Behaviorálny a obvodový model založený na závislosti na cukre u potkanov (2009)

, Autorský rukopis; dostupné v PMC 2015 Mar 16.

PMCID: PMC4361030

NIHMSID: NIHMS669567

abstraktné

Rozdiel medzi prírodnou závislosťou a drogovou závislosťou je zaujímavý z mnohých hľadísk, vrátane vedeckých a lekárskych hľadísk. „Prírodné závislosti“ sú závislosti založené na aktivácii fyzio behaviorálneho systému, ako je ten, ktorý riadi metabolizmus, hľadanie potravy a stravovanie s cieľom dosiahnuť energetickú rovnováhu. „Drogové závislosti“ aktivujú mnoho systémov na základe ich farmakológie. Táto recenzia pojednáva o nasledujúcich otázkach: (1) Kedy si jedlo vytvára prirodzenú závislosť? Cukor spôsobuje príznaky závislosti, ak sú podmienky plánovania vhodné na vyvolanie nadmerného stravovania. (2) Prečo vzniká návykové správanie? Náraz na 10% roztoku sacharózy opakovane uvoľňuje dopamín v nucleus accumbens a oneskoruje uvoľňovanie acetylcholínu, čím sa oddialuje sýtosť. Účasť na opioidoch sa prejavuje abstinenčným syndrómom spôsobeným naloxónom alebo nedostatkom potravy. Prepitné, abstinenčné príznaky a motivácia vyvolaná abstinenciou sa označujú ako základ pre začarovaný kruh vedúci k nadmernému stravovaniu. (3) Ktoré potraviny môžu viesť k prírodnej závislosti? Rôzne cukry, sacharíny a fingované kŕmenie sa porovnávajú s prílivom pri diétach s vysokým obsahom tukov, ktoré, zdá sa, postrádajú charakteristiku abstinenčného syndrómu pre opioidy. (4) Ako súvisí prírodná závislosť od potravy s obezitou? Nízko bazálny dopamín môže byť bežným faktorom, ktorý vedie k „konzumácii dopamínu“. (5) Na neurálnom modeli je accumbens znázornený tak, že má samostatné výstupné dráhy GABA pre prístup a vyhýbanie sa, ktoré sú riadené dopamínom a acetylcholínom. Tieto výstupy zase riadia bočné uvoľňovanie glutamátu z hypotalamu, ktoré zaháji jedlo, a uvoľnenie GABA, ktoré ho zastaví.

Kľúčové slová: dopamín, acetylcholín, akumulátory, binge, bulímia

PRÍRODNÉ A DROGOVÉ PRÍSLUŠENSTVO

Definícia závislosti je otvorená diskusii. Včasný pohľad opísal závislosť na drogách z dôvodu nedostatočnej vôle, čo robí závislosť morálnym stavom. Neskôr bola závislosť popísaná v moderných termínoch neuropsychofarmakológie ako „choroba“ spôsobená chronickými adaptáciami vyvolanými drogami v mozgových funkciách, ktoré menia dobrovoľné správanie na nekontrolovateľný zvyk. Tento pohľad na drogovú závislosť ako stav choroby čiastočne presúva vinu z osoby na liek; oba pohľady však zobrazujú konečný výsledok z hľadiska nutkavého správania a straty kontroly. V poslednom čase došlo k posunu smerom k deemfázovaniu drog a naznačujúc, že ​​závislosť, vrátane závislosti na aktivitách, ako je napríklad jedenie alebo sexuálne správanie, je orámovaná ako nezvyčajne silná, túžba po potešení.- Diagnostický a štatistický manuál duševných porúch obišiel problém závislosti, per se, a zameral sa na kritériá pre „závislosť“, s pokračujúcim, život narušujúcim, zneužívaním návykových látok ako meradlom diagnózy. Rušivé správanie pokračuje aj napriek vedomiu o pretrvávajúcich fyzických alebo psychologických problémoch, ktoré sú pravdepodobne spôsobené alebo zhoršené látkou zneužívania. Diskusie sa teraz objavujú v očakávaní ďalšej diagnostickej príručky. Náš názor, založený prevažne na dôkazoch z výskumu laboratórnych zvierat, je, že závislosť na cukre môže byť problémom a môže zahŕňať rovnaké nervové adaptácie a zmeny správania ako závislosť od drog., Tieto zmeny sú pozorované v prípadoch aberantného kŕmenia, ktoré je možné modelovať v laboratóriu. Najbližším ľudským stavom nášho laboratórneho zvieracieho modelu by bola porucha príjmu potravy alebo mentálna bulímia. Boli predložené dôkazy o závislosti od pacientov s poruchami príjmu potravy., Štúdie zobrazovania mozgu sa sústredili na zmeny závislé od závislosti u obéznej populácie, kde sú psychologické riziká závislosti znásobené zdravotnými rizikami vrátane kardiovaskulárneho poškodenia a diabetu typu 2.,

Aby sme pochopili „závislosť“, musíme identifikovať neurónové systémy, ktoré ju spôsobujú. Návykové drogy pôsobia čiastočne prostredníctvom systémov, ktoré sa vyvinuli pre ingestívne a možno aj reprodukčné správanie. To znamená, že závislosť od špecifických vzorcov správania sa mohla vyvinúť prostredníctvom genetických výhod, ktoré vybrané zvieratá s vrodene programovanými návykovými procesmi. Ak áno, existujú hlavné druhy závislosti 2, z ktorých obe sa môžu stať nutkavými a niekedy nebezpečnými: (1) správanie pri prežití, ako je to, ktoré vedie k rizikovému správaniu pri jedení a párení a (2) maladaptívnemu správaniu, ktoré obchádza normálnu inhibíciu a umelo stimuluje systémy odmeňovania, ako v prípade drog zneužívania.

Stručne povedané, prirodzená závislosť môže nastať vtedy, keď environmentálne stimuly pôsobia prostredníctvom určených normálnych receptorových systémov, ako je napríklad cukor pôsobiaci prostredníctvom glukoceptorov. V tomto prípade ide o „systém“, ktorý sa vyvinul s energetickou reguláciou ako prínos prežitia. Drogová závislosť môže byť výsledkom zlúčenín, ktoré môžu obísť senzorické vstupy a pôsobiť v systéme, ktorý je charakterizovaný svojou neurochemickou funkciou. Takže liečivá, ako sú psychostimulanty alebo opiáty, môžu aktivovať viac systémov s rôznymi fyzikálno-behaviorálnymi funkciami. Bolo by nelogické tvrdiť, že návykové môžu byť len lieky, ak by sa dokázalo, že prirodzená stimulácia, ako je aktivácia systému na kontrolu energie, môže byť dostatočná na to, aby nastal návykový proces.

KEDY SA CUKOR VYROBUJE PRÍRODNEJ PRÍPRAVKU? STIAHNUTIE V BINGESCH MÔŽE ZĽAVAŤ PRÍSLUŠNOSŤ

Po 10 rokoch výskumu závislosti od cukru,,, stále používame rovnakú základnú techniku ​​na získanie jasných príznakov potravinovej závislosti zavedením rozvrhu kŕmenia, ktorý opakovane vyvoláva cukorný záchvat po období pôstu. V našom zvieracom modeli zameranom na cukor je „záchvat“ definovaný jednoducho ako nezvyčajne veľké jedlo, v porovnaní so zvieratami, ktoré konzumujú rovnakú diétu ad libitum. Obmedzenie potravy 12-hour sa periodicky používa na vytvorenie hladu a predvídanie jedenia. Potom sa zvieratám ponúkne 25% glukózy (alebo 10% sacharózy, aby sa simulovala koncentrácia cukru v nealkoholickom nápoji) spolu s ich krmivom pre hlodavce. Možnosť začať prvé jedlo dňa je oneskorená 4 hodín po čase, ktorý by normálne začali jesť pri tmavom nástupe. V priebehu 3 týždňov malo toto denné obmedzenie potravy a oneskorené kŕmenie za následok 32% kalorického príjmu potkana pochádzajúceho z cukru. Potkany v tomto dennom 12-hodinovom rozvrhu cukru a krmiva stupňujú svoj celkový denný príjem cukru v priebehu týždňov prístupu. Je zaujímavé poznamenať, že niektoré potkany s 12-hodinovým prístupom k cukru neprijímajú na začiatku prístupu iba veľké jedlo, ale počas kŕmenia tiež spontánne prejdú.

Krysy s ad libitum prístupom k roztoku cukru sú hodnotnou kontrolnou skupinou. Pijú cukor aj počas nečinnej, ľahkej fázy. Tieto zvieratá konzumujú rovnaké veľké množstvá cukorného roztoku ako potkanie potkany; je však rozložená v priebehu 24 hodín. Nevidíme dôkazy o správaní sa pri prejedaní sa s prístupom ad libitum. V dôsledku toho nevykazujú známky závislosti. Je to teda prerušovaný rozvrh kŕmenia, ktorý sa zdá byť rozhodujúci pre vyvolanie záchvatov a následné príznaky závislosti. v Obrázok 1, prelínanie je indikované ako prvá etapa cesty k závislosti.

OBRÁZOK 1 

Schematické znázornenie niektorých kritérií používaných na klasifikáciu látok zneužívania, ako ich opísali Koob a Le Moal. Tieto kritériá sme aplikovali na štúdium závislosti na potravinách. Obmedzený každodenný prístup k roztoku cukru vedie k záchvatom a následným opiátom ...

PREČO CUKR BINGEING VÝSLEDOK V ADDICTIVE-LIKE BEHAVORS?

Bingeing spôsobuje opakované nadmerné uvoľňovanie dopamínu (DA) a stimuláciu opioidov, ktorá je počas abstinencie nasledovaná progresívnymi zmenami, ktoré zvyšujú pravdepodobnosť relapsu.

Úpravy opioidov a príznaky stiahnutia

Porovnanie závislosti od cukru s drogovou závislosťou bolo podrobne preskúmané., V priebehu niekoľkých týždňov na intermitentnom režime kŕmenia cukrovkou 12-hodinu u potkanov sa prejavia príznaky „abstinenčného stavu podobného opiátom“ v reakcii na naloxón (3 mg / kg sc), čo dokazuje zapojenie opiátov a naznačuje závislosť od opioidov . " Vysadenie sa pozoruje aj bez naloxónu, keď sa potrava aj cukor odmietajú počas 24 hodín.,, Naša kvantitatívna polymerázová reťazová reakcia (qPCR) a autorádiografický dôkaz u potkanov s cukornou aplikáciou ukazuje downregulovanú mRNA pre enkefalín a upregulovaná väzba mureceptora v nucleus accumbens (NAc). To sa interpretuje tak, že opakované prelínanie cukru uvoľňuje opioidy, ako je enkefalín alebo beta-endorfín, a mozog kompenzuje expresiou menšieho množstva týchto opioidných peptidov v určitých oblastiach. Možno postsynaptické bunky reagujú na menej týchto peptidov expresiou alebo vystavením viac mu-opioidných receptorov. Ak sú receptory potom blokované naloxónom, alebo potkany sú zbavené potravy, zvieratá prejavujú úzkosť vo zvýšenom plus-bludisku, a depresia v kúpacom teste (Kim et al, nepublikované). Tieto behaviorálne a neurochemické zmeny sú akceptované ako indikácie „abstinenčného stavu podobného opiátom“ na zvieracích modeloch.

Dopaminergná adaptácia a príznaky senzibilizácie

Opioidný systém vo ventrálnom strednom mozgu je čiastočne zodpovedný za stimuláciu DA buniek počas konzumácie vysoko chutných potravín., V rôznych častiach striata vedie navádzanie na cukor k zvýšeniu viazania DA na receptory D1 spojené so znížením väzby na receptor D2. Môže k tomu dôjsť, pretože každý úder uvoľňuje DA dostatočne na zvýšenie extracelulárnych hladín na približne 123% základnej línie., Na rozdiel od typických vzorcov kŕmenia sa uvoľňovanie DA v reakcii na prejedanie po jedle nezmenšuje pri opakovaných jedlách, ako je to normálne pozorované u potravín, ktoré už nie sú nové., Ako vidíte v Obrázok 2, podmienky reštrikčného ukladania uložené naším laboratórnym modelom záchvatu prejazdu spôsobujú nárast DA, dokonca aj po 21 dňoch dennej expozície. Opakované prepätia DA môžu zmeniť produkciu génu a intracelulárne signálne mechanizmy postsynaptických neurónov, čo pravdepodobne vedie k nervovým adaptáciám, ktoré kompenzujú nadmernú DA stimuláciu.

OBRÁZOK 2 

Potkany s prerušovaným prístupom k uvoľňovaniu cukru DA ako odpoveď na pitnú sacharózu počas 60 minút v deň 21. DA, merané in vivo mikrodialýzou, zvyšuje denné intermitentné sacharózy a potkany potkanov (otvorené krúžky) v dňoch 1, 2 a 21; naopak ...

Opakovaná psychostimulačná aktivácia mesolimbického DA systému spôsobuje behaviorálnu senzibilizáciu.- Dôkazy svedčia o tom, že mezolimbický DA systém je tiež zmenený zmenou cukru. Výzva amfetamínu spôsobuje lokomotorickú hyperaktivitu u potkanov s históriou záchvatov na cukor. Účinok sa vyskytol 9 dní po tom, čo potkany prestali bingeing, čo naznačuje, že zmeny funkcie DA sú dlhodobé. Naopak, keď sú potkany senzibilizované dennými injekciami amfetamínu, vykazujú hyperaktivitu 10 dní neskôr, keď pijú cukor. Vykladáme to tak, že citlivosť cukru a amfetamínové injekcie senzibilizujú rovnaký DA systém, čo vedie k behaviorálnej krížovej senzibilizácii.

Známky zvýšenej motivácie vyvolané abstinenciou

K ďalším dlhodobým účinkom prelínania cukru patrí: a) zvýšenie stlačenia páky cukru po 2 týždňoch abstinencie, b) zvýšený dobrovoľný príjem alkoholu u potkanov s anamnézou prelínania cukru, \ t a c) zvýšená odpoveď na podnety súvisiace s cukrom. Tieto javy sa označujú ako „deprivačný efekt cukru“, alkoholický „gateway efekt“ a cue „inkubačný efekt“. Všetky sa vyskytujú počas abstinencie, týždne po dennom zastavení cukru. Pretože sú pozorované počas abstinencie, je lákavé zaradiť ich medzi znaky „túžby“. Konzervatívne ich možno vnímať ako znaky zvýšenej motivácie, ktorá je neoddeliteľnou súčasťou recidívy zneužívania návykových látok.,,

Stručne povedané, cukor má návykové vlastnosti psychostimulantu a opiátu. Krížová senzibilizácia s amfetamínom je jasne dopaminergná a dôležitá v niektorých štádiách závislosti. Odstránenie vyvolané naloxónom a inkubácia vyvolaná abstinenciou reakcie na podnety súvisiace s cukrom majú opioidné zložky. To vedie k náznaku, že navádzanie cukru vedie k behaviorálnym a neurochemickým príznakom nadmernej stimulácie dopaminergných a opioidných látok, ktoré prispievajú k dlhodobým zmenám v motivačnom správaní (Obr. 1).

U niektorých ľudí, ktorí trpia poruchami príjmu potravy, mentálnou bulímiou alebo obezitou, sú zjavné nutkavé a život ohrozujúce následky; Niektorí ľudia teda môžu byť „závislí“ na diagnostickom a štatistickom manuáli kritérií duševných porúch. To vyvoláva zjavnú otázku: majú závislosť na potravinách? Vyššie uvedený zvierací model naznačuje, že je možné, že niektorí jedáci a fajčiari môžu byť závislí od cukru, ale to nevysvetľuje všetky poruchy príjmu potravy alebo obezitu, hoci na tejto vysoko špekulatívnej téme sa veľa publikovalo.-

AKÉ POTRAVINY SÚ POTENCIÁLNE DOPLNKOVÉ? NIE JE NIEKTORÉ ŠPECIÁLNE O CUKRU

cukor

Existuje viac závislostí na potravinách ako obmedzovanie potravín a ohromenie. Dôležitý je aj druh živín, ktorý zviera požíva. Naše štúdie o závislosti na potravinách sa vo veľkej miere zameriavali na cukor (sacharózu alebo glukózu). Pozitívne výsledky sa môžu týkať cukru ako špeciálnej živiny. Má svoj vlastný receptorový systém v jazyku,, črevá,, pečeň, slinivky brušnej, a mozog. Glukoreceptory poskytujú život zachraňujúcim informáciám systému požitia a jeho súvisiacemu systému učenia, emócií a motivačných systémov. S najväčšou pravdepodobnosťou je závislosť na cukre u potkanov vyvolaná nadmernou, opakovanou aktiváciou tohto všadeprítomného senzorického systému cukru.

Sacharín a sladká chuť

Bolo by zaujímavé testovať umelé sladidlá, aby sa zistilo, či je orálna zložka sladkosti dostatočná na vyvolanie závislosti. Použili sme intermitentný prístup 12-hodín k chow a 0.1% sacharínovému roztoku, aby sme simulovali chuť „diétneho nealkoholického nápoja“. Po 8 dňoch tohto diétneho režimu boli zvieratá zbavené potravy a sacharínu počas 36 hodín, so somatickými príznakmi súvisiacimi s úzkosť zaznamenaná každých 12 hodín. Zbavenie potkanov potravou a sacharínom viedlo k zvýšeným prípadom chvění zubov, chvenia hlavy a chvenia chvosta počas obdobia 36hour. Proti tomuto averzívnemu stavu sa ľahko pôsobí 5 mg / kg morfínu alebo prístup k roztoku sacharínu (Hoebel a McCarthy, nepublikované). Preto máme podozrenie, že plánované sacharínové bingy môžu stimulovať závislosť vyvolanú dopamínom a opioidmi, podobne ako v prípade sacharózy. To nie je prekvapujúce, vzhľadom na rozsiahly výskum v laboratóriu Carroll, ktorý naznačuje, že sacharín môže byť náhradou kokaínu a preferencia sacharínu je ukazovateľom zodpovednosti za závislosť., Ďalšia podpora extrémnej posilňujúcej hodnoty sacharínu a jeho vzťahu k závislosti pochádza od Ahmeda a spolupracovníkov, ktorí preukázali, že niektorí potkany uprednostňujú sacharín pred kokaínom.

Ďalším spôsobom, ako otestovať silu sladkosti cukru bez sprievodných kalórií je očistiť žalúdok otvorením žalúdočnej fistuly, zatiaľ čo potkany pijú 10% sacharózy. Ako by sa dalo očakávať, falošní konzumenti konzumujú nadmerné množstvo cukru kvôli relatívnemu nedostatku signálov sýtosti. Po 3 týždňoch po jedle s falošným záchvatom bude chuť falošného jedla sacharózy stále zvyšovať extracelulárny DA na 131% základnej línie.

Postingestive Sacharidy

Príjem reálnej sacharózy je pravdepodobne návykovejší ako sacharín alebo falošný príjem, pretože rozsiahle dôkazy ukazujú, že receptory črevnej glukózy a iné faktory po pôrode sú dôležité pre odmenu za cukor, ktorá sa prejavuje v podmienených preferenciách chuti. Výhodné sú príchute spojené s intragastrickým kŕmením, a uvoľňujú akumulátory DA.- Na základe týchto štúdií kondicionovania sme dospeli k záveru, že uhľovodíkové postingestálne podnety by mohli prispieť k uvoľňovaniu DA alebo opioidov, ktoré sú spúšťané cukrom počas akvizície, udržiavania a obnovenia falošného záchvatu.

Prekvapujúce rys tuku

Boli sme prekvapení našou neschopnosťou získať naloxón indukovanú úzkosť pomocou testu s bludiským testom ako indikáciu stavu vysadenia u potkanov na diéte s vysokým obsahom tuku. U potkanov, ktorým bol podávaný rastlinný tuk (Crisco) spolu so štandardným krmivom pre pelety, alebo s nutrične kompletnou potravou s vysokým obsahom sacharózy, vysokotučných peliet, sa nevyskytla strata. Čistý rastlinný tuk a pelety s vysokým obsahom tukov sa konzumovali s nadšením v pláne indukujúcom záchvaty. Zvieratá buď neboli závislé od tuku, alebo to bol typ závislosti, ktorý nespôsobuje abstinenčné príznaky opiátov. Pokiaľ ide o abstinenčné príznaky, tuk môže byť cukor ako kokaín pre heroín; to znamená, že v porovnaní s heroínom je menej pozorovateľného prejavu správania sa pri užívaní kokaínu v porovnaní s heroínom a podobne, v porovnaní s cukrom. Kvôli tomu sme boli zaujatí voči hľadaniu príznakov abstinenčného príznaku opiátov u potkanov, ktorí sa hrali na cukor. Ak sa opioidný systém vo významnej miere nepoškodzuje u potkanov, ktoré sa dotýkajú tuku, potom sa príznaky podobné abstinenčným príznakom nevyskytnú. Hoci je jasné, že cukor uvoľňuje opioidy, ktoré predlžujú \ t, tuk nemusí byť takýmto spôsobom účinný. Tuk je menej nasýtený ako sacharidy, kalórie pre kalórie, ale cukor môže skutočne potlačiť sýtosť, rovnako ako môže všeobecne potlačiť bolesť a nepohodlie., Tiež sme špekulovali, že tuky stimulované peptidy, ako napríklad galanín, ktoré vykazujú zvýšenú expresiu mRNA ako odpoveď na jedlo s vysokým obsahom tuku a tiež inhibujú niektoré opioidné systémy, by tak mohli znížiť abstinenčné účinky opiátov na báze cukru. Hoci sa zdá, že tuk nevytvára závislosť na opioidoch, môže byť stále návykový, ale spôsobom, ktorý sme ešte nezmerali.

Je tam spojenie medzi jedlom a obezitou? ZÁVISÍ NA DIETE

Sacharóza alebo Glukózové Bingeing, sám, nie je príčinou obezity

Pokiaľ ide o celkovú telesnú hmotnosť, v niektorých štúdiách sa zistilo, že záchvaty tuku alebo cukru nemajú za následok zhoršenie hmotnosti,,- zatiaľ čo iní ukázali zvýšenie telesnej hmotnosti.- V našom laboratóriu vykazujú potkany, ktoré narážajú na glukózu alebo sacharózu, mnohé z tých istých príznakov ako zvieratá užívajúce drogy zneužívania, ako je opísané vyššie, a slúžia ako zvieracie modely závislosti od cukru, ale kompenzujú cukorné kalórie tým, že konzumujú menej potravy a tým aj kontrolovať ich telesnú hmotnosť., Kontrolná skupina s ad libitum prístupom k cukru tiež kompenzuje svoj kalorický príjem tak, aby sa nestal obéznym.

Sladký tuk Bingeing zvyšuje telesnú hmotnosť

Napriek tomu, že zvieratá, ktoré sa uchyľujú k roztoku 10% cukru, vykazujú schopnosť regulovať svoju telesnú hmotnosť, tie, ktoré sú udržiavané na podobnej strave, ale so sladkým zdrojom potravy s vysokým obsahom tuku, vykazujú prírastok hmotnosti. Zvieratá, ktorým bol podaný 2-hodinový prístup k tejto chutnej diéte, vykazovali šikmé vzory, aj keď mali po celý deň prístup k nutrične úplnej strave ad libitum. Zvýšila sa telesná hmotnosť v dôsledku veľkého záchvatového jedla a potom sa znížila medzi bingmi v dôsledku vlastného obmedzeného príjmu štandardného krmiva. Napriek týmto denným výkyvom telesnej hmotnosti však zvieratá s prístupom ku sladkému tuku každý deň získali podstatne väčšiu hmotnosť ako kontrolná skupina s prístupom k štandardnému krmivu ad libitum. To by mohlo poskytnúť pohľad na súvislosť medzi prejedaním a obezitou.

Nízky bazálny dopamín

Na overenie teórie, že niektorí obézni ľudia sú závislí na potravinách, potrebujeme obéznych potkanov. Rozsiahla práca v laboratóriu Pothos ukazuje, že inbredné potkany náchylné na obezitu a potkany s obéznymi jedlami stravy majú nízke bazálne hodnoty DA a zhoršené uvoľňovanie DA. Predpokladá sa, že to má základné príčiny, ktoré sú čiastočne spojené so zmenami v citlivosti na inzulín a leptín súvisiacimi s váhou pri kontrole vypaľovania DA buniek., Vieme, že aj potkany s obmedzenou váhou na diéte s obmedzeným príjmom majú tiež nízku bazálnu hodnotu DA. Zdá sa teda, že zvieratá s vysokou aj nízkou hmotnosťou môžu byť hyperfagické ako prostriedok na obnovenie extracelulárnej hladiny DA. To je analogické s podávaním kokaínu potkanom spôsobom, ktorý udržiava ich DA zvýšenú. V skutočnosti, potkany, ktoré sa kŕmia cukrom a ktoré sú potravou obmedzenou na bod úbytku hmotnosti, uvoľňujú viac DA ako je obvyklé, keď sa nechajú znova nafúknuť, a tak by zvýšili svoju vlastnú úroveň DA.

ZJEDNODUŠENÝ MODEL VZDUCHOVÉHO OKRUHU FUNKCIE ACCUMBENS

Vzhľadom na to, že závislosť od cukru, ako je obezita, súvisí s bazálnymi hladinami DA aj s uvoľňovaním DA vyvolaným potravinami, potrebujeme model zobrazujúci úlohu DA obvodu v behaviorálnej motivácii. Dalo by sa očakávať, že tento okruh bude v interakcii s opioidnými systémami. Navrhli sme model, v ktorom má NAc samostatné výstupy GABA pre motiváciu, ktoré sú podobné dobre zdokumentovaným výstupom v dorzálnom striate pre pohyb. Tak ako neurotransmiterová nerovnováha v motorickom systéme vedie k Huntingtonovej chorea a Parkinsonovej chorobe,, nerovnováha neurotransmiterov v akumulovaných stavoch môže súvisieť so všeobecnou motivačnou hyperaktivitou a depresiou. Špecifické prípady sa môžu prejavovať ako hyperfágia a anorexia. Ak vezmeme naše poznatky z rozsiahlej literatúry o Parkinsonovej chorobe, navrhujeme, aby existovala akumulovaná cesta GABA, ktorá sa špecializuje na pozitívnu motiváciu („prístup“), vrátane naučeného prístupu a chutného správania, a na druhej strane pre negatívnu motiváciu „bez zániku“ („vyhýbanie sa“), vrátane naučenej averzie., Pri zameraní sa na shell by dráha priblíženia bola „priama cesta“ s dynorfínom a substanciou P ako kotransmitermi. Cesta vyhýbania sa pravdepodobne používa enkefalín ako kotransmiter a má „nepriamu cestu“ k talamu a ventrálnemu strednému mozgu. Kortik-striatal-pallidum-talamus-kortexové slučky sa môžu v špirále obiehať niekoľkokrát, čo vedie od kognitívnych procesov k motorickej aktivite. Cesty striatálneho a stredného mozgu boli tiež opísané ako špirála, pričom škrupina ovplyvňuje jadro, ktoré ovplyvňuje stredové striatum a potom dorsallaterálne striatum. To privádza ventrálny stredný mozog s jeho vzostupnými neurónmi DA a GABA do schémy pre kogníciu, ktorá sa má transformovať na pôsobenie. Priamo alebo nepriamo sa výstupy z akumulátorov dostávajú aj do hypotalamu. V laterálnom hypotalame, vstupy glutamátu iniciujú stravovanie a GABA ho zastavuje. Toto bolo preukázané ako mikroinjekciou, tak aj štúdiami mikrodialýzy.,

Ako je zobrazené v Obrázok 3, Vstup DA zo stredného mozgu do NAc môže pôsobiť tak, že stimuluje prístup a bráni vyhýbaniu sa, čím podporuje opakovanie správania. Excitácia sa predpokladá prostredníctvom receptorov D1 na neurónoch „priblíženia“ GABA-dynorfínu a inhibícii prostredníctvom D2 typov na „vyhýbavých“ neurónoch GABA-enkefalínu. Miestna stimulácia D2 môže vyvolať známky averzie, ako je napríklad zející a brada. DA pôsobiace cez D2 receptory znižuje GABA striatal-pallidum neurónovú citlivosť na glutamát a podporuje dlhodobú depresiu glutamátergického prenosu. Uvádza sa, že receptory D1 podporujú reakcie na silne koordinovaný vstup gluta-mate a dlhodobú potenciáciu, aspoň v neurónoch GABA, ktoré sa premietajú do nigra., Receptory D1 v kaudátových potenciovaných pohyboch očí súvisiacich s odmenou a opäť funkcia D2 receptora bola opačná. To poskytuje podporu pre schému zobrazenú v Obrázok 3 v rozsahu, v akom je akumulovaná škrupina organizovaná pozdĺž línií podobných chrbtovému striatu. Existujú rôzne názory vyjadrené v literatúre, ktoré opisujú cesty od akumulov k pallidum, nigra a hypotalamu. Každý z nich môže mať rôzne funkcie, pokiaľ ide o získavanie a vyjadrenie podmienených reakcií a inštrumentálneho výkonu.- V rámci accumbens je potrebné rozlišovať shell a jadro, pokiaľ ide o ich funkcie a ich akčné sekvencie.- Okrem toho subsekundové merania in vivo voltametrie ukazujú, že uvoľňovanie DA v rámci „mikroprostredia“ akumulov sa môže líšiť s funkčne špecifickými subpopuláciami DA vstupov.

OBRÁZOK 3 

Zjednodušený diagram ukazujúci protichodné vplyvy DA a ACh na duálne GABA výstupy, ktoré sú teoreticky spojené s prístupovým správaním a vyhýbavým správaním. Ľavá strana diagramu predstavuje nucleus accumbens. Všimnite si, že DA vstup na ...

DA nárasty v reakcii na drogy zneužívania spôsobujú zmeny v smere toku, ako je postsynaptická intracelulárna akumulácia Delta FosB, ktorá by mohla zmeniť produkciu génu pre receptory a iné bunkové zložky ako formu kompenzácie; to by potom mohlo podporiť obnovenie obnovenia užívania lieku počas abstinencie. Navrhujeme, že ak sa táto kaskáda intracelulárnych zmien môže vyskytnúť v reakcii na drogy zneužívania, môže k tomu dôjsť aj vtedy, keď je opakované prepätie DA spôsobené nadmerným cukrom., Táto hypotéza je podporená nedávnymi dôkazmi, ktoré ukazujú, že prirodzené zosilňovače, ako je sacharóza a sexuálne správanie, menia expresiu Delta FosB v NAc.

Acetylcholínové interneuróny môžu pôsobiť ako súperov proces na zastavenie správania tým, že robia opak DA pri niektorých akumulovaných synapsiach, ako sa navrhuje v Obrázok 3, ACh teoreticky inhibuje apetitívny prístup a stimuluje cestu vyhýbania sa averzii; môže to byť spôsobené synaptickými účinkami na muskarínové receptory M2 a M1 (Obr. 3). Početné štúdie na potkanoch podporujú názor, že akumulácia ACh interneurónov inhibuje správanie, vrátane inhibície kŕmenia a príjmu kokaínu.,,, Muskarínový agonista aplikovaný lokálne na akumulátory môže spôsobovať depresiu správania pri plaveckom teste a relatívne špecifický antagonista M1 zmierňuje depresiu. Dynorphin a ďalšie vysielače tiež vstupujú do kontroly tohto systému s depresiou ako jedným z výsledkov. Podmienená chuťová averzia uvoľňuje ACh a neostigmín, ktorý sa používa na zvýšenie lokálnych hladín ACh, je dostatočný na vyvolanie averzie k príchute, ktorá bola predtým spárovaná s cholinergnou injekciou. To naznačuje, že nadmerný ACh môže spôsobiť averzívny stav, ktorý sa prejavuje ako podmienená averzia k chuti. Možné pôsobenie iných muskarínových a nikotínových liekov v akumulátoroch nezodpovedá nášmu modelu,, a sú diskutované inde vo svetle možnosti, že niektoré muskarínové agonisty uvoľňujú DA a niektoré muskarínové antagonisty môžu pôsobiť prostredníctvom M2 receptorov na uvoľňovanie ACh., ACh interneuróny môžu byť inhibované DA prostredníctvom receptorov D2, ako je uvedené v Surmeier et al. Tento návrh sa hodí Obrázok 3, čo naznačuje, že menšie uvoľňovanie ACh by znížilo aktivitu v „ceste vyhýbania sa“ a podporovalo „prístup“.

Po tom, čo sa naznačilo, že prepätia DA spôsobené nadmerným cukorením môžu pôsobiť prostredníctvom známych mechanizmov na podporu závislosti, je dôležité poznamenať, že falošné kŕmenie, ktoré môže znížiť signály sýtosti ACh, urobil by celkovú odozvu akumulovania ešte podobnejšou ako odpoveď DA, ktorú vidíme pri niektorých drogách zneužívania, ako sú opiáty a alkohol. Je lákavé špekulovať, že sa to premieta do ľudskej binge-purge poruchy, ako je vidieť v bulímii. Zosieťovanie a čistenie cukru podľa experimentov na potkanoch by viedlo k uvoľňovaniu DA, ktoré nie je inhibované ACh v akumulátoroch.

Výstupy accumbens GABA sa pod protichodnými vplyvmi DA a ACh podieľajú na kontrole bočného uvoľňovania glutamátu a GABA z boku. Radaova skupina má nové údaje, ktoré ukazujú, že výstupné bunky accumbens GABA majú muskarínové receptory a že muskarínový agonista injikovaný do NAc spôsobuje významné zmeny v uvoľňovaní glutamátu a GABA v laterálnom hypotalame (Rada a kol., Nepublikované). To je v súlade s dôkazmi o mikrodialýze a lokálnej injekcii, že na začiatku jedla sa podieľa laterálny glutamát hypotalamu a na jeho zastavení GABA.,, Model je teda podporený dôkazom, že výstupy z akumulátorov sa podieľajú na kontrole systémov kŕmenia a sýtosti hypotalamu. V akumulátoroch môžu DA a ACh začať a zastaviť motiváciu k jedlu kontrolou týchto funkcií prostredníctvom glutamátu a uvoľňovania GABA v hypotalame. Je to zjavne prílišné zjednodušenie, ale je to teória, že naše údaje v súčasnosti podporujú a preto môžu byť súčasťou väčšieho obrazu, ktorý sa nakoniec objaví.

záver

Tento článok sumarizuje údaje naznačujúce, že opakovaný nadmerný príjem cukru môže viesť k zmenám v mozgu a správaniu, ktoré sú pozoruhodne podobné účinkom drog zneužívania. Preto môže byť cukor návykový za zvláštnych okolností. Na druhú stranu, otravy na tuky, alebo dokonca sladký tuk, dal negatívne výsledky, pokiaľ ide o stiahnutie z trhu, čo naznačuje, že sú zapojené rôzne nervové systémy. Strava s vysokým obsahom tukov, ak na ňu každý deň narazí krysy, môže viesť k zvýšeniu hmotnosti. Potkany náchylné k obezite na diéte s vysokým obsahom tukov vykazujú nízko bazálne hladiny DA v NAc, rovnako ako u potkanov s podváhou, čo naznačuje, že obaja sa môžu prejedať oportunisticky spôsobom, ktorý obnovuje hladiny DA. Chirurgické záchvaty DA vyvolané falošným záchvatom môžu byť čiastočne zodpovedné za nervové adaptácie, ktoré sa prejavujú ako lokomotorická senzibilizácia a zvýšenie motivácie potravy vyvolané abstinenciou. Opioidy sú ďalšou dôležitou súčasťou obrazu, ale presný systém nie je známy, pretože opioidy môžu indukovať kŕmenie v mnohých oblastiach mozgu. Zdá sa, že opioidy môžu byť zodpovedné za abstinenčné príznaky a za abstinenciou indukovanú recidívu. ACh v NAc je jedným z vyrovnávacích síl v tomto procese. Zdá sa, že cukor prelína uvoľňovanie ACh a falošné kŕmenie ho veľmi oslabuje. To všetko je v súlade s modelom, v ktorom DA stimuluje prístup a inhibuje výstupy vyhýbania sa v NAc. ACh robí pravý opak, pokiaľ nie je obchádzaný drogami zneužívania, nadmerným cukrom alebo očistením.

Poďakovanie

Podporované USPHS Granty DA10608, MH65024 a AA12882 (na BGH) a spoločenstvo DK-079793 (na NMA).

REFERENCIE

1. Satel SL. Čo by sme mali očakávať od užívateľov drog? Psychiatr Serv. 1999, 50: 861. [PubMed]
2. Leshner AI. Závislosť je ochorenie mozgu a záleží na tom. Science. 1997, 278: 45-47. [PubMed]
3. Bancroft J, Vukadinovic Z. Sexuálna závislosť, sexuálna kompulzivita, sexuálna impulzivita alebo čo? Smerom k teoretickému modelu. J Sex Res. 2004, 41: 225-234. [PubMed]
4. Pochádza z DE, Gade-Andavolu R, Gonzalez N a kol. Aditívny účinok génov neurotransmiterov v patologickom hráčstve. Clin Genet. 2001, 60: 107-116. [PubMed]
5. Foddy B, Savulescu J. Závislosť nie je utrpenie: návykové túžby sú len potešenie orientované na radosť. Am J Bioeth. 2007, 7: 29-32. [PubMed]
6. Lowe MR, Butryn ML. Hedonický hlad: nový rozmer chuti do jedla? Physiol Behav. 2007, 91: 432-439. [PubMed]
7. Petry NM. Mal by sa rozsah návykového správania rozšíriť o patologické hráčstvo? Addiction. 2006; 101 (suppl 1): 152 – 160. [PubMed]
8. Americká psychiatrická asociácia. Diagnostický a štatistický manuál duševných porúch Štvrté vydanie Revízia textu (DSM-IV-TR) Americká psychiatrická asociácia; Washington, DC: 2000.
9. Nelson JE, Pearson HW, Sayers M a kol., Editori. Sprievodca pre výskum Terminológia zneužívania drog. Národný inštitút pre zneužívanie drog; Rockville: 1982.
10. O'Brien CP, Volkow N, Li TK. Čo je to slovo? Závislosť od závislosti v DSM-V. Am J Psychiatry. 2006, 163: 764-765. [PubMed]
11. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Dôkaz závislosti od cukru: behaviorálne a neurochemické účinky prerušovaného nadmerného príjmu cukru. Neurosci Biobehav Rev. 2008, 32: 20 – 39. [Článok bez PMC] [PubMed]
12. Hoebel BG, Rada P, Mark GP a kol. Neurónové systémy na posilnenie a inhibíciu správania: význam pre jedenie, závislosť a depresiu. In: Kahneman D, Diener E, Schwartz N, redaktori. Blahobyt: Základy Hedonickej Psychológie. Russell Sage Foundation; New York: 1999. s. 558 – 572.
13. Holderness CC, Brooks-Gunn J, Warren MP. Ko-morbidita porúch príjmu potravy a prehľad zneužívania návykových látok v literatúre. Int J Eat Disord. 1994, 16: 1-34. [PubMed]
14. Lienard Y, Vamecq J. Auto-návyková hypotéza patologických porúch príjmu potravy. Presse Med. 2004; 23 (suppl 18): 33 – 40. (francuzsky) [PubMed]
15. Volkow ND, Wise RA. Ako môže drogová závislosť pomôcť pochopiť obezitu? Nat Neurosci. 2005, 8: 555-560. [PubMed]
16. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK a kol. Podobnosť medzi obezitou a drogovou závislosťou podľa neurofunkčného zobrazovania: preskúmanie koncepcie. J Addict Dis. 2004, 23: 39-53. [PubMed]
17. Colantuoni C, McCarthy J, Gibbs G a kol. Opakovane obmedzený prístup k jedlu v kombinácii s vysoko chutnou stravou vedie k abstinenčným príznakom podobným opiátom počas deprivácie potravy u potkanov. Soc Neurosci Abstr. 1997, 23: 517.
18. Colantuoni C, McCarthy J, Hoebel BG. Dôkaz o závislosti na potkanoch. Chuti do jedla. 1997, 29: 391-392.
19. Avena N, Rada P, Hoebel B. Jednotka 9.23C Uvoľňovanie cukru u potkanov. In: Crawley J, Gerfen C, Rogawski M, et al., Editori. Aktuálne protokoly v Neurosci. Wiley; Indianapolis: 2006. pp. 9.23C. 21-29.23C. 26.
20. Avena NM. Skúmanie návykových vlastností binge eating pomocou zvieracieho modelu závislosti od cukru. Exp Clin Psychopharmacol. 2007, 15: 481-491. [PubMed]
21. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J a kol. Dôkaz, že prerušovaný, nadmerný príjem cukru spôsobuje endogénnu závislosť od opioidov. Obes Res. 2002, 10: 478-488. [PubMed]
22. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL a kol. Účinky cukru podobné opiátom na expresiu génu v odmeňovaných oblastiach mozgu potkana. Brain Res Mol Brain Res. 2004, 124: 134-142. [PubMed]
23. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J a kol. Nadmerný príjem cukru mení väzbu na dopamín a mu-opioidné receptory v mozgu. Neuroreport. 2001, 12: 3549-3552. [PubMed]
24. Avena NM, Bocarsly ME, Rada P, et al. Po dennom záchvate roztoku sacharózy predlžuje dlhodobá deprivácia potravy úzkosť a nerovnováhu dopamínu / acetylcholínu. Physiol Behav. 2008, 94: 309-315. [Článok bez PMC] [PubMed]
25. Schulteis G, Yackey M., Risbrough V. a kol. Anxiogénne účinky spontánneho a naloxón-vyzrážaného opiátového odobratia v zvýšenom plus-bludisku. Pharmacol Biochem Behav. 1998, 60: 727-731. [PubMed]
26. Sahr AE, Sindelar DK, Alexander-Chacko JT a kol. Aktiváciu mesolimbických dopamínových neurónov počas nového a denného obmedzeného prístupu k chutnému jedlu blokuje opioidný antagonista LY255582. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2008, 295: R463-R471. [PubMed]
27. Tanda G, Di Chiara G. Opioidná väzba dopamínu-mu1 v potkaních ventrálnych tegmentách zdieľaných chutnými potravinami (Fonzies) a drogami, ktoré nie sú psychostimulačné. Eur J Neurosci. 1998, 10: 1179-1187. [PubMed]
28. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Podvážené potkany majú zvýšené uvoľňovanie dopamínu a otupenú odozvu acetylcholínu v nucleus accumbens, zatiaľ čo sa otravujú na sacharóze. Neuroscience. 2008, 156: 865-871. 2008. [Článok bez PMC] [PubMed]
29. Rada P, Avena NM, Hoebel BG. Každodenné záchvaty cukru opakovane uvoľňujú dopamín do shellu accumbens. Neuroscience. 2005, 134: 737-744. [PubMed]
30. Bassareo V, Di Chiara G. Modulácia aktivácie mesolimbického dopamínu indukovanej kŕmením apetitívnymi stimulmi a ich vzťahom k motivačnému stavu. Eur J Neurosci. 1999, 11: 4389-4397. [PubMed]
31. Nestler EJ, Aghajánska GK. Molekulárna a bunková báza závislosti. Science. 1997, 278: 58-63. [PubMed]
32. Imperato A, Obinu MC, Carta G a kol. Zníženie uvoľňovania dopamínu a syntéza opakovanou liečbou amfetamínom: úloha pri behaviorálnej senzibilizácii. Eur J Pharmacol. 1996, 317: 231-237. [PubMed]
33. Narendran R, Martinez D. Zneužívanie kokaínu a senzibilizácia prenosu striatálneho dopamínu: kritické preskúmanie predklinickej a klinickej zobrazovacej literatúry. Synapsie. 2008, 62: 851-869. [PubMed]
34. Unterwald EM, Kreek MJ, Cuntapay M. Frekvencia podávania kokaínu ovplyvňuje zmeny receptorov indukované kokaínom. Brain Res. 2001, 900: 103-109. [PubMed]
35. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Zmeny v dopaminergnom a glutamatergickom prenose v indukcii a expresii behaviorálnej senzibilizácie: kritický prehľad predklinických štúdií. Psychopharmacol (Berl) 2000, 151: 99 – 120. [PubMed]
36. Vezina P. Senzibilizácia reaktivity dopamínových neurónov stredného mozgu a samopodávanie psychomotorických stimulantov. Neurosci Biobehav Rev. 2004, 27: 827 – 839. [PubMed]
37. Avena NM, Hoebel BG. Diéta podporujúca závislosť od cukru spôsobuje krížovú senzibilizáciu na nízku dávku amfetamínu. Neuroscience. 2003, 122: 17-20. [PubMed]
38. Avena NM, Hoebel BG. Potkany senzibilizované na amfetamín vykazujú hyperaktivitu indukovanú cukrom (krížová senzibilizácia) a hyperfágiu cukru. Pharmacol Biochem Behav. 2003, 74: 635-639. [PubMed]
39. Avena NM, Long KA, Hoebel BG. Krysy závislé od cukru vykazujú zvýšenú reakciu na cukor po abstinencii: dôkaz o účinku deprivácie cukru. Physiol Behav. 2005, 84: 359-362. [PubMed]
40. Avena NM, Carrillo CA, Needham L, et al. Potkany závislé od cukru vykazujú zvýšený príjem nesladeného etanolu. Alkohol. 2004, 34: 203-209. [PubMed]
41. Grimm JW, Fyall AM, Osincup DP. Inkubácia túžby po sacharóze: účinky zníženého tréningu a predpätia sacharózy. Physiol Behav. 2005, 84: 73-79. [Článok bez PMC] [PubMed]
42. Koob GF, Le Moal M. Neurobiológia závislosti. Elsevier; Amsterdam: 2006.
43. Weiss F. Neurobiológia túžby, podmienená odmena a relaps. Curr Opin Pharmacol. 2005, 5: 9-19. [PubMed]
44. Grimm JW, Manaois M., Osincup D a kol. Naloxón oslabuje chuť inkubovanej sacharózy u potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 2007, 194: 537 – 544. [Článok bez PMC] [PubMed]
45. Davis C, Claridge G. Poruchy príjmu potravy ako závislosť: psychobiologický pohľad. Addict Behav. 1998, 23: 463-475. [PubMed]
46. Gillman MA, Lichtigfeld FJ. Opioidy, dopamín, cholecystokinín a poruchy príjmu potravy. Clin Neuropharmacol. 1986, 9: 91-97. [PubMed]
47. Heubner H. Poruchy príjmu potravy a iné návykové správanie. WW Norton; New York: 1993. Endorfíny.
48. Marrazzi MA, Luby ED. Neurobiológia anorexia nervosa: auto-závislosť? In: Cohen M, Foa P, redaktori. Mozog ako endokrinný orgán. Spinger-Verlag; New York: 1990. s. 46 – 95.
49. Mercer ME, Holder MD. Chuť k jedlu, endogénne opioidné peptidy a príjem potravy: prehľad. Chuti do jedla. 1997, 29: 325-352. [PubMed]
50. Riva G, Bacchetta M, Cesa G a kol. Je ťažká obezita formou závislosti? Odôvodnenie, klinický prístup a kontrolované klinické skúšanie. Cyberpsychol Behav. 2006, 9: 457-479. [PubMed]
51. Chandrashekar J, Hoon MA, Ryba NJ a kol. Receptory a bunky pre cicavčiu chuť. Nature. 2006, 444: 288-294. [PubMed]
52. Scott K. Chuťové uznanie: jedlo na zamyslenie. Neurón. 2005, 48: 455-464. [PubMed]
53. Mei N. Intestinálna chemosenzitivita. Physiol Rev. 1985, 65: 211 – 237. [PubMed]
54. Oomura Y, Yoshimatsu H. Neurónová sieť systému monitorovania glukózy. J Auton Nerv Syst. 1984, 10: 359-372. [PubMed]
55. Yamaguchi N. Sympathoadrenálny systém pri neuroendokrinnej kontrole glukózy: mechanizmy zapojené do pečene, pankreasu a nadobličiek pod hemoragickým a hypoglykemickým stresom. Can J Physiol Pharmacol. 1992, 70: 167-206. [PubMed]
56. Levin BE. Metabolické neuróny a kontrola energetickej homeostázy. Physiol Behav. 2006, 89: 486-489. [PubMed]
57. ME Carroll, Morgan AD, Anker JJ a kol. Selektívny chov pre diferenciálny príjem sacharínu ako zvieracieho modelu zneužívania drog. Behav Pharmacol. 2008, 19: 435-460. [PubMed]
58. Morgan AD, Dess NK, Carroll ME. Eskalácia intravenózneho vlastného podania kokaínu, progresívny pomer a opätovné zavedenie u potkanov selektívne chovaných na vysoký príjem (HiS) a nízky príjem (LoS) sacharínu. Psychopharmacol (Berl) 2005, 178: 41 – 51. [PubMed]
59. Lenoir M, Serre F, Cantin L, et al. Intenzívna sladkosť prevyšuje odmenu kokaínu. PLoS ONE. 2007, 2: e698. [Článok bez PMC] [PubMed]
60. Sclafani A, Ackroff K. Vzťah medzi potravinovou odmenou a spokojnosťou sa vrátil. Physiol Behav. 2004, 82: 89-95. [PubMed]
61. Avena NM, Rada P, Moise N a kol. Falošne kŕmenie sacharózou na falošnom pláne uvoľňuje akumuláciu dopamínu opakovane a eliminuje reakciu na sýtosť acetylcholínu. Neuroscience. 2006, 139: 813-820. [PubMed]
62. Myers KP, Sclafani A. Podmienené zlepšenie hodnotenia chuti posilnené intragastrickou glukózou. I. Príjem a analýza preferencií. Physiol Behav. 2001, 74: 481-493. [PubMed]
63. Sclafani A, Nissenbaum JW, Ackroff K. Naučené preferencie pre reálne kŕmené a falošne kŕmené polykózy u potkanov: interakcia chuti, posmrtného posilnenia a sýtosti. Physiol Behav. 1994, 56: 331-337. [PubMed]
64. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. Orálna stimulácia sacharózy zvyšuje u potkanov akumuláciu dopamínu. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2004, 286: R31-R37. [PubMed]
65. Mark GP, Smith SE, Rada PV, a kol. Chuťovo priaznivá chuť vyvoláva preferenčné zvýšenie uvoľňovania mezolimbického dopamínu. Pharmacol Biochem Behav. 1994, 48: 651-660. [PubMed]
66. Sclafani A. Sladká chuť signalizácia v čreve. Proc Natl Acad Sci USA. 2007, 104: 14887-14888. [Článok bez PMC] [PubMed]
67. Yu WZ, Silva RM, Sclafani A a kol. Farmakológia kondicionovania preferencie chuti u potkanov kŕmených krmivom: účinky antagonistov dopamínových receptorov. Pharmacol Biochem Behav. 2000, 65: 635-647. [PubMed]
68. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Cukor vs. tuk bingeing: diferenciálne dôsledky pre návykové-ako správanie. J Nutr. V tlači.
69. Sclafani A, Aravich P, Xenakis S. Dopaminergné a endorfinergné sprostredkovanie sladkej odmeny. In: Hoebel BG, Novin D, redaktori. Neurálny základ kŕmenia a odmeny. Haerov ústav pre elektrofyziologický výskum; Brunswick: 1982. s. 507 – 516.
70. Siviy S, Calcagnetti D, Reid L. Opioidy a chuť. In: Hoebel BG, Novin D, redaktori. Neurálny základ kŕmenia a odmeny. Haerov ústav pre elektrofyziologický výskum; Brunswick: 1982. s. 517 – 524.
71. Blass E, Fitzgerald E, Kehoe P. Interakcie medzi sacharózou, bolesťou a izoláciou. Pharmacol Biochem Behav. 1987, 26: 483-489. [PubMed]
71. Blass EM, Shah A. Vlastnosti sacharózy znižujúce bolesť u ľudských novorodencov. Chem Senses. 1995, 20: 29-35. [PubMed]
73. Hawes JJ, Brunzell DH, Narasimhaiah R a kol. Galanin chráni pred behaviorálnymi a neurochemickými korelátmi odmeňovania opiátov. Neuropsychopharmacol. 2008, 33: 1864-1873. [Článok bez PMC] [PubMed]
74. Boggiano MM, Chandler PC, Viana JB, a kol. Kombinovaná diéta a stres vyvolávajú nadsadené reakcie na opioidy u potkaních samičiek. Behav Neurosci. 2005, 119: 1207-1214. [PubMed]
75. Corwin RL, Wojnicki FH, Fisher JO a kol. Obmedzený prístup k možnosti diétneho tuku ovplyvňuje stravovacie správanie, ale nie telesnú kompozíciu u samcov potkanov. Physiol Behav. 1998, 65: 545-553. [PubMed]
76. Dimitriou SG, Rice HB, Corwin RL. Účinky obmedzeného prístupu k možnosti tuku na príjem potravy a telesnú kompozíciu u samíc potkanov. Int J Eat Disord. 2000, 28: 436-445. [PubMed]
77. Cottone P, Sabino V., Steardo L a kol. Očakávaný negatívny kontrast závislý od opiátov a jesť u potkanov s obmedzeným prístupom k vysoko uprednostňovaným potravinám. Neuropsychofarmakologie. 2008, 33: 524-535. [PubMed]
78. Toida S, Takahashi M, Shimizu H a kol. Účinok podávania vysokej sacharózy na akumuláciu tuku u samca potkana Wistar. Obes Res. 1996, 4: 561-568. [PubMed]
79. Wideman CH, Nadzam GR, Murphy HM. Dôsledky zvieracieho modelu závislosti od cukru, abstinenčného stavu a recidívy pre ľudské zdravie. Nutr Neurosci. 2005, 8: 269-276. [PubMed]
80. Berner LA, Avena NM, Hoebel BG. Obezita. 2008. Bingeing, samoobmedzenie a zvýšená telesná hmotnosť u potkanov s obmedzeným prístupom k diéte so sladkým tukom. epub pred tlačou. [PubMed]
81. Stunkard AJ. Stravovacie návyky a obezita. Psychiatr Q. 1959, 33: 284 – 295. [PubMed]
82. Geiger BM, Behr GG, Frank LE a kol. Dôkazy o defektnej mezolimbickej exocytóze dopamínu u potkanov náchylných na obezitu. FASEB J. 2008, 22: 2740 – 2746. [Článok bez PMC] [PubMed]
83. Baskin DG, Figlewicz Lattemann D, Seeley RJ, et al. Inzulín a leptín: duálne adipozitné signály do mozgu na reguláciu príjmu potravy a telesnej hmotnosti. Brain Res. 1999, 848: 114-123. [PubMed]
84. Palmiter RD. Je dopamín fyziologicky relevantným sprostredkovateľom kŕmenia? Trends Neurosci. 2007, 30: 375-381. [PubMed]
85. Pothos EN, Creese I, Hoebel BG. Obmedzené stravovanie so stratou hmotnosti selektívne znižuje extracelulárny dopamín v nucleus accumbens a mení odpoveď dopamínu na amfetamín, morfín a príjem potravy. J Neurosci. 1995, 15: 6640-6650. [PubMed]
86. Wise RA, Newton P, Leeb K a kol. Fluktuácie v nucleus accumbens pri koncentrácii dopamínu počas intravenózneho vlastného podávania kokaínu u potkanov. Psychopharmacol (Berl) 1995, 120: 10 – 20. [PubMed]
87. Hoebel BG, Avena NM, Rada P. Znižuje dopamín-acetylcholínovú rovnováhu v prístupe a vyhýbanie sa. Curr Opin Pharmacol. 2007, 7: 617-627. [Článok bez PMC] [PubMed]
88. Rivlin-Etzion M, Marmor O, Heimer G a kol. Bazálne gangliálne oscilácie a patofyziológia pohybových porúch. Curr Opin Neurobiol. 2006, 16: 629-637. [PubMed]
89. Utter AA, Basso MA. Bazálne ganglie: prehľad obvodov a funkcií. Neurosci Biobehav Rev. 2007, 32: 333 – 342. [PubMed]
90. Steiner H, Gerfen ČR. Úloha dynorfínu a enkefalínu pri regulácii striatálnych výstupných ciest a správania. Exp Brain Res. 1998, 123: 60-76. [PubMed]
91. Hoebel BG, Avena NM, Rada P. Akumulátorový dopamín-acetylcho-line systém pre prístup a vyhýbanie sa. In: Elliot A, editor. Príručka prístupu a vyhýbania sa. Lawrence Erlbaum a Associates; Mahwah, NJ: 2008. s. 89 – 107.
92. Everitt BJ, Belin D, Economidou D a kol. Neurálne mechanizmy, ktoré sú základom zraniteľnosti pri rozvoji kompulzívnych návykov a návykov pri hľadaní drog. Philos Trans R Soc London B Biol Sci. 2008, 363: 3125-3135. [Článok bez PMC] [PubMed]
93. Haber SN, Fudge JL, McFarland NR. Striatonigrostriatálne dráhy v primátoch tvoria vzostupnú špirálu od škrupiny k dorsolaterálnemu striatu. J Neurosci. 2000, 20: 2369-2382. [PubMed]
94. Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE. Navrhovaná hypotalamicko-talamicstriatálna os na integráciu energetickej rovnováhy, vzrušenia a potravinovej odmeny. J Comp Neurol. 2005, 493: 72-85. [PubMed]
95. Rada P, Mendialdua A, Hernandez L, et al. Zvýšenie extracelulárneho glutamátu v laterálnom hypotalame počas iniciácie jedla a vrcholov GABA počas nasýtenia: merania mikrodialýzy každý 30 s. Behav Neurosci. 2003, 117: 222-227. [PubMed]
96. Stanley BG, Willett VL, 3rd, Donias HW a kol. Bočný hypotalamus: primárne miesto sprostredkujúce stravovanie vyvolané excitačnými aminokyselinami. Brain Res. 1993, 630: 41-49. [PubMed]
97. Sederholm F, Johnson AE, Brodin U a kol. Dopamínové D (2) receptory a ingestívne správanie: brainstem sprostredkováva inhibíciu intraorálneho príjmu a akumulátory sprostredkovávajú averzívne chovanie chuti u samcov potkanov. Psychopharmacol (Berl) 2002, 160: 161 – 169. [PubMed]
98. Surmeier DJ, Ding J, Day M, et al. D1 a D2 modulácia dopamínového receptora striatálnym glutamátergickým signalizovaním v striatálnych stredných ostnatých neurónoch. Trends Neurosci. 2007, 30: 228-235. [PubMed]
99. Pozri RE, McLaughlin J, Fuchs RA. Antagonizmus muskarínového receptora v bazolaterálnej amygdale blokuje získavanie asociácie kokaínových stimulov v modeli relapsu k správaniu kokaínu u potkanov. Neurosci. 2003, 117: 477-483. [PubMed]
100. Shen W, Flajolet M., Greengard P a kol. Dichotomická dopaminergná kontrola striatálnej synaptickej plasticity. Science. 2008, 321: 848-851. [Článok bez PMC] [PubMed]
101. Nakamura K, Hikosaka O. Úloha dopamínu v jadre primátov v kaudáte v odmeňovaní modulácie sakád. J Neurosci. 2006, 26: 5360-5369. [PubMed]
102. Ahn S, Phillips AG. Dopamínový eflux v jadre accumbens počas zániku v rámci relácie, závislej od výsledku a inštrumentálnej reakcie založenej na zvykoch na potravinovú odmenu. Psychopharmacol (Berl) 2007, 191: 641 – 651. [Článok bez PMC] [PubMed]
103. Mingote S, Pereira M., Farrar AM a kol. Systémové podávanie agonistu adenozínu A (2A) CGS 21680 indukuje sedáciu v dávkach, ktoré potláčajú stlačenie páky a príjem potravy. Pharmacol Biochem Behav. 2008, 89: 345-351. [Článok bez PMC] [PubMed]
104. Yin HH, Ostlund SB, Balleine BW. Odmena-riadené učenie mimo dopamínu v nucleus accumbens: integračné funkcie kortiko-bazálnych ganglia sietí. Eur J Neurosci. 2008, 28: 1437-1448. [Článok bez PMC] [PubMed]
105. Bassareo V, De Luca MA, Di Chiara G. Diferenciálna expresia motivačných stimulačných vlastností dopamínom v jadre nucleus accumbens v porovnaní s jadrom a prefrontálnym kortexom. J Neurosci. 2002, 22: 4709-4719. [PubMed]
106. Bassareo V, Di Chiara G. Diferenciálna citlivosť prenosu dopamínu na potravinové podnety v jadrovom priestore shell / core. Neuroscience. 1999, 89: 637-641. [PubMed]
107. Di Chiara G, Bassareo V. Systém odmien a závislosť: čo dopamín robí a nerobí. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 69–76. [PubMed]
108. Floresco SB, McLaughlin RJ, Haluk DM. Protichodné úlohy pre jadro accumbens jadro a shell v cue-navodené obnovenie potravín-hľadanie správania. Neuroscience. 2008, 154: 877-884. [PubMed]
109. Richardson NR, Gratton A. Zmeny v nukleus accumbens prenosu dopamínu spojené s kŕmením indukovaným fixným a variabilným časovým harmonogramom. Eur J Neurosci. 2008, 27: 2714-2723. [PubMed]
110. Wightman RM, Heien ML, Wassum KM a kol. Uvoľňovanie dopamínu je heterogénne v mikroprostredí jadra nucleus accumbens potkana. Eur J Neurosci. 2007, 26: 2046-2054. [PubMed]
111. Wallace DL, Vialou V, Rios L, et al. Vplyv DeltaFosB na jadro accumbens na prirodzené správanie súvisiace s odmenou. J Neurosci. 2008, 28: 10272-10277. [Článok bez PMC] [PubMed]
112. Mark GP, Kinney AE, Grubb MC, et al. Injekcia oxotremorínu v puzdre nucleus accumbens znižuje potkanom kokaín, ale nie potravu. Brain Res. 2006, 1123: 51-59. [Článok bez PMC] [PubMed]
113. Mark GP, Rada P, Pothos E a kol. Účinky kŕmenia a pitia na uvoľňovanie acetylcholínu v nucleus accumbens, striatum a hippocampus voľne sa chovajúcich potkanov. J Neurochem. 1992, 58: 2269-2274. [PubMed]
114. Chau D, Rada PV, Kosloff RA a kol. Cholinergné, M1 receptory v nucleus accumbens sprostredkúvajú depresiu správania. Možný cieľový cieľ pre fluoxetín. Ann NY Acad Sci. 1999, 877: 769-774. [PubMed]
115. Nestler EJ, Carlezon WA., Jr. Mesolimbický okruh odmeňovania dopamínu v depresii. Biol Psychiatria. 2006, 59: 1151-1159. [PubMed]
116. Mark GP, Weinberg JB, Rada PV a kol. Extracelulárny acetylcholín je zvýšený v nucleus accumbens po prezentácii averzívne podmieneného chuťového stimulu. Brain Res. 1995, 688: 184-188. [PubMed]
117. Taylor KM, Davidson K, Mark GP a kol. Kondicionovaná chuťová averzia vyvolaná zvýšeným acetylcholínom v nucleus accumbens. Soc Neurosci. 1992: 1066.
118. Ikemoto S., Glazier BS, Murphy JM a kol. Krysy si sami podávajú karbachol priamo do nucleus accumbens. Physiol Behav. 1998, 63: 811-814. [PubMed]
119. Perry ML, Baldo BA, Andrzejewski ME a kol. Antagonizmus muskarínového receptora spôsobuje funkčnú zmenu v jadre accumbens mu-opiátom sprostredkované stravovacie správanie. Behav Brain Res. 2009, 197: 225-229. [Článok bez PMC] [PubMed]
120. Rada P, Paez X, Hernandez L, et al. Mikrodialýza v štúdii posilňovania a inhibície správania. In: Westerink BH, Creamers T, redaktori. Príručka mikrodialýzy: Metódy, aplikácie a perspektívy. Akademická tlač; New York: 2007. s. 351 – 375.
121. Rada P, Mark GP, Pothos E a kol. Systémový morfín súčasne znižuje extracelulárny acetylcholín a zvyšuje dopamín v jadre accumbens voľne sa pohybujúcich potkanov. Neuropharmacol. 1991, 30: 1133-1136. [PubMed]
122. Rada P, Johnson DF, Lewis MJ a kol. U potkanov liečených alkoholom naloxón znižuje extracelulárny dopamín a zvyšuje acetylcholín v nucleus accumbens: dôkazy o vysadení opioidov. Pharmacol Biochem Behav. 2004, 79: 599-605. [PubMed]
123. Maldonado-Irizarry CS, Swanson CJ, Kelley AE. Glutamátové receptory v jadre nucleus accumbens kontrolujú kŕmenie prostredníctvom laterálneho hypotalamu. J Neurosci. 1995, 15: 6779-6788. [PubMed]
124. Stanley BG, Ha LH, Spears LC a kol. Laterálne hypotalamické injekcie glutamátu, kyseliny kainovej, D, L-alfa-amino-3-hydroxy-5-metylizoxazol propiónovej kyseliny alebo N-metyl-D-asparágová kyselina rýchlo vyvoláva intenzívne prechodné jedenie u potkanov. Brain Res. 1993, 613: 88-95. [PubMed]