J Addict Med, Autorský rukopis; dostupné v PMC 2015 Mar 16.
PMCID: PMC4361030
NIHMSID: NIHMS669567
Bartley G. Hoebel, PhD, Nicole M. Avena, PhD, Miriam E. Bocarsly, BA, a Pedro Rada, MD
abstraktné
Rozdiel medzi prírodnou závislosťou a drogovou závislosťou je zaujímavý z mnohých hľadísk, vrátane vedeckých a lekárskych hľadísk. „Prírodné závislosti“ sú závislosti založené na aktivácii fyzio behaviorálneho systému, ako je ten, ktorý riadi metabolizmus, hľadanie potravy a stravovanie s cieľom dosiahnuť energetickú rovnováhu. „Drogové závislosti“ aktivujú mnoho systémov na základe ich farmakológie. Táto recenzia pojednáva o nasledujúcich otázkach: (1) Kedy si jedlo vytvára prirodzenú závislosť? Cukor spôsobuje príznaky závislosti, ak sú podmienky plánovania vhodné na vyvolanie nadmerného stravovania. (2) Prečo vzniká návykové správanie? Náraz na 10% roztoku sacharózy opakovane uvoľňuje dopamín v nucleus accumbens a oneskoruje uvoľňovanie acetylcholínu, čím sa oddialuje sýtosť. Účasť na opioidoch sa prejavuje abstinenčným syndrómom spôsobeným naloxónom alebo nedostatkom potravy. Prepitné, abstinenčné príznaky a motivácia vyvolaná abstinenciou sa označujú ako základ pre začarovaný kruh vedúci k nadmernému stravovaniu. (3) Ktoré potraviny môžu viesť k prírodnej závislosti? Rôzne cukry, sacharíny a fingované kŕmenie sa porovnávajú s prílivom pri diétach s vysokým obsahom tukov, ktoré, zdá sa, postrádajú charakteristiku abstinenčného syndrómu pre opioidy. (4) Ako súvisí prírodná závislosť od potravy s obezitou? Nízko bazálny dopamín môže byť bežným faktorom, ktorý vedie k „konzumácii dopamínu“. (5) Na neurálnom modeli je accumbens znázornený tak, že má samostatné výstupné dráhy GABA pre prístup a vyhýbanie sa, ktoré sú riadené dopamínom a acetylcholínom. Tieto výstupy zase riadia bočné uvoľňovanie glutamátu z hypotalamu, ktoré zaháji jedlo, a uvoľnenie GABA, ktoré ho zastaví.
PRÍRODNÉ A DROGOVÉ PRÍSLUŠENSTVO
Definícia závislosti je otvorená diskusii. Včasný pohľad opísal závislosť na drogách z dôvodu nedostatočnej vôle, čo robí závislosť morálnym stavom.1 Neskôr bola závislosť popísaná v moderných termínoch neuropsychofarmakológie ako „choroba“ spôsobená chronickými adaptáciami vyvolanými drogami v mozgových funkciách, ktoré menia dobrovoľné správanie na nekontrolovateľný zvyk.2 Tento pohľad na drogovú závislosť ako stav choroby čiastočne presúva vinu z osoby na liek; oba pohľady však zobrazujú konečný výsledok z hľadiska nutkavého správania a straty kontroly. V poslednom čase došlo k posunu smerom k deemfázovaniu drog a naznačujúc, že závislosť, vrátane závislosti na aktivitách, ako je napríklad jedenie alebo sexuálne správanie, je orámovaná ako nezvyčajne silná, túžba po potešení.3-7 Diagnostický a štatistický manuál duševných porúch obišiel problém závislosti, per se, a zameral sa na kritériá pre „závislosť“, s pokračujúcim, život narušujúcim, zneužívaním návykových látok ako meradlom diagnózy.8 Rušivé správanie pokračuje aj napriek vedomiu o pretrvávajúcich fyzických alebo psychologických problémoch, ktoré sú pravdepodobne spôsobené alebo zhoršené látkou zneužívania.9 Diskusie sa teraz objavujú v očakávaní ďalšej diagnostickej príručky.10 Náš názor, založený prevažne na dôkazoch z výskumu laboratórnych zvierat, je, že závislosť na cukre môže byť problémom a môže zahŕňať rovnaké nervové adaptácie a zmeny správania ako závislosť od drog.11,12 Tieto zmeny sú pozorované v prípadoch aberantného kŕmenia, ktoré je možné modelovať v laboratóriu. Najbližším ľudským stavom nášho laboratórneho zvieracieho modelu by bola porucha príjmu potravy alebo mentálna bulímia. Boli predložené dôkazy o závislosti od pacientov s poruchami príjmu potravy.13,14 Štúdie zobrazovania mozgu sa sústredili na zmeny závislé od závislosti u obéznej populácie, kde sú psychologické riziká závislosti znásobené zdravotnými rizikami vrátane kardiovaskulárneho poškodenia a diabetu typu 2.15,16
Aby sme pochopili „závislosť“, musíme identifikovať neurónové systémy, ktoré ju spôsobujú. Návykové drogy pôsobia čiastočne prostredníctvom systémov, ktoré sa vyvinuli pre ingestívne a možno aj reprodukčné správanie. To znamená, že závislosť od špecifických vzorcov správania sa mohla vyvinúť prostredníctvom genetických výhod, ktoré vybrané zvieratá s vrodene programovanými návykovými procesmi. Ak áno, existujú hlavné druhy závislosti 2, z ktorých obe sa môžu stať nutkavými a niekedy nebezpečnými: (1) správanie pri prežití, ako je to, ktoré vedie k rizikovému správaniu pri jedení a párení a (2) maladaptívnemu správaniu, ktoré obchádza normálnu inhibíciu a umelo stimuluje systémy odmeňovania, ako v prípade drog zneužívania.
Stručne povedané, prirodzená závislosť môže nastať vtedy, keď environmentálne stimuly pôsobia prostredníctvom určených normálnych receptorových systémov, ako je napríklad cukor pôsobiaci prostredníctvom glukoceptorov. V tomto prípade ide o „systém“, ktorý sa vyvinul s energetickou reguláciou ako prínos prežitia. Drogová závislosť môže byť výsledkom zlúčenín, ktoré môžu obísť senzorické vstupy a pôsobiť v systéme, ktorý je charakterizovaný svojou neurochemickou funkciou. Takže liečivá, ako sú psychostimulanty alebo opiáty, môžu aktivovať viac systémov s rôznymi fyzikálno-behaviorálnymi funkciami. Bolo by nelogické tvrdiť, že návykové môžu byť len lieky, ak by sa dokázalo, že prirodzená stimulácia, ako je aktivácia systému na kontrolu energie, môže byť dostatočná na to, aby nastal návykový proces.
KEDY SA CUKOR VYROBUJE PRÍRODNEJ PRÍPRAVKU? STIAHNUTIE V BINGESCH MÔŽE ZĽAVAŤ PRÍSLUŠNOSŤ
Po 10 rokoch výskumu závislosti od cukru,11,17,18 stále používame rovnakú základnú techniku na získanie jasných príznakov potravinovej závislosti zavedením rozvrhu kŕmenia, ktorý opakovane vyvoláva cukorný záchvat po období pôstu. V našom zvieracom modeli zameranom na cukor je „záchvat“ definovaný jednoducho ako nezvyčajne veľké jedlo, v porovnaní so zvieratami, ktoré konzumujú rovnakú diétu ad libitum. Obmedzenie potravy 12-hour sa periodicky používa na vytvorenie hladu a predvídanie jedenia. Potom sa zvieratám ponúkne 25% glukózy (alebo 10% sacharózy, aby sa simulovala koncentrácia cukru v nealkoholickom nápoji) spolu s ich krmivom pre hlodavce. Možnosť začať prvé jedlo dňa je oneskorená 4 hodín po čase, ktorý by normálne začali jesť pri tmavom nástupe.19 V priebehu 3 týždňov malo toto denné obmedzenie potravy a oneskorené kŕmenie za následok 32% kalorického príjmu potkana pochádzajúceho z cukru. Potkany v tomto dennom 12-hodinovom rozvrhu cukru a krmiva stupňujú svoj celkový denný príjem cukru v priebehu týždňov prístupu. Je zaujímavé poznamenať, že niektoré potkany s 12-hodinovým prístupom k cukru neprijímajú na začiatku prístupu iba veľké jedlo, ale počas kŕmenia tiež spontánne prejdú.11
Krysy s ad libitum prístupom k roztoku cukru sú hodnotnou kontrolnou skupinou. Pijú cukor aj počas nečinnej, ľahkej fázy. Tieto zvieratá konzumujú rovnaké veľké množstvá cukorného roztoku ako potkanie potkany; je však rozložená v priebehu 24 hodín. Nevidíme dôkazy o správaní sa pri prejedaní sa s prístupom ad libitum.11 V dôsledku toho nevykazujú známky závislosti. Je to teda prerušovaný rozvrh kŕmenia, ktorý sa zdá byť rozhodujúci pre vyvolanie záchvatov a následné príznaky závislosti. v Obrázok 1, prelínanie je indikované ako prvá etapa cesty k závislosti.
PREČO CUKR BINGEING VÝSLEDOK V ADDICTIVE-LIKE BEHAVORS?
Bingeing spôsobuje opakované nadmerné uvoľňovanie dopamínu (DA) a stimuláciu opioidov, ktorá je počas abstinencie nasledovaná progresívnymi zmenami, ktoré zvyšujú pravdepodobnosť relapsu.
Úpravy opioidov a príznaky stiahnutia
Porovnanie závislosti od cukru s drogovou závislosťou bolo podrobne preskúmané.20,11 V priebehu niekoľkých týždňov na intermitentnom režime kŕmenia cukrovkou 12-hodinu u potkanov sa prejavia príznaky „abstinenčného stavu podobného opiátom“ v reakcii na naloxón (3 mg / kg sc), čo dokazuje zapojenie opiátov a naznačuje závislosť od opioidov . "21 Vysadenie sa pozoruje aj bez naloxónu, keď sa potrava aj cukor odmietajú počas 24 hodín.11,21,24 Naša kvantitatívna polymerázová reťazová reakcia (qPCR) a autorádiografický dôkaz u potkanov s cukornou aplikáciou ukazuje downregulovanú mRNA pre enkefalín22 a upregulovaná väzba mureceptora v nucleus accumbens (NAc).23 To sa interpretuje tak, že opakované prelínanie cukru uvoľňuje opioidy, ako je enkefalín alebo beta-endorfín, a mozog kompenzuje expresiou menšieho množstva týchto opioidných peptidov v určitých oblastiach. Možno postsynaptické bunky reagujú na menej týchto peptidov expresiou alebo vystavením viac mu-opioidných receptorov. Ak sú receptory potom blokované naloxónom, alebo potkany sú zbavené potravy, zvieratá prejavujú úzkosť vo zvýšenom plus-bludisku24,21 a depresia v kúpacom teste (Kim et al, nepublikované). Tieto behaviorálne a neurochemické zmeny sú akceptované ako indikácie „abstinenčného stavu podobného opiátom“ na zvieracích modeloch.25
Dopaminergná adaptácia a príznaky senzibilizácie
Opioidný systém vo ventrálnom strednom mozgu je čiastočne zodpovedný za stimuláciu DA buniek počas konzumácie vysoko chutných potravín.26,27 V rôznych častiach striata vedie navádzanie na cukor k zvýšeniu viazania DA na receptory D1 spojené so znížením väzby na receptor D2.23 Môže k tomu dôjsť, pretože každý úder uvoľňuje DA dostatočne na zvýšenie extracelulárnych hladín na približne 123% základnej línie.28,29 Na rozdiel od typických vzorcov kŕmenia sa uvoľňovanie DA v reakcii na prejedanie po jedle nezmenšuje pri opakovaných jedlách, ako je to normálne pozorované u potravín, ktoré už nie sú nové.30,27 Ako vidíte v Obrázok 2, podmienky reštrikčného ukladania uložené naším laboratórnym modelom záchvatu prejazdu spôsobujú nárast DA, dokonca aj po 21 dňoch dennej expozície. Opakované prepätia DA môžu zmeniť produkciu génu a intracelulárne signálne mechanizmy postsynaptických neurónov, čo pravdepodobne vedie k nervovým adaptáciám, ktoré kompenzujú nadmernú DA stimuláciu.31
Opakovaná psychostimulačná aktivácia mesolimbického DA systému spôsobuje behaviorálnu senzibilizáciu.32-36 Dôkazy svedčia o tom, že mezolimbický DA systém je tiež zmenený zmenou cukru. Výzva amfetamínu spôsobuje lokomotorickú hyperaktivitu u potkanov s históriou záchvatov na cukor.37 Účinok sa vyskytol 9 dní po tom, čo potkany prestali bingeing, čo naznačuje, že zmeny funkcie DA sú dlhodobé. Naopak, keď sú potkany senzibilizované dennými injekciami amfetamínu, vykazujú hyperaktivitu 10 dní neskôr, keď pijú cukor.38 Vykladáme to tak, že citlivosť cukru a amfetamínové injekcie senzibilizujú rovnaký DA systém, čo vedie k behaviorálnej krížovej senzibilizácii.
Známky zvýšenej motivácie vyvolané abstinenciou
K ďalším dlhodobým účinkom prelínania cukru patrí: a) zvýšenie stlačenia páky cukru po 2 týždňoch abstinencie,39 b) zvýšený dobrovoľný príjem alkoholu u potkanov s anamnézou prelínania cukru, \ t40 a c) zvýšená odpoveď na podnety súvisiace s cukrom.41 Tieto javy sa označujú ako „deprivačný efekt cukru“, alkoholický „gateway efekt“ a cue „inkubačný efekt“. Všetky sa vyskytujú počas abstinencie, týždne po dennom zastavení cukru. Pretože sú pozorované počas abstinencie, je lákavé zaradiť ich medzi znaky „túžby“. Konzervatívne ich možno vnímať ako znaky zvýšenej motivácie, ktorá je neoddeliteľnou súčasťou recidívy zneužívania návykových látok.15,42,43
Stručne povedané, cukor má návykové vlastnosti psychostimulantu a opiátu. Krížová senzibilizácia s amfetamínom je jasne dopaminergná a dôležitá v niektorých štádiách závislosti. Odstránenie vyvolané naloxónom21 a inkubácia vyvolaná abstinenciou reakcie na podnety súvisiace s cukrom majú opioidné zložky.44 To vedie k náznaku, že navádzanie cukru vedie k behaviorálnym a neurochemickým príznakom nadmernej stimulácie dopaminergných a opioidných látok, ktoré prispievajú k dlhodobým zmenám v motivačnom správaní (Obr. 1).
U niektorých ľudí, ktorí trpia poruchami príjmu potravy, mentálnou bulímiou alebo obezitou, sú zjavné nutkavé a život ohrozujúce následky; Niektorí ľudia teda môžu byť „závislí“ na diagnostickom a štatistickom manuáli kritérií duševných porúch. To vyvoláva zjavnú otázku: majú závislosť na potravinách? Vyššie uvedený zvierací model naznačuje, že je možné, že niektorí jedáci a fajčiari môžu byť závislí od cukru, ale to nevysvetľuje všetky poruchy príjmu potravy alebo obezitu, hoci na tejto vysoko špekulatívnej téme sa veľa publikovalo.45-50
AKÉ POTRAVINY SÚ POTENCIÁLNE DOPLNKOVÉ? NIE JE NIEKTORÉ ŠPECIÁLNE O CUKRU
cukor
Existuje viac závislostí na potravinách ako obmedzovanie potravín a ohromenie. Dôležitý je aj druh živín, ktorý zviera požíva. Naše štúdie o závislosti na potravinách sa vo veľkej miere zameriavali na cukor (sacharózu alebo glukózu). Pozitívne výsledky sa môžu týkať cukru ako špeciálnej živiny. Má svoj vlastný receptorový systém v jazyku,51,52 črevá,53,54 pečeň,55 slinivky brušnej,55 a mozog.56 Glukoreceptory poskytujú život zachraňujúcim informáciám systému požitia a jeho súvisiacemu systému učenia, emócií a motivačných systémov. S najväčšou pravdepodobnosťou je závislosť na cukre u potkanov vyvolaná nadmernou, opakovanou aktiváciou tohto všadeprítomného senzorického systému cukru.
Sacharín a sladká chuť
Bolo by zaujímavé testovať umelé sladidlá, aby sa zistilo, či je orálna zložka sladkosti dostatočná na vyvolanie závislosti. Použili sme intermitentný prístup 12-hodín k chow a 0.1% sacharínovému roztoku, aby sme simulovali chuť „diétneho nealkoholického nápoja“. Po 8 dňoch tohto diétneho režimu boli zvieratá zbavené potravy a sacharínu počas 36 hodín, so somatickými príznakmi súvisiacimi s úzkosť zaznamenaná každých 12 hodín. Zbavenie potkanov potravou a sacharínom viedlo k zvýšeným prípadom chvění zubov, chvenia hlavy a chvenia chvosta počas obdobia 36hour. Proti tomuto averzívnemu stavu sa ľahko pôsobí 5 mg / kg morfínu alebo prístup k roztoku sacharínu (Hoebel a McCarthy, nepublikované). Preto máme podozrenie, že plánované sacharínové bingy môžu stimulovať závislosť vyvolanú dopamínom a opioidmi, podobne ako v prípade sacharózy. To nie je prekvapujúce, vzhľadom na rozsiahly výskum v laboratóriu Carroll, ktorý naznačuje, že sacharín môže byť náhradou kokaínu a preferencia sacharínu je ukazovateľom zodpovednosti za závislosť.57,58 Ďalšia podpora extrémnej posilňujúcej hodnoty sacharínu a jeho vzťahu k závislosti pochádza od Ahmeda a spolupracovníkov,59 ktorí preukázali, že niektorí potkany uprednostňujú sacharín pred kokaínom.
Ďalším spôsobom, ako otestovať silu sladkosti cukru bez sprievodných kalórií je očistiť žalúdok otvorením žalúdočnej fistuly, zatiaľ čo potkany pijú 10% sacharózy. Ako by sa dalo očakávať, falošní konzumenti konzumujú nadmerné množstvo cukru kvôli relatívnemu nedostatku signálov sýtosti.60 Po 3 týždňoch po jedle s falošným záchvatom bude chuť falošného jedla sacharózy stále zvyšovať extracelulárny DA na 131% základnej línie.61
Postingestive Sacharidy
Príjem reálnej sacharózy je pravdepodobne návykovejší ako sacharín alebo falošný príjem, pretože rozsiahle dôkazy ukazujú, že receptory črevnej glukózy a iné faktory po pôrode sú dôležité pre odmenu za cukor, ktorá sa prejavuje v podmienených preferenciách chuti.62 Výhodné sú príchute spojené s intragastrickým kŕmením,63 a uvoľňujú akumulátory DA.64-67 Na základe týchto štúdií kondicionovania sme dospeli k záveru, že uhľovodíkové postingestálne podnety by mohli prispieť k uvoľňovaniu DA alebo opioidov, ktoré sú spúšťané cukrom počas akvizície, udržiavania a obnovenia falošného záchvatu.
Prekvapujúce rys tuku
Boli sme prekvapení našou neschopnosťou získať naloxón indukovanú úzkosť pomocou testu s bludiským testom ako indikáciu stavu vysadenia u potkanov na diéte s vysokým obsahom tuku. U potkanov, ktorým bol podávaný rastlinný tuk (Crisco) spolu so štandardným krmivom pre pelety, alebo s nutrične kompletnou potravou s vysokým obsahom sacharózy, vysokotučných peliet, sa nevyskytla strata. Čistý rastlinný tuk a pelety s vysokým obsahom tukov sa konzumovali s nadšením v pláne indukujúcom záchvaty.68 Zvieratá buď neboli závislé od tuku, alebo to bol typ závislosti, ktorý nespôsobuje abstinenčné príznaky opiátov. Pokiaľ ide o abstinenčné príznaky, tuk môže byť cukor ako kokaín pre heroín; to znamená, že v porovnaní s heroínom je menej pozorovateľného prejavu správania sa pri užívaní kokaínu v porovnaní s heroínom a podobne, v porovnaní s cukrom. Kvôli tomu sme boli zaujatí voči hľadaniu príznakov abstinenčného príznaku opiátov u potkanov, ktorí sa hrali na cukor. Ak sa opioidný systém vo významnej miere nepoškodzuje u potkanov, ktoré sa dotýkajú tuku, potom sa príznaky podobné abstinenčným príznakom nevyskytnú. Hoci je jasné, že cukor uvoľňuje opioidy, ktoré predlžujú \ t69,70 tuk nemusí byť takýmto spôsobom účinný. Tuk je menej nasýtený ako sacharidy, kalórie pre kalórie, ale cukor môže skutočne potlačiť sýtosť, rovnako ako môže všeobecne potlačiť bolesť a nepohodlie.71,72 Tiež sme špekulovali, že tuky stimulované peptidy, ako napríklad galanín, ktoré vykazujú zvýšenú expresiu mRNA ako odpoveď na jedlo s vysokým obsahom tuku a tiež inhibujú niektoré opioidné systémy,73 by tak mohli znížiť abstinenčné účinky opiátov na báze cukru.68 Hoci sa zdá, že tuk nevytvára závislosť na opioidoch, môže byť stále návykový, ale spôsobom, ktorý sme ešte nezmerali.
Je tam spojenie medzi jedlom a obezitou? ZÁVISÍ NA DIETE
Sacharóza alebo Glukózové Bingeing, sám, nie je príčinou obezity
Pokiaľ ide o celkovú telesnú hmotnosť, v niektorých štúdiách sa zistilo, že záchvaty tuku alebo cukru nemajú za následok zhoršenie hmotnosti,23,74-76 zatiaľ čo iní ukázali zvýšenie telesnej hmotnosti.77-79 V našom laboratóriu vykazujú potkany, ktoré narážajú na glukózu alebo sacharózu, mnohé z tých istých príznakov ako zvieratá užívajúce drogy zneužívania, ako je opísané vyššie, a slúžia ako zvieracie modely závislosti od cukru, ale kompenzujú cukorné kalórie tým, že konzumujú menej potravy a tým aj kontrolovať ich telesnú hmotnosť.24,21 Kontrolná skupina s ad libitum prístupom k cukru tiež kompenzuje svoj kalorický príjem tak, aby sa nestal obéznym.
Sladký tuk Bingeing zvyšuje telesnú hmotnosť
Napriek tomu, že zvieratá, ktoré sa uchyľujú k roztoku 10% cukru, vykazujú schopnosť regulovať svoju telesnú hmotnosť, tie, ktoré sú udržiavané na podobnej strave, ale so sladkým zdrojom potravy s vysokým obsahom tuku, vykazujú prírastok hmotnosti.80 Zvieratá, ktorým bol podaný 2-hodinový prístup k tejto chutnej diéte, vykazovali šikmé vzory, aj keď mali po celý deň prístup k nutrične úplnej strave ad libitum. Zvýšila sa telesná hmotnosť v dôsledku veľkého záchvatového jedla a potom sa znížila medzi bingmi v dôsledku vlastného obmedzeného príjmu štandardného krmiva. Napriek týmto denným výkyvom telesnej hmotnosti však zvieratá s prístupom ku sladkému tuku každý deň získali podstatne väčšiu hmotnosť ako kontrolná skupina s prístupom k štandardnému krmivu ad libitum. To by mohlo poskytnúť pohľad na súvislosť medzi prejedaním a obezitou.81
Nízky bazálny dopamín
Na overenie teórie, že niektorí obézni ľudia sú závislí na potravinách, potrebujeme obéznych potkanov. Rozsiahla práca v laboratóriu Pothos ukazuje, že inbredné potkany náchylné na obezitu a potkany s obéznymi jedlami stravy majú nízke bazálne hodnoty DA a zhoršené uvoľňovanie DA.82 Predpokladá sa, že to má základné príčiny, ktoré sú čiastočne spojené so zmenami v citlivosti na inzulín a leptín súvisiacimi s váhou pri kontrole vypaľovania DA buniek.83,84 Vieme, že aj potkany s obmedzenou váhou na diéte s obmedzeným príjmom majú tiež nízku bazálnu hodnotu DA.85 Zdá sa teda, že zvieratá s vysokou aj nízkou hmotnosťou môžu byť hyperfagické ako prostriedok na obnovenie extracelulárnej hladiny DA. To je analogické s podávaním kokaínu potkanom spôsobom, ktorý udržiava ich DA zvýšenú.86 V skutočnosti, potkany, ktoré sa kŕmia cukrom a ktoré sú potravou obmedzenou na bod úbytku hmotnosti, uvoľňujú viac DA ako je obvyklé, keď sa nechajú znova nafúknuť, a tak by zvýšili svoju vlastnú úroveň DA.28
ZJEDNODUŠENÝ MODEL VZDUCHOVÉHO OKRUHU FUNKCIE ACCUMBENS
Vzhľadom na to, že závislosť od cukru, ako je obezita, súvisí s bazálnymi hladinami DA aj s uvoľňovaním DA vyvolaným potravinami, potrebujeme model zobrazujúci úlohu DA obvodu v behaviorálnej motivácii. Dalo by sa očakávať, že tento okruh bude v interakcii s opioidnými systémami. Navrhli sme model, v ktorom má NAc samostatné výstupy GABA pre motiváciu, ktoré sú podobné dobre zdokumentovaným výstupom v dorzálnom striate pre pohyb.87 Tak ako neurotransmiterová nerovnováha v motorickom systéme vedie k Huntingtonovej chorea a Parkinsonovej chorobe,88,89 nerovnováha neurotransmiterov v akumulovaných stavoch môže súvisieť so všeobecnou motivačnou hyperaktivitou a depresiou. Špecifické prípady sa môžu prejavovať ako hyperfágia a anorexia. Ak vezmeme naše poznatky z rozsiahlej literatúry o Parkinsonovej chorobe,90 navrhujeme, aby existovala akumulovaná cesta GABA, ktorá sa špecializuje na pozitívnu motiváciu („prístup“), vrátane naučeného prístupu a chutného správania, a na druhej strane pre negatívnu motiváciu „bez zániku“ („vyhýbanie sa“), vrátane naučenej averzie.91,87 Pri zameraní sa na shell by dráha priblíženia bola „priama cesta“ s dynorfínom a substanciou P ako kotransmitermi. Cesta vyhýbania sa pravdepodobne používa enkefalín ako kotransmiter a má „nepriamu cestu“ k talamu a ventrálnemu strednému mozgu. Kortik-striatal-pallidum-talamus-kortexové slučky sa môžu v špirále obiehať niekoľkokrát, čo vedie od kognitívnych procesov k motorickej aktivite.92 Cesty striatálneho a stredného mozgu boli tiež opísané ako špirála, pričom škrupina ovplyvňuje jadro, ktoré ovplyvňuje stredové striatum a potom dorsallaterálne striatum.93 To privádza ventrálny stredný mozog s jeho vzostupnými neurónmi DA a GABA do schémy pre kogníciu, ktorá sa má transformovať na pôsobenie. Priamo alebo nepriamo sa výstupy z akumulátorov dostávajú aj do hypotalamu.94 V laterálnom hypotalame, vstupy glutamátu iniciujú stravovanie a GABA ho zastavuje. Toto bolo preukázané ako mikroinjekciou, tak aj štúdiami mikrodialýzy.95,96
Ako je zobrazené v Obrázok 3, Vstup DA zo stredného mozgu do NAc môže pôsobiť tak, že stimuluje prístup a bráni vyhýbaniu sa, čím podporuje opakovanie správania. Excitácia sa predpokladá prostredníctvom receptorov D1 na neurónoch „priblíženia“ GABA-dynorfínu a inhibícii prostredníctvom D2 typov na „vyhýbavých“ neurónoch GABA-enkefalínu. Miestna stimulácia D2 môže vyvolať známky averzie, ako je napríklad zející a brada.97 DA pôsobiace cez D2 receptory znižuje GABA striatal-pallidum neurónovú citlivosť na glutamát a podporuje dlhodobú depresiu glutamátergického prenosu.98 Uvádza sa, že receptory D1 podporujú reakcie na silne koordinovaný vstup gluta-mate a dlhodobú potenciáciu, aspoň v neurónoch GABA, ktoré sa premietajú do nigra.99,100 Receptory D1 v kaudátových potenciovaných pohyboch očí súvisiacich s odmenou a opäť funkcia D2 receptora bola opačná.101 To poskytuje podporu pre schému zobrazenú v Obrázok 3 v rozsahu, v akom je akumulovaná škrupina organizovaná pozdĺž línií podobných chrbtovému striatu. Existujú rôzne názory vyjadrené v literatúre, ktoré opisujú cesty od akumulov k pallidum, nigra a hypotalamu. Každý z nich môže mať rôzne funkcie, pokiaľ ide o získavanie a vyjadrenie podmienených reakcií a inštrumentálneho výkonu.102-104 V rámci accumbens je potrebné rozlišovať shell a jadro, pokiaľ ide o ich funkcie a ich akčné sekvencie.105-109 Okrem toho subsekundové merania in vivo voltametrie ukazujú, že uvoľňovanie DA v rámci „mikroprostredia“ akumulov sa môže líšiť s funkčne špecifickými subpopuláciami DA vstupov.110
DA nárasty v reakcii na drogy zneužívania spôsobujú zmeny v smere toku, ako je postsynaptická intracelulárna akumulácia Delta FosB, ktorá by mohla zmeniť produkciu génu pre receptory a iné bunkové zložky ako formu kompenzácie; to by potom mohlo podporiť obnovenie obnovenia užívania lieku počas abstinencie.31 Navrhujeme, že ak sa táto kaskáda intracelulárnych zmien môže vyskytnúť v reakcii na drogy zneužívania, môže k tomu dôjsť aj vtedy, keď je opakované prepätie DA spôsobené nadmerným cukrom.11,61 Táto hypotéza je podporená nedávnymi dôkazmi, ktoré ukazujú, že prirodzené zosilňovače, ako je sacharóza a sexuálne správanie, menia expresiu Delta FosB v NAc.111
Acetylcholínové interneuróny môžu pôsobiť ako súperov proces na zastavenie správania tým, že robia opak DA pri niektorých akumulovaných synapsiach, ako sa navrhuje v Obrázok 3, ACh teoreticky inhibuje apetitívny prístup a stimuluje cestu vyhýbania sa averzii; môže to byť spôsobené synaptickými účinkami na muskarínové receptory M2 a M1 (Obr. 3). Početné štúdie na potkanoch podporujú názor, že akumulácia ACh interneurónov inhibuje správanie, vrátane inhibície kŕmenia a príjmu kokaínu.61,91,112,113 Muskarínový agonista aplikovaný lokálne na akumulátory môže spôsobovať depresiu správania pri plaveckom teste a relatívne špecifický antagonista M1 zmierňuje depresiu.114 Dynorphin a ďalšie vysielače tiež vstupujú do kontroly tohto systému s depresiou ako jedným z výsledkov.115 Podmienená chuťová averzia uvoľňuje ACh116 a neostigmín, ktorý sa používa na zvýšenie lokálnych hladín ACh, je dostatočný na vyvolanie averzie k príchute, ktorá bola predtým spárovaná s cholinergnou injekciou.117 To naznačuje, že nadmerný ACh môže spôsobiť averzívny stav, ktorý sa prejavuje ako podmienená averzia k chuti. Možné pôsobenie iných muskarínových a nikotínových liekov v akumulátoroch nezodpovedá nášmu modelu94,118,119 a sú diskutované inde vo svetle možnosti, že niektoré muskarínové agonisty uvoľňujú DA a niektoré muskarínové antagonisty môžu pôsobiť prostredníctvom M2 receptorov na uvoľňovanie ACh.87,120 ACh interneuróny môžu byť inhibované DA prostredníctvom receptorov D2, ako je uvedené v Surmeier et al.98 Tento návrh sa hodí Obrázok 3, čo naznačuje, že menšie uvoľňovanie ACh by znížilo aktivitu v „ceste vyhýbania sa“ a podporovalo „prístup“.
Po tom, čo sa naznačilo, že prepätia DA spôsobené nadmerným cukorením môžu pôsobiť prostredníctvom známych mechanizmov na podporu závislosti, je dôležité poznamenať, že falošné kŕmenie, ktoré môže znížiť signály sýtosti ACh,61 urobil by celkovú odozvu akumulovania ešte podobnejšou ako odpoveď DA, ktorú vidíme pri niektorých drogách zneužívania, ako sú opiáty121 a alkohol.122 Je lákavé špekulovať, že sa to premieta do ľudskej binge-purge poruchy, ako je vidieť v bulímii. Zosieťovanie a čistenie cukru podľa experimentov na potkanoch by viedlo k uvoľňovaniu DA, ktoré nie je inhibované ACh v akumulátoroch.
Výstupy accumbens GABA sa pod protichodnými vplyvmi DA a ACh podieľajú na kontrole bočného uvoľňovania glutamátu a GABA z boku. Radaova skupina má nové údaje, ktoré ukazujú, že výstupné bunky accumbens GABA majú muskarínové receptory a že muskarínový agonista injikovaný do NAc spôsobuje významné zmeny v uvoľňovaní glutamátu a GABA v laterálnom hypotalame (Rada a kol., Nepublikované). To je v súlade s dôkazmi o mikrodialýze a lokálnej injekcii, že na začiatku jedla sa podieľa laterálny glutamát hypotalamu a na jeho zastavení GABA.95,123,124 Model je teda podporený dôkazom, že výstupy z akumulátorov sa podieľajú na kontrole systémov kŕmenia a sýtosti hypotalamu. V akumulátoroch môžu DA a ACh začať a zastaviť motiváciu k jedlu kontrolou týchto funkcií prostredníctvom glutamátu a uvoľňovania GABA v hypotalame. Je to zjavne prílišné zjednodušenie, ale je to teória, že naše údaje v súčasnosti podporujú a preto môžu byť súčasťou väčšieho obrazu, ktorý sa nakoniec objaví.
záver
Tento článok sumarizuje údaje naznačujúce, že opakovaný nadmerný príjem cukru môže viesť k zmenám v mozgu a správaniu, ktoré sú pozoruhodne podobné účinkom drog zneužívania. Preto môže byť cukor návykový za zvláštnych okolností. Na druhú stranu, otravy na tuky, alebo dokonca sladký tuk, dal negatívne výsledky, pokiaľ ide o stiahnutie z trhu, čo naznačuje, že sú zapojené rôzne nervové systémy. Strava s vysokým obsahom tukov, ak na ňu každý deň narazí krysy, môže viesť k zvýšeniu hmotnosti. Potkany náchylné k obezite na diéte s vysokým obsahom tukov vykazujú nízko bazálne hladiny DA v NAc, rovnako ako u potkanov s podváhou, čo naznačuje, že obaja sa môžu prejedať oportunisticky spôsobom, ktorý obnovuje hladiny DA. Chirurgické záchvaty DA vyvolané falošným záchvatom môžu byť čiastočne zodpovedné za nervové adaptácie, ktoré sa prejavujú ako lokomotorická senzibilizácia a zvýšenie motivácie potravy vyvolané abstinenciou. Opioidy sú ďalšou dôležitou súčasťou obrazu, ale presný systém nie je známy, pretože opioidy môžu indukovať kŕmenie v mnohých oblastiach mozgu. Zdá sa, že opioidy môžu byť zodpovedné za abstinenčné príznaky a za abstinenciou indukovanú recidívu. ACh v NAc je jedným z vyrovnávacích síl v tomto procese. Zdá sa, že cukor prelína uvoľňovanie ACh a falošné kŕmenie ho veľmi oslabuje. To všetko je v súlade s modelom, v ktorom DA stimuluje prístup a inhibuje výstupy vyhýbania sa v NAc. ACh robí pravý opak, pokiaľ nie je obchádzaný drogami zneužívania, nadmerným cukrom alebo očistením.
Poďakovanie
Podporované USPHS Granty DA10608, MH65024 a AA12882 (na BGH) a spoločenstvo DK-079793 (na NMA).
REFERENCIE