Nízke dopamínové štítové D2 receptory sú spojené s prefronálnym metabolizmom u obéznych subjektov: Možné prispievajúce faktory (2008)

PET zobrazovanie

Skeny PET sa uskutočnili pomocou tomografu CTI-931 (Computer Technologies, Incorporated, Knoxville, Tenn.) (Rozlíšenie 6 × 6 × 6.5 mm FWHM, rezy 15) s [¹¹C] racloprid a [¹⁸F] FDG. Bližšie informácie o postupoch pri určovaní polohy, arteriálnej a venóznej katetrizácii, kvantifikácii skenovania rádioaktívnych markerov a prenosu a emisných skenov boli publikované pre [.¹¹C] raclopridu (Volkow a spol., 1993a), a pre [¹⁸F] FDG (Wang a kol., 1992). Stručne pre [¹¹C] racloprid, dynamické skenovanie sa začalo ihneď po iv injekcii 4–10 mCi (špecifická aktivita> 0.25 Ci / μmol v čase injekcie), celkovo po dobu 60 minút. Pre [¹⁸F] FDG, jedna emisná snímka (20 min) sa užívala 35 min po iv injekcii 4 – 6 mCi [¹⁸F] FDG. Skenovanie sa uskutočnilo v ten istý deň; [¹¹C] skenovanie raclopridu bolo uskutočnené ako prvé a nasledovalo [¹⁸F] FDG, ktorý bol injikovaný 2 h po [¹¹C] racloprid, aby sa umožnil rozklad ¹¹C (polčas 20 min). Počas štúdie boli osoby držané ležiace v PET kamere s otvorenými očami; miestnosť bola slabo osvetlená a hluk bol udržiavaný na minime. Zdravotná sestra zostala s pacientmi počas celého postupu, aby sa zabezpečilo, že pacient počas štúdie neusnul.

Asociácia medzi receptormi D2 a prefrontálnym metabolizmom

Významná súvislosť medzi dostupnosťou a metabolizmom receptorov D2 v prefrontálnych oblastiach je v súlade s našimi predchádzajúcimi zisteniami u drogovo závislých subjektov (kokaín, metamfetamín a alkohol), u ktorých sme dokázali, že zníženie receptorov D2 bolo spojené so zníženým metabolizmom v prefrontálnych kortikálnych oblastiach. (Volkow a kol., 1993b; Volkow a kol., 2001; Volkow a kol., 2007).

Podobne u jedincov s vysokým rodinným rizikom alkoholizmu sme dokumentovali súvislosť medzi dostupnosťou receptora D2 a prefrontálnym metabolizmom (Volkow a kol., 2006). Obezita aj závislosť majú spoločnú neschopnosť obmedziť správanie napriek vedomiu o jeho negatívnych účinkoch. Vzhľadom na to, že prefrontálne oblasti sa podieľajú na rôznych zložkách inhibičnej kontroly (Dalley a kol., 2004) predpokladáme, že nízka dostupnosť receptora D2 v striate obéznych subjektov (Wang a kol., 2001) av modeloch obezity hlodavcov (\ tHamdi a spol., 1992; Huang a kol., 2006; Thanos a kol., 2008) môže čiastočne prispievať k obezite prostredníctvom DA modulácie prefrontálnych oblastí, ktoré sa podieľajú na inhibičnej kontrole.

Zistenia tiež naznačujú, že dopaminergná regulácia prefrontálnych oblastí, pokiaľ ide o riziko obezity, sa môže meditovať prostredníctvom receptorov D2. To je v súlade s genetickými štúdiami, ktoré sa špecificky podieľali na receptorovom géne D2 (polymorfizmus TAQ-IA), ktorý je zapojený do zraniteľnosti voči obezite (Fang a kol., 2005; Pohjalainen a kol., 1998; Bowirrat a Oscar-Berman, 2005). Okrem toho, polymorfizmus TAQ-IA, ktorý pravdepodobne vedie k nižším hladinám receptora D2 v mozgu (striatum) (Ritchie a Noble, 2003; Pohjalainen a kol., 1998; Jonsson a kol., 1999) sa nedávno zistilo, že súvisí so zníženou schopnosťou inhibovať správanie, ktoré má za následok negatívne dôsledky a zhoršenú aktiváciu prefrontálnych oblastí (Klein a kol., 2007). Podobne predklinické štúdie ukázali, že tklobúkové zvieratá s nízkymi hladinami receptora D2 sú impulzívnejšie ako ich súrodenci s vysokými hladinami receptora D2 (Dalley a kol., 2007). Takže zistenia z našej štúdie poskytujú ďalší dôkaz, že asociácia D2 receptorov s inhibičnou kontrolou a s impulzívnosťou je čiastočne sprostredkovaná ich moduláciou prefrontálnych oblastí. V tomto ohľade je zaujímavé poznamenať, že morfologické štúdie mozgu hlásili zníženie objemu šedej hmoty v prefrontálnom kortexe u obéznych jedincov v porovnaní s chudými jedincami (Pannacciulli a kol., 2006).

Obzvlášť zaujímavá je asociácia medzi receptormi D2 a DLPFC, pretože táto oblasť bola nedávno zapojená do endogénnej inhibície úmyselného pôsobenia. (Brass a Haggard, 2007). Dôkaz, že neurónová aktivita predchádza vedomému vedomiu jednotlivca o úmysle o 200–500 ms (Libet a kol., 1983), viedol niektorých k spochybneniu konceptu „slobodnej vôle“ za zámernými činmi a k ​​návrhu, aby kontrola odrážala schopnosť potlačiť činnosti, ktoré nechceme. V skutočnosti sa tvrdilo, že táto veta alebo „slobodná vôľa“ môžu byť spôsobom, akým uplatňujeme „slobodnú vôľu“ (Mirabella, 2007). V prípade obezity by sa dalo predpokladať, že vystavenie potravinovým alebo potravinovým podmienkam bude mať za následok nevolnú aktiváciu neuronálnych systémov zapojených do obstarávania a jedenia potravy a že kontrola odráža schopnosť inhibovať tieto zámerné akcie, ktoré chcú jesť. food. Človek si môže predstaviť, ako nevhodná funkcia DLPFC, ktorá umožňuje inhibíciu činností, ktoré vedú k negatívnym výsledkom, ako je jesť, keď nie sme hladní, pretože nechceme priberať na váhe, môže viesť k prejedaniu. Zobrazovacie zistenia, ktoré ukazujú väčšie zníženie aktivácie DLPFC po jedle u obéznych jedincov ako u chudých jedincov, podporujú túto hypotézu (Le a kol., 2006).

Súvislosť medzi dostupnosťou receptora D2 a mediálnym orbitofrontálnym kortexom (OFC) a prednou CG je konzistentná s ich účasťou na regulácii chuti do jedla (Pliquett a kol., 2006). Existuje niekoľko spôsobov, ako by sa dalo navrhnúť, ktoré narušenie dopaminergnej aktivácie OFC a CG by mohlo zvýšiť riziko prejedania. Mediálna OFC je zahrnutá s významom atribútu vrátane hodnoty potraviny (Rolls a McCabe, 2007; Grabenhorst a kol., 2007; Tremblay a Schultz, 1999) a teda jeho aktivácia sekundárna po stimulácii DA vyvolanej potravinami by mohla viesť k intenzívnej motivácii konzumovať potraviny so sprievodnou neschopnosťou ju inhibovať. Okrem toho, pretože narušenie činnosti OFC má za následok znehodnotenie zvratu naučených asociácií, keď je posilňovač znehodnotený (Gallagher a kol., 1999to by mohlo viesť k pokračujúcemu jedeniu, keď je hodnota jedla znehodnotená sýtosťou a môže vysvetliť, prečo je poškodenie OFC spojené s nutkavým správaním vrátane prejedania (Butter a kol., 1963, Johnson, 1971). OFC sa tiež podieľa na združeniach a podnecovaní učenia sa podnetov (Schoenbaum a spol., 1998, Hugdahl a kol., 1995) a mohol by sa preto zúčastniť kŕmenia podmieneného podnebia (Weingarten, 1983). Je to dôležité, pretože podmienené reakcie vyvolané potravinami veľmi pravdepodobne prispievajú k prejedaniu bez ohľadu na hladové signály (Ogden a Wardle, 1990).

Dorzálna CG (BA 32) sa podieľa na inhibičnej kontrole v situáciách, ktoré vyžadujú monitorovanie aktivity a tým jej narušenú aktivitu spolu s aktivitou DLPFC, s ktorou interaguje (Gehring a Knight 2000) pravdepodobne ďalej zhoršuje schopnosť obézneho jedinca inhibovať tendenciu prejedať sa. Ventrálna CG (BA 25) sa podieľa na sprostredkovaní emocionálnych reakcií na výrazné podnety (odmeňovanie, ako aj averzívnosť) (Elliott a kol., 2000) a zobrazovacie štúdie ukázali, že BA 25 je aktivovaný prirodzenými a liekovými odmenami (Breiter a kol., 1997, Francis a kol., 1999; Berns a kol., 2001). Negatívna asociácia medzi receptormi D2 a tendenciou k jedlu, keď sú vystavené negatívnym emóciám, ktoré sme predtým hlásili u zdravých kontrol (Volkow a kol., 2003) by mohli byť sprostredkované moduláciou BA 25.

Vzťah medzi metabolickou aktivitou v prefrontálnych oblastiach a receptormi D2 by mohol odrážať projekcie prefrontálneho kortexu z ventrálneho a dorzálneho striata (Ray a Price, 1993), ktoré sú regiónmi, ktoré sa podieľajú na posilňovaní a motivačných účinkoch potravín (\ tKoob a Bloom, 1988) a / alebo z ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA) a substantia nigra (SN), ktoré sú hlavnými projekciami DA pre striatum (Oades a Halliday, 1987). Prefrontálny kortex však tiež vysiela projekcie do striata, takže asociácia by mohla odrážať prefrontálnu reguláciu aktivity striatalu DA (Murase a kol., 1993).

U obéznych kontrol korelácie medzi receptorom D2 a prefrontálnym metabolizmom neboli významné. V predchádzajúcich zisteniach sme preukázali signifikantnú koreláciu medzi D2 receptorom a prefrontálnym metabolizmom u závislých subjektov s nízkou dostupnosťou D2 receptora, ale nie u kontrol (Volkow a kol., 2007). Porovnanie korelácií medzi obéznymi a kontrolnými skupinami však nebolo signifikantné, čo naznačuje, že je nepravdepodobné, že by súvislosť medzi receptormi D2 a prefrontálnym metabolizmom bola jedinečná pre obezitu (alebo pre závislosť podľa jednotlivých skupín). Volkow a kol., 2007). Je pravdepodobnejšie, že silnejšie korelácie pozorované u obéznych jedincov odrážajú väčší rozsah opatrení striatálneho receptora D2 u obéznych pacientov (rozsah Bmax / Kd 2.1 – 3.7) ako u kontrolných subjektov (rozsah Bmax / Kd 2.7 – 3.8).

Pri interpretácii týchto zistení je tiež dôležité zvážiť, že [¹¹C] racloprid je rádioaktívny indikátor, ktorého väzba na receptory D2 je citlivá na endogénnu DA (Volkow a kol., 1994) a teda zníženie dostupnosti receptora D2 u obéznych jedincov by mohlo odrážať nízke hladiny receptorov alebo zvýšenie uvoľňovania DA. Predklinické štúdie na zvieracích modeloch obezity preukázali zníženie koncentrácie receptorov D2 (Thanos a kol., 2008), čo naznačuje, že zníženie u obéznych jedincov odráža pokles hladín receptora D2.

Korelácia medzi D2R a somatosenzorickou kôrou

Nemali sme „a priori“ hypotézu, že existuje vzťah medzi receptormi D2 a metabolizmom v somatosenzorickej kôre. V porovnaní s frontálnymi alebo temporálnymi oblasťami je relatívne málo informácií o vplyve DA v parietálnom kortexe. V ľudskom mozgu je koncentrácia receptorov D2 a mRNA D2 v parietálnom kortexe, ktorá je oveľa nižšia ako v subkortikálnych oblastiach, ekvivalentná koncentrácii hlásenej v frontálnom kortexe (Suhara a kol., 1999; Mukherjee a kol., 2002; Hurd a kol., 2001). Hoci existuje obmedzená literatúra o úlohe somatosenzorickej kôry pri príjme potravy a obezite. Zobrazovacie štúdie zaznamenali aktiváciu somatosenzorického kortexu u subjektov s normálnou hmotnosťou s expozíciou vizuálneho zobrazenia nízkokalorických potravín (Killgore a kol., 2003) a so sýtosťou (Tataranni a kol., 1999) a my sme preukázali vyšší ako normálny základný metabolizmus v somatosenzorickej kôre u obéznych jedincov (Wang a kol., 2002). Nedávna štúdia tiež uviedla, že u obéznych jedincov s nedostatkom leptínu sa podaním leptínu normalizovala ich telesná hmotnosť a znížila sa aktivácia mozgu v parietálnom kortexe pri sledovaní podnetov súvisiacich s potravou (Baicy a kol., 2007). Funkčná konektivita medzi striatom a somatosenzorickým kortexom bola nedávno potvrdená pre ľudský mozog štúdiou metaanalýzy na funkčných zobrazovacích štúdiách 126, ktorá dokumentovala ko-aktiváciu somatosenzorickej kôry s dorzálnym striatom (Postuma a Dagher, 2006). Z korelácií v našej štúdii však nemôžeme zistiť smer asociácie; takže nemôžeme určiť, či asociácia s D2 receptormi odráža DA moduláciu somatosenzorickej kôry a / alebo vplyv somatosenzorickej kôry na dostupnosť striatálneho D2 receptora. Existuje skutočne dostatok dôkazov, že somatosenzorická kôra ovplyvňuje činnosť DA v mozgu vrátane striatálneho uvoľňovania DA (Huttunen a kol., 2003; Rossini a kol., 1995; Chen a kol., 2007). Existujú aj dôkazy, že DA moduluje somatosenzorickú kôru v ľudskom mozgu (Kuo a kol., 2007). Vzhľadom k tomu, že stimulácia DA signalizuje významnosť a uľahčuje kondicionovanie (Zink a kol., 2003, Kelley, 2004), Modulácia DA reakcie somatosenzorickej kôry na jedlo bude pravdepodobne hrať úlohu pri formovaní podmienenej asociácie medzi potravinami a environmentálnymi podnetmi súvisiacimi s potravinami a pri zvýšenej posilňujúcej hodnote potravy, ktorá sa vyskytuje pri obezite (Epstein a kol., 2007).

Obmedzenia štúdie

Obmedzenie pre túto štúdiu je, že sme nezískali neuropsychologické opatrenia a preto nemôžeme posúdiť, či je aktivita v prefrontálnych oblastiach spojená s behaviorálnymi opatreniami kognitívnej kontroly u týchto obéznych subjektov. Hoci neuropsychologické štúdie o obezite sú obmedzené a zistenia sú zmätené lekárskymi komplikáciami obezity (tj diabetes a hypertenzia), existuje dôkaz, že u obéznych subjektov môže byť narušená inhibičná kontrola. Konkrétne, v porovnaní s jedincami s normálnou hmotnosťou, obézni jedinci robia menej výhodné voľby, čo je zistenie zodpovedajúce zhoršenej inhibičnej kontrole a prefrontálnej dysfunkcii (Pignatti a kol., 2006). Okrem toho sú u obéznych jedincov zvýšené hladiny poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD), ktorá zahŕňa narušenie impulzivity (Altfas, 2002). Podobne impulzivita bola spojená s vysokým BMI u niektorých populácií (Fassino a kol., 2003) a pri zdravých kontrolách sa BMI spája aj s plnením úloh výkonnej funkcie, ktoré sprostredkúvajú impulzívnosť (Gunstad a kol., 2007).

Aj keď sa v tomto článku zameriavame na úlohu, ktorú prefrontálny kortex má na inhibičnú kontrolu a impulzívnosť, uvedomujeme si, že prefrontálny kortex sa podieľa na širokej škále kognitívnych operácií, z ktorých mnohé nie sú narušené u obéznych subjektov (Kuo a kol., 2006, Wolf a kol., 2007). Je možné, že funkcie prefrontálneho kortexu, ktoré prispievajú k obezite, sú funkcie citlivé na moduláciu DA prostredníctvom striatálnych prefrontálnych dráh (Robbins, 2007; Zgaljardic a kol., 2006).

Dysregulácia prefrontálnej aktivity ani narušenie výkonných funkcií nie sú pre obezitu špecifické. Poruchy prefrontálneho metabolizmu a poruchy výkonných funkcií boli skutočne zdokumentované u širokého spektra porúch vrátane porúch s dopaminergným postihnutím, ako sú drogová závislosť, schizofrénia, Parkinsonova choroba a ADHD (Volkow a kol., 1993b; Gur a kol., 2000; Robbins, 2007; Zgaljardic a kol., 2006).

Ďalším obmedzením bolo, že obmedzené priestorové rozlíšenie PET [₁₁Metóda C] raclopridu nám neumožnila merať dostupnosť receptora D2 v malých oblastiach mozgu, ktoré sú dôležité pri sprostredkovaní správania spojeného s potravou, ako je hypotalamus.

Nakoniec korelácie neznamenajú kauzálne asociácie a sú potrebné ďalšie štúdie na vyhodnotenie dôsledkov narušenej aktivity DA mozgu pri prefrontálnej funkcii u obéznych jedincov.

Ďakujeme Davidovi Schlyerovi, Davidovi Alexoffovi, Paulovi Vaskovi, Colleen Sheaovej, Youwen Xuovej, Pauline Carterovej, Karen Apelskogovej a Linde Thomasovej za príspevky. Tento výskum bol podporený programom intramurálneho výskumu NIH (NIAAA) a DOE (DE-AC01-76CH00016).