Androgény zohrávajú rozhodujúcu úlohu pri udržiavaní architektúry tkaniva penisu a erekcie: recenzia (2009)

Androgény hrajú kľúčovú úlohu v udržiavaní architektúry tkaniva a erekcie penisu: prehľad

ABDULMAGOVANÝ M. TRAISH

Od katedier biochémie a urológie, Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts.

  Korešpondencia: Dr Abdulmaged M. Traish, profesor biochémie a urológie, riaditeľ laboratórií pre sexuálnu medicínu, Inštitút pre sexuálnu medicínu, Bostonská univerzita medicíny, Centrum pre pokročilý biomedicínsky výskum, 700 Albany St, W607, Boston, MA 02118 ( e-mail: [chránené e-mailom]).
 Prijaté na uverejnenie Jún 13, 2008; prijaté na uverejnenie September 17, 2008.

abstraktné

Androgény sú nevyhnutné pre vývoj, rast a udržiavanie štruktúry penisu a regulujú erektilnú fyziológiu multiplemechanizmom. Tu uvádzame stručný prehľad základných poznatkov o androgennej modulácii erectiletissue architektúry a fyziológie. Významný súbor dôkazov, ktorý poukazuje na kritickú úlohu androgénov v erektofyziológii. Štúdie na zvieracích modeloch poskytli základné poznatky o úlohe androgénov pri modulácii tkanivového architektúry a bunkových, molekulárnych a fyziologických mechanizmov. Na základe údajov z nášho laboratória a údajov, ktoré uviedli iní, webelieve, že androgény zohrávajú kľúčovú úlohu pri udržiavaní štruktúry a funkcie siete periférneho penilného nervu, štruktúrnej integrity corpora cavernosa, tunicaalbuginea a endotelu kavernóznych priestorov. Ďalej androgény hrajú dôležitú úlohu pri regulácii diferenciácie prekurzorových buniek na trabekulárny hladký sval. V tomto prehľade sa zameriame na zistenia týkajúce sa therolu androgénov pri regulácii architektúry penisového tkaniva pri modulácii funkcie penisu. Tieto poznatky majú zásadný vplyv na potenciálne použitie androgénov pri klinickej liečbe pacientov s erektilnou dysfunkciou.

     Kľúčové slová: andropauza, erektilná dysfunkcia, hormón, penis, adipogenéza, nedostatok androgénov, corpus cavernosum, sexuálna dysfunkcia, hladké svalstvo

 

Obrázok 1 

Zobraziť väčšiu verziu (24K):

[v tomto okne]

[v novom okne] 

 

 

Obrázok 1. Mechanizmus erekcie penisu. V ochabnutom stave vazokonstrikcia kavernóznej artérie a helicínových arteriol obmedzuje prítok krvi (tmavá tenká červená šípka). Kontraktilita trabekulárneho hladkého svalstva norepinefrínom a inými lokálnymi vazokonstrikčnými činidlami, ako je endotelín, neumožní akumuláciu krvi v lacunárnych priestoroch. Ďalej, krvný odtok zostáva nerušený, pretože kontraktilita hladkého svalstva neumožňuje kompresiu subtunálnych žiliek proti tunica albuginea (svetlo silná modrozelená šípka). Po sexuálnej stimulácii, nonadrenergic-noncholinergic nervy stimulujú uvoľňovanie oxidu dusnatého (NO), ktorý rozširuje kavernóznu artériu a helicínové arterioly a uvoľňuje trabekulárny hladký sval. Výsledkom tohto neurovaskulárneho procesu je zvýšený prítok arteriálnej krvi (tmavá hustá červená šípka) a parciálny tlak kyslíka (PO2) stúpa z približne 25 – 40 mm Hg na 90 – 100 mm Hg. Tento fyziologický proces ďalej stimuluje endoteliálnu syntázu oxidu dusnatého (eNOS) na syntézu NO, čo vedie k ďalšej relaxácii v trabekulárnom hladkom svalstve. To vedie k telesnej expanzii proti tunica albuginea, čím sa rozťahujú a okludujú odvodňovacie žilky a znižuje odtok krvi (svetlo tenká modrozelená šípka). Keď je korporálny venózny výtok uzavretý, telesný tlak stúpa a dosahuje sa na náhornú plošinu, čím zapríčiňuje penis. Farba obrázku je k dispozícii online na www.andrologyjournal.org. 

 

Telesná veno-okluzívna dysfunkcia je dôležitou príčinou anorganickej erektilnej dysfunkcie a je charakterizovaná potrebou zvýšených prietokov na udržanie erekcie počas klinického hodnotenia erekcie intrakavernóznou infúziou fyziologického roztoku (Hatzichristouet al, 1995, 1999; Nehra a kol., 1996, 1998; Udelson a kol., 1998; Mulhall a kol., 2004). Špecifická hemodynamická abnormalita spôsobujúca nedostatočnú odpoveď na intrakavernóznu farmakoterapiu je korporálna venookluzívna dysfunkcia alebo kombinovaná s arteriálnym ochorením (Rajfer a kol., 1988; Mulhall a kol., 1997; Aversa a kol., 2003;Wespes a kol., 2005; Hwang a kol., 2006). Existencia konkomitantarteriálneho a sinusového ochorenia hladkého svalstva spôsobuje, že veno-oklúzne funkcie sú často ťažko diagnostikovateľné a liečiteľné.

Nehra a kol.1996, 1998) skúmal predoperačné ukazovatele veno-okluzívnej funkcie (prietok na udržanie erekcie, rezistencie na venózne prúdenie a merania tlakového úbytku s použitím farmakokvernosometrie s opakovaným dávkovaním) a tieto parametre koreloval s pooperačnou erektilnou tkanivovou počítačovou asistovanou histomorfometrickou analýzou (percento trabekulárneho hladkého svalstva k celkovému erektilnému tkanivu ). Autori dospeli k záveru, že patofyziológia corporealveno-okluzívnej dysfunkcie je sčasti spôsobená zvýšenou depozíciou spojeného tkaniva a zníženým obsahom hladkého svalstva.

Napriek tomu, že mnohé laboratóriá vyvinuli úsilie na definovanie a pochopenie úlohy androgénov pri regulácii bunkovej a molekulárnej podstaty erektilnej funkcie a someprogresu, pretrváva niekoľko medzier. Patrí medzi ne úloha androgénov v štruktúrnej a funkčnej integrite kavernóznych a dorzálnych nervov, rastu a funkcie hladkého svalstva a funkcie endotelu a udržiavania metabolizmu spojivového tkaniva a útlmu fibrózy. Tu uvádzame pracovný model androgénovej aktivity erektilnej funkcie (Obrázok 2). Použitím tohto rámca sa uvádza úloha androgénov na penisových štruktúrnych zložkách vrátane 1) periférnych nervov, 2) trabekulárneho hladkého svalstva, 3) diferenciácie prekurzorových pluripotentných buniek do hladkého svalstva, 4) vaskulárneho endotelu a 5) tunica albuginea a väzbového tkaniva. 

 

Obrázok 2 

Zobraziť väčšiu verziu (43K):

[v tomto okne]

[v novom okne] 

 

 

Obrázok 2. Navrhovaný rámec pre pôsobenie androgénov v erektilnej funkcii. Testosterón sa metabolizuje na 5{Alfa}-dihydrotestosterón (5{Alfa}-DHT), ktorý má vyššiu afinitu k receptoru androgénu (AR). 5{Alfa}-DHT a testosterón sa viažu na AR a vyvolávajú hostiteľa biochemickej signalizácie vedúcej k niekoľkým fyziologickým reakciám. Patrí medzi ne 1) zvýšená expresia nervových a endotelových syntáz oxidu dusnatého (nNOS a eNOS), 2) zvýšená expresia fosfodiesterázového typu 5 (PDE 5) a 3) up-regulácia {Alfa}-1 adrenergné receptory a down-regulácia Rho A kinázy. Okrem toho androgény si zachovávajú štrukturálnu integritu siete nervových vlákien penisu a rast a funkciu hladkého svalstva. Udržiavanie štruktúrnej integrity tkaniva a biochemickej signalizácie je rozhodujúce pre veno-okluzívnu funkciu a erekciu penisu. Farba obrázku je k dispozícii online na www.andrologyjournal.or

Androgény udržiavajú penisovú kavernosálnu a dorzálnu štruktúru nervu a funkciu

Androgény modulujú štruktúru a funkciu panvových ganglií (Meusburger a Keast, 2001; Keast a kol., 2002). Giuliano a kol.2004) navrhli, že androgény modulujú erektilnú funkciu pôsobením na postganglionické parasympatické neuróny. Armaganet al (2007) preukázali, že androgénna deprivácia kastro fi novanou štruktúrou dorzálneho nervu. Toto pozorovanie je v súlade s pozorovaním Baba et al.2000,b) pri ktorom sa zníži NADPH farbenie v kavernóznych a dorsalnerves a liečba testosterónom obnovila tieto úrovne kontroly nervových vlákien. Rogers a kol.2003) tiež dokázali, že odlievanie zmenilo štruktúru dorzálneho nervu a viedlo k úniku žíl. Liečba testosterónom bezprostredne po kastrácii zabránila venóznemu úniku a obnovila intrakavernózny tlak na hodnoty podobné hodnotám intaktných zvierat. Je zaujímavé, že liečba kastrovaných zvierat vaskulárnym endotelovým rastovým faktorom (VEGF) obnovila nervovú štruktúru a veno-okluzívnu funkciu. Pretože androgény ukázali, že regulujú expresiu VEGF (Haggestrom a kol., 1999), je možné, že syntéza VEGF v corpus cavernosum je down-regulovaná u kastrovaných zvierat a liečba testosterónom indukuje syntézu VEGF, čím sprostredkováva androgén-dependentné účinky na corpus cavernosum.

Orchiektómia viedla k významnému zníženiu intrakavernózneho tlaku vyvolaného stimuláciou elektrickým poľom panvového nervu. Toto bolo zvrátené náhradou testosterónu, čo naznačuje, že testosterón hrá dôležitú úlohu v periférnej nervovej sieti regulujúcej erekciu penisu (Simpson a maršál, 1908; Müller a kol., 1988; Heaton a Varrin, 1994; Mills a kol., 1994; Bivalacqua a kol., 1998; Traish a kol., 1999; Palese a kol., 2003; Suzuki a kol., 2007). Ďalej Suzuki et al (2007) demonštrovali, že na rozdiel od erektilných odpovedí vyvolaných elektrickou stimuláciou kavernózneho nervu, ktoré boli redukované, ale neboli eliminované u kastrovaných zvierat, boli erekčné reakcie vyvolané elektrickou stimuláciou mediálnej preoptickej oblasti eliminované po kastrácii a boli úplne obnovené po nahradení testosterónu.

Androgény udržiavajú penilnú trabekulárnu hladkú svalovú štruktúru a funkciu

Existujú značné dôkazy, ktoré naznačujú, že penisový trabekulárny sval má významnú úlohu pri regulácii erektilnej funkcie (Saenz de Tejada, 2002). Presná povaha imekulorických a štrukturálnych zmien, ktoré sa vyskytujú v hladkom svalstve po nedostatku androgénu, však zostáva neznáma.

Androgénna deprivácia na zvieracích modeloch, chirurgickým alebo medicínskym odkladaním, spôsobila významné zníženie obsahu trabekulárneho hladkého svalstva a zvýšenú depozíciu extracelulárnej matrice spojiviek (Traish a kol., 1999). Táto zmena v štruktúre tkanív je spojená so znížením intrakavernózneho tlaku v reakcii na stimuláciu panvového nervu (Simpson a maršál, 1908; Müller a kol., 1988; Takahashi a kol., 1991; Heaton a Varrin, 1994; Mills a kol., 1994; Bivalacqua a kol., 1998; Traish a kol.,1999, 2003; Palese a kol., 2003; Suzuki a kol., 2007). Okrem toho ultraštrukturálne štúdie v tkanivách z kastrovaných zvierat dokumentovali, že trabekulárne hladké svalstvo sa javí ako dezorganizované, s veľkým počtom cytoplazmatických vakuol a zníženým množstvom cytoplazmatických myofilamentov (Persson a kol., 1989; Traish a Kim, 2005;Traish a Guay, 2006; Traish a kol., 2007). Strata hladkého svalstva v dôsledku deprivácie androgénov sa pripisuje zvýšeniu programovanej bunkovej smrti, depozícii spojivového tkaniva a diferenciácii adipocytov z prekurzorových buniek (Shabsigh a kol., 1998; Traish a kol., 2005). Niektoré pozoruhodné zmeny v štruktúre štruktúry penisu boli zaznamenané u pacientov s erektilnou dysfunkciou, atrofiou hladkého svalstva a akumuláciou extracelulárnej matrice, ktorá pozostávala predovšetkým z kolagénových fibríl.

Obsah hladkého svalstva corpora cavernosa relativeto spojivového tkaniva, hodnotený histologicky so špecifickým farbením, je definovaný ako hladké svalstvo spojivového tkaniva. Očakáva sa, že zníženie obsahu trabekulárneho hladkého svalstva spolu so zvýšenou depozíciou matrice spojivového tkaniva spôsobí tkanivovú fibrózu a v konečnom dôsledku erektilnú dysfunkciu. Závažnosť symptómov a klinických nálezov u mužov s erektilnou dysfunkciou bola korelovaná so zníženým obsahom tkanív telesne hladkých svalov (Nehra et al, 1996, 1998; Wespes a kol., 1997, 1998). V tkanivách mužov s ED vykazoval hladký sval morfológiu sprievodnú s riedkymi glykogénovými časticami a agregovanými mitochondriami nachádzajúcimi sa v bunkách. Jadrá vykazovali pleomorfný tvar a kontakty medzi bunkami boli znížené alebo eliminované. Tieto štúdie naznačujú, že zvýšený obsah kolagénu (napr. Spojivového tkaniva) súčasne s kompenzačným poklesom v kontraste trabekulárneho hladkého svalstva penových fibroelastických vlastností, znižuje compliance a vedie k zníženému prietoku penisu krvi, čo spôsobuje erektilnú dysfunkciu (Persson a kol., 1989; Mersdorf a kol., 1991).

Androgény regulujú diferenciáciu pluripotentných prekurzorových buniek do trabekulárneho hladkého svalstva

Androgénna deprivácia na zvieracom modeli viedla k akumulácii adipocytov v tkanivách penisu, najmä v subtunikálnom regióne (Traish a kol., 2005). Testosterónový náhradný obnovený normálny kavernózny histologický vzhľad. Pozorované tkanivové zmeny boli spojené so zníženým intrakavernóznym tlakom po stimulácii panvového nervu. My a iní sme zaznamenali akumuláciu adipocytov v tkanive penisu diabetikov (Traish a Kim 2005; Kovanecz a kol., 2006). Pretože diabetes je spojený so zníženou cirkuláciou androgénu, je pravdepodobné, že táto akumulácia adipocytov je spôsobená stratou androgénnej kontroly bunkovej diferenciácie. Podobne, liečba samčích zvierat bisfenolom A, o ktorom je známe, že má estrogénovú aktivitu, tiež viedla k akumulácii adipocytov v corpora cavernosa (Moon et al, 2001, 2004To naznačuje, že estrogény môžu antagonizovať androgén pôsobiaci v corpus cavernosum a viesť k diferenciácii prekurzorpluripotentných buniek na adipocyty. Goyal et al (2005,b; 2007,b) elegantne demonštrovali, že liečba 2-dní starých zvierat estrogénmi viedla k zníženiu plazmatických hladín testosterónu a akumulácii adipocytov v corpora cavernosa zrelého zvieraťa. Bhasin a kol.2003) navrhli, že androgény regulujú diferenciáciu pluripotentných buniek na hladké svalstvo a inhibujú diferenciáciu na adipocyty. Táto hypotéza bola ďalej podporená zisteniami Singha a kol.2003, 2006), ktorí preukázali, že diferenciácia pluripotentných buniek do hladkého svalstva a inhibícia závislej od adipogenézy areandrogénu. Predpokladali sme, že akumulácia adipocytesínu na rozhraní medzi tunica albuginea a cavernosal orgánmi by mohla prispieť k korporatokluzívnej dysfunkcii.

Androgény udržujú vaskulárnu endotelovú štruktúru a funkciu

Je dobre známe, že vaskulárny endotelium moduluje hladký svalový tonus kavernózum prostredníctvom produkcie NO a parakrinných faktorov, ako sú prostaglandíny, endotelín, faktor rastu odvodený z krvných doštičiek a transformujúci rastový faktor β1 [TGF-β1] (Moreland, 2000; Bivalacqua a kol., 2003, 2005; Solomon a kol., 2003; Guay 2005, 2007; Musicki a Burnett, 2007; Watts a kol., 2007Rôzne urážky endotelu (napr. Ischémia, hypoxia a artérioskleróza) môžu spôsobiť zvýšenú alebo zníženú úroveň parakrinných faktorov, ktoré menia funkciu a rast buniek hladkého svalstva (Moreland, 2000). Nedávna štúdia Lu a kol.2007) dokázali, že androgénna deprivácia kastračným prípravkom 5{Alfa}Liečba inhibítorom -reduktázy spôsobila poškodenie endotelovej štruktúry, ako bolo stanovené elektrónovou mikroskopiou. Endotel z intaktných zvierat vykazoval hladké povrchy s regularultraštrukturálnymi znakmi. Endotel z kastrovaných zvierat mal hrubé a vyvýšené povrchy a zdalo sa, že je nepravidelný. Boli zmenené kontakty bunkových buniek a bola pozorovaná adhézia červených krvných buniek na povrch endotelu. Podávanie testosterónu kastrovaným zvieratám čiastočne obnovilo celistvosť endoteliálnej štruktúry, pričom málo lézií zostalo viditeľných. Údaje z tejto štúdie naznačujú, že nedostatok androgénov spôsobuje poškodenie vaskulárneho endotelu a že endoteliálna štrukturálna integrita je obnovená podávaním androgénu. Akishitaet al (2007) uviedli, že u 187 po sebe idúcich ambulantných pacientov, ktorí podstúpili meranie prietokom sprostredkovanej vazodilatácie (FMD) brachiálnej tepny pomocou ultrasonografie, celkový a freetestosterón významne korelovali s percentom FMD. Táto korelácia bola nezávislá od veku, indexu telesnej hmotnosti, hypertenzie, hyperlipidémie, diabetes mellitus a fajčenia, čo naznačuje ochranný účinok endogénneho testosterónu na endotel.

Obnovenie alebo prestavba endotelového poškodenia závisí čiastočne od súboru predčasne cirkulujúcich progenitorových buniek (PC) a zrelých cirkulujúcich endotelových progenitorových buniek (EPC).2006, 2008) skúmal účinky liečby prolongedtestosterónom u mužov s hypogonadotropnými hypogonadizónovými PC a EPC. Autori navrhli, že hypogonadálni pacienti znížili hladiny PC a EPC a že testosterónová terapia viedla k významnému zvýšeniu týchto buniek. Autori konštatovali, že hypogonadizmus je spojený so zníženým počtom cirkulujúcich PC a EPC. Zvýšenie proliferácie, migrácie a aktivity tvorby kolónií EPC indukovaných androgénmi je AR-sprostredkovaná cesta (Foresta a kol., 2008).

Navrhujeme, aby androgénna deficiencia - indukované poranenia toendotelových buniek lemujúcich cievne lôžko penisu zvýšilosyntézu a uvoľnenie TGF-p1, endotelínu a kontraktileprostanoidov, ale znížilo NO. Výsledok takýchto biologických výsledkov endotelu by priniesol zmeny v hladkom svalovom fenotype, čo by viedlo k zvýšenému ukladaniu extracelulárnej matrice (fibróze), atrofii buniek a inhibícii bunkového rastu (hypoplazie). Fibróza preto môže prispievať k zmenám kontraktility a zníženiu kompliancie (ako je určené klinicky), čo vedie k vaskulogennej erektilnej dysfunkcii.

Androgény udržujú štrukturálnu integritu Tunica Albuginea a matricové vlastnosti matrice spojivového tkaniva

Shen a kol.2003) preukázali u kastrovaných zvierat významnú redukciu hrúbky tunica albuginea v porovnaní s neporušenými zvieratami. U neporušených zvierat je tunica bohatými elastickými vláknami a architektúra takýchto vlákien vykazuje typické pravidelné usporiadanie. Naproti tomu tunica albuginea z kastrovaných zvierat vykazovala zníženú hustotu elastických vlákien a nahradenie týchto vlákien kolagénom. Autori sa domnievali, že androgény sú nevyhnutné pre udržanie normálnej ultraštruktúry penile tunica albuginea.

Androgénna ablácia kastráciou na zvieracích modeloch viedla k zvýšenému zvýšeniu extracelulárnej matrice, pričom konkomitantná redukcia v pomere hladkého svalstva k spojivovému tkanivu bola približne2-krát (Takahashi a kol., 1991; Traish a kol., 1999, 2003Toto zníženie tkanivových fibroelastických vlastností zhoršuje komplianciu tkaniva v tkanive a zmierňuje hemodynamiku penisu, čo vedie k erektilnej dysfunkcii (Wespes et al, 1990, 1991; Jevtich, 1991; Nehra a kol., 1996). Niekoľko štúdií naznačilo, že androgény modulujú extracelulárnu matricu prostredníctvom expresie rastových faktorov (Natoli a kol., 2005). Toto je však potrebné ďalej skúmať v tkanive penisu. Pokles elastických vlákien a zmeny v mikroskopických znakoch môžu prispieť k erektilnej dysfunkcii narušením venookluzívnej funkcie tunica albuginea (Gentile a kol., 1996; Akkus et al., 1997Nedávne prípadové štúdie potvrdili obnovenie erektilnej funkcie u mužov s erektilnou dysfunkciou pripisovanou venóznemu úniku po liečbe androgénom (Yassin a kol., 2006; Kurbatov a kol., 2008,b). Tieto pozorovania naznačujú, že androgén má úlohu pri udržiavaní erektilnej štruktúry tkaniva.

Zhrnutie a závery

Existuje významný súbor dôkazov, ktoré naznačujú, že androgény regulujú štruktúru a funkciu nervov penisu, vaskulárneho endotelu, trabekulárneho hladkého svalstva, matrice spojivového tkaniva a tunica albuginea. Ďalej androgény regulujú diferenciáciu prekurzorových buniek na trabekulárny hladký sval a inhibujú diferenciáciu na adipocyty. U ľudí sa deficiencia androgénu prejavuje v klinických patológiách, ako je napríklad 1), neadekvátny vývoj penisu a 2) strata erektilných funkcií u pacientov s rakovinou prostaty alebo pri benígnej hyperplázii prostaty s lekárskou alebo chirurgickou kastráciou alebo antiandrogentapiou. Suplementácia androgénov u hypogonadálnych pacientov zlepšuje improvickú funkciu. Tieto klinické pozorovania spolu s predklinickými údajmi naznačujú, že testosterón obnovuje štruktúrne prvky tkaniva a zlepšuje hemodynamiku penisu.

 

Obrázok 3 

Zobraziť väčšiu verziu (18K):

[v tomto okne]

[v novom okne] 

 

 

Obrázok 3. Vzájomné pôsobenie medzi pôsobením androgénu a štrukturálnou, hormonálnou, nervovou a metabolickou funkciou tkaniva penisu. Tento rámec naznačuje, že erektilná funkcia je komplexný proces, ktorý vyžaduje metabolickú, štrukturálnu a nervovú integritu sprostredkovanú androgénmi. Farba obrázku je k dispozícii online na www.andrologyjournal.org.

 

Stručne povedané, androgény zohrávajú kľúčovú úlohu pri udržiavaní erectiletissue architektúry (Obrázok 3) a erektilnej fyziológie prostredníctvom modulovania penálnej neurálnej funkcie a štrukturálnej integrity hladkého svalstva, endotelu a matrice spojivového tkaniva, ako aj metabolických a signálnych dráh.

Poďakovanie

Táto práca bola podporovaná oddeleniami biochémie a ekológie, Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts.

poznámka pod čiarou

Tento príspevok je založený na prezentácii na Špeciálnom sympóziu 12. apríla 2008 nazvanej „Terapeutické stratégie pre zdravie mužského pohlavného a hormonálneho systému“ spojenej s výročným stretnutím Americkej spoločnosti pre andrológiu, za ktorú dostal autor honorárov.

Dr. Traish má poradenské a / alebo finančné vzťahy so spoločnosťou Bayer AG.

Referencie

Akishita M, Hashimoto M, Ohike Y, Ogawa S, Iijima K, Eto M, Ouchi Y. Nízka hladina testosterónu je nezávislým determinantom endotelovej dysfunkcie u mužov. Hypertens Res, 2007; 30: 1029 –1034.[CrossRef][Medline]

Akkus E, Carrier S, Baba K, Hsu GL, Padma-Nathan H, Nunes L, Lue TF. Štrukturálne zmeny v tunica albuginea penisu: vplyv Peyronieho choroby, starnutie a impotencia. Br J Urol, 1997; 79: 47 –53.[Medline]

Andersson KE, Wagner G. Fyziológia erekcie penisu. Physiol Rev, 1995; 75: 191 –236.[zadarmo Celý text]

Armagan A, Hatsushi K, Toselli P. Účinky nedostatku testosterónu na štrukturálnu integritu penálneho dorzálneho nervu u potkanov. Int J Impot Res, 2007; 20: 73 –78.[CrossRef][Medline]

Aversa A, Isidori AM, Spera G, Lenzi A, Fabbri A. Androgény zlepšujú vazodilatáciu a reakciu na sildenafil u pacientov s erektilnou dysfunkciou. Clin Endocrinol (Oxf), 2003; 58: 632 –638.[CrossRef][Medline]

Baba K, Yajima M., Carrier S, Akkus E, Reman J, Nunes L, Lue TF, Iwamoto T. Vplyv testosterónu na počet nervových vlákien zafarbených NADPH diaforázou v krysom telese potkana a chrbtovom nerve. Urológia, 2000a: 56: 533 –538.[CrossRef][Medline]

Baba K, Yajima M, Carrier S, Morgan DM, Nunes L, Lue TF, Iwamoto T. Oneskorená náhrada testosterónu obnovuje nervové vlákna obsahujúce oxid dusnatý a erektilnú odpoveď u potkanieho penisu. BJU Int, 2000b; 85: 953 –958.[CrossRef][Medline]

Bhasin S, Taylor WE, Singh R, Artaza J, Sinha-Hikim I, Jasuja R, Choi H, Gonzalez-Cadavid NF. Mechanizmy účinkov androgénu na zloženie tela: mezenchymálne pluripotentné bunky ako cieľ androgénneho účinku. J Gerontol, 2003; 58: M1103 –M1110.

Bivalacqua TJ, Musicki B, Usta MF, Champion HC, Kadowitz PJ, Burnett AL, Hellstrom WJ. Endotelová génová terapia syntázy oxidu dusnatého na erektilnú dysfunkciu. Curr Pharm Des, 2005; 11: 4059 –4067.[CrossRef][Medline]

Bivalacqua TJ, Rajasekaran M, Champion HC, Wang R, Sikka SC, Kadowitz PJ, Hellstrom WJ. Vplyv kastrácie na farmakologicky indukovanú erekciu penisu u mačky. J Androl, 1998; 19: 551 –557.[Abstrakt /zadarmo Celý text]

Bivalacqua TJ, Usta MF, Champion HC, Kadowitz PJ, Hellstrom WJ. Endotelová dysfunkcia pri erektilnej dysfunkcii: úloha endotelu v erektilnej fyziológii a chorobe. J Androl, 2003; 24 (6 suppl): S17 –S37.[zadarmo Celý text]

Foresta C, Caretta N, Lana A, De Toni L, Biagioli A, Ferlin A, Garolla A. Znížený počet cirkulujúcich endotelových progenitorových buniek u hypogonadálnych mužov. J Clin Endocrinol Metab, 2006; 91: 4599 –4602.[Abstrakt /zadarmo Celý text]

Foresta C, Zuccarello D, De Toni L, Garolla A, Caretta N, Ferlin A. Androgény stimulujú endotelové progenitorové bunky prostredníctvom dráhy sprostredkovanej androgénnym receptorom. Clin Endocrinol (Oxf), 2008; 68: 284 –289.[Medline]

Gentile V, Modesti A, La Pera G, Vasaturo F, Modica A, Prigiotti G, Di Silverio F, Scarpa S. Ultraštrukturálna a imunohistochemická charakterizácia tunica albuginea pri Peyronieho chorobe a venookluzívnej dysfunkcii. J Androl, 1996; 17: 96 –103.[Abstrakt /zadarmo Celý text]

Giuliano F, Tostain J, Rossi D. Testosterón a mužská sexualita: základný výskum a klinické údaje. Prog Urol, 2004; 14: 783 –790.[Medline]

Goyal HO, Braden TD, Cooke PS, Szewczykowski MA, Williams CS, Dalvi P, Williams JW. Estrogénový receptor alfa sprostredkováva estrogénom indukované abnormality vo vyvíjajúcom sa penise. Rozmnožovanie, 2007; 133: 1057 –1067.[Abstrakt /zadarmo Celý text]

Goyal HO, Braden TD, Williams CS, Dalvi P, Mansour M, Williams JW. Estrogénom indukovaná abnormálna akumulácia tukových buniek v penisu potkana a súvisiaca strata fertility závisí od vystavenia estrogénu počas kritického obdobia vývoja penisu. Toxicol Sci, 2005; 87: 242 –254.[Abstrakt /zadarmo Celý text]

Goyal HO, Braden TD, Williams CS, Dalvi P, Mansour MM, Williams JW. Trvalá indukcia morfologických abnormalít v kostrových svaloch penisu a penisu u dospelých potkanov liečených novorodencom dietylstilbestrolom alebo estradiol valerátom: štúdia dávka-odpoveď. J Androl, 2005b; 26: 32 –43.[Abstrakt /zadarmo Celý text]

Goyal HO, Braden TD, Williams CS, Williams JW. Úloha estrogénu pri indukcii dysmorfogenézy penisu: prehľad. Rozmnožovanie, 2007b; 134: 199 –208.[Abstrakt /zadarmo Celý text]

Guay AT. Vzťah funkcie endotelových buniek k erektilnej dysfunkcii: dôsledky pre liečbu. Am. J Cardiol, 2005; 96: 52M –56M.[Medline]

Guay AT. ED2: erektilná dysfunkcia = endotelová dysfunkcia. Endocrinol Metab Clin N Am, 2007; 36: 453 –463.[CrossRef][Medline]

Haggestrom S, Lissbrant IF, Bergh A, Damber JE. Testosterón indukuje syntézu vaskulárneho endotelového rastového faktora vo ventrálnej prostate u kastrovaných potkanov. J Urol, 1999; 161: 1620 –1625.[CrossRef][Medline]

Hatzichristou DG, Hatzimouratidis K, Apostolidis A, Ioannidis E, Yannakoyorgos K, Kalinderis A. Hemodynamická charakterizácia funkčnej erekcie. Arteriálna a telesná veno-okluzívna funkcia u pacientov s pozitívnym intrakavernóznym injekčným testom. Eur Urol, 1999; 36: 60 –67.[CrossRef][Medline]

Hatzichristou DG, Saenz de Tejada I, Kupferman S., Namburi S., Pescatori ES, Udelson D, Goldstein I. In vivo hodnotenie trabekulárneho tonusu hladkého svalstva, jeho aplikácia vo farmakokvernosometrii a analýza determinantov vnútromaternicového tlaku. J Urol, 1995; 153: 1126 –1135.[CrossRef][Medline]

Heaton JP, Varrin SJ. Účinky kastrácie a exogénnej suplementácie testosterónu na zvieracom modeli erekcie penisu. J Urol, 1994: 151: 797 –800.[Medline]

Hwang TI, Chen HE, Tsai TF, Lin YC. Kombinované použitie androgénu a sildenafilu u hypogonadálnych pacientov nereagujúcich na samotný sildenafil. Int J Impot Res, 2006; 18: 400 –404.[CrossRef][Medline]

Jevtich M, Khawand NY, Vidic B. Klinický význam ultraštrukturálnych nálezov v corpus cavernosa normálnych a impotentných mužov. J Urol, 1990: 143: 289 –293.[Medline]

Keast JR, Gleeson RJ, Shulkes A, Morris MJ. Maturácia a udržiavacie účinky testosterónu na terminálnu hustotu axónov a expresiu neuropeptidov v potkaních deferénoch. Neurovedy, 2002; 112: 391 –398.[CrossRef][Medline]

Kovanecz I, Ferrini MG, Vernet D, Nolazco G, Rajfer J, Gonzalez-Cadavid NF. Pioglitazón zabraňuje telesnej veno-okluzívnej dysfunkcii na potkanom modeli typu 2 diabetes mellitus. BJU Int, 2006; 98: 116 –124.[CrossRef][Medline]

Krane RJ, Goldstein I, Saenz de Tejada I. Impotencia. N Engl J Med, 1989: 321: 1648 –1659.[Medline]

Kurbatov D, Kuznetsky J, Traish A. Testosterón zlepšuje erektilnú funkciu u hypogonadálnych pacientov s venóznym únikom. J Androl, 2008; 29 (6): 630 –637.[Abstrakt /zadarmo Celý text]

Kurbatov DG, Kuznetsky YY, Kitaev SV, Brusenský VA. Zobrazovanie magnetickou rezonanciou ako potenciálny nástroj na objektívnu vizualizáciu venózneho úniku u pacientov s venookluzívnou erektilnou dysfunkciou. Int J Impot Res, 2008b; 20: 192 –198.[CrossRef][Medline]

Lu YL, Kuang L, Zhu H, Wu H, Wang XF, Pang YP, Wang NJ, Yu DL. Zmeny ultraštruktúry aortálnej endotelu u samcov potkanov po kastrácii, nahradenie testosterónom a podanie inhibítora 5alfa-reduktázy. Ázijské J Androl, 2007; 9: 843 –847.[CrossRef][Medline]

Lue TF, Tanagho EA. Fyziológia erekcie a farmakologického riadenia impotencie. J Urol, 1987; 137: 829 –836.[Medline]

Mersdorf A, zlatnícke PC, Diederichs W, Padula CA, Lue TF, Fishman IJ, Tanagho EA. Ultraštrukturálne zmeny v impotentnom tkanive penisu: porovnanie pacientov s 65om. J Urol, 1991; 145: 749 –758.[Medline]

Meusburger SM, Keast JR. Testosterón a nervový rastový faktor majú odlišné, ale vzájomne pôsobiace účinky na štruktúru a expresiu neurotransmiterov dospelých buniek panvového ganglia in vitro. Neurovedy, 2001; 108: 331 –340.[CrossRef][Medline]

Mlyny TM, zátka VS, Wiedmeier VT. Účinky kastrácie a náhrady androgénov na hemodynamiku erekcie penisu u potkanov. Biol Reprod, 1994; 51: 234 –238.[Súhrn]

Mesiac DG, Lee KC, Kim YW, Park HS, Cho HY, Kim JJ. Vplyv TCDD na histologiu corpus cavernosum a fyziológiu hladkých svalov. Int J Impot Res, 2004: 16: 224 –230.[CrossRef][Medline]

Moon DG, Sung DJ, Kim YS, Cheon J, Kim JJ. Bisfenol A inhibuje erekciu penisu prostredníctvom zmeny histológie u králika. Int J Impot Res, 2001: 13: 309 –316.[CrossRef][Medline]

Moreland RB. Patofyziológia erektilnej dysfunkcie: príspevok trabekulárnej štruktúry k funkcii a úloha funkčného antagonizmu. Int J Impot Res, 2000; 12 (suppl 4): S39 –S46.[CrossRef][Medline]

Mulhall JP, Daller M., Traish AM, Gupta S, Park K, Salimpour P., Payton TR, Krane RJ, Goldstein I. Intracavernosal forskolin: úloha v manažmente vaskulogennej impotencie rezistentnej na štandardnú farmakoterapiu 3-agens. J Urol, 1997; 158: 1752 –1758.[CrossRef][Medline]

Mulhall JP, Anderson M, Parker M. Súlad medzi veno-okluzívnymi parametrami počas dynamickej infúznej kavernózometrie: posúdenie potreby kavernosografie. Int J Impot Res, 2004; 16: 146 –149.[CrossRef][Medline]

Müller SC, Hsieh JT, Lue TF, Tanagho EA. Kastrácia a erekcia. Štúdia na zvieratách. Eur Urol, 1988; 15 (1 – 2): 118 –124.[Medline]

Musicki B, Burnett AL. Endotelová dysfunkcia pri diabetickej erektilnej dysfunkcii. Int J Impot Res, 2007; 19: 129 –1138.[CrossRef][Medline]

Natoli AK, Medley TL, Ahimastos AA, Drew BG, Thearle DJ, Dilley RJ, Kingwell BA. Sexuálne steroidy modulujú depozíciu proteínu aorty buniek hladkého svalstva aorty a expresiu matricovej metaloproteinázy. Hypertenzia, 2005; 46: 1129 –1134.[Abstrakt /zadarmo Celý text]

Nehra A, Azadzoi KM, Moreland RB, Pabby A, Siroky MB, Krane RJ, Goldstein I, Udelson D. Expandovateľnosť kavernosa je mechanická vlastnosť erektilného tkaniva, ktorá predpovedá trabekulárnu histológiu na zvieracom modeli vaskulogénnej erektilnej dysfunkcie. J Urol, 1998; 159: 2229 –2236.[CrossRef][Medline]

Nehra A, Goldstein I, Pabby A, Nugent M, Huang YH, de las Morenas A, Krane RJ, Udelson D, Saenz de Tejada I, Moreland RB. Mechanizmy úniku žíl: prospektívna klinicko-patologická korelácia telesných funkcií a štruktúry. J Urol, 1996; 156: 1320 –1329.[CrossRef][Medline]

Palese MA, Crone JK, Burnett AL. Kastrovaný myší model erektilnej dysfunkcie. J Androl, 2003; 24: 699 –1703.[Abstrakt /zadarmo Celý text]

Persson C, Diederichs W, Lue TF, Yen TSB, Fishman IJ, Mclin P, Tanagho EA. Korelácia zmenenej ultraštruktúry penisu s klinickým arteriálnym hodnotením. J Urol, 1989; 142: 1462 –1468.[Medline]

Rajfer J, Rosciszewski A, Mehringer M. Prevalencia telesného venózneho úniku u impotentných mužov. J Urol, 1988; 140: 69 –71.[Medline]

Rogers RS, Graziottin TM, Lin CM, Kan YW, Lue T. Injekcia intrakavernózneho vaskulárneho endoteliálneho rastového faktora (VEGF) a génová terapia sprostredkovaná adeno-asociovaným vírusom VEGF zabraňujú a reverzujú venogénnu erektilnú dysfunkciu u potkanov. Int J Impot Res, 2003; 15: 26 –37.[CrossRef][Medline]

Saenz de Tejada I. Molekulárne mechanizmy regulácie kontraktility hladkého svalstva penisu. Int J Impot Res, 2002; 14 (suppl 1): S6 –S10.[CrossRef][Medline]

Saenz de Tejada I, Carson MP, de las Morenas A, Goldstein I, Traish AM. Endotelín: lokalizácia, syntéza, aktivita a typy receptorov v ľudskom penilnom corpus cavernosum. Am. J. Physiol, 1991; 261 (4 pt 2): H1078 –H1085.[Medline]

Saenz de Tejada I, Moroukian P, Tessier J, Kim JJ, Goldstein I, Frohrib D. Trabekulárny hladký sval moduluje funkciu kondenzátora penisu. Štúdie na králičom modeli Am. J. Physiol1991b; 260 (5 pt 2): H1590 –H1595.[Medline]

Shabsigh R, Raymond JF, Olsson CA, O'Toole K, Buttyan R. Androgén indukcia syntézy DNA v penise potkana. Urológia, 1998; 52: 723 –728.[CrossRef][Medline]

Shen ZJ, Zhou XL, Lu YL, Chen ZD. Vplyv androgénovej deprivácie na ultraštruktúru penisu. Ázijské J Androl, 2003; 5: 33 –36.[Medline]

Simpson S, maršál FHA. O účinkoch stimulácie nervi erigentes u kastrovaných zvierat. QJ Exp Physiol, 1908; 1: 257 –259.[zadarmo Celý text]

Singh R, Artaza JN, Taylor WE, Braga M, Yuan X, Gonzalez-Cadavid NF, Bhasin S. Testosterón inhibuje adipogénnu diferenciáciu v bunkách 3T3-L1: nukleárna translokácia komplexu androgénových receptorov s beta-katenínom a faktorom T-buniek 4 môže bypass kanonickej Wnt signalizácie na down-regulovanie adipogénnych transkripčných faktorov. endokrinológie, 2006; 147: 141 –154.[Abstrakt /zadarmo Celý text]

Singh R, Artaza JN, Taylor WE, Gonzalez-Cadavid NF, Bhasín S. Androgény stimulujú myogénnu diferenciáciu a inhibujú adipogenézu v pluripotentných bunkách C3H 10T1 / 2 prostredníctvom dráhy sprostredkovanej androgénnym receptorom. endokrinológie, 2003; 144: 5081 –5088.[Abstrakt /zadarmo Celý text]

Solomon H, Man JW, Jackson G. Erektilná dysfunkcia a kardiovaskulárny pacient: spoločným menovateľom je endotelová dysfunkcia. Srdce, 2003: 89: 251 –253.[Abstrakt /zadarmo Celý text]

Suzuki N, Sato Y, Hisasue S., Kato R, Suzuki K, Tsukamoto T. Účinok testosterónu na intrakavernózny tlak vyvolaný elektrickou stimuláciou mediálnej preoptickej oblasti a kavernózneho nervu u samcov potkanov. J Androl, 2007: 28: 218 –222.[Abstrakt /zadarmo Celý text]

Takahashi Y, Hirata Y, Yokoyama S, Ishii N, Nunes L, Lue TF, Tanagho EA. Strata erekčnej odozvy penisu na intrakavernóznu injekciu acetylcholínu u kastrovaného psa. Tohoku J Exp Med, 1991; 163: 85 –91.[Medline]

Traish A, Kim N. Fyziologická úloha androgénov pri erekcii penisu: regulácia štruktúry a funkcie corpus cavernosum. J Sex Med., 2005: 2: 759 –770.[CrossRef][Medline]

Traish AM, Goldstein I, Kim NN. Testosterón a erektilná funkcia: od základného výskumu až po novú klinickú paradigmu pre manažment mužov s androgénnou insuficienciou a erektilnou dysfunkciou. Eur Urol, 2007; 52: 54 –70.[CrossRef][Medline]

Traish AM, Guay AT. Sú androgény kritické pre erekciu penisu u ľudí? Skúmanie klinických a predklinických dôkazov. J Sex Med, 2006: 3: 382 –404.[Medline]

Traish AM, Munarriz R, O'Connell L, Choi S, Kim SW, Kim NN, Huang YH, Goldstein I. Účinky lekárskej a chirurgickej kastrácie na erektilnú funkciu na zvieracom modeli. J Androl, 2003; 24: 381 –387.[Abstrakt /zadarmo Celý text]

Traish AM, Park K, Dhir V, Kim NN, Moreland RB, Goldstein I. Účinky kastrácie a náhrada androgénov na erektilnú funkciu u králičieho modelu. endokrinológie, 1999; 140: 1861 –1868.[Abstrakt /zadarmo Celý text]

Traish AM, Toselli P, Jeong SJ, Kim NN. Akumulácia adipocytov v kavernóznom korpuse penisu orchiektomizovaného králika: potenciálny mechanizmus veno-okluzívnej dysfunkcie pri nedostatku androgénov. J Androl, 2005: 26: 242 –248.[Abstrakt /zadarmo Celý text]

Udelson D, Nehra A, Hatzichristou DG, Azadzoi K, Moreland RB, Krane RJ, Saenz de Tejada I, Goldstein I. Inžinierska analýza hemodynamických a štruktúrno-dynamických vzťahov penisu: časť III - klinické úvahy o hemodynamických a rigidných reakciách penisu. Int J Impot Res, 1998: 10: 89 –99.[CrossRef][Medline]

Watts GF, Chew KK, Stuckey BG. Erektilno-endotelová dysfunkcia: nové možnosti prevencie kardiovaskulárneho rizika. Nat Clin Pract. Cardiovasc Med, 2007; 4: 263 –273.[CrossRef][Medline]

Wespes E, Goes PM, Schiffmann S, Deprierreux M, Vanderhaeghen JJ, Schulman CC. Počítačová analýza vlákien hladkých svalov u silných a impotentných pacientov. J Urol, 1991; 146: 1015 –1017.[Medline]

Wespes E, Raviv G, Vanegas JP, Decaestecker C, Petein M, Danguy A, Schulman CC, Kiss R. Koronálna venookluzívna dysfunkcia: distálna arteriálna patológia? J Urol, 1998; 160: 2054 –2057.[CrossRef][Medline]

Wespes E, Rammal A, Garbar C. Sildenafil nereagujúci: hemodynamické a morfometrické štúdie. Eur Urol, 2005; 48: 136 –139.[CrossRef][Medline]

Wespes E, Sattar AA, Golzarian J, Wery D, Daoud N, Schulman CC. Telesná venookluzívna dysfunkcia: prevažne intrakavernózna svalová patológia. J Urol, 1997; 157: 1678 –1680.[CrossRef][Medline]

Wespes E, Schiffmann S, Depierreux M, Vanderhaegan JJ, Schulman CC. Je kavernovenózny únik spojený so znížením intrakavernóznych vlákien hladkého svalstva? Int J Impot Res, 1990; 2: 30.

Yassin AA, Saad F, Traish A. Testosterón undekanoát obnovuje erektilnú funkciu v podskupine pacientov s venóznym únikom: séria kazuistík. J Sex Med, 2006; 3: 727 –735.[CrossRef][Medline]