Znížená citlivosť na inzulín súvisí s menej endogénnym dopamínom na receptoroch D2 / 3 vo Ventral Striatum zdravých neobytných ľudí (2015)

Int J Neuropsychopharmacol. 2015 Feb 25. pii: pyv014. dva: 10.1093 / ijnp / pyv014.

Caravaggio F1, Borlido C1, Hahn M1, Feng Z1, Fervaha G1, Gerretsen P1, Nakajima S1, Plitman E1, Chung JK1, Iwata Y1, Wilson A1, Remington G1, Graff-Guerrero A2.

abstraktné

POZADIE:

Potravinová závislosť je diskutovanou témou v neurovede. Dôkazy svedčia o tom, že cukrovka súvisí so zníženou bazálnou koncentráciou dopamínu v nucleus accumbens, podobne ako u osôb s drogovou závislosťou, Nie je známe, či citlivosť na inzulín súvisí s hladinami endogénneho dopamínu vo ventrálnom striatum človeka. Preskúmali sme to s použitím agonistu dopamínu D2/3 receptoru rádioaktivity [11C] - (+) - PHNO a výzva na akútnu depléciu dopamínu. V samostatnej vzorke zdravých osôb sme skúmali, či deplécia dopamínu môže zmeniť citlivosť na inzulín.

metodika:

Citlivosť na inzulín sa stanovila pre každého jedinca z plazmatickej glukózy nalačno a inzulínu pomocou Homeostasis Model Assessment II. Jedenásť zdravých neobéznych a nondiabetických osôb (samica 3) poskytlo základnú líniu [11C] - (+) - PHNO, z ktorého 9 poskytoval skenovanie pri demineralizácii dopamínu, čo umožňuje odhady endogénneho dopamínu pri dopamínovom D2/3 receptor. Deplécia dopamínu sa dosiahla pomocou alfa-metyl-para-tyrozínu (64mg / kg, PO). U zdravých osôb 25 (samica 9) bola nalačno plazma a glukóza získané pred a po vyčerpaní dopamínu.

Výsledky:

Endogénny dopamín v ventrálnom striatum dopamíne D2/3 receptor pozitívne koreloval s citlivosťou na inzulín (r(7) = 84, P = .005) a negatívne korelovali s hladinami inzulínu (r (7) = - 85, P = .004). Hladiny glukózy neboli korelované s endogénnym dopamínom v ventrálnom striatom dopamíne D2/3 prijímač (r (7) = - 49, P = .18). Konzistentne, akútna deplécia dopamínu u zdravých osôb signifikantne znížila citlivosť na inzulín (t (24) = 2.82, P = .01), zvýšené hladiny inzulínu (t (24) = - 2.62, P = .01), a nemenila hladiny glukózy (t (24) = - 0.93, P = .36).

ZÁVER:

U zdravých jedincov je znížená citlivosť na inzulín spojená s menej endogénnym dopamínom pri dopamíne D2/3 receptor v ventrálnom striate. Navyše, akútna deplécia dopamínu znižuje citlivosť na inzulín. Tieto zistenia môžu mať dôležité dôsledky pre neuropsychiatrické populácie s metabolickými abnormalitami.

© Autor 2015. Vydáva Oxford University Press v mene CINP.

KĽÚČOVÉ SLOVÁ:

D2; diabetes; dopamínu; glukóza; inzulín

úvod

Nepretržité zvyšovanie výskytu obezity a cukrovky v Severnej Amerike, o ktorom sa predpokladá, že súvisí s nadmernou konzumáciou potravín s vysokým obsahom tuku a vysokým obsahom cukru, predstavuje vážne zaťaženie verejného zdravia (Mokdad a kol., 2001; Seaquist, 2014). Koncepcia potravinovej závislosti, v ktorej sú veľmi chutné potraviny považované za obohacujúce ako drogy zneužívania (Lenoir a kol., 2007) zostáva témou, ktorá je veľmi diskutovaná (Ziauddeen a kol., 2012; Volkow a spol., 2013a). In vivo štúdie s mozgovými zobrazeniami u ľudí podporili tento koncept a demonštrovali podobné zmeny v mozgu medzi obéznymi osobami a osobami s drogovou závislosťou (Volkow a spol., 2013a, 2013b). Konkrétnejšie bolo preukázané pomocou pozitrónovej emisnej tomografie (PET), že obézne osoby a osoby s drogovou závislosťou majú menej dopamínu D2/3 receptor (D2/3R) dostupnosť v striate (Wang a kol., 2001), podobne ako u nervových markerov pozorovaných aj pri hlodavcoch, ktoré nadmerne konzumujú chutné potraviny (Johnson a Kenny, 2010).

Striatálny dopamín, najmä vo ventrálnom striate (VS), je dôležitým modulátorom odmeňovania a spotreby potravín a liekov (Palmiter, 2007). Niekoľko dôkazov naznačuje, že diabetes a znížená citlivosť na inzulín (IS) môžu súvisieť so zníženým endogénnym dopamínom vo VS. Znížená dopamínergná aktivita mozgu bola pozorovaná u diabetických hlodavcov a mozgových kmeňov po mozgu, čo naznačuje znížená rýchlosť syntézy dopamínu (Crandall a Fernstrom, 1983; Trulson a Himmel, 1983; Saller, 1984; Bitar a kol., 1986; Bradberry a kol., 1989; Kono a Takada, 1994) a metabolizmus (Saller, 1984; Kwok a kol., 1985; Bitar a kol., 1986; Kwok a Juorio, 1986; Lackovic a kol., 1990; Chen a Yang, 1991; Lim et al., 1994). Hlodavce vyrobené z hypoinzulinémie prostredníctvom streptozotocínu preukázali zníženie bazálnych hladín dopamínu v nucleus accumbens (Murzi a spol., 1996; O'Dell a kol., 2014), ako aj tlmenie dopamínu v reakcii na amfetamín (Murzi a spol., 1996; O'Dell a kol., 2014). Najmä inzulín moduluje expresiu bunkového povrchu (Garcia a kol., 2005; Daws a kol., 2011) a funkcie (Owens a kol., 2005; Sevak a kol., 2007; Williams a kol., 2007; Schoffelmeer a kol., 2011) dopamínového transportéra (DAT). Okrem toho sú inzulínové receptory exprimované v nucleus accumbens a v dopamínových neurónoch stredného mozgu (Werther a kol., 1987; Figlewicz a kol., 2003), kde môžu modulovať spúšťanie neurónov, energetickú homeostázu a behaviorálne reakcie na odmeňovanie stimulov, ako sú potraviny, kokaín a amfetamín (Galici a kol., 2003; Konner a kol., 2011; Schoffelmeer a kol., 2011; Mebel a kol., 2012; Labouebe a spol., 2013). Súhrnne tieto údaje naznačujú, že znížený IS môže súvisieť s nižšími hladinami endogénneho dopamínu vo VS.

Doterajší stav techniky 2 PET štúdie skúmali vzťah medzi striatálnym dopamínom D2/3Dostupnosť a hladiny nalaendocrínových hormónov nalačno (Dunn a kol., 2012; Guo a spol., 2014). Použitím antagonistu rádioaktívneho činidla [18F] -fallypride, Dunn a kolegovia (2012) že dopamín D2/3R dostupnosť vo VS negatívne korelovala s IS vo vzorke obéznych a neobytných žien. Keďže viazanie rádioaktívnej látky je citlivé na endogénny dopamín na začiatku liečby (Laruelle a spol., 1997; Verhoeff a kol., 2001), jedným z možných vysvetlení tohto zistenia je, že osoby so zníženým IS majú menej endogénneho dopamínu obsadzujúceho D2/3R vo VS a tým aj väčšiu väzbu radiotraktora na začiatku. Tiež sa preukázalo s PET, že jedinci s kokaínovou závislosťou majú menej endogénneho dopamínu pri D2/3R vo VS (Martinez a kol., 2009). Dôkaz, že jedinci s vyššou inzulínovou rezistenciou majú tiež menej endogénneho dopamínu pri D2/3R vo VS by podporovala modulujúcu úlohu inzulínovej signalizácie na dopaminergných okruhoch odmeňovania mozgu (Daws a kol., 2011) a správanie pri hľadaní potravy (Pal et al., 2002). Avšak žiadne štúdie in vivo nepreverovali, ako priame odhady endogénnych hladín dopamínu pri D2/3R vo VS súvisia s odhadmi IS u ľudí.

Používanie PET s konkrétnymi rádioligandami pre D2/3R, je možné dosiahnuť priame odhady endogénneho dopamínu obsadeného D2/3R u ľudí in vivo. To sa dá dosiahnuť porovnaním percentuálnej zmeny v potenciáli viazania (BPND) medzi základným PET vyšetrením a vyšetrením pri akútnom vyčerpaní dopamínu (Laruelle a spol., 1997; Verhoeff a kol., 2001). Na základe obsadenosti modelu, pretože radiotracer viazanie na D2/3R je citlivý na hladiny dopamínu na začiatku liečby, zmeny v BPND po vyčerpaní dopamínu odrážajú, koľko dopamínu obsadilo receptory na začiatku liečby (Laruelle a spol., 1997; Verhoeff a kol., 2001). Akútna deplécia dopamínu môže byť dosiahnutá u ľudí inhibíciou syntézy dopamínu prostredníctvom inhibítora tyrozínhydroxylázy alfa-metyl-para-tyrozín (AMPT). Táto paradigma bola použitá na objasnenie rozdielov v endogénnych hladinách dopamínu obsadzujúcich D2/3R v striatúch jedincov s neuropsychiatrickými ochoreniami (Martinez a kol., 2009).

Naša skupina vyvinula [11C] - (+) - PHNO, prvý agonista PET radiotracer pre D2/3R (Wilson a kol., 2005; Graff-Guerrero a kol., 2008; Caravaggio a spol., 2014). Použitie agonistu radiotraktora, ktorý by mal viac napodobňovať väzbu endogénneho ligandu, môže ponúknuť citlivejší a funkčne významnejší odhad endogénneho dopamínu u ľudí. Ďalej sme nedávno potvrdili použitie [11C] - (+) - PHNO na stanovenie endogénnych hladín dopamínu pri D2/3R použitím výzvy AMPT (Caravaggio a spol., 2014). Súhrnne, ľudské údaje in vivo naznačujú, že tento indikátor je citlivejší na rozdiely v hladinách endogénneho dopamínu ako antagonisty rádioterapov, ako je [11C] -karopridu (Shotbolt a kol., 2012; Caravaggio a spol., 2014) a preto môže byť lepšie pri objasňovaní rozdielov v hladinách endogénneho dopamínu pri D2/3R u ľudí. Použitím [11C] - (+) - PHNO index telesnej hmotnosti (BMI) v neobéznom rozsahu bol pozitívne korelovaný s BPND vo VS, ale nie do dorzálneho striatu (Caravaggio a spol., 2015). Jedným z možných vysvetlení tohto zistenia je, že osoby s vyšším BMI majú menej endogénneho dopamínu obsadzujúceho D2/3R vo VS. Toto predchádzajúce zistenie ďalej podporuje skúmanie vzťahu medzi IS a endogénnym dopamínom špecificky vo VS, ako je merané pomocou [11C] - (+) - Phnom.

Použitím [11C] - (+) - PHNO a paradigmy akútneho dopamínovej deplecie, sme sa snažili po prvýkrát preskúmať, či odhady endogénneho dopamínu pri D2/3R vo VS zdravých neobéznych ľudí súvisí s IS. Predpokladali sme, že osoby so zníženým IS budú mať menej endogénneho dopamínu, ktorý bude mať D2/3R vo VS na začiatku. Zdraví účastníci boli hodnotení, aby poskytli: 1) dôkaz o koncepcii vzťahu medzi IS a mozgom dopamínom bez prítomnosti zmätených zmien, ktoré sa môžu vyskytnúť v chorobných stavoch; a 2) referenčným kritériom pre budúce porovnanie v klinických populáciách. Tiež sme sa snažili zistiť, či zníženie endogénneho dopamínu s AMPT by mohlo viesť k zmenám IS u zdravých jedincov. Objasnenie vzťahu medzi hladinami IS a dopamínu v mozgu ľudí in vivo by predstavovalo dôležitý prvý krok v porozumení vzájomného pôsobenia medzi metabolickým zdravím, homeostázou v oblasti energie a obvodmi odmeňovania mozgu pri ochorení a ochoreniach (Volkow a spol., 2013a, 2013b).

Metódy a materiály

účastníci

Údaje pre 9 účastníkov, ktorí prispeli k časti štúdie odhadujúcej endogénny dopamín s PET, boli predtým hlásené (Caravaggio a spol., 2014). Všetci účastníci boli pravicoví a bez akýchkoľvek závažných liečebných alebo psychiatrických porúch, ktoré boli stanovené v klinickom rozhovore, Mini International Neuropsychiatric Interview, základné laboratórne testy a elektrokardiografia. Účastníci boli nefajčiari a od začiatku každého PET vyšetrenia sa požadovalo, aby mali zápornú močovú obrazovku na liečbu drog a / alebo tehotenstva. Štúdia bola schválená Výkonnou radou pre výskum v Centre pre závislosť a duševné zdravie v Toronte a všetci účastníci poskytli písomný informovaný súhlas.

Podávanie metyrozínu / AMPT

Postup pre AMPT-indukovanú depléciu dopamínu bol publikovaný inde (Verhoeff a kol., 2001; Caravaggio a spol., 2014). Stručne povedané, deplécia dopamínu bola indukovaná orálnym podávaním 64 mg metyrozínu na kilogram telesnej hmotnosti počas 25 hodín. Nezávisle od hmotnosti nebol dávkovaný žiadny účastník> 4500 6 mg. Metyrozín sa podával v 9 rovnakých dávkach v nasledujúcich časoch: 00:12, 30:3.5 (po 5 hodinách), 00:8 (po 9 hodinách) a 00:12 (po 1 hodinách) v 6. deň a 00:21 (po 10 hodinách) a 00:25 (po 2 hodinách) v deň 12. Následné AMPT PET skenovanie bolo naplánované na 28:4, 2 hodín po počiatočnej dávke metyrozínu. Subjekty boli počas podávania AMPT pod priamym pozorovaním a spali cez noc na nemocničných výskumných lôžkach, aby uľahčili dávkovací režim AMPT a monitorovali možné vedľajšie účinky. Subjekty boli navyše inštruované, aby počas 1.25-denného príjmu vypili najmenej 10 litre tekutín, aby sa zabránilo tvorbe kryštálov AMPT v moči, a na zabezpečenie dodržiavania sa sledoval príjem tekutín. Okrem toho sa na alkalizáciu moču, ktorá zvyšuje rozpustnosť AMPT, podával hydrogenuhličitan sodný (00 g) perorálne o 1:7 večer večer pred 00. dňom a o 1:XNUMX ráno XNUMX. deň podania.

Plazmatické dáta pre pôst

Účastníci boli požiadaní, aby sa zdržali konzumácie a pitia tekutín s výnimkou vody pre 10 až 12 hodín pred odberom krvných prác, zhromaždených na 9: 00 am. Pre účastníkov, ktorí vykonali PET vyšetrenie (n = 11), bola v deň základnej PET vyšetrení odobratá krvná práca nalačno. Dvadsaťpäť zdravých účastníkov (ženy 9, priemerný vek = 31 ± 11, BMI: 22-28) poskytlo začiatok krvnej práce nalačno (9: 00 am) a po podaní dávok AMNT 5. Pre 13 týchto subjektov bolo možné zbierať krvnú prácu 24 hodín. Pokiaľ ide o zvyšok subjektov, 4 poskytol krvnú prácu 6 až 7 dní, 4 poskytol 10 do 14 dní a 2 za predpokladu, 36 až 43 dní. Krv na meranie glukózy sa zhromaždila v skúmavke so šedým zátkou 4-ml obsahujúca fluorid sodný ako konzervačné činidlo a oxalát draselný ako antikoagulant. Plazma bola testovaná na glukózu na analyzátore EXL 200 (Siemens) s použitím adaptácie metódy hexokinázy-glukózy-6-fosfát dehydrogenázy. Krv na meranie inzulínu sa zhromaždila v červenej zátkovej trubici 6-mL bez aditív. Sérum sa analyzovalo na prístroji Access 2 Analyzer (Beckman Coulter) s použitím paramagnetických častíc, chemiluminiscenčného imunotestu na kvantitatívne stanovenie hladín inzulínu v ľudskom sére. Index IS pre ukladanie glukózy sa odhadol pre každého jedinca z plazmatickej glukózy na lačno a inzulínu s použitím Homeostasis Model Assessment II (HOMA2), vypočítaného pomocou kalkulačky University of Oxford HOMA2 (v2.2.2; http://www.dtu.ox.ac.uk/homacalculator/) (Wallace a kol., 2004). Odhady IS dosiahnuté s použitím lieku HOMA2 sú veľmi korelované s odhadmi dosiahnutými metódou hyperinzulinemickej-euglykemickej svorky (Matthews a kol., 1985; Levy a kol., 1998).

PET Imaging

Účastníci podstúpili 2 [11C] - (+) - PHNO PET skenuje, jeden za východiskových podmienok a druhý za 25 hodín po AMPT-indukovanej deplécii dopamínu. Rádiosyntéza [11C] - (+) - PHNO a získanie PET obrazov boli podrobne opísané inde (Wilson a kol., 2000, 2005; Graff-Guerrero a kol., 2010). Stručne, obrázky boli získané s použitím vysoko rozlíšiteľného hlavného PET kamerového systému (CPS-HRRT, Siemens Molecular Imaging), ktorý meria rádioaktivitu v rezoch mozgu 207 s hrúbkou 1.2mm každej. Rozlíšenie v rovine bolo ~ 2.8mm plná šírka pri polovičnom maxime. Prevodové skeny boli získané použitím a 137Cs (T1/2 = 30.2 rok, E = 662 KeV) zdroj jednoprôtového bodu s cieľom poskytnúť korekciu útlmu a emisné údaje boli získané v režime zoznamu. Nespracované údaje boli rekonštruované filtrovanou projekciou. Pre základné [11(11) mCi so špecifickou aktivitou 9 (± 1.5) mCi / μmol a injekčnou hmotou 1087 (± 341) mikrogramov. Pri skúmaní s depléciou dopamínu (n = 2.2) bola stredná dávka rádioaktivity 0.4 (± 9) mCi so špecifickou aktivitou 9 (± 1.6) mCi / μmol a vstreknutou hmotnosťou 1044 (± 310) μg. Nie je žiadny rozdiel v priemernej dávke rádioaktivity (t(8) = 0.98, P= .36), špecifická aktivita (t(8) = 1.09, P= .31) alebo vstrekovaním (t(8) = - 0.61, P= .56) medzi vyšetrením východiskovej a dopamínovej deplecie (n = 9). [11C] - (+) - PHNO skenovacie údaje boli získané za 90 minúty po injekcii. Po dokončení skenovania sa údaje opätovne vymedzili do rámcov 30 (1-15 trvania 1-minút a 16-30 trvania 5-minút).

Analýza obrázkov

Analýza založená na regióne záujmu (ROI) pre [11C] - (+) - PHNO bol podrobne opísaný inde (Graff-Guerrero a kol., 2008; Tziortzi a kol., 2011). Stručne povedané, krivky časovej aktivity (TAC) z ROI boli získané z dynamických obrazov PET v natívnom priestore s odkazom na obraz MRI, ktorý bol zaregistrovaný spolu s každým jedincom. Spoločná registrácia MRI každého subjektu do PET priestoru bola dosiahnutá pomocou normalizovaného vzájomného informačného algoritmu (Studholme a spol., 1997), ako boli implementované v SPM2 (SPM2, Wellcome, Department of Cognitive Neurology, London; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). TAC sa analyzovali pomocou metódy zjednodušeného referenčného tkaniva (Lammertsma a Hume, 1996) s použitím cerebellum ako referenčnej oblasti na odvodenie kvantitatívneho odhadu väzobného potenciálu v porovnaní s nedisponibilným oddelením (BPND), ako sú definované konvenčnou nomenklatúrou pre in vivo zobrazovanie reverzibilne viažucich rádioligandov (Innis a kol., 2007). Implementácia základnej funkcie metódy zjednodušeného referenčného tkaniva (Gunn a kol., 1997) sa použil na dynamické obrazy PET na generovanie parametrických voxelov BPND mapy pomocou PMOD (v2.7, PMOD Technologies, Zürich, Švajčiarsko). Rozsah, v ktorom boli vytvorené základné funkcie (K2min - K2max) bolo 0.006 na 0.6. Tieto obrázky boli priestorovo normalizované do priestoru MNI mozgu pomocou interpolácie Nearest Neighbor s veľkosťou voxel stanovenou v 2 × 2 × 2mm3 pomocou SPM2. Regionálne BPND odhady boli odvodené z ROI definovaných v priestore MNI. VS a dorzálny striatum (chrbtový chvost, ďalej chvost a chrbtový putamen, ďalej putamen) boli definované podľa Mawlawi a kol. (2001).

Odhad endogénnych hladín dopamínu

Odhady endogénnych hladín dopamínu pri2/3R boli založené na obsadenom modeli, v ktorom viazanie rádiotracujúcich ako [11C] - (+) - PHNO pre D2/3R je citlivý na hladiny dopamínu (Laruelle a spol., 1997; Verhoeff a kol., 2001; Cumming a kol., 2002). Pri tomto modeli sa predpokladá, že: 1) základná D2/3R BPND je zmätený endogénnym dopamínom, to znamená, že čím je koncentrácia dopamínu vyššia, tým nižšia je hodnota D2/3R BPND; 2) D2/3R BPND pri vyčerpaní presnejšie odráža skutočný stav čísla D2/3R; a 3) čiastočné zvýšenie D2/3R BPND po vyčerpaní dopamínu [tj. 100 * (Depletion BPND - Základná hodnota BPND) / Základná hodnota BPND = % ΔBPND] je lineárne úmerný základnej koncentrácii dopamínu v D2/3R za predpokladu, že proces deplécie dopamínu nezmení počet a afinitu D2/3R. Tak,% ΔBPND, za primeraných predpokladov, sa považuje za semikvantitatívny index endogénnych hladín dopamínu pri D2/3R (Verhoeff a kol., 2001). Na základe našich predchádzajúcich analýz sme nedokázali odhadnúť endogénny dopamín v substantia nigra ani sme nedokázali spoľahlivo odhadnúť endogénny dopamín v hypotalame a ventrálnom pallidum pre všetkých subjektov (Caravaggio a spol., 2014). Tieto ROI sa preto v súčasnej analýze nevyšetrovali.

Štatistická analýza

Našou a priori hypotézou bolo preskúmať vzťah medzi IS a endogénnym dopamínom vo VS. Prebiehali sme prieskumné analýzy medzi IS a endogénnym dopamínom vo zvyšku striatu: caudate, putamen a globus pallidus.

Vzťahy medzi základnou úrovňou BPND a IS sa skúmali v oblasti návratnosti investícií len na objasnenie všetkých zistení s hladinami endogénneho dopamínu (ak existujú). Štatistické analýzy boli vykonané pomocou SPSS (v.12.0, SPSS, Chicago, IL) a GraphPad (v.5.0, GraphPad Software, La Jolla, CA). Normálnosť premenných bola stanovená použitím testu D'Agostino-Pearson. Úroveň významnosti pre všetky semenníky bola stanovená na P<05 (2-chvost).

výsledky

Jedenásť zdravých, neobéznych a nondiabetických jedincov (3 samica) sa zúčastnilo časti PET štúdie; podskupina týchto údajov bola predtým hlásená (Tabuľka 1) (Caravaggio a spol., 2014). V rámci celej vzorky jedincov (n = 11) skúmanie korelácií medzi metabolickými premennými účastníka ukázalo, že vek bol pozitívne korelovaný s obvodom pasu (r(9) =. 76, P= .007) a obvod pásu bol pozitívne korelovaný s hladinami inzulínu nalačno (r(9) =. 80, P= .003) (Tabuľka 2).

Tabuľka 1. 

Demografia účastníkov

 Základni účastníci PET 

(n = 11)

AMPT-PET 

účastníci

(n = 9)

Vek (v rokoch)29 (8)29 (9)
Rozsah:20-4320-43
Glukóza nalačno (mmol / l)5 (0.3)5 (0.3)
Rozsah:4.3-5.34.3-5.3
Inzulín nalačno (pmol / l)31 (25)34 (26)
Rozsah:15-10115-101
Citlivosť na inzulín (% S)211 (70)197 (70)
Rozsah:53-27653-276
Index telesnej hmotnosti (kg / m2)25 (2.4)25 (2.4)
Rozsah:22-2822-28
Obvod pása (cm)35 (6)36 (7)
Rozsah:27-5227-52

  • Hodnoty označujú prostriedky so smerodajnou odchýlkou ​​v zátvorkách.

    Skratky: AMPT, alfa-metyl-para-tyrozín; PET, pozitrónová emisná tomografia.

Tabuľka 2. 

Pearsonove korelácie medzi metabolickými premennými

 VekBMIObvod obvoduGlukóza nalačnoInzulín nalačno
Citlivosť na inzulín-0.179 (P= .599)-0.571 (P = .067)-0.602† (P = .050)-0.517 (P = .103)-0.926*** (P = .0001)
Inzulín nalačno0.422 (P = .196)0.529 (P = .095)0.795** (P = .003)0.598† (P = .052) 
Glukóza nalačno0.420 (P = .199)0.063 (P = .855)0.516 (P = .104)  
Obvod pása0.756** (P = .007)0.466 (P = .149)   
Body Mass Index0.050 (P = .883)    

  • †Korelácia je na trendovej úrovni významu: 0.05 (2-sledovaný).

  • **Korelácia je významná na úrovni 0.01 (2-sledovaný).

  • ***Korelácia je významná na úrovni 0.001 (2-sledovaný).

Deväť subjektov 11 poskytlo základný PET scan, ako aj skenovanie pri akútnej deplécii dopamínu vyvolanej AMPT; toto poskytlo odhady endogénneho dopamínu obsadeného D2/3R vo VS na začiatku (tj percentuálna zmena v [11C] - (+) - PHNO BPND pred a po odstránení dopamínu). Odhadovaná základná hodnota obsadenosti dopamínu D2/3R vo VS pozitívne korelovala s IS (r(7) =. 84, P= .005) (Obrázok 1), a korelácia, ktorá zostala po štatistickom riadení nezávisle od veku (r(6) =. 86, P= .007), BMI (r(6) =. 72, P= .04), obvod pása (r (6) =. 75, P= .03) a plazmatické hladiny AMPT (r(6) =. 84, P= .009). Súčasne sa odhaduje základná obsadenosť D2/3R vo VS negatívne korelovala s hladinami inzulínu nalačno (r(7) = -. 85, P= .004), ale nespájala sa s hladinami glukózy na lačno (r(7) = -. 49, P= .18). Obsadzovanie dopamínu v VS nebolo korelované s BMI (r(7) =. 09, P= .80) alebo obvod pásu (r(7) = -. 30, P= .41).

Obrázok 1. 

Vzťah medzi odhadovanou citlivosťou na inzulín (IS) a endogénnym dopamínom u D2/3 receptory (D2/3R) vo ventrálnom striári (VS) zdravých osôb 9.

Predovšetkým vyššie uvedené korelácie s predpokladaným základným obsadením dopamínu D2/3R boli primárne obsadené dopamínom v pravom VS, ale nie v ľavom VS. Konkrétne, obsadenie dopamínu v ľavej VS nebolo korelované s IS (r(7) =. 41, P= .28), hladiny inzulínu na lačno (r(7) = -. 46, P= .22) alebo glukóza (r(7) = -. 33, P= .39), zatiaľ čo obsadenie dopamínu v pravom VS bolo pozitívne korelované s IS (r(7) =. 75, P= .01), negatívne korelovali s hladinami inzulínu nalačno (r(7) = -. 73, P= .02) a nie sú v korelácii s hladinami glukózy (r(7) = -. 39, P= .31).

V rámci celej vzorky jedincov (n = 11) bola základná hodnota [11C] - (+) - PHNO BPND v pravom VS bol negatívne korelovaný s odhadovaným IS (r(9) = -. 65, P= .02) (Obrázok 2). Takže účastníci s najnižšími úrovňami endogénneho dopamínu obsadzujúc D2/3R mal najvyššiu hodnotu BPND na začiatku, čo je v súlade so zníženou konkurenciou pre viazanie markerov endogénnym dopamínom so zníženým IS. Súčasne boli hladiny inzulínu na lačno pozitívne korelované s [11C] - (+) - PHNO BPND v pravom VS (r(9) =. 77, P= .006), zatiaľ čo neexistovala korelácia s hladinami glukózy na lačno (r(9) =. 27, P= .43). Najmä [11C] - (+) - PHNO BPND v ľavom VS nebolo korelované s IS (r(9) = -. 35, P= .29) alebo hladiny inzulínu na lačno (r(9) =. 53, P= .09) a glukózy (r(9) =. 08, P= .81).

Obrázok 2. 

Vzťah medzi základným dopamínom D2/3 receptor (D2/3R) dostupnosť - [11C] - (+) - PHNO BPND - a odhadnutú citlivosť na inzulín (IS) u zdravých osôb 11.

Prieskumné analýzy odhalili, že odhadovaný IS nebol korelovaný s odhadmi endogénneho dopamínu pri D2/3R v kalu (r(7) =. 47, P= .20), putamen (r(7) =. 52, P= .15) alebo globus pallidus (r(7) =. 33, P= .40). Medzi odhadmi obsadenia dopamínu v týchto oblastiach a hladinami inzulínu alebo glukózy nalačno, ako aj BMI a obvodom pasu (všetky P> 05; údaje nie sú zobrazené).

Na preskúmanie toho, ako zníženie endogénneho dopamínu ovplyvňuje IS, zdravé kontroly 25 (priemerný vek = 31 ± 11, žena 9) tiež poskytli nalačno plazmatické hladiny inzulínu a glukózy pred a po AMPT dopamínovej deplécii. AMPT významne zvýšil plazmatické hladiny inzulínu nalačno (t(24) = - 2.62, P= .01), pričom sa významne nezmenili plazmatické hladiny glukózy nalačno (t(24) = - 0.93, P= .36). Je zrejmé, že AMPT výrazne znížil odhadovaný IS (t(24) = 2.82, P= .01) (Obrázok 3). Odstránenie osôb, ktoré mali viac ako interval týždňa 2 medzi odberom krvných prác, významne nezmenilo vyššie uvedené výsledky (údaje nie sú uvedené).

Obrázok 3. 

Účinok deplécie akútneho dopamínu prostredníctvom alfa-metyl-para-tyrozínu (AMPT) na odhadnutú citlivosť na inzulín (IS) a hladiny inzulínu a glukózy v plazme nalačno u zdravých osôb 25 (chybové stĺpce predstavujú SD). V prípade objektov 8 sa ich hodnoty IS vyčerpania stali oproti všeobecnému trendu: 6 sa zvýšil a 2 zostal rovnaký.

Diskusia

Použitím agonistu radiotracéra [11C] - (+) - PHNO a paradigmy akútneho dopamínovej deplecie, po prvýkrát preukazujeme, že IS je pozitívne korelované s hladinami endogénneho dopamínu pri D2/3R vo VS. Pri absencii obezity alebo zjavnej glukózovej dysregulácie sú nižšie endogénne hladiny dopamínu vo VS spojené so zníženým IS. Toto nové zistenie je v súlade s predchádzajúcimi in vivo štúdiami PET skúmajúcimi základnú D2/3Dostupnosť obéznych osôb vo VS (Dunn a kol., 2012) a podporuje predchádzajúce pozitívne ľudské zistenia (Lackovic a kol., 1990), ako aj predklinické zistenia u zvierat (Murzi a spol., 1996; O'Dell a kol., 2014). V súlade so zisteniami PET bolo experimentálne zníženie endogénneho dopamínu vo vzorke zdravých osôb spojené so zníženým IS.

Dôkazy naznačujú, že rezistencia na mozgový inzulín sa súčasne vyskytuje s periférnou rezistenciou na inzulín, pričom inzulín-rezistentní jedinci preukazujú znížený metabolizmus glukózy v VS a prefrontálnej kôre ako odpoveď na periférny inzulínAnthony a kol., 2006). Zaujímavé je, že centrum D2/3R agonizmu u hlodavcov môže zvýšiť koncentrácie glukózy na periférii, a to nielen v mozgu (Arneric a kol., 1984; Saller a Kreamer, 1991). V tejto súvislosti pripúšťa, že bromokriptín, nešpecifický agonista dopamínového receptora, je indikovaný na liečbu cukrovky (Grunberger, 2013; Kumar a kol., 2013). Centrálne sa meniaca funkcia dopamín / inzulínový receptor vo VS u ľudí môže mať klinické dôsledky pri liečbe metabolických porúch. Treba poznamenať, že zatiaľ čo dopamín v látke accumbens sa mení v dôsledku zmien krvnej glukózy ako odpoveď na hyperinzulinémiu, tento vzťah môže byť zložitý, s načasovaním (akútnym až chronickým) a dávkami (fyziologickými a supraphysiologickými) účinkami, ktoré sa zdajú byť dôležitéBello a Hajnal, 2006).

Obmedzenia našej súčasnej štúdie nezahŕňajú odber vzoriek jedincov s dysreguláciou glukózy; preto je ťažké komentovať klinické dôsledky špecifické pre zjavnú kardiometabolickú patológiu. Predpokladá sa, že budúce štúdie skúmajú, ako rôzne stupne glukózového dysmetabolizmu (napr. Inzulínová rezistencia, prediabetes, diabetes) súvisia s endogénnymi hladinami dopamínu a uvolňovaním dopamínu vo VS človeka. Okrem toho budúce štúdie by mali preskúmať, či sa tieto hodnoty menia v porovnaní s liečbou metabolických deficitov. Navyše je dôležité preskúmať naprieč spektrom glukózovej dysregulácie u ľudí, ako koncentrácie dopamínu a fungovanie v VS súvisia s náladou, motiváciou a odmeňovaním. A nakoniec, naša vzorka v súčasnej štúdii je malá. Aj keď sme explicitne nekontrolovali viacnásobné porovnania, je dôležité poznamenať, že pozorovaný vzťah medzi IS a odhadovaným endogénnym dopamínom vo VS prežije korekciu Bonferroni (opravená P prahová hodnota pre význam: P= .01 (0.05 / 4 ROI). Budúce štúdie AMPT, ktoré skúmajú vzťah medzi endogénnym dopamínom v mozgu a IS, by sa mali pokúsiť použiť väčšie veľkosti vzoriek. Vzhľadom na našu malú veľkosť vzorky sme sa vyhnúť skúmaniu vzťahov medzi základnou líniou [11C] - (+) - PHNO BPND a IS v iných investíciách ako VS. Najmä budúce [11C] - (+) - PHNO štúdie s použitím väčších veľkostí vzoriek by mali preskúmať vzťah medzi IS a základnou hodnotou BPND v substantia nigra a hypotalamus: oblasti, kde 100% [11C] - (+) - PHNO BPND signál je spôsobený D3R vs D2R (Searle a kol., 2010; Tziortzi a kol., 2011). Podľa našich vedomostí štúdie nepreverovali, či existuje rozdielny vzťah medzi centrálnym D3R vs D2R s periférnou rezistenciou na inzulín u zvierat alebo ľudí. To si vyžaduje vyšetrovanie, pretože D3R môže hrať úlohu v sekrécii inzulínu na periférii (Ustione a piest, 2012) a D3R knockout myši boli charakterizované ako majúci fenotyp náchylný na obezitu (McQuade a kol., 2004).

Aký je vzťah medzi inzulínom, zmenami koncentrácie dopamínu a odmeňovaním potravy? Zdá sa, že zmeny inzulínu menia funkciu mezolimbického dopamínového systému, čo ovplyvňuje kŕmenie a odmeňovanie (Figlewicz a kol., 2006; Labouebe a spol., 2013). Bolo navrhnuté, že inzulín môže inhibovať dopamínové neuróny vo ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA) a tým znížiť uvoľňovanie dopamínu do adenumens (Palmiter, 2007). Predovšetkým bolo preukázané, že akútne inzulínové injekcie do VTA inhibujú prejedanie sladených jedál s vysokým obsahom tuku u sýtených hlodavcov bez toho, aby zmenili hladové podávanie (Mebel a kol., 2012). Okrem toho hypoinzulinemické hlodavce vykazujú zvýšené kŕmenie súvisiace so zmenenou funkciou jadra accumbens (Pal et al., 2002). Údaje u zdravých hlodavcov naznačujú, že periférne inzulínové injekcie môžu zvýšiť uvoľňovanie dopamínu v nucleus accumbens (Potter a kol., 1999) a inzulín per se môže byť odmenou (Jouhaneau a Le Magnen, 1980; Castonguay a Dubuc, 1989). Preto presné mechanizmy, pomocou ktorých akútna alebo chronická aktivácia inzulínového receptora ovplyvňuje mezolimbický dopamínový systém a hladiny dopamínu v ňom nie sú úplne jasné. Navyše nie je jasné, ako sa tieto systémy môžu meniť v zdravých metabolických stavoch v porovnaní s chorými.

Niekoľko štúdií skúmalo, ako inzulín ovplyvňuje DAT a odmeňovanie spojené s užívaním drog, ktoré pôsobia na DAT, ako je kokaín a amfetamín (Daws a kol., 2011). Napríklad hypoinzulinémické hlodavce samy podávajú menej amfetamínu (Galici a kol., 2003), zatiaľ čo zvýšenie inzulínu v accumbens zvyšuje impulzivitu vyvolanú kokaínom (Schoffelmeer a kol., 2011). Avšak zatiaľ čo molekulárne cesty, ktorými inzulín môže meniť funkciu DAT a expresiu, sú známe, boli v štúdiách pozorované zmiešané výsledky s použitím akútnych alebo chronických manipulácií s inzulínom pre striatumGalici a kol., 2003; Owens a kol., 2005; Sevak a kol., 2007; Williams a kol., 2007; Schoffelmeer a kol., 2011; Owens a kol., 2012; O'Dell a kol., 2014) a VTA (Figlewicz a kol., 1996, 2003; Mebel a kol., 2012). Mnohé z týchto štúdií nerozdielne skúmali, ako inzulín ovplyvňuje DAT v dorzálnom striári v porovnaní s VS, alebo accumbens core vs shell. Toto môže byť potenciálnym zdrojom rozdielov, pretože výraz, regulácia a funkcia DAT sa môže líšiť v rôznych striatálnych subregiónoch (Nirenberg a kol., 1997; Siciliano a kol., 2014). Podľa našich vedomostí in vivo štúdia ľudského mozgu nemala skúmať vzťah medzi inzulínovou rezistenciou a dostupnosťou striatálnej DAT. Zistenia týkajúce sa vzťahu medzi BMI a dostupnosťou striatálnej DAT u ľudí boli zmiešané (Chen a kol., 2008; Thomsen a kol., 2013; van de Giessen a spol., 2013), aj keď tieto štúdie nepreverovali VS. Zaujímavé je, že užívatelia amfetamínu uvádzajú vysoký výskyt detskej obezity a psychopatológie pri jedle (Ricca a kol., 2009), pričom sa ďalej zdôrazňujú dôležité dôsledky správania a neurochemických látok medzi odmeňovaním potravín a liekov (Volkow a kol., 2013b).

Súčasné zistenie, že nižšie IS je spojené so zníženým dopamínom vo VS, by mohlo mať dôsledky na teórie potravín a drogovej závislosti. Bolo navrhnuté, že zvýšenie BMI a predávkovanie je spojené so znížením presynaptickej kapacity syntézy dopamínu v striatom zdravých ľudí (Wilcox a kol., 2010; Wallace a kol., 2014). Údaje z Wang a kolegovia (2014) naznačujú, že obézni jedinci vykazujú oslabené uvoľňovanie dopamínu vo VS ako odpoveď na spotrebu kalórií v porovnaní s neobytnými osobami. Okrem toho, s použitím SPECT sa navrhlo, že obézne ženy vykazujú znížené uvoľňovanie dopamínu v striatine v reakcii na amfetamín (van de Giessen a spol., 2014). Toto môže dobre odzrkadľovať uvoľnené VS dopamínové uvoľňovanie pozorované u diabetických hlodavcov a u osôb s drogovou závislosťou ako odpoveď na psychostimulanty (Volkow a kol., 2009). Bude dôležité objasniť, či osoby s diabetom tiež prejavujú prehĺbenie uvoľňovania striatálneho dopamínu ako reakciu na potraviny, indikácie potravín a / alebo psychostimulanty. Súhrnne, in vivo štúdie na zobrazovanie mozgu u ľudí naznačujú, že obezita a snáď inzulínová rezistencia sú spojené so zníženou syntézou dopamínu, uvoľňovaním a endogénnym tónom vo VS.

Zatiaľ čo sme nenašli žiadny vzťah medzi IS a hladinami endogénneho dopamínu v chrbtovej striate, je dôležité zdôrazniť, že viaceré štúdie na zvieratách zaznamenali zmeny v dopamínovom dorsálnom striatálnom dopamíne a fungovaní neurónov v substantia nigra vo vzťahu k inzulínovej rezistenciiMorris a kol., 2011). Najmä u ľudí bolo zistené, že uvoľňovanie dopamínu v odpovedi na potravu v chrbticovom striate koreluje s hodnotením príjemnosti jedla (Small et al., 2003). Možno, že redukovaný IS ovplyvňuje najskôr funkciu dopamínu VS, pričom zmeny v dopamínovom dorsálnom striatálnom fungovaní sa prejavujú len s vyššou rezistenciou na inzulín. Je možné, že táto štúdia bola podhodnotená a / alebo nevytvorila dostatočne široký rozsah IS na detekciu účinku v dorzálnych striatách.

Tieto údaje majú dôležité dôsledky pre tie neuropsychiatrické poruchy, pri ktorých môže byť inzulínová rezistencia komorbidná alebo súbežná. Napríklad niekoľko dôkazov naznačuje vzťah medzi inzulínovou rezistenciou a vývojom Parkinsonovej choroby (Santiago a Potashkin), Alzheimerovou chorobou (Willette a kol., 2014) a depresia (Pan a kol., 2010). V súlade s hypotézou, že inzulínová rezistencia môže byť spojená so zníženým striatálnym dopamínom, je lákavé špekulovať, že nižšie IS môže poskytnúť ochranné účinky na psychózu u osôb so schizofréniou. Napríklad v čínskej prvej epizóde, nikdy neliečených osôb so schizofréniou, vyššia inzulínová rezistencia korelovala so zníženou závažnosťou pozitívnych symptómov (Chen a kol., 2013). Je dobre známe, že osoby so schizofréniou, ako aj ich nezaujaté príbuzní (Fernandez-Egea a kol., 2008) majú väčšiu pravdepodobnosť metabolických abnormalít; to bolo zistené pred použitím antipsychotiky a po kontrole zvykov životného štýlu (Kirkpatrick a kol., 2012). Navyše rozdiely v tolerancii glukózy môžu rozlišovať podskupiny osôb so schizofréniou charakterizované rôznymi priebehmi závažnosti symptómov (Kirkpatrick a kol., 2009). V súvislosti s týmito zisteniami, v kombinácii s historickým pozorovaním, že inzulínom indukovaná komasa môže zmierniť psychotické symptómy (West a kol., 1955) je zaujímavé špekulovať, že centrálna inzulínová signalizácia na dopamínových neurónoch môže zohrávať úlohu v patológii a liečbe schizofrénie (Lovestone a kol., 2007). Budúce štúdie PET, ktoré skúmajú interakciu medzi psychopatológiou a rezistenciou na inzulín na centrálnych hladinách dopamínu, sa zdajú byť oprávnené.

Na záver, pri použití PET a akútnej výzvy na depléciu dopamínu sme prvýkrát demonštrovali, že odhady IS súvisia s úrovňami endogénneho dopamínu pri D2/3R vo VS zdravých ľudí. Okrem toho akútne zníženie endogénneho dopamínu u zdravých osôb môže zmeniť odhadovaný IS. Súhrnne tieto zistenia predstavujú dôležitý predbežný krok pri objasňovaní toho, ako sa metabolický stav môže prepojiť s hlavnými duševnými chorobami, ako je schizofrénia.

Výrok o záujme

Nakajima hovorí, že získal granty od japonskej spoločnosti na podporu vedy a výskumného fondu nemocníc Inokashira a honorár pre rečníkov od GlaxoSmith Kline, Janssen Pharmaceutical, Pfizer a Yoshitomiyakuhin v minulých rokoch 3. Dr. Graff-Guerrerro v súčasnosti dostáva podporu výskumu od týchto externých agentúr financovania: Kanadský inštitút zdravotného výskumu, Národný zdravotný inštitút USA a Mexický inštitút pre výskum a technologický rozvoj v Capital del Conocimiento en el Distrito Federal (ICyTDF). Rovnako získal od spoločnosti Abbott Laboratories, Gedeon-Richter Plc a Lundbeck náhradu za profesionálne služby. poskytnutie podpory od spoločnosti Janssen; a kompenzácia reproduktorov od Eli Lilly. Dr. Remington získal podporu výskumu, konzultačné poplatky alebo poplatky za reprodukciu od Kanadskej asociácie pre diabetes, kanadských inštitútov výskumu v oblasti zdravia, Hoffman-La Roche, Laboratorios Farmacéuticos Rovi, Medicure, Neurocrine Biosciences, Novartis Canada, Foundation Hospital Fund-Canada Foundation pre inováciu a spoločnosť Schizophrenia v Ontáriu. Ostatní autori nemajú konkurenčné záujmy na zverejnenie.

Poďakovanie

Táto štúdia bola financovaná kanadskými inštitúciami výskumu zdravia (MOP-114989) a americkým národným zdravotným inštitútom (RO1MH084886-01A2). Autori ďakujú zamestnancom PET Centra v Centre pre závislosť a duševné zdravie za technickú pomoc pri zbere údajov. Tiež úprimne poďakujú za ich pomoc Jukiovi Mihasovi, Wanne Marovi, Thushanthiovi Balakumarovi a Daniellemu Uyovi.

Toto je článok otvoreného prístupu, ktorý je distribuovaný pod podmienkami Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), ktoré umožňujú neobmedzené opätovné použitie, distribúciu a reprodukciu v akomkoľvek médiu za predpokladu, že pôvodné dielo je správne citované.

Referencie

  1. ↵
    1. Anthony K,
    2. Reed LJ,
    3. Dunn JT,
    4. Bingham E,
    5. Hopkins D,
    6. Marsden PK,
    7. Amiel SA

    (2006) Zoslabovanie odpovedí vyvolaných inzulínom v sieťach mozgu, ktoré kontrolujú chuť do jedla a odmeňovanie inzulínovej rezistencie: mozgová báza pre zhoršenú kontrolu príjmu potravy pri metabolickom syndróme? Cukrovka 55: 2986-2992.

  2. ↵
    1. Arneric SP,
    2. Chow SA,
    3. Bhatnagar RK,
    4. Webb RL,
    5. Fischer LJ,
    6. Dlhá JP

    (1984) Dôkaz, že centrálne dopamínové receptory modulujú sympatickú neuronálnu aktivitu na nadobličkovú medulu, aby zmenili glukoregulačné mechanizmy. Neuropharmacology 23: 137-147.

  3. ↵
    1. Bello NT,
    2. Hajnal A

    (2006) Zmeny hladín glukózy v krvi pri hyperinzulinémii ovplyvňujú glukózový dopamin. Physiol Behav 88: 138-145.

  4. ↵
    1. Bitar M,
    2. Koulu M,
    3. Rapoport SI,
    4. Linnoila M

    (1986) Diabetes indukovaná zmena metabolizmu monoamínu v mozgu u potkanov. J Pharmacol Exp Ther 236: 432-437.

  5. ↵
    1. Bradberry CW,
    2. Karasic DH,
    3. Deutch AY,
    4. Roth RH

    (1989) Regionálne špecifické zmeny syntézy mezotelencefalického dopamínu u diabetických potkanov: asociácia s prekurzorom tyrozínu. J Neural Transm Gen Sect 78: 221-229.

  6. ↵
    1. Caravaggio F,
    2. Nakajima S,
    3. Borlido C,
    4. Remington G,
    5. Gerretsen P,
    6. Wilson A,
    7. Houle S,
    8. Menon M,
    9. Mamo D,
    10. Graff-Guerrero A

    (2014) Odhadovanie endogénnych hladín dopamínu u D2 a D3 receptorov u ľudí s použitím agonistu radiotracéra [C] - (+) - PHNO. neuropsychofarmakologie 30: 125.

  7. ↵
    1. Caravaggio F,
    2. Raitsin S,
    3. Gerretsen P,
    4. Nakajima S,
    5. Wilson A,
    6. Graff-Guerrero A

    (2015) Väzba agonistu dopamínového d2 / 3 receptora, ale nie antagonista predpovedá normálny index telesnej hmotnosti. Biol Psychiatry 77: 196-202.

  8. ↵
    1. Castonguay TW,
    2. Dubuc PU

    (1989) Samodiagnostika inzulínu: účinky na parametre jedla. Chuť 12: 202.

  9. ↵
    1. Chen CC,
    2. Yang JC

    (1991) Účinky krátkodobého a dlhotrvajúceho diabetes mellitus na monoamíny myší mozgu. Brain Res 552: 175-179.

  10. ↵
    1. Chen PS,
    2. Yang YK,
    3. Yeh TL,
    4. Lee IH,
    5. Yao WJ,
    6. Chiu NT,
    7. Lu RB

    (2008) Korelácia medzi indexom telesnej hmotnosti a dostupnosťou striatálneho transportéra dopamínu u zdravých dobrovoľníkov - štúdia SPECT. Neuroimage 40: 275-279.

  11. ↵
    1. Chen S,
    2. Broqueres-You D,
    3. Yang G,
    4. Wang Z,
    5. Li Y,
    6. Wang N,
    7. Zhang X,
    8. Yang F,
    9. Tan Y

    (2013) Vzťah medzi inzulínovou rezistenciou, dyslipidémiou a pozitívnym symptómom u čínskych antipsychotívnych pacientov s prvou epizódou, ktorí nie sú na prvom mieste s schizofréniou. Psychiatry Res 210: 825-829.

  12. ↵
    1. Crandall EA,
    2. Fernstrom JD

    (1983) Vplyv experimentálneho diabetu na hladiny aromatických a rozvetvených aminokyselín v potkanej krvi a mozgu. Cukrovka 32: 222-230.

  13. ↵
    1. Cumming P,
    2. Wong DF,
    3. Dannals RF,
    4. Žľaby N,
    5. Hilton J,
    6. Scheffel U,
    7. Gjedde A

    (2002) Súťaž medzi endogénnym dopamínom a rádioligandami pre špecifickú väzbu na dopamínové receptory. Ann NY Acad Sci 965: 440-450.

  14. ↵
    1. Daws LC,
    2. Avison MJ,
    3. Robertson SD,
    4. Niswender KD,
    5. Galli A,
    6. Saunders C

    (2011) Inzulínová signalizácia a závislosť. Neuropharmacology 61: 1123-1128.

  15. ↵
    1. Dunn JP,
    2. Kessler RM,
    3. Identifikátor Feurer,
    4. Volkow ND,
    5. Patterson BW,
    6. Ansari MS,
    7. Li R,
    8. Marks-Shulman P,
    9. Abumrad NN

    (2012) Vzťah medzi dopamínovým typom 2 receptorového väzbového potenciálu a hladkými neuroendokrinnými hormónmi a citlivosťou na inzulín v ľudskej obezite. Diabetes Care 35: 1105-1111.

  16. ↵
    1. Fernandez-Egea E,
    2. Bernardo M,
    3. Parellada E,
    4. Justicia A,
    5. Garcia-Rizo C,
    6. Esmatjes E,
    7. Conget I,
    8. Kirkpatrick B

    (2008) Abnormality glukózy u súrodencov ľudí so schizofréniou. Schizophr Res 103: 110-113.

  17. ↵
    1. Figlewicz DP,
    2. Brot MD,
    3. McCall AL,
    4. Szot P

    (1996) Diabetes spôsobuje diferenciálne zmeny v CNS noradrenergných a dopaminergných neurónoch u potkanov: molekulárna štúdia. Brain Res 736: 54-60.

  18. ↵
    1. Figlewicz DP,
    2. Evans SB,
    3. Murphy J,
    4. Hoen M,
    5. Baskin DG

    (2003) Expresia receptorov pre inzulín a leptín vo ventrálnej tegmentálnej oblasti / substantia nigra (VTA / SN) potkana. Brain Res 964: 107-115.

  19. ↵
    1. Figlewicz DP,
    2. Bennett JL,
    3. Naleid AM,
    4. Davis C,
    5. Grimm JW

    (2006) Intraventrikulárny inzulín a leptín znižujú samoradzovanie sacharózy u potkanov. Physiol Behav 89: 611-616.

  20. ↵
    1. Galici R,
    2. Galli A,
    3. Jones DJ,
    4. Sanchez TA,
    5. Saunders C,
    6. Frazer A,
    7. Gould GG,
    8. Lin RZ,
    9. Francúzsko CP

    (2003) Selektívne zníženie samého podávania amfetamínu a regulácia funkcie dopamínového transportéra u diabetických potkanov. neuroendokrinologie 77: 132-140.

  21. ↵
    1. Garcia BG,
    2. Wei Y,
    3. Moron JA,
    4. Lin RZ,
    5. Javitch JA,
    6. Galli A

    (2005) Akt je nevyhnutný pre moduláciu inzulínovej distribúcie amfetamínom indukovanej ľudskej dopamínovej transportnej bunkovej povrchovej redistribúcii. Mol Pharmacol 68: 102-109.

  22. ↵
    1. Graff-Guerrero A,
    2. Willeit M,
    3. Ginovart N,
    4. Mamo D,
    5. Mizrahi R,
    6. Rusjan P,
    7. Vitcu I,
    8. Seeman P,
    9. Wilson AA,
    10. Kapur S

    (2008) Väzba agonistu D2 / 3 [11C] - (+) - PHNO na mozgovú oblasť a raclopridu antagonistu D2 / 3 [11C] u zdravých ľudí. Hum Brain Mapp 29: 400-410.

  23. ↵
    1. Graff-Guerrero A,
    2. Redden L,
    3. Abi-Saab W,
    4. Katz DA,
    5. Houle S,
    6. Barsoum P,
    7. Bhathena A,
    8. Palaparthy R,
    9. Saltarelli MD,
    10. Kapur S

    (2010) Blokovanie väzby [11C] (+) - PHNO v ľudských subjektoch pomocou antagonistu dopamínu D3 receptora ABT-925. Int J Neuropsychopharmacol 13: 273-287.

  24. ↵
    1. Grunberger G

    (2013) Nové terapie na liečbu diabetes mellitus typu 2: časť 1. pramlintid a bromokriptín-QR. J Diabetes 5: 110-117.

  25. ↵
    1. Gunn RN,
    2. Lammertsma AA,
    3. Hume SP,
    4. Cunningham VJ

    (1997) Parametrické zobrazenie väzby ligand-receptor v PET pomocou modelu zjednodušenej referenčnej oblasti. Neuroimage 6: 279-287.

  26. ↵
    1. Guo J,
    2. Simmons WK,
    3. Herscovitch P,
    4. Martin A,
    5. Sála KD

    (2014) Striatálne dopamínové D2 podobné receptorové vzory korelácie s ľudskou obezitou a príležitostným stravovaním. Mol Psychiatry 19: 1078-1084.

  27. ↵
    1. Innis RB,
    2. et al.

    (2007) Konsenzuálna nomenklatúra pre in vivo zobrazovanie reverzibilne viažucich rádioligandov. J Cereb Blood Flow Metab 27: 1533-1539.

  28. ↵
    1. Johnson PM,
    2. Kenny PJ

    (2010) dopamínové receptory D2 v závislosti od závislosti od dysfunkcie a kompulzívneho stravovania u obéznych potkanov. Nat Neurosci 13: 635-641.

  29. ↵
    1. Jouhaneau J,
    2. Le Magnen J

    (1980) Behaviorálna regulácia hladiny glukózy v krvi u potkanov. Neurosci Biobehav Rev 1: 53-63.

  30. ↵
    1. Kirkpatrick B,
    2. Fernandez-Egea E,
    3. Garcia-Rizo C,
    4. Bernardo M

    (2009) Rozdiely v glukózovej tolerancii medzi schizofréniou deficitu a nondeficit. Schizophr Res 107: 122-127.

  31. ↵
    1. Kirkpatrick B,
    2. Miller BJ,
    3. Garcia-Rizo C,
    4. Fernandez-Egea E,
    5. Bernardo M

    (2012) Je abnormálna tolerancia na glukózu u pacientov bez predchádzajúceho antipsychotika s neúčinnou psychózou zhoršenou zlé zdravotné návyky? Schizophr Bull 38: 280-284.

  32. ↵
    1. Konner AC,
    2. Hess S,
    3. Tovar S,
    4. Mesaros A,
    5. Sanchez-Lasheras C,
    6. Evers N,
    7. Verhagen LA,
    8. Bronneke HS,
    9. Kleinridders A,
    10. Hampel B,
    11. Kloppenburg P,
    12. Bruning JC

    (2011) Úloha signalizácie inzulínu v katecholaminergných neurónoch pri kontrole energetickej homeostázy. Cell Metab 13: 720-728.

  33. ↵
    1. Kono T,
    2. Takada M

    (1994) Deplécia dopamínu v nigrostriatálnych neurónoch u geneticky diabetických potkanov. Brain Res 634: 155-158.

  34. ↵
    1. Kumar VSH,
    2. M BV,
    3. NP,
    4. Aithal S,
    5. Baleed SR,
    6. Patil UN

    (2013) Bromokriptín, agonista receptora dopamínu (d2), používaný samostatne a v kombinácii s glipizidom v subterapeutických dávkach na zmiernenie hyperglykémie. J Clin Diagn Res 7: 1904-1907.

  35. ↵
    1. Kwok RP,
    2. Steny EK,
    3. Juorio AV

    (1985) Koncentrácia dopamínu, 5-hydroxytryptamínu a niektorých ich kyslých metabolitov v mozgu geneticky diabetických potkanov. Neurochem Res 10: 611-616.

  36. ↵
    1. Kwok RP,
    2. Juorio AV

    (1986) Koncentrácia metabolizmu striatálneho tyraminu a dopamínu u diabetických potkanov a účinok podávania inzulínu. neuroendokrinologie 43: 590-596.

  37. ↵
    1. Labouebe G,
    2. Liu S,
    3. Dias C,
    4. Zou H,
    5. Wong JC,
    6. Karunakaran S,
    7. Clee SM,
    8. Phillips AG,
    9. Boutrel B,
    10. Borgland SL

    (2013) Inzulín indukuje dlhodobú depresiu ventrálnych tegmentových oblastí dopamínových neurónov prostredníctvom endokanabinoidov. Nat Neurosci 16: 300-308.

  38. ↵
    1. Lackovic Z,
    2. Salkovic M,
    3. Kuci Z,
    4. Relja M

    (1990) Účinok dlhotrvajúceho diabetes mellitus na monoamíny potkana a ľudského mozgu. J Neurochem 54: 143-147.

  39. ↵
    1. Lammertsma AA,
    2. Hume SP

    (1996) Zjednodušený referenčný tkanivový model pre PET receptorové štúdie. Neuroimage 4: 153-158.

  40. ↵
    1. Laruelle M,
    2. D'Souza CD,
    3. Baldwin RM,
    4. Abi-Dargham A,
    5. Kanes SJ,
    6. Fingado CL,
    7. Seibyl JP,
    8. Zoghbi SS,
    9. Bowers MB,
    10. Jatlow P,
    11. Charney DS,
    12. Innis RB

    (1997) Zobrazovanie obsadenia receptora D2 endogénnym dopamínom u ľudí. neuropsychofarmakologie 17: 162-174.

  41. ↵
    1. Lenoir M,
    2. Serre F,
    3. Cantin L,
    4. Ahmed SH

    (2007) Intenzívna sladkosť prevyšuje odmenu za kokaín. PLoS One 2.

  42. ↵
    1. Levy JC,
    2. Matthews DR,
    3. Hermans MP

    (1998) Hodnotenie hodnotenia správneho modelu homeostázy (HOMA) používa počítačový program. Diabetes Care 21: 2191-2192.

  43. ↵
    1. Lim DK,
    2. Lee KM,
    3. Ho IK

    (1994) Zmeny v centrálnych dopaminergných systémoch u diabetických potkanov indukovaných streptozotocínmi. Arch Pharm Res 17: 398-404.

  44. ↵
    1. Lovestone S,
    2. Killick R,
    3. Di Forti M,
    4. Murray R

    (2007) Schizofrénia ako porucha regulácie dysregulácie GSK-3. Trendy Neurosci 30: 142-149.

  45. ↵
    1. Martinez D,
    2. Greene K,
    3. Broft A,
    4. Kumar D,
    5. Liu F,
    6. Narendran R,
    7. Slifstein M,
    8. Van Heertum R,
    9. Kleber HD

    (2009) Nižšia hladina endogénneho dopamínu u pacientov s kokaínovou závislosťou: nálezy z PET zobrazenia receptorov D (2) / D (3) po akútnom vyčerpaní dopamínu. Am J Psychiatria 166: 1170-1177.

  46. ↵
    1. Matthews DR,
    2. Hosker JP,
    3. Rudenski AS,
    4. Naylor BA,
    5. Treacher DF,
    6. Turner RC

    (1985) Hodnotenia modelu homeostázy: inzulínová rezistencia a funkcia beta-buniek z plazmatickej glukózy v plazme a koncentrácii inzulínu u človeka. diabetológia 28: 412-419.

  47. ↵
    1. Mawlawi O,
    2. Martinez D,
    3. Slifstein M,
    4. Broft A,
    5. Chatterjee R,
    6. Hwang DR,
    7. Huang Y,
    8. Simpson N,
    9. Ngo K,
    10. Van Heertum R,
    11. Laruelle M

    (2001) Zobrazovanie prenosu ľudského mezolimbického dopamínu s pozitrónovou emisnou tomografiou: I. Presnosť a presnosť meraní parametrov receptora D (2) vo ventrálnom striate. J Cereb Blood Flow Metab 21: 1034-1057.

  48. ↵
    1. McQuade JA,
    2. Benoit SC,
    3. Xu M,
    4. Woods SC,
    5. Seeley RJ

    (2004) Vysoká tuková diéta vyvolala adipozitu u myší s cielenou deštrukciou génu pre receptor dopamín-3. Behav Brain Res 151: 313-319.

  49. ↵
    1. Mebel DM,
    2. Wong JC,
    3. Dong YJ,
    4. Borgland SL

    (2012) Inzulín vo ventrálnej tegmentálnej oblasti znižuje hedonické podávanie a potláča koncentráciu dopamínu prostredníctvom zvýšeného opätovného príjmu. Eur J Neurosci 36: 2336-2346.

  50. ↵
    1. Mokdad AH,
    2. Bowman BA,
    3. Ford ES,
    4. Vinicor F,
    5. Značky JS,
    6. Koplan JP

    (2001) Pokračujúce epidémie obezity a cukrovky v Spojených štátoch. JAMA 286: 1195-1200.

  51. ↵
    1. Morris JK,
    2. Bomhoff GL,
    3. Gorres BK,
    4. Davis VA,
    5. Kim J,
    6. Lee PP,
    7. Brooks WM,
    8. Gerhardt GA,
    9. Geiger PC,
    10. Stanford JA

    (2011) Inzulínová rezistencia narúša funkciu nigrostriatálneho dopamínu. Exp Neurol 231: 171-180.

  52. ↵
    1. Murzi E,
    2. Contreras Q,
    3. Teneud L,
    4. Valecillos B,
    5. Parada MA,
    6. De Parada MP,
    7. Hernandez L

    (1996) Diabetes znižuje limbicálny extracelulárny dopamín u potkanov. Neurosci Lett 202: 141-144.

  53. ↵
    1. Nirenberg MJ,
    2. Chan J,
    3. Pohorille A,
    4. Vaughan RA,
    5. Uhl GR,
    6. Kuhar MJ,
    7. Pickel VM

    (1997) Dopaminový transportér: komparatívna ultraštruktúra dopaminergných axónov v limbických a motorových komponentoch nucleus accumbens. J Neurosci 17: 6899-6907.

  54. ↵
    1. O'Dell LE,
    2. Natividad LA,
    3. Pipkin JA,
    4. Roman F,
    5. Torres I,
    6. Jurado J,
    7. Torres OV,
    8. Friedman TC,
    9. Tenayuca JM,
    10. Nazarian A

    (2014) Zlepšené samočinné podávanie nikotínu a potlačenie dopaminergných systémov v potkanom modelu cukrovky. Addict Biol 19: 1006-1019.

  55. ↵
    1. Owens WA,
    2. Sevak RJ,
    3. Galici R,
    4. Chang X,
    5. Javors MA,
    6. Galli A,
    7. Francúzsko CP,
    8. Daws LC

    (2005) Deficity v klírensu a lokomočení dopamínu u hypoinzulinemických krýs odhalili novú moduláciu transportérov dopamínu amfetamínom. J Neurochem 94: 1402-1410.

  56. ↵
    1. Owens WA,
    2. Williams JM,
    3. Saunders C,
    4. Avison MJ,
    5. Galli A,
    6. Daws LC

    (2012) Zachovanie funkcie dopamínového transportéra u hypoinzulinemických potkanov pomocou mechanizmu závislého na receptore D2-ERK. J Neurosci 32: 2637-2647.

  57. ↵
    1. Pal GK,
    2. Pal P,
    3. Madanmohan

    (2002) Zmena požívacieho správania jadrom accumbens u normálnych a streptozotocinom indukovaných diabetických potkanov. Indian J Exp Biol 40: 536-540.

  58. ↵
    1. Palmiter RD

    (2007) Je dopamín fyziologicky významným mediátorom stravovacieho správania? Trendy Neurosci 30: 375-381.

  59. ↵
    1. Pan A,
    2. Lucas M,
    3. Sun Q,
    4. van Dam RM,
    5. Franco OH,
    6. Manson JE,
    7. Willett WC,
    8. Ascherio A,
    9. Hu FB

    (2010) Bidirekčná asociácia medzi depresiou a typom 2 diabetes mellitus u žien. Arch Intern Med 170: 1884-1891.

  60. ↵
    1. Potter GM,
    2. Moshirfar A,
    3. Castonguay TW

    (1999) Inzulín ovplyvňuje pretekanie dopamínu v nucleus accumbens a striatum. Physiol Behav 65: 811-816.

  61. ↵
    1. Ricca V,
    2. Castellini G,
    3. Mannucci E,
    4. Monami M,
    5. Ravaldi C,
    6. Gorini Amedei S,
    7. Lo Sauro C,
    8. Rotella CM,
    9. Faravelli C

    (2009) deriváty amfetamínu a obezita. Chuť 52: 405-409.

  62. ↵
    1. Saller CF

    (1984) Dopaminergná aktivita je znížená u diabetických potkanov. Neurosci Lett 49: 301-306.

  63. ↵
    1. Saller CF,
    2. Kreamer LD

    (1991) Koncentrácie glukózy v mozgu a krvi: regulácia podtypmi receptorov dopamínu. Brain Res 546: 235-240.

    1. Santiago JA,
    2. Potashkin JA

    Systematické prístupy na dekódovanie molekulárnych väzieb pri Parkinsonovej chorobe a cukrovke. Neurobiol Dis, 2014 Apr 6. pii: S0969-9961 (14) 00080-1. dva: 10.1016 / j.nbd.2014.03.019.

  65. ↵
    1. Schoffelmeer AN,
    2. Drukarch B,
    3. De Vries TJ,
    4. Hogenboom F,
    5. Schetters D,
    6. Pattij T

    (2011) Inzulín moduluje funkciu monoamínových transportérov citlivých na kokaín a impulzívne správanie. J Neurosci 31: 1284-1291.

  66. ↵
    1. Seaquist ER

    (2014) Riešenie problémov s cukrovkou. JAMA 311: 2267-2268.

  67. ↵
    1. Searle G,
    2. Beaver JD,
    3. Comley RA,
    4. Bani M,
    5. Tziortzi A,
    6. Slifstein M,
    7. Mugnaini M,
    8. Griffante C,
    9. Wilson AA,
    10. Merlo-Pich E,
    11. Houle S,
    12. Gunn R,
    13. Rabiner EA,
    14. Laruelle M

    (2010) Zobrazujú dopamínové D3 receptory v ľudskom mozgu s pozitrónovou emisnou tomografiou, [11C] PHNO a selektívnym antagonistom receptora D3. Biol Psychiatry 68: 392-399.

  68. ↵
    1. Sevak RJ,
    2. Owens WA,
    3. Koek W,
    4. Galli A,
    5. Daws LC,
    6. Francúzsko CP

    (2007) Dôkaz o sprostredkovaní amfetamínom indukovanej normalizácie funkcie transportu a dopamínového transportéra u hypoinzulinemických potkanov pri D2 receptore. J Neurochem 101: 151-159.

  69. ↵
    1. Shotbolt P,
    2. Tziortzi AC,
    3. Searle GE,
    4. Colasanti A,
    5. van der Aart J,
    6. Abanades S,
    7. Plisson C,
    8. Miller SR,
    9. Huiban M,
    10. Beaver JD,
    11. Gunn RN,
    12. Laruelle M,
    13. Rabiner EA

    (2012) V rámci subjektu porovnanie citlivosti [(11) C] - (+) - PHNO a [(11) C] raclopridu na akútnu amfetamínovú výzvu u zdravých ľudí. J Cereb Blood Flow Metab 32: 127-136.

  70. ↵
    1. Siciliano CA,
    2. Calipari ES,
    3. Jones SR

    (2014) Účinnosť amfetamínu sa mení v závislosti od miery absorpcie dopamínu v striatálnych subregiónoch. J Neurochem 2: 12808.

  71. ↵
    1. Malé DM,
    2. Jones-Gotman M,
    3. Dagher A

    (2003) Kŕmenie vyvolané uvoľňovanie dopamínu v chrbtovej striate koreluje s hodnotením príjemnosti jedla u zdravých dobrovoľníkov. Neuroimage 19: 1709-1715.

  72. ↵
    1. Studholme C,
    2. Hill DL,
    3. Hawkes DJ

    (1997) Automatizovaná trojrozmerná registrácia snímok mozgu s magnetickou rezonanciou a pozitrónovou emisnou tomografiou pomocou optimalizácie vo viacerých riešeniach opatrení podobnosti voxelu. Med Phys 24: 25-35.

  73. ↵
    1. Thomsen G,
    2. Ziebell M,
    3. Jensen PS,
    4. da Cuhna-Bang S,
    5. Knudsen GM,
    6. Pinborg LH

    (2013) Žiadna korelácia medzi indexom telesnej hmotnosti a dostupnosťou striatálneho dopamínového transportéra u zdravých dobrovoľníkov s použitím liekov SPECT a [123I] PE2I. Obezita 21: 1803-1806.

  74. ↵
    1. Trulson ME,
    2. Himmel CD

    (1983) Znížená miera syntézy dopamínu v mozgu a zvýšená väzba spiroperidolu [3H] u streptozotocín-diabetických potkanov. J Neurochem 40: 1456-1459.

  75. ↵
    1. Tziortzi AC,
    2. Searle GE,
    3. Tzimopoulou S,
    4. Salinas C,
    5. Beaver JD,
    6. Jenkinson M,
    7. Laruelle M,
    8. Rabiner EA,
    9. Gunn RN

    (2011) Zobrazovanie dopamínových receptorov u ľudí s [11C] - (+) - PHNO: disekcia signálu D3 a anatómia. Neuroimage 54: 264-277.

  76. ↵
    1. Ustione A,
    2. Piest DW

    (2012) Syntéza dopamínu a aktivácia D3 receptorov v pankreatických beta-bunkách reguluje sekréciu inzulínu a intracelulárne oscilácie [Ca (2 +)]. Mol Endocrinol 26: 1928-1940.

  77. ↵
    1. van de Giessen E,
    2. Hesse S,
    3. Caan MW,
    4. Zientek F,
    5. Dickson JC,
    6. Tossici-Bolt L,
    7. Sera T,
    8. Asenbaum S,
    9. Guignard R,
    10. Akdemir UO,
    11. Knudsen GM,
    12. Nobili F,
    13. Pagani M,
    14. Vander Borght T,
    15. Van Laere K,
    16. Varrone A,
    17. Tatsch K,
    18. Booij J,
    19. Sabri O

    (2013) Žiadna súvislosť medzi väzbou striatálneho dopamínového transportéra a indexom telesnej hmotnosti: multicentrická európska štúdia u zdravých dobrovoľníkov. Neuroimage 64: 61-67.

  78. ↵
    1. van de Giessen E,
    2. Celik F,
    3. Schweitzer DH,
    4. van den Brink W,
    5. Booij J

    (2014) Dostupnosť dopamínového D2 / 3 receptora a amfetamínom vyvolané uvoľňovanie dopamínu v obezite. J Psychopharmacol 28: 866-873.

  79. ↵
    1. Verhoeff NP,
    2. Kapur S,
    3. Hussey D,
    4. Lee M,
    5. Christensen B,
    6. Psych C,
    7. Papatheodorou G,
    8. Zipursky RB

    (2001) Jednoduchá metóda na meranie základnej obsadenosti neostriatálnych dopamínových D2 receptorov dopamínom in vivo u zdravých jedincov. neuropsychofarmakologie 25: 213-223.

  80. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ,
    4. Lis na balenie R,
    5. Telang F

    (2009) Zobrazovanie úlohy dopamínu pri užívaní drog a závislosti. Neuropharmacology 1: 3-8.

  81. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Tomasi D,
    4. Lis RD

    (2013a) Návyková dimenzionalita obezity. Biol Psychiatry 73: 811-818.

  82. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Tomasi D,
    4. Lis RD

    (2013b) Obezita a závislosť: neurobiologické prekrývanie. Obes Rev 14: 2-18.

  83. ↵
    1. Wallace DL,
    2. Aarts E,
    3. Dang LC,
    4. Greer SM,
    5. Jagust WJ,
    6. D'Esposito M

    (2014) Dorsálny striatálny dopamín, potravinová preferencia a vnímanie zdravia u ľudí. PLoS One 9.

  84. ↵
    1. Wallace TM,
    2. Levy JC,
    3. Matthews DR

    (2004) Používanie a zneužívanie modelovania HOMA. Diabetes Care 27: 1487-1495.

  85. ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Logan J,
    4. Pappas NR,
    5. Wong CT,
    6. Zhu W,
    7. Netusil N,
    8. Fowler JS

    (2001) Brain dopamín a obezita. Lanceta 357: 354-357.

  86. ↵
    1. Wang GJ,
    2. Tomasi D,
    3. Convit A,
    4. Logan J,
    5. Wong CT,
    6. Shumay E,
    7. Fowler JS,
    8. Volkow ND

    (2014) BMI moduluje zmeny dopamínu závisiace od kalórií u akumbínov z príjmu glukózy. PLoS One 9.

  87. ↵
    1. Werther GA,
    2. Hogg A,
    3. Oldfield BJ,
    4. McKinley MJ,
    5. Figdor R,
    6. Allen AM,
    7. Mendelsohn FA

    (1987) Lokalizácia a charakterizácia inzulínových receptorov v mozgu potkana a hypofýze pomocou in vitro autoradiografie a počítačovej denzitometrie. endokrinológie 121: 1562-1570.

  88. ↵
    1. West FH,
    2. Bond ED,
    3. Shurley JT,
    4. Meyers CD

    (1955) Inzulínová kôma pri schizofrénii; štúdiu štrnásť rokov. Am J Psychiatria 111: 583-589.

  89. ↵
    1. Wilcox CE,
    2. Braskie MN,
    3. Kluth JT,
    4. Jagust WJ

    (2010) predávkovanie a striatálny dopamín s 6- [F] -Fluoro-Lm-tyrozínom PET. J Obes 909348: 4.

  90. ↵
    1. Willette AA,
    2. Johnson SC,
    3. Birdsill AC,
    4. Sager MA,
    5. Christian B,
    6. Baker LD,
    7. Craft S,
    8. Oh J,
    9. Statz E,
    10. Hermann BP,
    11. Jonaitis EM,
    12. Koscik RL,
    13. La Rue A,
    14. Asthana S,
    15. Bendlin BB

    (2014) Inzulínová rezistencia predpokladá depozíciu mozgového amyloidu u starších dospelých v strednom veku. Alzheimers Dement 17: 02420- -02420.

  91. ↵
    1. Williams JM,
    2. Owens WA,
    3. Turner GH,
    4. Saunders C,
    5. Dipace C,
    6. Blakely RD,
    7. Francúzsko CP,
    8. Gore JC,
    9. Daws LC,
    10. Avison MJ,
    11. Galli A

    (2007) Hypoinzulinémia reguluje amfetamínom vyvolanú reverznú transport dopamínu. PLoS Biol 5.

  92. ↵
    1. Wilson AA,
    2. Garcia A,
    3. Jin L,
    4. Houle S.

    (2000) Syntéza radiačnej reakcie z [(11) C] -jódmetánu: pozoruhodne jednoduchá metóda väzobných rozpúšťadiel. Nucl Med Biol 27: 529-532.

  93. ↵
    1. Wilson AA,
    2. McCormick P,
    3. Kapur S,
    4. Willeit M,
    5. Garcia A,
    6. Hussey D,
    7. Houle S,
    8. Seeman P,
    9. Ginovart N

    (2005) Rádiosyntéza a vyhodnotenie [11C] - (+) - 4-propyl-3,4,4a, 5,6,10b-hexahydro-2H-nafto [1,2-b] [1,4] oxazín-9ol ako potenciálny rádiotraker pre zobrazovanie in vivo vysoko afinitný stav dopamínu D2 s pozitrónovou emisnou tomografiou. J Med Chem 48: 4153-4160.

  94. ↵
    1. Ziauddeen H,
    2. Farooqi IS,
    3. Fletcher PC

    (2012) Obezita a mozog: ako presvedčivý je model závislostí? Nat Rev Neurosci 13: 279-286.

Zobraziť abstrakt