SPOJENIE NA FULL STUDIU
abstraktné
Zistilo sa, že nadmerná spotreba cukru priamo prispieva k prírastku hmotnosti, čím prispieva k rastúcej celosvetovej epidémii obezity. Zaujímavé je, že zvýšená spotreba cukru ukázala, že opakovane zvyšuje hladiny dopamínu v nucleus accumbens (NAc), v mezolimbickej odmeňovej dráhe mozgu podobnej mnohým zneužívaným drogám. Uvádzame, že vareniklín, čiastočný agonista nikotínového acetylcholínového receptora (nAChR) schválený FDA, ktorý moduluje dopamín v mezolimbickej odmeňovej dráhe mozgu, výrazne znižuje spotrebu sacharózy, najmä v dlhodobej konzumnej paradigme. Podobné výsledky boli pozorované u iných liečiv nAChR, a to mekamylamínu a cytizínu. Okrem toho uvádzame, že dlhodobá spotreba sacharózy zvyšuje α4β2 * a znižuje α6β2 * nAChRs v nucleus accumbens, čo je kľúčová oblasť mozgu spojená s odmenou. Spoločne, naše výsledky naznačujú, že lieky nAChR, ako je vareniklín, môžu predstavovať novú liečebnú stratégiu na zníženie spotreby cukru.
citácie: Shariff M, Quik M, Holgate J, Morgan M, Patkar OL, Tam V a kol. (2016) Modulátory neuronálnych nikotínových acetylcholínových receptorov znižujú príjem cukru. PLoS ONE 11 (3): e0150270. doi: 10.1371 / journal.pone.0150270
Editor: James Edgar McCutcheon, Univerzita v Leicesteri, SPOJENÉ KRÁĽOVSTVO
obdržal: September 30, 2015; Prijatý: Február 11, 2016; Publikované: March 30, 2016
Copyright: © 2016 Shariff a spol. Toto je článok s otvoreným prístupom distribuovaný podľa podmienok Creative Commons Attribution License, ktoré umožňujú neobmedzené používanie, distribúciu a reprodukciu v akomkoľvek médiu za predpokladu, že pôvodný autor a zdroj sú pripísané.
Dostupnosť údajov: Údaje sú k dispozícii z online úložiska údajov www.figshare.com s účastníkom DOI: 10.6084 / m9.figshare.2068161.
financovania: Tieto štúdie boli financované z týchto zdrojov: 1. Austrálska rada pre výskum - grant ID FT1110884 (pre SEB), www.arc.gov.au; 2. Národná rada pre výskum v oblasti zdravia a medicíny - grant ID 1049427 (pre SEB), www.nhmrc.gov.au; a 3. Národný inštitút zdravia - grant ID NS59910 (pre MQ), www.nih.gov.
Konkurenčné záujmy: Autori vyhlásili, že neexistujú konkurenčné záujmy.
1. Úvod
Nadmerná spotreba cukru sa považuje za jednu zo základných a základných zložiek súčasnej epidémie obezity, ktorá je dnes celosvetovým fenoménom [1, 2]. Skutočne sa ukázalo, že pitie sacharózy sa opakovane zvyšuje hladiny dopamínu v nucleus accumbens (NAc) [3-6], kľúčový prvok zneužívania drog [7-14]. Navyše chronický intermitentný príjem cukru spôsobuje zvýšenie expresie dopamínových D1 receptorov v NAc, zníženie expresie receptorov D2 v NAc a striatum [15-17] a tiež zvýšenie dopamínovej D3 receptorovej mRNA v NAc a caudate-putamen. Podobné zmeny sa zaznamenali v reakcii na kokaín a morfín [18-24].
Okrem toho pokles hladín enkefalínovej mRNA v NAc [25] bola pozorovaná po prerušovanej spotrebe cukru [17], s podobnými pozorovaniami v reakcii na opakované injekcie morfínu [22, 23] alebo u ľudí, ktorí sú závislí od kokaínu [26]. Nakoniec, počas odvykania od chronickej expozície sacharózy vykazujú potkany nerovnováhu dopamínu a acetylcholínu, tj hladiny dopamínu sa znižujú, zatiaľ čo hladiny acetylcholínu sa zvyšujú [27], podobne ako zmeny pozorované pri viacerých liekoch zneužívania, vrátane morfínu, nikotínu a alkoholu [28-30]. To dodáva podnet na vyšetrenie limbického systému ako možného terapeutického cieľa na zníženie spotreby cukru.
Limbický systém je vzájomne prepojená kolekcia mozgových štruktúr vrátane NAc a ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA), ktoré kódujú emocionálne stavy, ako je očakávanie odmeny a motivácie [31]. Pokiaľ ide o spotrebu cukru, preukázal sa, že mezolimbický systém vykazuje prehnanú stimulačnú reakciu na príznaky pre sacharózu [32-34]. Skutočne, štúdie na zvieratách ukázali, že dlhodobá konzumácia chutných jedál môže spôsobiť zmeny v dráhach odmeňovania mozgu, čo naznačuje nerovnováhu normálnej homeostázy spracovania odmien [35, 36].
Na molekulárnej úrovni sa acetylcholín (ACh) z cholinergných interneurónov NAc viaže na neuronálne nikotínové acetylcholínové receptory (nAChR) a moduluje uvoľňovanie dopamínu (DA) a zosilnené správanie [37]. Je zaujímavé, že sacharóza ukázala, hoci nepriamo, že ovplyvňuje uvoľňovanie DA v NAc prostredníctvom nAChRs [38], čo naznačuje, že nAChR sú sľubným cieľom pre farmakoterapiu.
Zatiaľ čo v limbickom systéme boli identifikované početné podtypy nAChR vrátane NAc, nie je známa identifikácia podtypu (subtypov) nAChR zahrnutého v sprostredkovaní a udržiavaní spotreby sacharózy. Vareniklín, čiastočný agonista na a4β2 *, α6β2 * a α3β2 * -nAChRs (* označuje prítomnosť iných možných podjednotiek v receptorovom komplexe) a plný agonista na subtypooch α7 a α3β4 *39, 40] znižuje túžbu po nikotíne a abstinenčné príznaky [41], ako aj pri znižovaní spotreby alkoholu [42]. Vareniklín prejavuje účinnosť na odvykanie od fajčenia tým, že prvýkrát mierne zvyšuje uvoľňovanie DA v NAc a po druhé zmierňuje uvoľňovanie DA indukované nikotínom konkurenčným blokovaním väzbového miesta nAChR [43, 44]. Vzhľadom na účasť acetylcholínu na chuti do jedla bude zaujímavé testovať účinnosť vareniklínu pri znižovaní spotreby sacharózy. Okrem toho môže testovanie iných liečiv nAChR pomôcť identifikovať potenciálne nAChR podjednotky, na ktoré sa zameriava.
2. Materiály a metódy
2.1 Drogy
Na RO-vodovodnú vodu sa pripravili roztoky sacharínu 5% (hmotn./obj.) Sacharózy a 0.2% (hmotn./obj.) Sacharínových roztokov (Sigma, ST Louis, USA). Vareniklín (6,7,8,9-tetrahydro-6,10-metano-6H pyrazínu [2,3-h] [3] benzazepín tartrát), mekamylamín (N, 2,3,3-tetrametylbicyklo [2.2.1] heptán-2-amín hydrochlorid) a (-) - cytisín ((1R,5S) -1,2,3,4,5,6-hexahydrát-1,5-metán-8Hpyridát [1,2-a] [1,5] diazocin-8-one) boli zakúpené od spoločnosti Tocris (Bristol, UK).
2.2 Zvieratá a bývanie
Päťtýždňové samce potkanov Wistar (183g ± 14g) (ARC, WA, Austrália) boli umiestnené individuálne vo ventilovaných klietkach z dvojitého plexiskla. Krysy sa aklimatizovali na jednotlivé podmienky umiestnenia, manipuláciu a cyklu 5 s obráteným osvetlením pred začiatkom pokusov. Všetky potkany boli umiestnené v klimatizovanom priestore 12-h s obráteným svetlom / tmavým svetlom (zhasínajú v miestnosti 9 am) s neobmedzeným prístupom k jedlu (štandardný potkan) a vode. Experimentálne postupy boli v súlade s usmerneniami ARRIVE a boli schválené etickými výbormi Výboru pre etiku zvierat v University of Technology v Queenslande a Výboru pre etiku zvierat v Queenslandskej univerzite v súlade s európskymi právnymi predpismi (smernica rady Európskych spoločenstiev z 24 November 1986, 86 / 609 / EEC).
2.3 Paradigm na výber z dvoch lahôd s prerušovaným prístupom
Intermitentný prírastok 5% sacharózy s dvoma fľaškami na výber fľašu paradigma bola upravená od [45]. Všetky kvapaliny boli prezentované v plastových fľašiach s rozmermi 300-ml s nerezovými nádržkami na pitie vloženými dvoma priechodkami v prednej časti klietky po začiatku cyklu tmavého osvetlenia. Súčasne boli predložené dve fľaše: jedna fľaša obsahujúca vodu; druhá fľaša obsahujúca 5% (hmotnosť / objem) sacharózy. Umiestnenie fľaše s obsahom sacharózy 5% (hmotn./objem) sa striedalo s každou expozíciou voči kontrole pre bočné preferencie. Fľaše boli odvážené 30 min, 2 h a 24 h po prezentácii tekutín a merania boli vykonané s najbližšou 0.1gram. Hmotnosť každej krysy bola tiež meraná na výpočet gramov príjmu sacharózy na kilogram telesnej hmotnosti. V pondelok po skončení obdobia aklimatizácie bývania dostali krysy (183 ± 14 g, n = 10-12 g) prístup k jednej fľaši 5% (hmotn./obj.) Sacharózy a jednej fľaši s vodou. Po 24 h bola fľaša na sacharózu nahradená druhou fľašou s vodou, ktorá bola k dispozícii pre nasledujúci 24 h. Tento vzor sa opakoval v stredu a piatok; Všetky ostatné dni mali potkany neobmedzený prístup k vode. Podávanie liekov sa začalo po tom, ako potkany udržiavali stabilné základné hladiny pitia (20 ± 5 g / kg) roztoku 5% (hmotn./obj.) Sacharózy na a) krátkodobú expozíciu [4 týždňov (13 pitie)]; a b) dlhodobá expozícia [~ 12 týždňov (37 pitie)]. Priemerná telesná hmotnosť na začiatku testovania lieku bola 373 ± 26g pre krátkodobé a 550 ± 48 g pre dlhodobé. Agonisty, antagonisty a vehikulum nAChR boli podávané, ako je opísané.
Na porovnanie dobrovoľnej základnej spotreby sacharózy u zvierat s použitím protokolu s prerušovaným prístupom versus protokol o nepretržitom prístupe bola samostatná skupina (n = 10) starých potkanov Wistar týždňa 5 udržiavaná na protokole 5% sacharózy s nepretržitým prístupom pre 4 týždňov. Tieto krysy dostali prístup do jednej fľaše 5% sacharózy a jednu fľašu vody 24 hodín denne, sedem dní v týždni počas trvania experimentu. Sacharóza a fľaše s vodou boli každý deň zvážené (celkový počet 56 relácií s odváženými fľaškami) na výpočet príjmu a preferencie sacharózy. V týchto dňoch sa zaznamenávali aj hmotnosti zvierat. Umiestnenie fľaše sacharózy sa striedalo každý deň na kontrolu bočných preferencií.
Ďalej, na stanovenie účinku vareniklínu na spotrebu nekalorického sladidla sa predložil sacharín 0.2% (hmotn./obj.) Na samostatnú skupinu potkanov (n = 10) podľa tu opísaného protokolu s prerušovaným prístupom. 4 týždňov od začiatku spotreby sacharínu sa potkanom podával vareniklín použitím latinského štvorca v dávkach, ako je opísané. Napokon samostatná skupina potkanov na protokole pre intermitentný prístup sacharózy, ktorá bola určená na autorádiografiu, bola usmrtená dekapitáciou a mozgy boli rýchlo odstránené, zmrazené v izopentáne na suchom ľade a skladované pri -80 ° C. Mozgy boli potom rozrezané (8 μm) na úrovni striatu pomocou kryostatu (Leica Microsystems Inc., Deerfield, IL) nastaveného na -15 na -20 ° C. Rezy sa roztopili na sklíčko potiahnuté poly-L-lyzínom, vysušili a uskladnili pri -80 ° C až do použitia na autorádiografiu. Potraty, ktoré konzumujú vodu (tj bez sacharózy), boli použité ako kontrola.
2.4 Liečebné plány
Potkany Wistar boli rozdelené do skupín 10-12. V prípade potkanov s krátkodobým pitím a tiež dlhodobého pitia sa Vareniklínu (vehikulum, 0.3, 1 a 2 mg / kg) podávalo každému zvieraťu pomocou latinského štvorcového vzoru. Okrem toho v skupine potkanov (n = 8) bola spotreba potravy po podaní vareniklínu zaznamenaná na najbližší 0.1 gram vo všetkých časových bodoch. Následne sa po navrátení do základného stavu podával mekamylamín (vehikulum, 0.5, 1 a 2 mg / kg) ako predtým. V samostatnej skupine potkanov sa podával (-) - cytisín (vehikulum, 2 a 4 mg / kg) pomocou latinského štvorcového vzoru. A nakoniec, samostatná skupina potkanov, ktorí užívali sacharín krátkodobo, dostávala vareniklín ako predtým. Podľa latinského štvorcového vzoru každá krysa slúžila ako vlastná kontrola. Dávky použité v tejto štúdii odrážajú dávky použité v existujúcej literatúre [46-51].
Všetky lieky boli rozpustené vo fyziologickom roztoku a podané ako subkutánne (sc) injekcie v objeme 1 ml / kg, 30 min pred podaním sacharózy a vodných fliaš. Všetky liekové roztoky boli pripravené bezprostredne pred každou injekciou.
2.5 125I-epibatidín autorádiografia
Viazanie 125I-epibatidín (2200 Ci / mmol, Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA, USA)52]. Sklíčka sa predinkubovala pri 22 ° C pre 15 min v pufri obsahujúcom 50 mM Tris, pH 7.5, 120 mM NaCl, 5 mM KCI, 2.5 mM CaCl2a 1.0 mM MgCl2, Inkubovali sa 40 min s 0.015 nM 125I-epibatidínu v prítomnosti alebo neprítomnosti α-konotoxínu MII (a-CtxMII) (100 nM). Potom sa premyli, vysušili a vystavili Kodak MR Film s 125I-mikroskopu (GE Healthcare, Chalfont St. Giles, Buckinghamshire, Veľká Británia) za dni 5-7. Nešpecifická väzba sa hodnotila v prítomnosti nikotínu 100 μM a bola podobná s prázdnym filmom.
2.6 autorádiografia transportéra dopamínu
Väzba na dopamínový transportér (DAT) sa merala pomocou 125I-RTI-121 (2200 Ci / mmol, Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA, USA)53]. Roztopené rezy sa preinkubovali dvakrát 15 min pri 22 ° C v 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 120 mM NaCl a 5 mM KCI a potom sa inkubovali 2 h v pufri s 0.025% bovinným sérovým albumínom 1 μM fluoxetínu a 50 pM 125I-RTI-121. Fluoxetín bol použitý na blokovanie necieľovej väzby na transportéry serotonínu. Sekcie boli premyté pri 0 ° C pre 4 x 15 min v pufri a raz v ľadovej studenej vode, vysušené na vzduchu a exponované za deň 2 na film Kodak MR s 125I-mikroskopu (GE Healthcare). Na definovanie nešpecifickej väzby bol použitý Nomifensin (100 μM).
Analýza údajov 2.7
Na stanovenie hodnôt optickej hustoty z autorádiografických filmov sa použil program ImageQuant od spoločnosti GE Healthcare. Hodnoty pozadia tkaniva boli odčítané od celkovej väzby tkaniva na vyhodnotenie špecifickej väzby rádioligandov. Špecifické väzbové hodnoty sa potom konvertovali na fmol / mg tkaniva použitím štandardných kriviek stanovených z 125I normy. Starostli sa o to, aby meranie optickej hustoty vzorky bolo v rámci lineárneho rozsahu.
Všetky štatistiky a krivky boli vykonané s použitím GraphPad Prism 6 (Graph Pad Software Co., San Diego, CA, USA). Štatistické porovnania sa uskutočnili použitím nepárového t-testu, jednosmernej analýzy rozptylu (ANOVA) a následne Newman-Keulsovho porovnávacieho testu alebo dvojsmernej ANOVA, po ktorej nasledoval Bonferroni post hoc test. Hodnota p ≤ 0.05 bola považovaná za významnú. Všetky hodnoty sú vyjadrené ako priemer ± SEM uvedeného počtu zvierat, pričom hodnoty uvoľňovania pre každé zviera predstavujú priemer 6-15 signálov z rezov 1-2.
3. výsledok
3.1 Vareniklín znižuje spotrebu sacharózy s použitím paradigmy voľby dvoch lahví s prerušovaným prístupom
Na skúmanie účinkov vareniklínu v krátkodobých (4 týždenných) a dlhodobých (12 týždenných) potkanoch konzumujúcich sacharózu sme použili paradigm na výber alkoholu s dvojitou fľašou s prerušovaným prístupom [54]. Subkutánne (sc) podávanie vareniklínu u potkanov konzumujúcich sacharózu krátkodobo (Obr. 1A) znížil príjem sacharózy [F (3, 33) = 3.8, P <0.05]. Post hoc analýza odhalila, že iba 2 mg / kg významne znížili spotrebu sacharózy. Naopak, u potkanov s dlhodobým pitím sacharózy (Obr. 1B), zatiaľ čo vareniklín znížil spotrebu sacharózy [F (3, 24) = 15.24, P <0.0001], post hoc analýza odhalila ako 1, tak 2 mg / kg významne zníženú spotrebu sacharózy v závislosti od dávky v porovnaní s vehikulom. Systémový vareniklín tiež neovplyvnil spotrebu krmiva v žiadnom z testovaných časových bodov a pri všetkých účinných dávkach, krátkodobých aj dlhodobých. Je zaujímavé, že sc podávanie vareniklínu potkanom konzumujúcim sacharín krátkodobo (4 týždne) (Obr. 1C) znížil príjem sacharínu [F (3, 24) = 5.67, P <0.05]. Post hoc analýza odhalila, že iba 2 mg / kg významne znížili spotrebu sacharínu. Vo všetkých vyššie uvedených prípadoch sa významnosť pozorovala v časovom bode 30 minút, bez významnosti v časovom bode 2 hodiny a 24 hodín.
Vareniklín (2 mg / kg) významne znížil spotrebu sacharózy (Obr. 1A) po krátkodobom (4 týždňovom) expozícii sacharóze. Zatiaľ čo (1 a 2 mg / kg vareniklínu významne znížili spotrebu sacharózy (obr. 1B) po dlhodobej (12 týždňovej) expozícii sacharózy. Vareniklín (2 mg / kg) významne znížil spotrebu sacharínu (Obr. 1C) po krátkodobom (4 týždennom) vystavení sacharínu. Hodnoty sú vyjadrené ako priemerný príjem sacharózy (g / kg) ± SEM (opakované merania ANOVA, po ktorom nasledoval Newman-Keuls post hoc test). *, P <0.05; **, P <0.01 v porovnaní s vozidlom, n = 10-12.
Navyše, na rozdiel od účinku vareniklínu na spotrebu sacharózy a sacharínu v krátkodobých (4 týždňoch) zvieratách konzumujúcich sacharózu na intermitentnom prístupe, vareniklín neznížil spotrebu sacharózy u zvierat na nepretržitom prístupe ku krátkodobej sacharóze (Týždne 4) (údaje nie sú uvedené). Treba poznamenať, že potkany s prerušovaným prístupom konzumovali výrazne viac sacharózy v prvých 30 minútach prezentácie fľaše než potkany na kontinuálnom prístupe, ako sa stanovilo nepárovým dvojitým t-testom (t = 4.025, df = 13, P <0.01). Preto všetky ďalšie experimenty v tejto štúdii využívali protokol prerušovaného prístupu. Spotreba vody nebola vo všetkých prípadoch ovplyvnená.
3.2 Mekamylamín, nekompetitívny, neselektívny antagonista nAChR znižuje spotrebu sacharózy s použitím paradigmy voľby dvoch fliaš s prerušovaným prístupom
Ďalej sme skúmali účinok mekamylamínu, nekonkurenčného, neselektívneho antagonistu nAChR, na spotrebu sacharózy v rovnakej paradigme s voľbou dvoch lahví s prerušovaným prístupom, ako je uvedené vyššie. Mekamylamín znížil spotrebu sacharózy v krátkodobom horizonte [F (3, 33) = 5.9, P <0.01 30 minút; F (3, 33) = 10.91, P <0.001 2 hodiny] a potkany dlhodobo konzumujúce sacharózu [F (3, 21) = 4.6, P <0.05 30 min; F (3, 21) = 10.42, P <0.001 2 hodiny]. Post hoc analýza odhalila, že dávka 2 mg / kg krátkodobo významne znížila spotrebu sacharózy v časovom bode 30 minút (Obr. 2A) a dlhodobých potkanov konzumujúcich sacharózu (Obr. 2B) a tiež v časovom bode 2hr. 1 mg / kg bol tiež významný krátkodobo v časovom bode 2hr. Spotreba sacharózy nebola ovplyvnená v časovom bode 24hr pre testované dávky. Spotreba vody nebola ovplyvnená v žiadnom časovom bode a dávke.
Mekamylamín (2 mg / kg) významne znížil spotrebu sacharózy v krátkodobých (4 týždňových) a dlhodobých (12 týždenných) expozičných potkanoch na sacharózu (obr. 2A a 2B). Hodnoty sú vyjadrené ako priemerná spotreba sacharózy (g / kg) ± SEM (opakované merania ANOVA, po ktorej nasledoval Newman-Keuls post hoc test). *, P <0.05; **, P <0.01; ***, P <0.001 v porovnaní s vozidlom, n = 12.
3.3 Cytisine znižuje spotrebu sacharózy pomocou paradigmy voľby dvoch lahví s prerušovaným prístupom
Druhá skupina potkanov bola testovaná s (-) - cytisínom, selektívnym agonistom nAChR β2. Cytisín významne znížil spotrebu sacharózy v krátkodobom horizonte [F (2, 22) = 7.18, P <0.01 30 minút; F (2, 22) = 6.82, P <0.01 2 hodiny] a potkany dlhodobo konzumujúce sacharózu [F (2,20) = 19.43, P <0.0001 30 minút; F (2,20) = 12.94, P <0.001 2 hodiny). Post hoc analýza odhalila, že dávka 4 mg / kg krátkodobo významne znížila spotrebu sacharózy v časovom bode 30 minút (Obr. 3A) a dlhodobých potkanov konzumujúcich sacharózu (Obr. 3B) a tiež v časovom bode 2hr. Spotreba sacharózy nebola ovplyvnená v časovom bode 24hr pre testované dávky. Tiež spotreba vody nebola ovplyvnená v žiadnom časovom bode a dávke.
Cytisín (4 mg / kg) signifikantne znížil spotrebu sacharózy (obr. 3A a 3B) po nástupe pitia v krátkodobých (4 týždňových) a dlhodobých (12 týždňových) expozíciách na sacharózu potkanov. Hodnoty sú vyjadrené ako priemerná spotreba sacharózy (g / kg) ± SEM (opakované merania ANOVA, po ktorej nasledoval Newman-Keuls post hoc test). *, P <0.05; **, P <0.01; ***, P <0.001 v porovnaní s vozidlom, n = 12.
3.4 Expozícia krátkodobej (4 týždňovej) a dlhodobej spotreby sacharózy v týždni 12 zvyšuje α4β2 * a znižuje väzbu podtypu α6β2 * nAChR v nucleus accumbens
Prurium obsahuje dve hlavné populácie nAChRs, subtypy a4β2 * a α6β2 *55]. Aby sme určili, ako dlhodobá liečba sacharózou modifikovala expresiu podtypu modulovaného a4β2 * a α6β2 * v mozgu, 125I-epibatidínu v neprítomnosti a prítomnosti α-CtxMII, ktorá blokuje a6β2 * nAChRs (Obr. 4A a 4B). Väzba stanovená v prítomnosti a-CtxMII predstavuje väzbu vyskytujúcu sa pri a4p2 * nAChR, zatiaľ čo rozdiel medzi celkovou a a4p2 * nAChR väzbou je definovaný ako väzba a6p2 * nAChR. a4 (nie a6) β2 * nAChR boli významne zvýšené v NAc krátkodobých aj dlhodobých zvierat liečených sacharózou (nespárovaný T-test; p = 0.024, respektíve <0.0001). Naopak, α6β2 * nAChRs (Obr. 4C a 4D) boli významne znížené krátkodobým (nepárovým t-testom, p = 0.028), ako aj dlhodobým (nepárovým t-testom, p = 0.0035) ošetrením sacharózou. Nakoniec sme tiež porovnali väzbu dopamínového transportéra (DAT) 125I-RTI-121 na stanovenie modulácie transportu dopamínu v potkanoch ošetrených cukrom. Neboli pozorované žiadne významné zmeny pozorované v krátkodobom (4 týždni) a dlhodobom (12 týždni) (nepárový T-test, p = 0.290 a 0.263, v danom poradí).
Kvantitatívna analýza väzby α4 (nonaxNUMX) β6 * nAChR použitím 125Väzba I-epibatidínu v neprítomnosti a prítomnosti prehliadky α-CtxMII vykazuje signifikantné zvýšenie a4 (nonaxNUMX) β6 * nAChRs (A a B) po znížení a2β6 * nAChRs (C a D) po krátkodobom (2 týždni ) a dlhodobej (4 týždennej) expozície sacharózy v paradigme s voľbou dvoch lahví s prerušovaným prístupom. Dopaminový transportér (DAT) podľa určenia 125Väzba I-RTI-121 nevykazuje žiadnu významnú zmenu krátkodobú (4 týždne) a dlhodobú (12 týždňov) (E, respektíve F). Každá hodnota predstavuje priemer _ SEM štyroch zvierat na skupinu. Dôležitosť rozdielu od potkanov ošetrených vehikulom, **** p <0.0001, ** p <0.01, * p <0.05.
4. diskusia
Predložená štúdia ukazuje, že systémové podávanie vareniklínu vyvolalo dávkovo závislú redukciu spotreby sacharózy s použitím paradigmy voľby dvoch lahví s prerušovaným prístupom, najmä po dlhodobej spotrebe sacharózy. Je známe, že vareniklín, čiastočný agonista na neuronálnych α4β2 *, α6β2 * a α3β2 * -nAChRs a plný agonista na podtypoch α7 a α3β4 * nAChR [39, 40], znižuje chute nikotínu a abstinenčné príznaky [41], ako aj znižuje spotrebu etanolu v štúdiách na zvieratách [42]. Ďalej sa ukázalo, že vareniklín sprostredkováva svoj účinok na úrovni NAc [56], kľúčovú oblasť limbickej dráhy odmeňovania v mozgu. Predtým sa ukázalo, že podávanie sýtosti zvyšuje ACh v accumbens [57], konkrétne v kontexte spotreby sacharózy [58]. jaje to dysregulácia rovnováhy medzi dopamínom (DA) a acetylcholínom (ACh) v limbickom systéme, najmä v NAc, o ktorom sa zistilo, že vedie a udržiava správanie, ktoré zachováva závislosť od látok zneužívania [59, 60]. Zaujímavé je, že vareniklín neovplyvnil spotrebu sacharózy v krátkodobom kontinuálnom prístupe s dvoma láhvami, čo naznačuje, že intermitentný prístup k sacharóze môže prispieť k neurologickým zmenám, pri ktorých je vareniklín účinný. Budúce štúdie však budú potrebné na zistenie toho. Okrem toho je mimoriadne zaujímavé, že vareniklín znížil nielen sacharózu, ale aj spotrebu sacharínu bez ovplyvnenia príjmu vody, čo naznačuje, že chuť na sladké jedlá je dôležitá, najmä čo sa týka možného zapojenia limbického systému. Okrem toho po dlhšej expozícii sacharózy (12 týždňov) bola nižšia dávka vareniklínu rovnako účinná pri znižovaní spotreby sacharózy ako vyššia dávka. Táto diferenciálna odpoveď môže byť pripísaná zmenám pozorovaným v súvislosti s podjednotkami nAChR obsahujúcimi a4x2, ako sa ukázalo v tejto štúdii.
Pozorovali sme tiež, že mekamylamín, neselektívny nekompetitívny antagonista nAChR, znižuje spotrebu sacharózy. Naše zistenie je potvrdené nedávnou štúdiou, ktorá zistila, že mekamylamín znižuje pavlovskú motivačnú motiváciu pre sugur [61] a samotného podávania samotného operátora, hoci pri oveľa vyšších dávkach [62]. Ďalej, a in vitro aplikácia mekamylamínu v NAc, zníženie akcelerálneho uvoľňovania DA sprostredkovaného ghrelínom [63]. Cytisín, selektívny agonista nAChR β2, predávaný ako pomoc na odvykanie od fajčenia Tabex vo východoeurópskych krajinách, tiež znížil spotrebu sacharózy. Skoršia správa však skúmala účinky cytizínu na spotrebu etanolu, že cytisín (3 mg / kg, sc) neznížil dobrovoľný príjem sacharózy [64]. Okrem možných druhových rozdielov [65], medzi našimi experimentmi a procesmi, ktoré hlásili Sajja a Rahman (2011), existovali veľa procedurálnych rozdielov. Najvýraznejšie, Sajja a Rahman (2011) použili v našej štúdii nižšiu najvyššiu dávku (3 mg / kg) v porovnaní s 4 mg / kg. Avšak, ak tieto faktory môžu byť pripísateľné pozorovaným rozdielom, je v súčasnosti nejasná.
Ďalej je potrebné poznamenať, že účinok mekamylamínu a cytizínu na zníženie spotreby sacharózy počas dlhšieho obdobia v našej štúdii (2hr vs 30min), možno kvôli širšiemu rozsahu podjednotiek nAChR cielených mekamylamínom a cytizínom v porovnaní s týmito cielený vareniklín [66, 67]. Navyše, diferenciálna farmakokinetika mekamylamínu a cytizínu v porovnaní s vareniklínom môže tiež prispieť k tomuto pozorovanému účinku. Tieto možnosti sú však špekulatívne a budú musieť byť preskúmané v budúcich štúdiách. Taktiež je možné vylúčiť nevoľnosť alebo lokomotorické účinky, pretože dávky vareniklínu (0.3-2 mg / kg), mekamylamínu (0.5-2 mg / kg) a cytizínu (2-4 mg / kg) dávky použité v predchádzajúcich štúdiách, a to vareniklín (0.3-3 mg / kg), mekamylamín (0.5-4 mg / kg) a cytizínu (0.3-5 mg / kg) [46-51, 68-70].
Pozorovanie, že nielen čiastočné agonisty vareniklínu a cytizínu, ale aj antagonista mekamylamínu, znížili spotrebu sacharózy môžu poskytnúť prehľad o molekulárnom mechanizme, pri ktorom lieky β2 * nAChR indukujú svoj účinok. Jednou možnou interpretáciou je, že zahŕňa desenzibilizáciu nAChR. Hoci je celkom dobre preukázané, že acetylcholín a nAChR agonisty spočiatku vedú k aktivácii nAChR, rýchlo nasledujú molekulárne modifikácie, ktoré vedú k uzatvoreniu kanála a receptorovému bloku alebo desenzibilizácii [71-73]. Bolo navrhnuté, že lieky na nikotínové a nikotínové receptory vyvíjajú svoje celkové behaviorálne účinky prostredníctvom desenzitizácie nikotínových receptorov, pričom sa predpokladá, že ich mechanizmus účinku podlieha prinajmenšom čiastočne analgézii, depresii, odvykaniu od fajčenia a iným [74-76]. Ak sú agonisty nAChR vyvíjané priaznivými účinkami prostredníctvom receptorovej blokády, antagonisti môžu byť užitočnejší z klinického hľadiska. Alternatívne môžu byť čiastočne agonisty nAChR, ako je vareniklín, účinnejšie terapeuticky.
V súčasnej štúdii sme tiež zistili, že dlhodobá expozícia sacharózou viedla k nárastu a4β2 * a zníženiu receptorov α6β2 * nAChR v NAc. Zaujímavé je, že podávanie nikotínu vedie k podobným zmenám v hladinách a4β2 * a a6β2 * nAChRs a na podobnú veľkosť, ako bola dosiahnutá v súčasnej štúdii so sacharózou [77-79]. Hoci mechanizmy zodpovedné za toto nie sú stále úplne pochopené, bolo navrhnuté, že zmeny v a4β2 * a α6β2 * nAChRs prispievajú k rekonštrukcii nikotínu a jeho samoadministrácii [80-84]. Analogicky, pozorované zmeny v nAChR so vstupom sacharózy môžu byť základom návykových vlastností sacharózy. Treba poznamenať, že v súčasnosti nie je jasné, či pozorované zmeny hladín a4β2 * a α6β2 * nAChRs sú spôsobené chuťou sacharózy alebo kvôli zvýšenému príjmu kalórií. Zatiaľ čo vareniklín mal v našej štúdii podobné účinky na spotrebu sacharínu a sacharózy, čo naznačuje chutnosť ako atraktívny návrh, budú sa očakávať budúce štúdie na vylúčenie zvýšeného príjmu kalórií ako údajného príčinného faktora pre pozorované zmeny hladín expresie nAChR. To tiež pomôže objasniť mechanizmus, ktorý je základom receptorových zmien prezentovaných v našej štúdii. Pokiaľ ide o spotrebu cukru a všeobecnejšie o spotrebu potravín, špekulácie sa týkajú návykových vlastností týchto potravín. Skutočne nedávne preskúmanie zo strany Hebebrand a kolegov [85] rozlišuje odtieňový rozdiel medzi závislosťou od potravy a veľmi preferovanou nomenklatúrou závislosti od stravovania. Napriek týmto špekuláciám sa správanie a nervové vzťahy vo vzťahu k spotrebe cukru stavajú ako mezolimbická cesta ako atraktívny cieľ pre farmakoterapeutickú intervenciu.
Na záver, farmakologické interferencie s nAChR ovplyvňujú spotrebu sacharózy. Navyše, na základe rôznych testovaných agonistov a antagonistov nAChR sme dospeli k záveru, že β2 * nAChR sa podieľajú na sprostredkovaní farmakologických účinkov na spotrebu sacharózy. Preukazujeme, že sacharóza sprostredkováva nárast v α4β2 * a zníženie α6β2 * nAChR v NAc, čo naznačuje, že táto oblasť je veľmi pravdepodobným kandidátom v modulácii spotreby sacharózy. Ďalšie štúdie sú oprávnené na potvrdenie predpokladanej úlohy NAc pri modulovaní správania sa konzumujúceho sacharózu ako funkcie nAChR. Naša štúdia nakoniec navrhuje úplne novú stratégiu liečby na zníženie spotreby cukru.
podporujúce informácie
doi: 10.1371 / journal.pone.0150270.s001
(DOCX)
Poďakovanie
Autori by radi poďakovali Carla Campus za vynikajúcu technickú pomoc v týchto štúdiách.
Príspevky od autorov
Koncipované a navrhnuté experimenty: MS SEB JH MM MQ. Vykonali sa experimenty: MS MQ JH MM OLP VT AB. Analyzovali sa údaje: MS MQ VT AB OLP. Pridané činidlá / materiály / analytické nástroje: MS MQ SEB AB JH MM OLP. Napísal papier: MS MQ SEB MM AB JH OLP.
Referencie
- 1. WHO. Obezita: prevencia a zvládanie globálnej epidémie. Správa konzultácie WHO. Séria technických správ Svetovej zdravotníckej organizácie. 2000; 894: i-xii, 1-253. Epub 2001 / 03 / 10. 11234459.
<> 3. Rada P, Avena NM, Hoebel BG. Každodenné prejedanie sa cukrom opakovane uvoľňuje dopamín v škrupine accumbens. Neuroveda. 2005; 134 (3): 737–44. EPUB 2005/07/01. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2005.04.043 pmid: 15987666.Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google Zobraziť článok PubMed / NCBI Študovňa Google 4. Bassareo V, Cucca F, Frau R, Di Chiara G. Diferenciálna aktivácia plášťa a jadrového dopamínu accumbens zosilnením sacharózou s vystrčením nosa a stlačením páky. Behaviorálny výskum mozgu. 2015, 294: 215-23. doi: 10.1016/j.bbr.2015.08.006 pmid:26275926.5. Bassareo V, Cucca F, Frau R, Di Chiara G. Monitorovanie prenosu dopamínu v plášti a jadre potkanieho nucleus accumbens počas získavania sacharózy. Behaviorálny výskum mozgu. 2015, 287: 200-6. doi: 10.1016/j.bbr.2015.03.056 pmid:25827930.6. Bassareo V, Cucca F, Musio P, Lecca D, Frau R, Di Chiara G. Nucleus accumbens škrupina a jadrová reakcia na dopamín na sacharózu u potkanov: úloha kontingenčnej reakcie a rozlišovacích/podmienených podnetov. Európsky časopis neurovedy. 2015;41(6):802–9. doi: 10.1111/ejn.12839 pid:25645148.7. De Vries TJ, Shippenberg TS. Nervové systémy, ktoré sú základom závislosti od opiátov. Journal of neuroscience: oficiálny časopis Spoločnosti pre neurovedy. 2002;22(9):3321–5.8. Di Chiara G, Imperato A. Lieky zneužívané ľuďmi prednostne zvyšujú koncentrácie synaptického dopamínu v mezolimbickom systéme voľne sa pohybujúcich potkanov. Zborník Národnej akadémie vied Spojených štátov amerických. 1988;85(14):5274–8. Epub 1988/07/01. pmid:2899326; PubMed Central PMCID: PMCPMC281732. dva: 10.1073 / pnas.85.14.52749. Everitt BJ, Wolf ME. Závislosť na psychomotorických stimulantoch: perspektíva nervových systémov. Journal of neuroscience: oficiálny časopis Spoločnosti pre neurovedy. 2002;22(9):3312–20.10. Hernandez L, Hoebel BG. Potravinová odmena a kokaín zvyšujú extracelulárny dopamín v nucleus accumbens, ako sa meria mikrodialýzou. Vedy o živote. 1988;42(18):1705–12. pmid:3362036. doi: 10.1016/0024-3205(88)90036-711. Hurd YL, Kehr J, Ungerstedt U. In vivo mikrodialýza ako technika na monitorovanie transportu liečiva: korelácia extracelulárnych hladín kokaínu a pretečenia dopamínu v mozgu potkanov. Časopis neurochémie. 1988;51(4):1314–6. pmid:3418351. doi: 10.1111/j.1471-4159.1988.tb03103.x12. Picciotto MR, Corrigall WA. Neurónové systémy, ktoré sú základom správania súvisiaceho so závislosťou od nikotínu: nervové obvody a molekulárna genetika. Journal of neuroscience: oficiálny časopis Spoločnosti pre neurovedy. 2002;22(9):3338–41. 20026360. pmid:11978809.13. Pothos E, Rada P, Mark GP, Hoebel BG. Dopamínová mikrodialýza v nucleus accumbens počas akútneho a chronického morfínu, abstinenčného syndrómu vyzrážaného naloxónom a liečby klonidínom. Výskum mozgu. 1991;566(1–2):348–50. pmid:1814554. doi: 10.1016/0006-8993(91)91724-f14. Rada P, Pothos E, Mark GP, Hoebel BG. Mikrodialýza dokazuje, že acetylcholín v nucleus accumbens sa podieľa na abstinencii morfínu a jeho liečbe klonidínom. Výskum mozgu. 1991;561(2):354–6. pmid:1802350. doi: 10.1016/0006-8993(91)91616-915. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL a kol. Nadmerný príjem cukru mení väzbu na dopamínové a mu-opioidné receptory v mozgu. Neuroreport. 2001;12(16):3549–52. doi: 10.1097/00001756-200111160-0003516. Bello NT, Lucas LR, Hajnal A. Opakovaný prístup sacharózy ovplyvňuje hustotu dopamínového D2 receptora v striate. Neuroreport. 2002;13(12):1575–8. pmid:12218708; PubMed Central PMCID: PMC1945096. doi: 10.1097/00001756-200208270-0001717. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. Účinky cukru podobné opiátom na génovú expresiu v odmeňovacích oblastiach mozgu potkanov. Výskum mozgu Molekulárny výskum mozgu. 2004;124(2):134–42. doi: 10.1016/j.molbrainres.2004.02.013 pmid:15135221.18. Unterwald EM, Rubenfeld JM, Kreek MJ. Opakované podávanie kokaínu upreguluje kappa a mí, ale nie delta, opioidné receptory. Neuroreport. 1994;5(13):1613–6. pmid:7819531. doi: 10.1097/00001756-199408150-0001819. Unterwald EM, Kreek MJ, Cuntapay M. Frekvencia podávania kokaínu ovplyvňuje zmeny receptorov vyvolané kokaínom. Výskum mozgu. 2001;900(1):103–9. pmid:11325352. doi: 10.1016/s0006-8993(01)02269-720. Alburges ME, Narang N, Wamsley JK. Zmeny v systéme dopaminergných receptorov po chronickom podávaní kokaínu. Synapse (New York, NY). 1993;14(4):314–23. doi: 10.1002/syn.890140409 pid:8161369.21. Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP. Vplyv autokarbenia kokaínu na receptory dopamínu D2 u opíc rhesus. Synapse (New York, NY). 1998;30(1):88–96. doi: 10.1002/(SICI)1098-2396(199809)30:1<88::AID-SYN11>3.0.CO;2-L pmid:9704885.22. Georges F, Stinus L, Bloch B, Le Moine C. Chronická expozícia morfínu a spontánne vysadenie sú spojené s modifikáciami expresie dopamínového receptora a neuropeptidového génu v striate potkanov. Európsky časopis neurovedy. 1999;11(2):481–90. pmid:10051749. doi: 10.1046/j.1460-9568.1999.00462.x23. Turchan J, Lason W, Budziszewska B., Przewlocka B. Účinky jednorazového a opakovaného podávania morfínu na génovú expresiu prodynorfínu, proenkefalínu a dopamínového D2 receptora v mozgu myši. Neuropeptidy. 1997;31(1):24–8. pmid:9574833. doi: 10.1016/s0143-4179(97)90015-924. Spangler R, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. Zvýšená mRNA dopamínového receptora D3 v dopamínergných a dopaminoceptívnych oblastiach mozgu potkanov v reakcii na morfín. Výskum mozgu Molekulárny výskum mozgu. 2003;111(1–2):74–83. pmid:12654507. doi: 10.1016/s0169-328x(02)00671-x25. Uhl GR, Ryan JP, Schwartz JP. Morfín mení expresiu génu preproenkefalínu. Výskum mozgu. 1988;459(2):391–7. pmid:3179713. doi: 10.1016/0006-8993(88)90658-026. Zubieta JK, Gorelick DA, Stauffer R, Ravert HT, Dannals RF, Frost JJ. Zvýšená väzba mu opioidného receptora detekovaná PET u mužov závislých od kokaínu je spojená s túžbou po kokaíne. Prírodná medicína. 1996;2(11):1225–9. pmid:8898749. doi: 10.1038/nm1196-122527. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A a kol. Dôkaz, že prerušovaný, nadmerný príjem cukru spôsobuje endogénnu závislosť od opioidov. Výskum v oblasti obezity. 2002;10(6):478–88. Epub 2002/06/11. doi: 10.1038/oby.2002.66 pmid:12055324.28. Rada PV, Mark GP, Taylor KM, Hoebel BG. Morfín a naloxón, ip alebo lokálne ovplyvňujú extracelulárny acetylcholín v accumbens a prefrontálnom kortexe. Farmakológia, biochémia a správanie. 1996;53(4):809–16. pmid:8801582. doi: 10.1016/0091-3057(95)02078-029. Rada P, Jensen K, Hoebel BG. Účinky abstinenčného syndrómu vyvolaného nikotínom a mekamylamínom na extracelulárny dopamín a acetylcholín v nucleus accumbens potkanov. Psychopharmacology. 2001;157(1):105–10. pmid:11512050. doi: 10.1007/s00213010078130. Rada P, Johnson DF, Lewis MJ, Hoebel BG. U potkanov liečených alkoholom naloxón znižuje extracelulárny dopamín a zvyšuje acetylcholín v nucleus accumbens: dôkaz abstinencie od opioidov. Farmakológia, biochémia a správanie. 2004;79(4):599–605. doi: 10.1016/j.pbb.2004.09.011 pmid:15582668.31. Berridge KC. Od chyby predikcie k nápadnosti motivácie: mezolimbický výpočet motivácie odmeňovania. Európsky časopis neurovedy. 2012;35(7):1124–43. Epub 2012/04/11. doi: 10.1111/j.1460-9568.2012.07990.x pmid:22487042; PubMed Central PMCID: PMCPMC3325516.32. Tindell AJ, Berridge KC, Zhang J, Pecina S, Aldridge JW. Ventrálne palidálne neuróny kódujú stimulačnú motiváciu: amplifikácia mezolimbickou senzibilizáciou a amfetamínom. Európsky časopis neurovedy. 2005;22(10):2617–34. Epub 2005/11/26. doi: 10.1111/j.1460-9568.2005.04411.x pmid:16307604.33. Wyvell CL, Berridge KC. Intra-accumbens amfetamín zvyšuje podmienený stimulačný význam odmeny za sacharózu: zvýšenie „chcenia“ odmeny bez zvýšeného „páčenia sa“ alebo posilnenia odozvy. Journal of neuroscience: oficiálny časopis Spoločnosti pre neurovedy. 2000;20(21):8122–30. Epub 2000/10/26. pmid:11050134.34. Wyvell CL, Berridge KC. Stimulujúca senzibilizácia predchádzajúcou expozíciou amfetamínu: zvýšená „túžba“ po sacharózovej odmene vyvolaná podnetom. Journal of neuroscience: oficiálny časopis Spoločnosti pre neurovedy. 2001;21(19):7831–40. Epub 2001/09/22. pmid:11567074.35. Kenny PJ. Bežné bunkové a molekulárne mechanizmy pri obezite a drogovej závislosti. Príroda recenzie Neurovedy. 2011;12(11):638–51. Epub 2011/10/21. doi: 10.1038/nrn3105 pid:22011680.36. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Dôkazy pre závislosť od cukru: behaviorálne a neurochemické účinky prerušovaného nadmerného príjmu cukru. Neurovedy a biobehaviorálne recenzie. 2008;32(1):20–39. Epub 2007/07/10. doi: 10.1016/j.neubiorev.2007.04.019 pmid:17617461; PubMed Central PMCID: PMCPMC2235907.37. Mark GP, Shabani S, Dobbs LK, Hansen ST. Cholinergná modulácia mezolimbickej dopamínovej funkcie a odmeny. Fyziológia a správanie. 2011;104(1):76–81. Epub 2011/05/10. doi: 10.1016/j.physbeh.2011.04.052 pmid:21549724.38. McCallum SE, Taraschenko OD, Hathaway ER, Vincent MY, Glick SD. Účinky 18-metoxykoronaridínu na zvýšenie príjmu sacharózy vyvolané grelínom a pretečenie dopamínu u samíc potkanov. Psychopharmacology. 2011;215(2):247–56. Epub 2011/01/07. doi: 10.1007/s00213-010-2132-0 pmid:21210086; PubMed Central PMCID: PMCPMC3790315.39. Grady SR, Drenan RM, Breining SR, Yohannes D, Wageman ČR, Fedorov NB, et al. Štrukturálne rozdiely určujú relatívnu selektivitu nikotínových zlúčenín pre natívne alfa 4 beta 2*-, alfa 6 beta 2*-, alfa 3 beta 4*- a alfa 7-nikotín acetylcholínové receptory. Neuropharmacology. 2010;58(7):1054–66. Epub 2010/02/02. doi: 10.1016/j.neuropharm.2010.01.013 pmid:20114055; PubMed Central PMCID: PMCPMC2849849.40. Mihalak KB, Carroll FI, Luetje CW. Vareniklín je čiastočný agonista na alfa4beta2 a úplný agonista na alfa7 neurónových nikotínových receptoroch. Molekulárna farmakológia. 2006;70(3):801–5. Epub 2006/06/13. doi: 10.1124/mol.106.025130 pmid:16766716.41. Garrison GD, Dugan SE. Vareniklín: možnosť liečby prvej línie na odvykanie od fajčenia. Klinická terapeutika. 2009;31(3):463–91. Epub 2009/04/28. doi: 10.1016/j.clinthera.2009.03.021 pmid:19393839.42. Steensland P, Simms JA, Holgate J, Richards JK, Bartlett SE. Vareniklín, čiastočný agonista alfa4beta2 nikotínového acetylcholínového receptora, selektívne znižuje spotrebu a vyhľadávanie etanolu. Zborník Národnej akadémie vied Spojených štátov amerických. 2007;104(30):12518–23. Epub 2007/07/13. doi: 10.1073/pnas.0705368104 pid:17626178; PubMed Central PMCID: PMCPMC1914040.43. Rollema H, Chambers LK, Coe JW, Glowa J, Hurst RS, Lebel LA a kol. Farmakologický profil parciálneho agonistu alfa4beta2 nikotínového acetylcholínového receptora vareniklínu, účinného pomocníka pri odvykaní od fajčenia. Neuropharmacology. 2007;52(3):985–94. Epub 2006/12/13. doi: 10.1016/j.neuropharm.2006.10.016 pmid:17157884.44. Rollema H, Shrikhande A, Ward KM, Tingley FD 3rd, Coe JW, O'Neill BT a kol. Predklinické vlastnosti parciálnych agonistov alfa4beta2 nikotínového acetylcholínového receptora vareniklínu, cytizínu a dianiklínu sa premietajú do klinickej účinnosti pri závislosti od nikotínu. Britský časopis farmakológie. 2010;160(2):334–45. Epub 2010/03/25. doi: 10.1111/j.1476-5381.2010.00682.x pmid:20331614; PubMed Central PMCID: PMCPMC2874855.{C}{C}{C}45. Wise RA. Dobrovoľný príjem etanolu u potkanov po vystavení etanolu v rôznych rozvrhoch. Psychopharmacologia. 1973;29(3):203–10. Epub 1973/01/01. pmid:4702273. doi: 10.1007/bf00414034{C}{C}{C}46. Crunelle CL, Schulz S, de Bruin K, Miller ML, van den Brink W, Booij J. Od dávky závislé a trvalé účinky vareniklínu na dostupnosť dopamínového D2/3 receptora u potkanov. European neuropsychopharmacology: časopis European College of Neuropsychopharmacology. 2011;21(2):205–10. doi: 10.1016/j.euroneuro.2010.11.001 pmid:21130610.{C}{C}{C}47. Biala G, Staniak N, Budzynska B. Účinky vareniklínu a mekamylamínu na získanie, expresiu a obnovenie preferencie miesta podmieneného nikotínom pomocou primovania liečiva u potkanov. Farmakologické archívy Naunyna-Schmiedeberga. 2010;381(4):361–70. doi: 10.1007/s00210-010-0498-5 pmid:20217050.48. Levin ED, Mead T, Rezvani AH, Rose JE, Gallivan C, Gross R. Nikotínový antagonista mekamylamín prednostne inhibuje kokaín vs. samopodávanie potravy u potkanov. Fyziológia a správanie. 2000;71(5):565–70. pmid:11239676. doi: 10.1016/s0031-9384(00)00382-649. Liu X, Caggiula AR, Yee SK, Nobuta H, Poľsko RE, Pechnick RN. Obnovenie správania pri hľadaní nikotínu stimulmi spojenými s drogami po vyhynutí u potkanov. Psychopharmacology. 2006;184(3–4):417–25. doi: 10.1007/s00213-005-0134-0 pmid:16163522; PubMed Central PMCID: PMC2810478.50. Tutka P, Zatonski W. Cytizín na liečbu závislosti na nikotíne: od molekuly k terapeutickej účinnosti. Farmakologické správy: PR. 2006;58(6):777–98. Epub 2007/01/16. pmid:17220536.51. Tutka P, Mroz T, Bednarski J, Styk A, Ognik J, Mosiewicz J, et al. Cytizín inhibuje antikonvulzívnu aktivitu fenytoínu a lamotrigínu u myší. Farmakologické správy: PR. 2013;65(1):195–200. pmid:23563038. doi: 10.1016/s1734-1140(13)70978-252. Quik M, Polonskaya Y, Gillespie A, KL G, Langston JW. Diferenciálne zmeny v nikotínových receptoroch alfa6 a beta3 podjednotkových messengerových RNA u opíc substantia nigra po nigrostriatálnej degenerácii. Neuroscience. 2000;100(1):63–72. Epub 2000/09/21. pmid:10996459. doi: 10.1016/s0306-4522(00)00244-x53. Quik M, Polonskaya Y, Kulak JM, McIntosh JM. Zraniteľnosť väzbových miest 125I-alfa-konotoxínu MII voči nigrostriatálnemu poškodeniu u opíc. Journal of neuroscience: oficiálny časopis Spoločnosti pre neurovedy. 2001;21(15):5494–500. Epub 2001/07/24. pmid:11466420.54. Simms JA, Steensland P, Medina B, Abernathy KE, Chandler LJ, Wise R a kol. Prerušovaný prístup k 20 % etanolu vyvoláva vysokú spotrebu etanolu u potkanov Long-Evans a Wistar. Alkoholizmus, klinický a experimentálny výskum. 2008;32(10):1816–23. Epub 2008/08/02. doi: 10.1111/j.1530-0277.2008.00753.x pmid:18671810; PubMed Central PMCID: PMCPMC3151464.55. Quik M, Wonnacott S. {alfa}6{beta}2* a {alfa}4{beta}2* nikotínové acetylcholínové receptory ako liekové ciele pri Parkinsonovej chorobe. Pharmacol Rev. 2011;63(4):938–66. doi: 10.1124/pr.110.003269{C}{C}{C}56. Feduccia AA, Simms JA, Mill D, Yi HY, Bartlett SE. Vareniklín znižuje príjem etanolu a zvyšuje uvoľňovanie dopamínu cez neurónové nikotínové acetylcholínové receptory v nucleus accumbens. Britský časopis farmakológie. 2014. Epub 2014/03/19. doi: 10.1111/bph.12690 pmid:24628360.{C}{C}{C}57. Značka GP, Rada P, Pothos E, Hoebel BG. Účinky kŕmenia a pitia na uvoľňovanie acetylcholínu v nucleus accumbens, striatum a hippocampus voľne sa správajúcich potkanov. Časopis neurochémie. 1992;58(6):2269–74. Epub 1992/06/01. pmid:1573406. doi: 10.1111/j.1471-4159.1992.tb10973.x{C}{C}{C}58. Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. Falošné kŕmenie sacharózou v režime prejedania opakovane uvoľňuje dopamín accumbens a eliminuje acetylcholínovú reakciu sýtosti. Neuroscience. 2006;139(3):813–20. Epub 2006/02/08. doi: 10.1016/j.neuroscience.2005.12.037 pmid:16460879.{C}{C}{C}59. Hoebel BG, Avena NM, Rada P. Accumbens dopamín-acetylcholínová rovnováha v prístupe a vyhýbaní sa. Súčasný názor vo farmakológii. 2007;7(6):617–27. doi: 10.1016/j.coph.2007.10.014{C}{C}{C}60. Aosaki T, Miura M, Suzuki T, Nishimura K, Masuda M. Hypotéza acetylcholín-dopamínovej rovnováhy v striate: aktualizácia. Medzinárodná geriatria a gerontológia. 2010;10 Suppl 1:S148–57. Epub 2010/07/16. doi: 10.1111/j.1447-0594.2010.00588.x pmid:20590830.{C}{C}{C}61. Ostlund SB, Kosheleff AR, Maidment NT. Diferenciálne účinky systémovej blokády cholinergného receptora na Pavlovovu motivačnú motiváciu a cielený výber akcie. Neuropsychopharmacology: oficiálna publikácia American College of Neuropsychopharmacology. 2014;39(6):1490–7. Epub 2013/12/29. doi: 10.1038/npp.2013.348 pid:24370780; PubMed Central PMCID: PMCPMC3988553.{C}{C}{C}62. Ford MM, Fretwell AM, Nickel JD, Mark GP, Strong MN, Yoneyama N a kol. Vplyv mekamylamínu na samopodávanie etanolu a sacharózy. Neuropharmacology. 2009;57(3):250–8. Epub 2009/06/09. doi: 10.1016/j.neuropharm.2009.05.012 pmid:19501109; PubMed Central PMCID: PMCPMC2716427.{C}{C}{C}63. Palotai M, Bagosi Z, Jaszberenyi M, Csabafi K, Dochnal R, Manczinger M, et al. Ghrelín zosilňuje nikotínom indukované uvoľňovanie dopamínu v striate potkanov. Medzinárodná neurochémia. 2013;63(4):239–43. doi: 10.1016/j.neuint.2013.06.014 pmid:23831084.{C}{C}{C}64. Sajja RK, Rahman S. Lobelín a cytizín znižujú dobrovoľné pitie etanolu u samcov myší C57BL/6J. Pokrok v neuropsychofarmakológii a biologickej psychiatrii. 2011;35(1):257–64. Epub 2010/11/30. doi: 10.1016/j.pnpbp.2010.11.020 pmid:21111768.{C}{C}{C}65. Shaffer CL, Gunduz M, Ryder TF, O'Connell TN. Druhové rozdiely v biotransformácii čiastočného agonistu alfa 4 beta 2 nikotínového acetylcholínového receptora: účinky rôznych glukuronidových metabolitov na celkovú dispozíciu zlúčeniny. Metabolizmus a dispozícia liečiv: biologický osud chemikálií. 2010;38(2):292–301. Epub 2009/11/17. doi: 10.1124/dmd.109.030171 pmid:19910512.66. Nickell JR, viceprezident Grinevich, Siripurapu KB, Smith AM, Dwoskin LP. Potenciálne terapeutické využitie mekamylamínu a jeho stereoizomérov. Farmakológia, biochémia a správanie. 2013, 108: 28-43. Epub 2013/04/23. doi: 10.1016/j.pbb.2013.04.005 pmid:23603417; PubMed Central PMCID: PMCPMC3690754.67. Rahman S, Engleman EA, Bell RL. Modulácia nikotínových receptorov na liečbu závislosti od alkoholu a drog. Hranice v neurovede. 2014, 8: 426. Epub 2015/02/03. doi: 10.3389/fnins.2014.00426 pid:25642160; PubMed Central PMCID: PMCPMC4295535.68. Zaniewska M, McCreary AC, Stefanski R, Przegalinski E, Filip M. Účinok vareniklínu na akútne a opakované lokomotorické reakcie na nikotín u potkanov. Synapse (New York, NY). 2008;62(12):935–9. doi: 10.1002/syn.20564 pid:18798299.69. Goutier W, Kloeze MB, McCreary AC. Účinok vareniklínu na vývoj a expresiu nikotínom indukovanej behaviorálnej senzibilizácie a krížovej senzibilizácie u potkanov. Biológia závislostí. 2015;20(2):248–58. doi: 10.1111/adb.12108 pmid:24251901.70. Igari M, Alexander JC, Ji Y, Qi X, Papke RL, Bruijnzeel AW. Vareniklín a cytizín znižujú dysforický stav spojený so spontánnym vysadením nikotínu u potkanov. Neuropsychopharmacology: oficiálna publikácia American College of Neuropsychopharmacology. 2014;39(2):455–65. doi: 10.1038/npp.2013.216 pmid:23966067; PubMed Central PMCID: PMC3870769.71. McCarthy MJ, Zhang H, Neff NH, Hadjiconstantinou M. Desenzibilizácia delta-opioidných receptorov v nucleus accumbens počas odvykania od nikotínu. Psychopharmacology (Berl). 2011;213(4):735–44. Epub 2010/10/14. doi: 10.1007/s00213-010-2028-z pmid:20941594.72. Buccafusco JJ, Beach JW, Terry AV. Desenzibilizácia nikotínových acetylcholínových receptorov ako stratégia vývoja lieku. J Pharmacol Exp Ther. 2009;328(2):364–70. pmid:19023041. doi: 10.1124/jpet.108.145292.73. Picciotto MR, Addy NA, Mineur YS, Brunzell DH. Nie je to „buď/alebo“: Aktivácia a desenzibilizácia nikotínových acetylcholínových receptorov prispievajú k správaniu súvisiacemu so závislosťou od nikotínu a náladou. Prog Neurobiol. 2008, 84: 329-42. pmid:18242816. doi: 10.1016/j.pneurobio.2007.12.005.74. Ortells MO, Arias HR. Neurónové siete závislosti od nikotínu. Int J Biochem Cell Biol. 2010;42(12):1931–5. Epub 2010/09/14. S1357-2725(10)00301-8 [pii] doi: 10.1016/j.biocel.2010.08.019 pmid:20833261.75. Zhang J, Xiao YD, Jordan KG, Hammond PS, Van Dyke KM, Mazurov AA a kol. Analgetické účinky sprostredkované neuronálnymi agonistami nikotínových acetylcholínových receptorov: korelácia s desenzibilizáciou alfa4beta2* receptorov. Eur J Pharm Sci. 2012;47(5):813–23. Epub 2012/10/06. S0928-0987(12)00366-1 [pii] doi: 10.1016/j.ejps.2012.09.014 pid:23036283.76. Mineur YS, Picciotto MR. Nikotínové receptory a depresia: prehodnotenie a revízia cholinergnej hypotézy. Trends Pharmacol Sci. 2010, 31: 580-6. Epub 2010/10/23. S0165-6147(10)00167-7 [pii] doi: 10.1016/j.tips.2010.09.004 pmid:20965579.77. Renda A, Nashmi R. Chronická predbežná liečba nikotínom je dostatočná na zvýšenie regulácie alfa4* nikotínových receptorov a na zvýšenie perorálneho samoaplikovania nikotínu u myší. Neuroscience BMC. 2014, 15: 89. Epub 2014/07/21. doi: 10.1186/1471-2202-15-89 pmid:25038610; PubMed Central PMCID: PMCPMC4133059.78. Exley R, Clements MA, Hartung H, McIntosh JM, Franklin M, Bermudez I a kol. Striatálny prenos dopamínu je znížený po chronickom nikotíne s poklesom kontroly alfa6-nikotínových receptorov v nucleus accumbens. Európsky časopis neurovedy. 2013;38(7):3036–43. Epub 2013/07/12. doi: 10.1111/ejn.12298 pid:23841846.79. Perez XA, McIntosh JM, Quik M. Dlhodobá liečba nikotínom znižuje expresiu a funkciu alfa6beta2* nikotínového receptora v nucleus accumbens. Časopis neurochémie. 2013;127(6):762–71. Epub 2013/09/03. doi: 10.1111/jnc.12442 pid:23992036; PubMed Central PMCID: PMCPMC3859710.80. Madsen HB, Koghar HS, Pooters T, Massalas JS, Drago J, Lawrence AJ. Úloha nikotínových receptorov obsahujúcich alfa4 a alfa6 pri získavaní a udržiavaní samostatného podávania nikotínu. Addict Biol. 2014. Epub 2014/04/23. doi: 10.1111/adb.12148 pmid:24750355.81. Picciotto MR, Kenny PJ. Molekulárne mechanizmy, ktoré sú základom správania súvisiaceho so závislosťou od nikotínu. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013;3(1):a012112. Epub 2012/11/13. cshperspect.a012112 [pii] doi: 10.1101/cshperspect.a012112 pmid:23143843; PubMed Central PMCID: PMC3530035.82. Leslie FM, Mojica CY, Reynaga DD. Nikotínové receptory v dráhach závislosti. Mol Pharmacol. 2013;83(4):753–8. Epub 2012/12/19. mol.112.083659 [pii] doi: 10.1124/mol.112.083659 pmid:23247824.83. De Biasi M, Dani JA. Odmena, závislosť, odstúpenie od nikotínu. Annu Rev Neurosci. 2011, 34: 105-30. Epub 2011/03/29. doi: 10.1146/annurev-neuro-061010-113734 pid:21438686; PubMed Central PMCID: PMC3137256.84. Quik M, Perez XA, Grady SR. Úloha alfa6 nikotínových receptorov v dopaminergnej funkcii CNS: význam pre závislosť a neurologické poruchy. Biochem Pharmacol. 2011;82(8):873–82. Epub 2011/06/21. S0006-2952(11)00366-2 [pii] doi: 10.1016/j.bcp.2011.06.001 pmid:21684266; PubMed Central PMCID: PMC3264546.85. Hebebrand J, Albayrak O, Adan R, Antel J, Dieguez C, de Jong J a kol. „Závislosť od jedenia“ skôr než „závislosť od jedla“ lepšie vystihuje návykové stravovacie správanie. Neurovedy a biobehaviorálne recenzie. 2014, 47: 295-306.
- 2. Te Morenga L, Mallard S, Mann J. Diétne cukry a telesná hmotnosť: systematické preskúmanie a metaanalýzy randomizovaných kontrolovaných štúdií a kohortových štúdií. BMJ (Clinical research ed). 2013, 346: e7492. Epub 2013 / 01 / 17. dva: 10.1136 / bmj.e7492 pmid: 23321486.
;
