brioni et al., 2002).
Ukázalo sa, že prostanoidy regulujú fyziológiu hladkého svalstva v penise a ich reprezentatívny chemický prostaglandín E1 (tiež známy ako alprostadil) sa používa predovšetkým na intrakavernóznu farmakoterapiu ED (Cawello et al, 1997). Prebiehajúce štúdie na charakterizáciu prostanoidných metabolitov, receptorov a mechanizmov účinku v penise môžu v budúcnosti viesť k zmysluplným farmakoterapeutickým stratégiám. Cholínergné účinky v penise sú chápané tak, že prispievajú k erekcii penisu ako neuronálny mechanizmus stimulujúci endotelové uvoľňovanie vazoaktívnych látok vrátane endotelového NO (Andersson, 2001). Tieto poznatky naznačujú, že terapie, ktoré riadia cholinergnú stimuláciu v penise, môžu byť atraktívne ako terapeutická stratégia pre ED. Možnosť vývoja farmakoterapie založenej na pôsobení neuropeptidov a vazoaktívnych peptidov v penise zostáva zaujímavá a je výsledkom silnej základnej vedeckej práce, ktorá dokazuje, že tieto chemikálie skutočne prispievajú k regulačnej biológii erektilného tkaniva (Becker a kol., 2001; Guidone et al. , 2002).
Ďalšia farmakoterapia bude pravdepodobne spôsobená zlepšenými znalosťami týkajúcimi sa elektrofyziologických vlastností hladkého svalstva, vrátane funkcií iónových kanálov zapojených do biológie telesných hladkých svalov. Terapie založené na mechanizmoch iónovej homeostázy v tkanive telesných hladkých svalov sa zdajú byť príťažlivé pre základný regulačný základ spojený s iónovými pohybmi, ktoré určujú tkanivovú kontraktilitu (Christ et al, 1993). Uskutočnili sa včasné štúdie, ktoré ukazujú, že mechanizmy na otváranie draslíkových kanálov možno použiť na farmakoterapeutické účely pre ED (Holmquist a kol., 1990; Venkateswarlu et al, 2002).
Farmakoterapia na centrálnych úrovniach kontroly erekcie ponúka úplne odlišný prístup v riadení ED. Koncepcia, že centrálne farmakoterapeutiká by mohli byť využité na liečbu ED, sa zdá byť intuitívna s tým, že celý rad erektogénnych stimulov spracovaných na úrovni mozgu a miechy vyvoláva erekciu penisu (Giuliano et al, 1995). Komplexnosť centrálnych mechanizmov, ktorými sa riadi erekčná fyziológia, v porovnaní s periférnou reguláciou tejto reakcie však zmarila zrelé terapeutické možnosti ED. Ukázalo sa však, že niekoľko neurochemických systémov na spinálnej a supraspinálnej úrovni hrá úlohu v erektilnej odpovedi. Významnými z nich sú 5-hydroxytryptamín (5-HT; serotonín), dopamín, oxytocín a NO. 5-HT sa najvýraznejšie podieľal na spinálnej regulácii erekcie penisu. Dopamín bol najlepšie charakterizovaný ako hlavný centrálny mediátor erekcie penisu pôsobiaci v paraventrikulárnom jadre hypotalamu (Argiolas a Melis, 2005). Predpokladá sa, že na tejto úrovni sa oxytocinergná regulácia vyskytuje na základe dopamínovej signalizácie, ako aj signalizácie inými neurochemikáliami, ako je glutamát, NO a samotný oxytocín. Následná neurochémia a obvody zostali nepochopiteľné pri farmakoterapeutickom zacielení. Viaceré stratégie sa však skúmali už na klinickej úrovni. Napríklad apomorfín pôsobiaci ako dopaminergný agonista bol formulovaný ako orálne farmaceutické činidlo, ktoré bolo klinicky používané v krajinách mimo Spojených štátov (Wagner, 2001).
Iný mechanizmus, ktorý sa môže zbiehať na oxytocinergných neurónoch v hypotalamických jadrách, je reprezentovaný melanokortinergnou regulačnou dráhou (Wessells a kol., 2005). Účinky melanokortínového receptora boli v skutočnosti identifikované v jadrách hypotalamu a Melanotan II pôsobiaci ako neselektívny agonista receptora melanokortínu bol skúmaný v klinických štúdiách v počiatočnej fáze ako potenciálna farmakoterapeutická stratégia pre ED. Význam centrálnej regulácie erekcie penisu spolu so stabilným vedeckým pokrokom v tejto oblasti vedie k pokračujúcemu vývoju farmakoterapeutického zacielenia na centrálne úrovne pre ED manažment.
Liečba rastovým faktorom Terapia rastovým faktorom predstavuje ďalšiu vznikajúcu stratégiu na liečbu ED, ktorá potvrdzuje potenciálnu úlohu chemických trofických faktorov vo vývojovej a funkčnej biológii pohlavných orgánov. Táto terapia by znamenala možnú užitočnosť neuroprotektívnych a vaskuloprotektívnych intervencií, ktoré by mohli byť zacielené na biologické prvky zapojené do erektilnej reakcie, ktoré sú poškodené neuropatickým ochorením alebo poranením. Rozsiahly súbor práce sa nahromadil predovšetkým pomocou experimentálnych modelov hlodavcov, čo dokazuje, že rôzne neurotrofíny, ako je nervový rastový faktor, kyslý fibroblastový rastový faktor a neurotrofický faktor odvodený z mozgu, ako aj atypické neurotrofické faktory, ako je rastový hormón, morfogénny faktor Sonic hedgehog proteín a erytropoetín cytokínového hormónu, majú hlavné úlohy v neurónových funkciách penisu (Podlasek et al, 2005; Bella et al, 2008). Štúdie v prvom rade ukázali, že neurotrofické činidlá chránia alebo uľahčujú regeneráciu nervov autonómneho penisu, čo ďalej znižuje rozsah degenerácie erektilného tkaniva a podporuje obnovu erektilnej funkcie. Molekulárny základ pre priaznivé účinky môže zahŕňať rôzne mechanizmy, vrátane aktivácie dráh kinázy prežitia neuronálnych buniek a indukcie transkripčných faktorov, ktoré vedú k syntéze nervového proteínu a regulácii rastu neuritov.
Klinický záujem o využívanie vedeckého pokroku v tejto oblasti je veľký. Experimentálne zistenia naznačujú, že mnohé možnosti môžu slúžiť ako účinné ciele pre neurobiologické intervencie v penise so zámerom riadiť ED. V tejto dobe sa na klinickej úrovni vykonali iba predbežné práce na stanovenie akéhokoľvek druhu aplikácie pre neurogénne stavy ED ochorenia. Uskutočnili sa klinické štúdie pre kortikosteroidy, imunofilínové ligandy a elektrickú stimuláciu, z ktorých všetky naznačujú rôzne prístupy k riadeniu neurotrofických / neuroprotektívnych účinkov, hoci výsledky iba potvrdili bezpečnosť a zatiaľ nepreukázali terapeutickú účinnosť (Burnett a Lue, 2006). Prebiehajúce horúce vyšetrenia môžu vymedziť ďalšiu úroveň zlúčenín alebo strategickú formuláciu liekov, ktoré majú priaznivé účinky na ľudské podmienky. Je pozoruhodné, že tento terapeutický smer ponúka nápravný prístup k problému neurogénneho ED, s potenciálom obnoviť normálnu erektilnú funkciu. Kľúčovou otázkou je, či terapie súvisiace s touto oblasťou môžu byť podávané bez toho, aby spôsobovali nepriaznivé proliferatívne účinky na štruktúry inde v tele. Táto záležitosť je obzvlášť dôležitá pre terapiu nervového rastového faktora, ktorá môže byť vhodná na nastavenie radikálovej prostatektómie, v ktorej môžu existovať obavy z rastových proliferatívnych účinkov na eventuálne zvyšné bunky rakoviny prostaty po operácii. Bude tiež nevyhnutné vyvinúť spôsoby, ako kontrolovať spôsob tohto terapeutického účinku na rast nervov.
Liečba rastovým faktorom je určite relevantná z dôvodu prevahy stavov cievnych ochorení, ktoré negatívne ovplyvňujú erektilnú funkciu. V skutočnosti sa dôraz kladie na úlohu endotelovej dysfunkcie ako kľúčového patogénneho faktora, ktorý je základom celého radu kardiovaskulárnych klinických stavov. Rozumie sa, že vaskulárny endotel vo vaskulatúre penisu je životne dôležitý pre biologické procesy od hemodynamickej regulácie po vaskulárnu homeostázu.
Významné experimentálne práce v tejto oblasti, tiež primárne s použitím hlodavčích zvieracích modelov, objasnili úlohu angiogénnych faktorov a ich pravdepodobných trofických účinkov na funkciu buniek hladkého svalstva ciev v penise (Burchardt a kol., 2005; Xie a kol., 2008). Študovalo sa množstvo molekulárnych faktorov, ako je napríklad vaskulárny endotelový rastový faktor a základný fibroblastový rastový faktor. Preklad týchto štúdií pre klinickú liečbu vaskulogenickej ED získal v posledných rokoch trakciu a budúce klinické štúdie sľubujú, že táto forma terapie rastovým faktorom bude užitočná. Myšlienka obnovy alebo podpory cievnych / endotelových mechanizmov v penise je atraktívna. Podobne ako predpoklad terapie nervovým rastovým faktorom, terapeutické stratégie pre rast a funkciu vaskulatúry penisu ponúkajú potenciál na obnovenie normálnej erektilnej funkcie.
Génová terapia Génová terapia naznačuje myšlienku prístupu sci-fi k riadeniu ED. Tento prístup však môže skutočne predstavovať novú hranicu pre zvládnutie tohto problému, s možnými výhodami pre prevenciu ED alebo dokonca obnovu erektilnej funkcie tvárou v tvár chorobným stavom poškodzujúcim zdravie penisu (Strong et al, 2008). Pojem sa týka zavedenia cudzieho genetického materiálu do ľudských buniek, ktoré buď obnovuje alebo dopĺňa normálnu bunkovú funkciu, ktorá je defektná alebo inak antagonizuje funkčné účinky expresie mutantného genetického fenotypu. Penis predstavuje ideálne miesto pre génovú terapiu, vzhľadom na jeho vonkajšie umiestnenie a prístupnosť pre efektívnu genetickú manipuláciu. Okrem toho pomerne homogénny obsah parenchýmu v penise naznačuje, že podávanie môže byť dodané a dispergované konzistentne. Spôsob, akým práca génovej terapie vyžaduje, aby sa transfekovala len časť buniek a vzhľadom na vlastnosti reakcie erektilného tkaniva, ktorou môže byť účinok podávania prenášaný intercelulárne medzerovými spojeniami buniek telesného hladkého svalstva, je penis atraktívnym orgánom ktoré majú pokračovať v génovej terapii.
Génové terapeutické prístupy boli kategorizované podľa ich aplikačných návrhov, prostredníctvom vírusových (napr. Adenovírusov, adeno-asociovaných vírusov, retrovírusov) alebo nevírusových (napr. Nahých DNA, plazmidových DNA, lipozómov) vektorov alebo iných buniek (napr. Myoblastov, endotelových buniek) (Christ a Melman, 1998). Kategorizácia je ďalej chápaná na základe takých charakteristík, ako je účinnosť transfekcie, trvanlivosť a bezpečnostný profil. Vírusové vektory všeobecne poskytujú vysokú účinnosť bunkovej transdukcie. Tieto vektory však môžu spúšťať imunitné a zápalové reakcie, čo vedie k oslabeným účinkom. Existuje tiež záujem o možnú integráciu DNA do hostiteľského genómu a následnú aktiváciu onkogénov. Nevírusové vektory naopak nesú nízke riziko imunitných alebo zápalových reakcií. Génová terapia na báze buniek poskytuje stabilné dodávanie genetickej informácie prostredníctvom zmeneného bunkového vehikula a spolieha sa na priľnavosť a perzistenciu bunky v začlenenom tkanive. Niekoľko génovo terapeutických prístupov k penisu bolo podrobne skúmaných na predklinickej úrovni. Tieto zahŕňajú rôzne vektory a spôsoby spolu s rôznymi erectogénnymi molekulami, ktoré boli dodané. Medzi molekulami sa skúmal vaskulárny endotelový rastový faktor, NO syntáza, peptid súvisiaci s génom preprokalcitonínu, vazoaktívny intestinálny peptid, neurotrofický faktor odvodený od mozgu a kalciom (draslíkový) kanál (maxi-K) citlivý na vápnik. Zjednodušene povedané, rôzne prístupy preukázali úspechy v uľahčení erekčných odpovedí na zvieracích modeloch ED. V dôsledku toho poskytujú dôkaz o koncepcii, že génová terapia by mohla fungovať na klinickej úrovni u mužov s ED a naznačujú, že rôzne molekulárne dráhy, ktoré riadia odpoveď erektilného tkaniva, môžu byť priaznivo využité na produkciu erekcie penisu.
Pozoruhodné je, že v poslednom čase sa na klinickej úrovni skúmali genetické terapeutické prístupy. Klinická skúška fázy I, v ktorej bol gén maxi-K dodaný DNA plazmidom, preukázala bezpečnostné účinky a potenciálne prínosy účinnosti (Melman et al, 2006). Táto štúdia pozostávala len z malého počtu pacientov a nezahŕňala kontrolné rameno. Konečné úsudky o úspechu génovej terapie u ľudí na liečbu ED zostávajú obmedzené. Táto štúdia však poskytla dostatočný záujem na stimuláciu ďalšieho vyšetrovania v tejto oblasti.
Budúce riadenie ED založené na génovej terapeutickej perspektíve je vysoko zvážené. Je zaujímavé navrhnúť terapeutický prístup, ktorý môže mať dlhodobé účinky pri zvládaní alebo dokonca prevencii ED. Túto možnosť možno dobre zvážiť v kombinácii s inými terapiami, čím sa znížia požiadavky na dávky a znížia sa nepriaznivé účinky spojené s inými terapiami. S týmto sľubom do budúcnosti je dôležité uznať výzvy, ktoré pretrvávajú a ktoré bude potrebné prekonať, aby sa táto terapia mohla uskutočniť. Pozornosť bude musieť byť venovaná výberu výhodných génových produktov alebo ich kombinácií, ktoré budú široko užitočné alebo inak špecificky výhodné pre vybrané prezentácie ED. Okrem toho bude nevyhnutné prekonať bezpečnostné prekážky, ktoré sú vo všeobecnosti spojené s riadením génovej terapie na klinickej úrovni.
Regeneračná medicína Koncepcie rekonštrukcie tkanív boli aplikované na biologické zložky štrukturálne zodpovedné za erekciu penisu. Regeneračná medicína pre penis teda zahŕňa techniky od tkanivového inžinierstva až po terapiu kmeňovými bunkami, ktoré sú určené na rekonštitúciu tkanív relevantných pre erektilnú odozvu z nervov penisu na samotný corpus cavernosum.
Vedecká práca v oblasti štrukturálnej opravy alebo opätovného spojenia nervov penisu sa vykonáva predklinicky a klinicky s primárnym záujmom o aplikáciu postradikálnej prostatektómie ED (Burnett a Lue, 2006). Dôvodom je poskytnúť náhradu za poranené alebo vyrezané kavernózne nervy, ktoré sa môžu vyskytnúť počas radikálnej prostatektómie. Boli opísané nervové štepiace vedenia, od autotransplantovaných nervových štruktúr až po syntetické nervové vodidlá, ktoré môžu byť vložené v priebehu inervácie autonómneho penisu. Na veľkom meradle sa dosiahol pokrok pri rekonštrukcii telesného tkaniva, ktoré by malo použitie v klinických podmienkach významného úbytku tkaniva penisu (Falke a kol., 2003). Táto terapeutická disciplína kombinuje inžinierstvo zložiek telesných tkanív a pokročilých metód dodávania génov a rastových faktorov, ktoré podporujú organogenézu. Napriek impozantnému súboru predklinických prác, ktoré boli vykonané, je potrebný podstatne väčší pokrok, aby sa koncepcia regeneratívnej medicíny dostala do klinickej oblasti riadenia ED. Určite je pochopiteľná realizovateľnosť štepenia pre obnovu penisového nervu, aj keď presvedčivá podpora úspechu tohto terapeutického úsilia zostáva nejasná. Pre rekonštrukciu telesných tkanív bude potrebný väčší cieľ na splnenie architektonických, biomechanických a funkčných požiadaviek natívnych corpora cavernosa. Vývoj vehikula na prenos buniek a vektorov pre gény a rastové faktory potrebné pre funkčné tkanivo penisu bude prvoradý pre zlepšenie tohto terapeutického prístupu.
zhrnutie
Riadenie ED od staroveku až po súčasnosť podstatne pokročilo. Historické terapie odvodené prevažne z primárnych, ak nie teoretických presvedčení o psychologických, hormonálnych alebo chemických faktoroch ovplyvňujúcich erekciu penisu. Alternatívne boli vyvinuté mechanické zariadenia, ktoré bránia vedeckému chápaniu erekčných mechanizmov, hoci produkujú účinný prostriedok pre tuhosť penisu, keď je potrebný na pohlavný styk. Nedávno biologický výskum v tejto oblasti priniesol čoraz pokročilejšie chápanie vedy o erektilnej odpovedi. Tento výskum prispel k vedecky účelnej liečbe ED a keďže táto práca rýchlo pokračovala, bola vytvorená nová etapa vývoja terapeutických možností, ktoré môžu túto sexuálnu dysfunkciu napraviť alebo dokonca zabrániť. Je zrejmé niekoľko kategórií terapeutických pokrokov, vrátane nových farmakoterapií, terapie rastovým faktorom, génovej terapie a regeneratívnej medicíny. Uprostred týchto vzrušujúcich vedeckých poznatkov je budúcnosť manažmentu ED plná sľubov.
poznámky pod čiarou
Tento príspevok je založený na prezentácii na Špeciálnom sympóziu 12. apríla 2008 nazvanej „Terapeutické stratégie pre sexuálne a hormonálne zdravie mužov“, ktorá sa spája s výročným stretnutím Americkej spoločnosti pre andrológiu, za ktoré bol uvádzajúci autor honorársky honorár.
Dr. Burnett má poradenské a / alebo finančné vzťahy so spoločnosťou Pfizer, spoločnosťou Eli Lilly and Co a American Medical Systems, Inc.
Referencie Andersson KE. Farmakológia erekcie penisu. 2001, 53: 417 –450.
Argiolas A, Melis MR. Centrálne riadenie erekcie penisu: úloha paraventrikulárneho jadra hypotalamu. Prog Neurobiol. 2005; 76: 1 –21. [CrossRef] [Medline]
Becker AJ, Uckert S, Stief CG, Truss MC, Machtens S, Scheller F, Knapp WH, Hartmann U, Jonas U. Možná úloha bradykinínu a angiotenzínu II pri regulácii erekcie penisu a detumescencie. Urológia. 2001; 57: 193 –198. [CrossRef] [Medline]
Bella AJ, Lin G, Cagiannos I, Lue TF. Rozvíjajúce sa neuromodulačné molekuly na liečbu neurogénnej erektilnej dysfunkcie spôsobenej poškodením kavernózneho nervu. Ázijské J Androl. 2008; 10: 54 –59. [CrossRef] [Medline]
Brioni JD, Nakane M, Hsieh GC, Moreland RB, Kolasa T, Sullivan JP. Aktivátory rozpustnej guanylátcyklázy na liečenie erektilnej dysfunkcie u mužov. Int J Impot Res. 2002; 14: 8 –14. [CrossRef] [Medline]
Burchardt M, Burchardt T, Anastasiadis AG, Buttyan R, de la Taille A, Shabsigh A, Frank J, Shabsigh R. Aplikácia angiogénnych faktorov na terapiu erektilnej dysfunkcie: prenos proteínu a DNA VEGF 165 do penisu potkana. Urológia. 2005; 66: 665 –670. [CrossRef] [Medline]
Burnett AL, Lue TF. Neuromodulačná terapia na zlepšenie výsledkov regenerácie erektilnej funkcie po operácii panvy. J Urol. 2006; 176: 882 –887. [CrossRef] [Medline]
Burnett AL, Musicki B, Jin L, Bivalacqua TJ. Signalizácia oxidu dusnatého / redox ako terapeutického cieľa pre poruchy penisu. Expert Opin Ther Targets. 2006; 10: 445 –457. [CrossRef] [Medline]
Cawello W, Schweer H, Dietrich B, Seyberth HW, Albrecht D, Fox A, Hohmuth H. Farmakokinetika prostaglandínu E1 a jeho hlavných metabolitov po intrakavernóznej injekcii a krátkodobej infúzii prostaglandínu E1 u pacientov s erektilnou dysfunkciou. J Urol. 1997; 158: 1403 –1407. [CrossRef] [Medline]
Christ GJ, Brink PR, Melman A, Spray DC. Úloha spojov medzier a iónových kanálov pri modulácii elektrických a chemických signálov v hladkom svalstve ľudského corpus cavernosum. Int J Impot Res. 1993; 5: 77 –96. [Medline]
Christ GJ, Maayani S., Valcic M., Melman A. Farmakologické štúdie ľudského erektilného tkaniva: charakteristiky spontánnych kontrakcií a zmien v citlivosti alfa-adrenoceptorov a veku a ochorenia v izolovaných tkanivách. Br J Pharmacol. 1990; 101: 375 –381. [Medline]
Christ GJ, Melman A. Aplikácia génovej terapie na liečbu erektilnej dysfunkcie. Int J Impot Res. 1998; 10: 111 –112. [CrossRef] [Medline]
Corbin JD. Mechanizmy účinku inhibície PDE5 pri erektilnej dysfunkcii. Int J Impot Res. 2004; 16 (suppl 1): S4 –S7. [CrossRef] [Medline]
Falke G, Yoo JJ, Kwon TG, Moreland R, Atala A. Tvorba architektúry telesných tkanív in vivo s použitím ľudských kavernóznych svalov a endotelových buniek naočkovaných na kolagénových matriciach. Tkáň Eng. 2003; 9: 871 –879. [CrossRef] [Medline]
Giuliano FA, Rampin O, Benoit G, Jardin A. Neurálna kontrola erekcie penisu. Urol Clin N Am. 1995; 22: 747 –766. [Medline]
Guidone G, Müller D, Vogt K, Mukhopadhyay AK. Charakterizácia receptorov VIP a PACAP v kultivovaných bunkách hladkého svalstva potkanieho penisu corpus cavernosum a ich interakcia s receptormi guanylátcyklázy-B. Regul Pept. 2002; 108: 63 –72. [CrossRef] [Medline]
Holmquist F, Andersson KE, Favaeus M, Hedlund H. K (+) - otvárače kanálov na relaxáciu izolovaného erektilného tkaniva z králika. J Urol. 1990; 144: 146 –151. [Medline]
Jin L, Burnett AL. Rho1 / Rho-kináza v erektilnom tkanive: mechanizmy ochorenia a terapeutické postrehy. Clin Sci (Lond). 2006; 110: 153 –165. [Medline]
Melman A, Bar-Chama N, McCullough A, Davies K, Kristus G. Prenos génu hMaxi-K u mužov s erektilnou dysfunkciou: výsledky prvej štúdie na ľuďoch. Hum Gene Ther. 2006; 17: 1165 –1176. [CrossRef] [Medline]
Mills TM, Chitaley K, Wingard CJ, Lewis RW, Webb RC. Vplyv inhibície Rho-kinázy na vazokonstrikciu v krvnom obehu. J. Appl Physiol. 2001; 91: 1269 –1273. [Abstrakt / Voľný plný text]
Národné zdravotné ústavy. Impotencia. Vyhlásenie o konsenze NIH. Bethesda, MD: National Institutes of Health; 1992; 10: 1 –33.
Podlasek CA, Meroz CL, Korolis H, Tang Y, McKenna KE, McVary KT. Sonic hedgehog, penis a erektilná dysfunkcia: prehľad sonickej hedgehog signalizácie v penise. Curr Pharm Des. 2005; 11: 4011 –4027. [CrossRef] [Medline]
Strong TD, Gebska MA, Burnett AL, Champion HC, Bivalacqua TJ. Endotelový špecifický gén a terapia založená na kmeňových bunkách na erektilnú dysfunkciu. Ázijské J Androl. 2008; 10: 14 –22. [CrossRef] [Medline]
Venkateswarlu K, Giraldi A, Zhao W, Wang HZ, Melman A, Spektor M, Christ GJ. Draselné kanály a ľudský tonus hladkého svalstva človeka: diabetes a relaxácia hladkého svalstva ľudského corpus cavernosum pomocou draslíka a otváračov kanálov citlivých na adenozín trifosfát. J Urol. 2002; 168: 355 –361. [CrossRef] [Medline]
Wagner G. Apomorphine SL (Uprima): nová liečba liečby erektilnej dysfunkcie. Int J Impot Res. 2001; 13 (suppl 3): S1 –S2.
Wessells H, Blevins JE, Vanderah TW. Melanokortinergná kontrola erekcie penisu. Peptidy. 2005; 26: 1972 –1977. [CrossRef] [Medline]
Xie D, príloha BH, Donatucci CF. Rastové faktory pre terapeutickú angiogenézu pri hypercholesterolemickej erektilnej dysfunkcii. Ázijské J Androl. 2008; 10: 23 –27. [CrossRef] [Medline]
;
