Znížená dostupnosť dopamínového typu 2 receptora po bariatrickom chirurgickom zákroku: predbežné nálezy (2010)

1. Úvod

Bariatrická chirurgia je najúčinnejšou liečbou obezity. Úspešný úbytok hmotnosti v dôsledku chirurgického zákroku má za následok podstatné zlepšenie komorbidít a zníženie mortality (Sjostrom a kol., 2007). To je v protiklade s dostupnými liečebnými terapiami, ktoré majú obmedzenú účinnosť (Sjostrom a kol., 2004). RYGB je najbežnejšia procedúra chudnutia vykonávaná v Spojených štátoch (Santry a kol., 2005). Výsledkom RYGB je strata nadmernej hmotnosti 60% (Buchwald a kol., 2009), a väčšina úbytku hmotnosti sa udržiava dlhodobo (Sjostrom a kol., 2007). Veľká časť úspechu RYGB je spôsobená rýchlym poklesom príjmu potravy, ktorý je dlhodobo pod úrovňou predoperačných hladín (Sjostrom a kol., 2004). Morinigo et al. uviedli, že v týždňoch 6 po RYGB klesá hlad a zlepšuje sa sýtosť napriek pokračujúcemu rýchlemu úbytku hmotnosti (Morinigo a kol., 2006). Chirurgický zákrok vertikálnej objímkovej gastrektómie (VSG), ktorý vedie k strate hmotnosti a zníženému hladu a zlepšeniu sýtosti podobnej ako u RYGB (Karamanakos a kol., 2008b) sa vykonáva pri zvyšujúcej sa miere pokročilej obezity (Iannelli a kol., 2008). Mechanizmy, ktorými tieto postupy zlepšujú hlad a sýtosť, sú do značnej miery neznáme.

Dopaminergná neurotransmisia zohráva kľúčovú úlohu v motivačnom chovaní a posilňovaní potravinových podnetov, ktoré podnecujú túžbu jesť nad rámec nutričných požiadaviek (Volkow a kol., 2008). Dopamín (DA) je základom motivácie pre príjem potravy a myší hlodavcov, ktorí syntetizujú DA umretie hladom, pokiaľ sa DA neobnoví v chrbtovom striate (Szczypka a kol., 2001). wang et al. používali PET zobrazovanie s dopamínovým typom D₂/ D₃ Rádioligand receptora (DA D2) na meranie dostupnosti receptorov DA D2 u osôb s extrémnou obezitou (BMI> 40 kg / m²). Preukázali zníženie dostupnosti receptora DA D2 v striate (Wang a kol., 2001a), podobne ako v mnohých štúdiách o drogovej závislosti (Volkow a kol., 1999). Rôzne zvieracie modely podporujú znížené receptory striatálneho DA D2 pri obezite (Hamdi a spol., 1992; Huang a kol., 2006). Redukované receptory striatálneho DA D2 pri obezite a závislosti sú pociťované ako príčiny zníženej dopaminergnej neurotransmisie a snímania odmeny a vedú k kompenzačnému správaniu zvýšeného príjmu potravy alebo látky zneužívania.

Snažili sme sa testovať hypotézu, že dopaminergná neurotransmisia sa v prvých mesiacoch po operácii RYGB a VSG zlepšuje pri liečbe obezity, čo prispieva k vyšším stimulom odmeňovania a zlepšeniu stravovacích návykov. Pochopenie mechanizmu zlepšenej chuti do jedla po úspešných bariatrických zákrokoch nakoniec podporí pokrok v nových terapiách na liečbu obezity.

2. výsledok

Päť žien (46 ± 2 rokov) s východiskovou hmotnosťou 118 ± 6kg a indexom telesnej hmotnosti (BMI) 43 ± 3 kg / m² predoperačne a pooperačne (Tabuľka 1). Tabuľka 1 podrobnosti o demografických a relevantných údajoch o anamnéze. V pooperačnej štúdii bola priemerná strata hmotnosti 14 ± 1 kg, alebo 12 ± 1% počiatočnej telesnej hmotnosti, čo viedlo k významnej redukcii BMI na 38 ± 3 kg / m² (obidva p = 0.043). Beckova depresia Inventory-II (BDI) bola dokončená predoperačne a pooperačne s priemerným skóre 2 ± 1 a 1 ± 1 (p = 0.882). Pred chirurgickým zákrokom a po ňom boli skóre záchvatového prejazdu (Sjostrom et al.) Skóre 11 ± 3 a 3 ± 2 (p = 0.109).

Tabuľka 1

predmet Demografia a anamnéza

Analýza rozptylu opakovaných meraní nepreukázala žiadne hlavné účinky laterality (ľavá oproti pravej strane) alebo chirurgického zákroku (pre- verzus pooperačné) interakciou laterality (všetky p≥0.152); preto údaje z pravostranných a ľavostranných oblastí boli spriemerované pre ďalšiu analýzu v rámci každej ROI. Celková dostupnosť receptora DA D2 sa znížila po operácii u jedincov, ako je ukázané na Obr Tabuľka 2a pre skupinu, ako je zobrazené na obrázku Tabuľka 3, Významný pokles priemerného väzbového potenciálu (BP)_ND) v substantia nigra (Obrázok 1) pri korekcii na viacnásobné porovnania a zníženia boli signifikantné u kaudátu, hypotalamu, mediálneho talamu a amygdalae, keď hodnoty p neboli korigované pre viacnásobné porovnania (Tabuľka 3).

Obrázok 1

Axiálne [¹⁸F] parametrické obrazy fallypridu BP_ND na úrovni substantia nigra (a) pred a (b) 7 týždňov po bariatrickej chirurgii.

Tabuľka 2

percentuálna zmena podľa regiónu alebo záujmu jednotlivcov od predoperačnej až po bariatrickú operáciu.

Tabuľka 3

Regionálne väzbové potenciály (priemer ± SEM) pred operáciou a po bariatrickej operácii pre skupinu, priemerné percentuálne zníženie po operácii a hladina významnosti párovými t testami a Wilcoxonovými testami v zátvorkách.

Pred každým skenovaním PET sa odobrali vzorky na hormóny nalačno. Dvaja jedinci, jeden vo východiskovej a druhý pooperačný, nepracovali rýchlo počas celého 8 hodín pred PET skenovaním. Údaje o hormónoch pre tieto subjekty 2 neboli zahrnuté do analýz, čo viedlo k zníženiu štatistickej sily týchto testov. Neocenili sme, že skrátená rýchlosť v týchto časoch 2 ovplyvnila zobrazovacie výsledky. U pacientov s 3om s párovanými údajmi sa hladiny inzulínu znížili z 34 ± 7 mikroU / ml pred operáciou na 13 ± 1 mikroU / ml (p = 0.109) po operácii. Hladiny leptínu sa tiež znížili s chirurgickým zákrokom z 51 ± 7 ng / ml na 39 ± 11 ng / ml (p = 0.109). Nebola žiadna zmena v hladinách celkového ghrelínu (637 ± 248 vs. 588 ± 140 pg / ml, p = 1.0).

3. diskusia

Dostupnosť receptora DA D2 bola znížená v týždňoch 7 po bariatrickej chirurgii v mnohých oblastiach relevantných pre stravovacie návyky. Vyhodnotili sme zníženú dostupnosť receptora DA D2, čo predstavuje zvýšené extracelulárne hladiny DA kompetujúce s rádioligandom. Úroveň poklesu dostupnosti receptora DA D2 pozorovaná v tejto štúdii je porovnateľná s inými štúdiami, kde sme použili farmakologické činidlá na zvýšenie extracelulárnych hladín DA (Riccardi a kol., 2006). wang et al. zistili, že v ľudskej obezite je dostupnosť receptora DA D2 znížená (Wang a kol., 2001b), čo je v súlade s predklinickými štúdiami preukazujúcimi nízke hladiny receptorov DA D2 u hlodavčích modelov obezity (Hamdi a spol., 1992; Huang a kol., 2006). Modely obezity hlodavcov tiež poskytli dôkazy o znížení uvoľňovania DA (Thanos a kol., 2008), hoci toto zistenie nebolo potvrdené v ľudskej obezite. Alternatívnou interpretáciou našich údajov je, že hladiny DA D2 receptora klesajú po operácii, čo by malo mať škodlivý vplyv na chuťové správanie a príjem potravy a bolo by v rozpore s klinickými zmenami pozorovanými po operácii. Zlepšenie chuti k jedlu po operácii RYGB a VSG je lepšie vysvetlené zvýšením hladín DA, ktoré by sa prejavili ako pokles dostupnosti DA receptora.

Po znížení veľkosti jedla sa zlepšila sýtosť po RYGB a VSG (Morinigo a kol., 2006) (Karamanakos a kol., 2008b). Naše údaje podporujú zvýšené hladiny DA v hypotalame, kľúčovom regióne pri regulácii chuti do jedla, ktorý môže byť zapojený do tohto zlepšenia po operácii. U hlodavcov vedie infúzia DA do laterálnej oblasti hypotalamu k zníženiu príjmu potravy prostredníctvom zníženej veľkosti jedla (Yang a kol., 1997) pravdepodobne vyvolaním skoršej sýtosti. Hypotalamus dostáva dopaminergný vstup, ktorý ovplyvňuje stravovacie správanie z substantia nigra (Biela, 1986), čo je ROI, kde sme zaznamenali najväčšiu a štatisticky významnú zmenu. Aktivita dopamínového neurónu substantia nigra je tiež nevyhnutná pre procesy odmeňovania chrbtového striata (putamen a caudate) (Nakazato, 2005). Použitie PET zobrazovania, Malé et al. preukázali, že úroveň uvoľňovania DA vyvolaného jedlom v chrbtovej striate je pozitívne spojená s vlastnými správami o potešení z príjmu potravy (Small et al., 2003). Zvýšené potešenie z jedla môže zohrávať úlohu v tom, ako pacienti ľahko vykonajú okamžité a dramatické zmeny vo svojich stravovacích návykoch po operácii.

Tiež sme ukázali pokles dostupnosti receptora DA D2 v amygdale, mozgovej oblasti, ktorá priraďuje emocionálnu hodnotu k odmeňujúcemu stimulu, a spolu so striatom a prefrontálnym kortexom hrá kľúčovú úlohu v kondicionovaní (Grimm a See, 2000). Amygdala a ventrálna striatum, ako aj mediálny talamus (a možno aj substantia nigra) sú prednostne aktivované podnetmi potravy a očakávaním potravy v porovnaní so skutočným príjmom potravy (Small et al., 2008). Pozorovanie, že DA sa zvyšuje v mnohých oblastiach mozgu, ktoré sú aktivované podnetmi a očakávaniami, zvyšuje naše chápanie toho, ako naše súčasné prostredie, ktoré je naplnené nadmernými potravinovými podnetmi a expozíciami, ovplyvňuje negatívne stravovacie návyky u mnohých pacientov. Zvýšenie hladín DA, ktoré sme pozorovali, pravdepodobne odráža zvýšenie aktivity tonického DA, ktoré slúži na zmiernenie fázového zvýšenia DA spojeného s vystavením podmienkam vyliečenia potravy, ktoré má za následok túžbu po potravinách (Volkow a kol., 2002). Súhrnne vzaté, zvýšené hladiny DA v regiónoch, ktoré sa podieľajú na predvídaní potravín, môžu zohrávať úlohu pri zníženej chuti na jedlo po bariatrickej chirurgii.

Ako uviedli iní (Faraj a kol., 2003), sme pozorovali, že inzulín a leptín klesali po bariatrickej operácii. Predpokladáme, že tieto hormonálne zmeny môžu tiež prispieť k zmenám dopaminergnej signalizácie po operácii. V predklinických štúdiách obmedzuje príjem potravy striatálne hladiny DA a znižuje inzulín a leptín (Thanos a kol., 2008) a zlepšuje správanie súvisiace s odmenami. Dopaminergné neuróny obsahujú inzulín a leptín (Figlewicz a kol., 2003) a liečba inzulínom a leptínom potláča správanie súvisiace s odmenou (Figlewicz a Benoit, 2009). Inzulín zvyšuje aktivitu dopamínového transportéra (Figlewicz a Benoit, 2009), preto sa očakáva, že stavy vysokých hladín inzulínu (ako je obezita) povedú k zníženiu extracelulárnych hladín DA zo zvýšeného príjmu dopamínu do terminálu. Redukcia plazmatického leptínu po bariatrickej operácii mohla tiež prispieť k zvýšeným hladinám DA. Prechod obéznych hlodavcov z potravy s vysokým obsahom tuku na nízkotučné diéty znižuje hladiny leptínu v plazme a zvyšuje expresiu tyrozínhydroxylázy (TH, enzým obmedzujúci rýchlosť syntézy dopamínu) mRNA vo ventrálnej tegmentálnej oblasti a substantia nigra (Li et al., 2009). Leptín znižuje vypaľovanie dopaminergných neurónov (Hommel a kol., 2006), ktorý predstavuje ďalší potenciálny mechanizmus, ako sa hladiny DA môžu zvýšiť po bariatrickej operácii.

Je dôležité poznamenať, že naša správa sa líši od tej, ktorá bola publikovaná v štúdii DA D2, ktorá je k dispozícii po RYGB (Steele a kol., 2009). Steele et al. hlásili nevýznamné zvýšenie dostupnosti receptora DA D2 v týždňoch 6 po RYGB u piatich žien s podobným predoperačným BMI a úbytkom hmotnosti. Niekoľko kľúčových rozdielov je medzi našou správou a ich správou. Steele et al. používa rádioligand DA D2 [¹¹C] racloprid, zatiaľ čo sme používali [¹⁸F] fallyprid. Použitie rôznych rádioligandov neprispieva k rozdielom vo výsledkoch, keďže literatúra odhalila podobné výsledky s [¹¹C] racloprid (Martinez a kol., 2003) a [¹⁸F] fallyprid (Mark et al., 2004; Riccardi a kol., 2006) v porovnateľných NI. Priemerný vek našej kohorty je o 14 rokov starší ako Steele et al a to mohlo ovplyvniť dopaminergnú odpoveď. Keďže estrogén a progesterón, ktoré sa v strednom veku výrazne znižujú, boli v predklinických štúdiách spojené s expresiou a funkciou receptora DA 2, možno by bolo možné, že rozdiely vo veku prispeli k rozdielom medzi výsledkami oboch štúdií (Bazzett a Becker, 1994) (Febo a kol., 2003).

Domnievame sa, že relevantnejším rozdielom medzi našou kohortou a Steeleho bolo, že ich jedinci mali podstatne vyššie skóre pred operáciou BDI, ktoré sa po operácii znížilo. Na rozdiel od toho mali naši jedinci nízke základné hodnoty BDI, ktoré sa po operácii nezmenili. Zatiaľ čo priemerné skóre BDI v oceli et al. boli v miernom rozsahu a neboli v súlade s klinickou diagnózou depresie, je možné, že predklinická depresia mohla byť zmätkom. Depresia je stav zníženej dopaminergnej neurotransmisie (Dunlop a Nemeroff, 2007); vzťah DA D2 receptorov k depresii je však nejasný. Zobrazovacie štúdie sú protichodné a niektoré konflikty môžu vzniknúť z rôznych použitých techník (D'Haenen H a Bossuyt, 1994; Hirvonen a kol., 2008). Ďalej môže byť regulácia extracelulárnych hladín DA zmenená v depresii (Meyer a kol., 2001) a mohla by ovplyvniť dostupnosť receptora DA D2. Vedieť, že depresia sa môže zlepšiť po bariatrickej chirurgii (Bocchieri a kol., 2002), vylúčili sme subjekty s obavami o dokonca predklinické ochorenie a vzhľadom na veľmi nízke východiskové a pooperačné skóre depresie v našej skupine, zmeny v depresii nemajú vplyv na naše výsledky.

Obe tieto štúdie boli obmedzené vo veľkosti vzorky. Zistili sme, že nábor je náročný z dôvodu vysokej prevalencie metabolickej a psychiatrickej choroby u populácie bariatrickej chirurgie a jej častého užívania centrálne pôsobiacich liekov (Sears a kol., 2008). Ďalším obmedzením je, že sme extracelulárne hladiny DA priamo neodhadli (Riccardi a kol., 2007). Techniky na odhad extracelulárnych hladín DA vyžadujú zvýšenú radiačnú expozíciu a my sme zvolili konzervatívny prístup s touto úvodnou štúdiou. Zobrazili sme štyroch RYGB pacientov a jedného VSG pacienta, čím sa zvýšila heterogenita. VSG rastie v popularite a má podobné zlepšenie apetítu ako RYGB; preto sme cítili, že je to cenná príležitosť, ako si predstaviť pacienta, ktorý sa podrobuje tomuto postupu. Zaujímavé je, že zmeny v dostupnosti DA D2 receptora boli podobné po VSG (Tabuľka 23) v porovnaní s RYGB a skoré zmeny v niektorých enteroendokrinných hormónoch, ktoré ovplyvňujú dopaminergnú neurotransmisiu, boli podobné po obidvoch postupoch (Peterli a kol., 2009) (Karamanakos a kol., 2008a). Tieto dva postupy sú však odlišné a vzhľadom na naše malé počty považujeme naše zistenia za predbežné. Je potrebná budúca práca s väčšou skupinou vrátane ďalšieho porovnania rôznych bariatrických postupov.

V súhrne môžeme konštatovať, že po bariatrickej operácii sa dostupnosť receptora DA D2 znižuje v mnohých oblastiach mozgu, ktoré sú relevantné pre stravovacie návyky a interpretujú to ako zvýšené hladiny DA. Očakáva sa, že zvýšené hladiny DA budú mať pozitívny vplyv na odmenu a môžu prispieť k zlepšeniu stravovacích návykov, ku ktorým dochádza po operácii RYGB a VSG. Početné enteroendokrinné hormóny ovplyvňujú dopaminergnú neurotransmisiu a sú zmenené bariatrickou chirurgiou. Budúce štúdie sú oprávnené na preskúmanie úlohy dopaminergnej neurotransmisie na prínose bariatrickej chirurgie a na to, či sú nevyhnutné enteroendokrinné zmeny v chirurgii. Ďalšie pochopenie toho, ako sa dopaminergná neurotransmisia zlepší po bariatrickej operácii, prispeje k rozvoju účinnejších terapií obezity.

4. Experimentálne procedúry

4.2 Chirurgický postup

Všetky operácie boli uskutočnené na Vanderbilt University Medical Center. V RYGB je vytvorený malý žalúdočný vak s objemom približne 30 ml delením horného žalúdka. Tenké črevo je potom rozdelené a distálny koniec je vychovaný a spojený s žalúdočným vakom. Proximálny koniec deleného tenkého čreva sa znovu priloží distálne, čím sa vytvorí Rouxova končatina 100 – 150 cm s dĺžkou podľa indexu telesnej hmotnosti pacienta (Obrázok 2a). U VSG sa resekuje veľká časť žalúdka, čím sa vytvorí žalúdočná trubica rozdelením žalúdka pozdĺž francúzskeho dilatátora 34 (Obrázok 2b).

Obrázok 2

(a) Postup RYGB a (b) postup VSG (prepracovaný súhlas spoločnosti Ethicon Endo-Surgery, Inc.)

4.4. Zobrazovacia analýza

Sériové PET skeny sa navzájom registrovali spolu s MN skenmi s tenkým rezom T1 a boli spoločne registrované pomocou algoritmu rigidného tela vzájomnej informácie (Maes a kol., 1997; Wells a kol., 1996). Snímky boli preorientované na prednú čiaru komplementárnej komôrky (ACPC). Metóda úplného referenčného regiónu sa použila na výpočet regionálneho DA D2 receptora BP_ND (Lammertsma a kol., 1996) s cerebellom ako referenčnou oblasťou.

Oblasti záujmu, vrátane bilaterálneho kaudátu, putamenu, ventrálneho striata, amygdalae, substantia nigra a mediálnych thalami, boli vymedzené na MRI vyšetreniach mozgu a prenesené do spoločne registrovaných PET snímok, ako naša skupina predtým uverejnila (Kessler a kol., 2009; Riccardi a kol., 2008a). Naša skupina predtým identifikovala hypotalamus v parametrickej analýze obrazu (Riccardi a kol., 2008b). Vybrali sme hypotalamus ako priori oblasti záujmu na základe jej dôležitosti v regulácii chuti do jedla (\ tSchwartz a kol., 2000). Mliečne telieska boli vylúčené kvôli ich obmedzenej úlohe na telesnej hmotnosti (Tonkiss a Rawlins, 1992), najmä v porovnaní s inými oblasťami hypotalamu a na zabránenie čiastočného zväčšenia zo stredných mozgových štruktúr v blízkosti medzipunkovej fossy vrátane substantia nigra. Hypotalamus bol vymedzený na koronálnom pohľade na MRI sken, ktorý zapuzdruje ventrálnu časť tretej komory (Obrázok 3a a 3b). Sagitálny pohľad sa použil na vytvorenie anatomických okrajov vrátane roviny lamina terminalis a zadného okraja predného voľného priestoru a tela cicavcov ako zadného okraja. Pri postupe dozadu sa prihliadalo na ortogonálny tvar hypotalamu (Langevin a Iversen, 1980).

Obrázok 3

Vymedzenie hypotalamu. (a) Obrázok MRI koronálneho zobrazenia a (b) PET obraz koronálneho zobrazenia.

Poďakovanie

Skratky

poznámky pod čiarou

Odkazy na literatúru