Neurofyziológia erektilnej funkcie: androgénne účinky
ARTHUR L. BURNETT
Journal of Andrology, zv. 24, No. 90060, 2003
Copyright © American Society of Andrology
Od katedry urológie, James Buchanan Brady Urological Institute, Johns Hopkins nemocnice, Baltimore, Maryland.
________________________________________
Erekcia penisu je vysoko špecializovaný vaskulárny biologický proces, ktorý vyžaduje regulačnú kontrolu. Medzi regulačnými mechanizmami, ktoré prispievajú k tejto regulácii, je nervový systém vnímaný ako primárny regulačný mechanizmus umožňujúci túto kontrolu. Viacnásobné hladiny neuroaxis, od mozgu a miechy až po nervy končiace v penise, vznikajú a prenášajú neurochemické impulzy, ktoré produkujú erektilnú odpoveď.
Súčasne je známe, že androgény majú významnú úlohu vo vývoji a udržiavaní rôznych neuronálnych obvodov, ktoré sa podieľajú na mužskej sexuálnej funkcii. Tieto úlohy sa vykonávajú na úrovni centrálneho aj periférneho nervového systému. Štúdia androgénnych účinkov sa primárne skúmala centrálnymi mechanizmami so zameraním na sexuálnu diferenciáciu mozgu stavovcov. Bunkové mechanizmy pod androgénnou kontrolou zahŕňajú neurogenézu, bunkovú diferenciáciu, migráciu buniek, tvorbu synapsií, elimináciu synapsií a smrť buniek. V poslednom čase sa kladie dôraz na androgénne účinky na periférne neurónové dráhy. Charakterizácia androgénnych účinkov na periférne neuróny sa primárne týkala štrukturálnych a biochemických zmien vyskytujúcich sa najmä v puberte a po kastrácii, aj keď nedávne výskumy tiež identifikovali elektrofyziologické zmeny v týchto poruchách.
Táto prezentácia poskytuje stručný súčasný prehľad neurálnej regulácie erekcie penisu na centrálnej a periférnej úrovni, so zvláštnym zreteľom na androgénny vplyv na neuroanatómiu, nervové cesty a neurologické mechanizmy podieľajúce sa na erektilnej odpovedi. Preto sa bude hodnotiť rozsah, v akom androgény uplatňujú humorálny regulačný základ na primárny kontrolný systém na erekciu. Poznatky získané z tohto prehľadu môžu odhaliť, či sú na liečbu erektilnej dysfunkcie muža možné farmakoterapeutické intervencie zahŕňajúce nervový systém s použitím doplnku testosterónu. Je známe, že väčšina vedomostnej bázy, ktorá sa týka tohto predmetu, je odvodená z laboratórnych štúdií na zvieratách a priamy dôkaz androgénnych účinkov na erekciu ľudského penisu zostáva pomerne obmedzený. Okrem toho je známe, že medzi bežne používanými laboratórnymi zvieratami a primátmi existujú skutočné rozdiely v androgénnych účinkoch, ako je rozdiel, že aromatizované metabolity androgény neovplyvňujú pohlavný dimorfizmus u primátov (Cooke et al, 1998). Avšak informácie uvedené v tomto dokumente poskytujú príležitosť zvážiť aspekty androgénnej kontroly neurofyziologicky sprostredkovanej erekcie penisu. V tomto okamihu možno najlepšie vyvodiť obmedzené závery týkajúce sa erektilnej funkcie u ľudí.
Centrálne mechanizmy
Navrhuje sa účasť niekoľkých mozgových jadier na supraspinálnej kontrole erekcie penisu (Burnett, 2000). Koordinačné centrá (v zostupnom poradí neuroaxie) zahŕňajú kortikálne a subkortikálne oblasti, diencefalon pozostávajúci z mediálnej hypotalamickej oblasti (paraventrikulárne jadro, mediálna preoptická oblasť [MPOA] a dorzálna hypotalamická oblasť) a mozgový kmeň ( pozri tabuľku). Na úrovni miechy patria medzi dôležité jadrá intermediolaterálny bunkový stĺpec (na lumbosakrálnej úrovni označovaný ako sakrálne parasympatické jadro), ktorý riadi autonómny vstup do panvy; mediálny chrbtový roh a dorzálne komisurálne jadro ako senzorický vstupný obvod pre spinálne reflexy; a Onufovo jadro (tiež známe ako spinálne jadro bulbocavernoza) umiestnené vo ventrálnom rohu na lumbosakrálnej úrovni, ktoré inervuje pruhované svaly spojené s penisom. V mozgu sa jadrá diencefala pravdepodobne spájajú s úrovňami miechy, ktoré sprostredkovávajú reflexné erekcie penisu, ako aj s rôznymi inými miestami mozgu, ktoré naznačujú jeho funkciu pri integrácii nervových informácií vzostupne a zostupne. Miecha sprostredkováva neurálne reflexné slučky medzi aferentmi penisu a autonómnymi aj somatickými eferentami potrebnými pre reflexné erektilné reakcie. Medzi centrálnu neurochémiu sprostredkujúcu sexuálne správanie patria rôzne činidlá založené na rôznych morfologických a farmakologických štúdiách na zvieratách. Predpokladané úlohy existujú pre monoamíny (dopamín, norepinefrín a 5-hydroxytrypatmín), dekarboxylované aminokyseliny, neuropeptidy (oxytocín, prolaktín, adrenokortikotropín, opioidy) a plynné molekuly.
Periférne mechanizmy
Neuroregulácia erekcie periférne vyžaduje koordináciu parasympatických, sympatických a somatosenzorických nervových ciest (Burnett, 2000). Tieto cesty opisujú eferentné a aferentné projekcie. Efferentná projekcia relevantná pre erekciu penisu označuje toracolumbarovú sympatiku (T10-L2) a sakrálnu parasympatiku (S2-S4) delenia autonómneho nervového systému a nervový systém sakrálneho somatického (S2-S4). Autonómny vstup je primárne reprezentovaný kavernóznymi nervmi, ktoré vyplývajú z nižšieho hypogastrického plexu a somatický vstup je reprezentovaný pudendálnymi nervami, ktoré sa pohybujú od sakrálneho plexu. Aferentná projekcia relevantná pre erekciu penisu zahŕňa sakrálnu inerváciu (S2-S4) a je reprezentovaná dorzálnymi nervmi penisu, senzorickými vetvami pudendálnych nervov.
V kombinácii tieto nervové dráhy regulujú sekvenciu prítoku krvi a prekrvenia penisu a tiež koordinujú aktivitu priečne pruhovaných svalov spojených s penisom, ktoré sa sťahujú na zvýšenie tuhosti penisu. Efektorové miesta pôsobenia v penise sú zložky vaskulárneho hladkého svalstva, vaskulatúra zásobujúca penis a trabekula obsahujúca erektilné tkanivo penisu (Burnett, 2000). Tieto zložky reagujú na príslušný neuronálny stimul vytváraním stupňa vaskulárneho tonusu hladkého svalstva, ktorý ovplyvňuje stav erekcie penisu. V priebehu penisu a erekcie penisu sa uvoľňujú vazodilaty penisovej vaskulatúry a trabekulárne tkanivo. Počas tonického stavu ochabnutosti sa vaskulatúra penisu vazokonstrikuje a trabekulárne tkanivo sa sťahuje. Súčasné koncepty podporujú prevládajúcu úlohu oxidu dusnatého, molekuly plynného mediátora, ako hlavného mediátora erekcie penisu, ktorý slúži ako neurotransmiter aj ako endotelový efektor (Burnett, 2002), aj keď je známe, že iné neurotransmitery ovplyvňujú neuroreguláciu erekcie penisu , Uľahčenie mechanizmov proerectilných neurotransmiterov a inhibícia antierectilných neurotransmiterových mechanizmov sú spolu spojené s produkciou maximálnej erekcie penisu.
Androgénne nariadenie
Koncept neurónov citlivých na steroidy a neuronálnych regulačných ciest je dobre zavedený v centrálnom nervovom systéme. Hlavná oblasť štúdia sa týka sexuálneho dimorfizmu, ktorý spája hormónové vplyvy s oblasťami mozgu, ktoré riadia mužské alebo ženské správanie. Androgény a estrogény pôsobia prostredníctvom oblastí exprimujúcich steroidné receptory, ktoré regulujú rôzne neuronálne vlastnosti počas zrenia a počas dospelosti. Tieto oblasti sú zastúpené v celom nervovom systéme bez koncentrácie do jedinej štruktúry alebo centra neurónov.
Pravdepodobne najlepšie charakterizovaný sexuálny dimorfný neuromuskulárny systém u cicavcov zahŕňa chrbticu jadra bulbocavernosus svalov (SNB). Toto jadro opisuje skupinu motoneurónov v dolnej lumbálnej mieche, ktorá inervuje pruhovaný ischiocavernosus, bulbocavernosus a svaly levator ani pripojené k penisu. Potkan slúžil ako primárny živočíšny model na skúmanie tohto jadra, umiestneného v dorsomediálnej časti ventrálneho rohu v bedrových segmentoch 5 a 6 u tohto druhu. Samce potkanov majú aspoň 3-krát toľko SNone motoneurónov ako samice, a tieto motoneuróny sú dvojnásobne väčšie ako u samcov v porovnaní so ženami (Breedlove a Arnold, 1980). Aj keď samce aj samice potkanov majú SNB bunky, ktoré sa synapsujú na svalových svaloch pred narodením, svaly a ich príslušné motoneuróny sa normálne degenerujú krátko po narodení u samíc potkanov (Breedlove a Arnold, 1983). Tento vývojový proces stanovuje rozdiely pohlavia dospelých u SNB motoneurónov a cieľových svalových vlákien. Tieto pozorovania posilnili rôzne línie dôkazov zahŕňajúce expozíciu hormónov a perinatálne vysadenie u geneticky mužských a ženských potkanov, čo viedlo k odlišným morfologickým zmenám (pre ďalšie preskúmanie pozri Cooke et al, 1998).
Takéto experimentálne dôkazy silne naznačujú, že androgény ovplyvňujú sprostredkovanie reflexov penisu spojených so SNB. Aký je mechanizmus takejto regulácie? Vývojové štúdie podporujú hypotézu, že SNB motoneuróny konzervované pod vplyvom androgénov šetria cieľové svaly, čo vedie k šetreniu celej súvisiacej inervácie (Breedlove a Arnold, 1983). Predpokladá sa, že neurotrofické faktory sú androgénmi regulované alebo senzibilizované na udržanie svalov a ich pridružených motoneurónov (Forger a kol., 1995; Al-Shamma a Arnold, 1997). Predpokladá sa, že androgénny vplyv má aj udržiavaciu úlohu v dospelosti (Rand a Breedlove, 1995; Nanasaki a Sakuma, 2000). Základ pre trofické účinky v dospelosti sa týka nielen androgénnej podpory priečne pruhovaných svalov spojených s penisom. Na tejto úrovni dozrievania sa tiež vyvinuli SNB motoneuróny na expresiu androgénnych receptorov tak, že reagujú priamo na expozíciu androgénu, aby sa zachovala veľkosť somat (Freeman et al, 1996).
Snáď najviac študoval sexuálne dimorfné nervové centrum je MPOA, s informáciami z rôznych druhov, vrátane ľudí. V rámci tohto jadra bola identifikovaná pohlavne dimorfná skupina neurónov naprieč rôznymi druhmi a u potkanov je ich veľkosť až 5 krát väčšia u samcov ako u žien (Gorski et al, 1980). Cytoarchitektúra týchto neurónov je tiež rozdielna medzi pohlaviami u hlodavcov, s ohľadom na synaptické polia a spojenia (Raisman a Field, 1973). Štúdie viazania receptorov lokalizovali miesta steroidov týchto špecifických neurónov, s väčšou koncentráciou väzbových miest pre jadrový estrogénový receptor u samíc potkanov ako u samcov potkanov a väčší rozsah miest viažucich androgénový receptor u samcov potkanov ako u samíc potkanov (Jacobson et al, 1987). Funkcia tohto pohlavne dimorfného nervového centra u cicavcov však zostáva neistá, s nejednoznačnými údajmi aj na úrovni hlodavcov: po poškodení oblasti sa u potkanov nevyskytujú žiadne zmeny v mužskom kopulačnom správaní, zatiaľ čo zníženie týchto prejavov vedie k pískomilkám. Cooke a kol., 1998).
Androgénna regulácia pohlavne dimorfných neurónov MPOA dodržiava pri štúdiách na potkanoch tak organizačné (vývojové), ako aj aromatizačné hypotézy. Humorálny vplyv na neurogenézu a rast neurónov vo fetálnom a skorom postnatálnom živote naznačuje vývojové účinky (Gorski et al, 1980). Zmeny v expozícii gonádovým steroidom v dospelosti neovplyvňujú morfológiu tohto jadra (Gorski et al, 1980). Ukázalo sa však, že dlhodobá náhrada testosterónu u starších potkanov zachováva montážne správanie, ako aj dopaminergnú aktivitu v MPOA (Sato et al, 1998), čo znamená, že aspoň trvalá androgénna expozícia môže mať účinky v dospelosti nad rámec morfologickej úrovne. , Zaujímavé je, že liečba estrogénom účinnejšie vyvoláva normálne dozrievanie tejto vybranej populácie neurónov, ako je tomu u liečby androgénom u potkanov, čo naznačuje, že aromatizované metabolity androgénu dostatočne maskulinizujú tieto neuróny (Dohler et al, 1984).
Iné sexuálne dimorfné centrálne jadrá boli tiež opísané väčšinou pozdĺž morfologických dôvodov a primárne u druhov hlodavcov. Medzi ne patrí čuchový limbický systém (stredná amygdala, jadro lôžka stria terminalis, preoptická oblasť), hipokampus a rôzne hypotalamické jadrá.
Asociácia androgénov a funkcia periférnych autonómnych neurónov sa len nedávno dostali do štúdie. Androgénne receptory a androgénna senzitivita boli preukázané pre lumbosakrálne preganglionické neuróny, sympatické a parasympatické postganglionické neuróny a senzorické postganglionické neuróny (Schirar et al, 1997b). Veľký záujem bol venovaný bunkám ganglia autonómneho ganglionu panvy, ktorý obsahuje zmes sympatických a parasympatických neurónov. U potkanov sa sympatické neuróny zmenia vo veľkosti najvýraznejšie po kastrácii alebo podávaní testosterónu (Keast a Saunders, 1998). Súbežne s týmto pozorovaním je vystavenie testosterónu priamo spojené s membránovou kapacitou sympatických neurónov v panvových gangliách potkanov (Kanjhan et al, 2003). Hoci dôkazy naznačujú, že androgény primárne ovplyvňujú rast a veľkosť neurónových buniek, ďalšie dôkazy poukazujú na ich účinok na iónové kanály a dráhy druhého posla spojeného s neurónmi panvového ganglia. Napríklad u potkanov kastrácia vedie k vyčerpaniu neurochemického obsahu syntázy oxidu dusnatého, ktorý generuje oxid dusnatý neuronálne, zatiaľ čo náhrada testosterónu po kastrácii obnovuje túto neurochemickú úroveň (Schirar et al, 1997a). Podobné účinky boli demonštrované pre terminácie postganglionálnych kavernóznych a dorzálnych nervov u potkaního penisu (Giuliano et al., 1993; Baba et al., 2000).
Ľudský význam
Viaceré línie experimentálnych dôkazov určujú hlavnú úlohu steroidných hormónov v sexuálnej diferenciácii nervových systémov u zvierat. Okrem morfologických dôkazov, do akej miery vykonávajú sexuálne dimorfné nervové centrá u ľudí funkčné účinky? Rozhodujúcim problémom v tejto veci je, že je ťažké rozlíšiť v dospelom ľudskom mozgu, či cirkulujúce gonádové steroidy predstavujú sexuálny dimorfizmus, ktorý nesúvisí s včasným účinkom steroidov na plod. Okrem toho, pohlavne dimorfné štrukturálne rozdiely môžu byť vysvetlené na základe ľudských skúseností, a to buď počas vývoja alebo v dospelosti, opäť bez vzťahu k účinku fetálneho steroidu. Riešenie takýchto ťažkostí by sa dalo dosiahnuť, ak by boli sexuálne dimorfizmy zrejmé pri narodení, hoci existujú obmedzené príklady na podporu tohto tvrdenia. Obavy, že hmotnosť ľudského mozgu je väčšia u mužov, ako príklad, by mohli byť spojené s účinkom androgénov na uvoľňovanie a pôsobenie iných faktorov, ako je rastový hormón iný ako priamy účinok steroidov. Je možné, že mnoho pohlavne dimorfných rozdielov u ľudí môže skutočne vyplynúť z expozície androgénu v určitom významnom čase po narodení. Dôkazy u ľudí sú úplne nejednoznačné, aby vyjadrili, či expozícia hormónom plodu určuje sexuálne dimorfné správanie. Neexistuje žiadny dôkaz, ktorý by podporoval hypotézu aromatizácie u ľudí, a príklad androgénne necitlivého jedinca XY, ktorý nevykazuje mužské správanie napriek ženskému exteriéru, by určite namietal proti tejto hypotéze. Takže definitívny dôkaz, že steroidy pôsobiace v ranom štádiu vývoja priamo maskulinizujú ľudský mozog, stále chýba.
Na základe experimentálnych dôkazov na túto tému by sa preto mali obmedziť stanovenia androgénnej kontroly neuroregulácie erekcie u ľudí. Na druhej strane, pretože je klinicky zjavné, že androgény ovplyvňujú mužské sexuálne správanie, stále existuje zrejmý záujem preskúmať, ako a kde steroidné hormóny regulujú dospelý ľudský mozog. Dôkazy v prospech androgénnych účinkov na neuroreguláciu erekcie u ľudí sú poskytnuté klinickými údajmi, ktoré ukazujú význam androgénov na erekciu meranú počas nočného testovania penisového tumoru v spánkovom laboratóriu (Cunningham et al, 1990). Súčasné chápanie spočíva v tom, že erekcie spojené so spánkom zahŕňajú aktiváciu supraspinálnych regulačných vplyvov, ktoré fungujú počas spánku s rýchlym pohybom očí (Lue, 2002). Udržanie erekcie vo vzťahu k spánku vo väčšom rozsahu u mužov s eugonadizmom ako u mužov s hypogonadizmom silne naznačuje androgénnu moduláciu tohto mechanizmu. Avšak iné prejavy erekčnej neurofyziológie, ako sú reakcie na vizuálnu sexuálnu stimuláciu alebo stimuláciu sexuálneho partnera, nemusia fungovať pri takejto zrejmej androgénnej kontrole. Muži s hypogonadizmom môžu dosiahnuť erekcie, aby umožnili sexuálnu aktivitu, a muži s eugonadizmom môžu mať ťažkosti pri dosahovaní erekcie, aby mohli vykonávať sexuálne aktivity. Za týchto okolností môže byť určite zapojený celý rad regulačných faktorov a prevládajúcu úlohu bez ohľadu na stupeň androgénnej podpory.
Al-Shamma HA, Arnold AP. Neurotrofný faktor odvodený od mozgu reguluje expresiu receptorov androgénov v perineálnych motoneurónoch. Proc Natl Acad Sci US A. 1997; 94: 1521-1526.
Baba K, Yajima M., Carrier S, Akkus E, Reman J, Nunes L, Lue TF, Iwamoto T. Vplyv testosterónu na počet nervových vlákien zafarbených NADPH diaforázou v krysom telese potkana a chrbtovom nerve. Urológia. 2000; 56: 533-538 [Medline].
Breedlove SM, Arnold AP. Akumulovanie hormónov v pohlavne dimorfnom jadre motora potkanej miechy. Science. 1980; 210: 564-566.
Breedlove SM, Arnold AP. Hormonálna kontrola vyvíjajúceho sa neuromuskulárneho systému. II. Citlivé periódy pre androgénom indukovanú maskulinizáciu potkanieho chrbtového jadra bulbocavernosus. J Neurosci. 1983; 3: 424-432 [Abstract].
Burnett AL. Neurofyziológia erektilnej funkcie a dysfunkcie. In: Hellstrom W, ed. Príručka sexuálnej dysfunkcie. Lawrence, Kan: Allen Press Inc; 2000: 12-17.
Burnett AL. Regulácia oxidu dusnatého pri erekcii penisu: biológia a terapeutické dôsledky. J Androl. 2002; 23: S20-S26.
Cooke B, Hegstrom CD, Villeneuve LS, Breedlove SM. Sexuálna diferenciácia mozgu stavovcov: princípy a mechanizmy. Predné Neuroendokrinol. 1998; 19: 323-362 [Medline].
Cunningham GR, Hirshkowitz M, Korenman SG, Karacan I. Testosterónová substitučná terapia a erekcia súvisiaca so spánkom u hypogonadálnych mužov. J Clin Endocrinol Metab. 1990; 70: 792-797.
Dohler KD, Srivastava SS, Shryne JE, Jarzab B, Sipos A, Gorski RA. Diferenciácia pohlavne dimorfného jadra v preoptickej oblasti mozgu potkana je inhibovaná postnatálnou liečbou antagonistom estrogénu. Neuroendrocrinology. 1984; 38: 297-301 [Medline].
Forger NG, Wong V, Breedlove SM. Ciliárny neurotrofický faktor zastavuje degeneráciu svalov a motoneurónov u potkanov necitlivých na androgén. J. Neurobiol. 1995; 28: 354-362 [Medline].
Freeman LM, Watson NV, Breedlove SM. Androgén vylučuje androgénom necitlivé motoneuróny z apoptózy v miechovom jadre bulbocavernosus u potkanov. Horm Behav. 1996; 30: 424-433 [Medline].
Giuliano F, Rampin O, Schirar A, Jardin A, Rousseau JP. Autonómna kontrola erekcie penisu: modulácia testosterónom u potkanov. J Neuroendokrinol. 1993; 5: 677-683 [Medline].
Gorski RA, Harlan RE, Jacobson CD, Shryne JE, Southam AM. Dôkaz o existencii pohlavne dimorfného jadra v preoptickej oblasti potkana. J Comp Neurol. 1980; 193: 529-539 [Medline].
Jacobson CD, Arnold AP, Gorski RA. Steroidná autorádiografia pohlavne dimorfného jadra preoptickej oblasti. Brain Res. 1987; 414: 349-356 [Medline].
Kanjhan R, Osborne PB, Ouyang M, Keast JR. Postnatálne maturačné zmeny v bunkách potkanieho panvového autonómneho ganglia: zmes steroid-dependentných a nezávislých účinkov. J. Neurophysiol. 2003; 89: 315-323.
Keast JR, Saunders RJ. Testosterón má silné, selektívne účinky na morfológiu panvových autonómnych neurónov, ktoré kontrolujú močový mechúr, dolné črevo a vnútorné reprodukčné orgány samca potkana. Neuroscience. 1998; 85: 543-556 [Medline].
Lue TF. Fyziológia erekcie penisu a patofyziológia erektilnej dysfunkcie a priapizmu. In: Retik AB, Vaughn ED Jr, Wein AJ, vyd. Campbellova urológia. Philadelphia, PA: WB Saunders; 2002: 1591-1618.
Nanasaki Y, Sakuma Y. Perinálne svalstvo a jeho inervácia spinálnymi motoneurónmi u samcov králika: účinky testosterónu. J Nippon Med Sch. 2000; 67: 164-171 [Medline].
Raisman G, Field PM. Sexuálny dimorfizmus v neuropile preoptickej oblasti potkana a jeho závislosť od neonatálneho androgénu. Brain Res. 1973; 54: 1-29 [Medline].
Rand MN, Breedlove SM. Androgén mení dendritické hroty SNB motoneurónov pôsobením na ich cieľové svaly. J Neurocsi. 1995; 15: 4408-4416 [Abstract].
Sato Y, Shibuya A, Adachi H, Kato R, Horita H, Tsukamoto T. Obnovenie sexuálneho správania a dopaminergnej neurotransmisie dlhodobou náhradou exogénneho testosterónu u starých samcov potkanov. J Urol. 1998; 160: 1572-1575 [Medline].
Schirar A, Bonnefond C, Meusnier C, Devinoy E. Androgens modulujú expresiu ribonukleovej kyseliny v neurónoch hlavného panvového ganglia u potkanov. Endocrinology. 1997; 138: 3093-3102.
Schirar A, Chang C, Rousseau JP. Lokalizácia androgénového receptora v neurónoch syntázy oxidu dusnatého a vazoaktívnych črevných peptidov hlavného panvového ganglia inervujúceho potkanie penis. J Neuroendokrinol. 1997b; 9: 141-150 [Medline].
;