Neuropsychofarmakológia (2007) 32, 1678 – 1686; doi: 10.1038 / sj.npp.1301295; uverejnené online 3 Január 2007, Martin Zack1,2,3 a Constantine X Poulos4, Korešpondencia: Dr M Zack, Sekcia klinickej neurológie, Centrum pre závislosť a duševné zdravie, 33 Russell Street, Toronto, ON, Kanada M5S 2S1.
Abstrakt
Predchádzajúci výskum ukázal spoločné neurochemické substráty pre hazardné hry a psychostimulačnú odmenu. To naznačuje, že substráty dopamínu môžu priamo riadiť proces posilňovania patologického hráčstva.
Na preskúmanie tohto problému sa v tejto štúdii hodnotili účinky relatívne selektívneho antagonistu dopamínu D2, haloperidolu (3 mg, perorálne) na odpovede na skutočné hranie hazardných hier (15 min na hracom automate) v 20 non-komorbidných patologických hráčoch a 18 non- gamblerov kontroly v placebom kontrolovanom, dvojito zaslepenom, vyváženom dizajne.
V hazardných hrách, haloperidol významne zvýšil self-ohlásené odmeňujúce účinky hazardných hier, post-game priming túžba hazardovať, uľahčenie čítania rýchlosť na hazardné hry slová, a hazard-indukované zvýšenie krvného tlaku.V kontrolách, haloperidol rozšírené hazard-indukované zvýšenie v krvný tlak, ale nemal žiadny vplyv na iné indexy. Zistenia poskytujú priamy experimentálny dôkaz, že substrát D2 moduluje zosilnenie hry v patologických hráčoch.
Kľúčové slová:
hazardné hry, dopamín, D2, haloperidol, odmena, priming
ÚVOD
Patologické hráčstvo je psychiatrická porucha, ktorá často môže spôsobiť ničivé následky (Morasco a kol., 2006; Scherrer a kol., 2005). Dôkazy o neurochemických mediátoroch odmeňujúcich alebo posilňujúcich účinkov samotnej činnosti hazardných hier sa práve začali objavovať. Posledný výskum fMRI zistil, že hra s tipovaním podobným hazardu s peňažnými odmenami aktivuje mezolimbický systém odmien u patologických hráčov a kontrol (Reuter et al, 2005). Táto štúdia zistila, že mezolimbická aktivácia vyvolaná hrou bola u hráčov nižšia ako u kontrolných skupín, a čím závažnejšia bola patológia hazardných hier, tým slabšia bola aktivácia vyvolaná hrou. Vyšetrovatelia interpretovali svoje zistenia v súlade so „syndrómom nedostatku odmeny“ u patologických hráčov.
Ďalšia práca zistila, že zapojenie sa do skutočného kasína hazardné hry zvyšujú aktivitu hypotalamicko-hypofyzárnej osi v problémových a problémových hráčoch, čo sa prejavuje zvýšenými hladinami norepinefrínu v plazme, kortizolom a sprievodným zvýšením srdcovej frekvencie (Meyer et al, 2004). Okrem toho kasínové hazardné hry viedli k zvýšeným hladinám dopamínu v oboch skupinách, pričom v problémových hráčoch sa objavili vyššie úrovne.
Iná línia skúmania použila stratégiu farmakologického krížového primingu na objasnenie všeobecných neurochemických mediátorov posilnenia hazardných hier (Zack a Poulos, 2004). Táto štúdia zistila, že nešpecifický dopamínový agonista, d-amfetamín, selektívne aktivoval motiváciu k hazardu v patologických hráčoch. Toto zistenie naznačuje spoločné neurochemické substráty pre hazardné hry a psychostimulačnú odmenu. To naznačuje, že tak ako v prípade psychostimulancií, aktivácia špecifických dopamínových substrátov môže priamo riadiť proces zosilnenia patologického hráčstva. Dôkazy o tejto otázke sú rozhodujúce pre pochopenie návykových účinkov hazardu na zraniteľné osoby.
Veľké množstvo výskumov sa týka receptora D2 ako kritického substrátu modulujúceho psychostimulačnú odmenu (Nader a Czoty, 2005; Self a Stein, 1992; Volkow a kol., 1999, 2002). Okrem toho výskum zraniteľnosti voči patologickému hráčstvu zdôraznil dôležitosť receptora D2 v genetickom riziku tejto poruchy (Comings et al, 1996). To je v súlade s iným výskumom, ktorý poukazuje na silnú väzbu medzi anomáliami génov, ktoré kódujú receptor D2 a riziko rôznych návykových-kompulzívnych porúch (Blum et al, 1995, 1996).
Neuroimagingové štúdie trvalo zistili deficity vo väzbe D2 receptora (tj nízka dostupnosť) u jedincov, ktorí prejavujú návykové-kompulzívne poruchy, vrátane zneužívania kokaínu a metamfetamínu (Volkow a kol., 1990, 2001), závislosť na heroíne (Wang et al, 1997), alkoholizmus (Volkow a kol., 1996) a obezita (Wang et al, 2001).
Tento model výsledkov podporil hypotézu, že kompulzívne hľadanie návykových zosilňovačov môže predstavovať kompenzačnú reakciu na geneticky sprostredkované alebo na liek vyvolané deficity funkcie D2 receptora (napr. Grace, 2000; Noble, 2000; Volkow a kol., 2004).
V súlade s tým alkoholici s nižšími hladinami striatálnych receptorov D2 uvádzajú väčšiu túžbu a zobrazujú väčšiu cue-indukovanú aktiváciu mediálneho prefrontálneho kortexu a predného cingulátu - oblastí mozgu zapojených do motivácie a pozornosti (Heinz et al, 2004). Výskum PET ukazuje, že vystavenie kokaínovým podnetom zvyšuje endogénnu dopamínovú aktivitu na receptoroch D2 v dorzálnom striate a veľkosť tohto efektu predpovedá túžbu (Volkow et al, 2006). Tieto zistenia naznačujú, že jedinci s nízkou hladinou striatálnych receptorov D2 sú náchylnejší na návykovú motiváciu vyvolanú cue a že akútne zvýšenia prenosu dopamínu na týchto receptoroch môžu tento proces priamo sprostredkovať.
Vo svetle tohto dôkazu o dôležitosti receptora D2 pri problémových hrách a iných návykových poruchách sa v tejto štúdii skúmali účinky relatívne selektívneho antagonistu D2, haloperidolu na odpovede na stručnú epizódu hazardných hier na hracích automatoch u patologických hráčov a zdravých kontrol. ,
MATERIÁLY A METÓDY
Charakteristika predmetu
Dvadsať (tri ženy) neliečiacich patologických hráčov hazardných hier, bez komorbidity pri skríningových testoch, a 18 (štyri ženy) zdravé kontroly, bolo prijatých do inzerátov v novinách a zaplatené za účasť. Hráčom bolo výslovne odporúčané, že cieľom štúdie nebolo vyriešiť ich problémy s hazardom. Všetky subjekty pred testovaním podstúpili lekársku skúšku. Vek vzorky bol 21–64 (M = 38.9, SD = 11.7) rokov. U žiadnych demografických premenných neboli žiadne skupinové rozdiely. Ani jedna skupina nevykazovala klinicky významné zvýšenie úzkosti, depresie; užívanie alkoholu alebo zneužívanie drog. Priemerné (SD) nápoje za týždeň boli 2.8 (2.4) u hráčov a 1.6 (1.9) u kontrolných osôb. Priemerné (SD) skóre na Beckovu depresiu - krátka forma (Beck a Beck, 1972) boli 3.6 (3.1) pre hráčov a 1.1 (1.9) pre kontroly.
Všetci hráči zaznamenali 5 (M = 11.0, SD = 4.4) pre DSM-IV patologické hráčstvo (Beaudoin a Cox, 1999). Ich výdavky na hazardné hry boli značné. Mean (SD) týždenné výdavky na hazardné hry boli $ 279 (266), čo zodpovedá 20.3% (12.4) ich príjmov, s priemernou maximálnou stratou pri jednej príležitosti $ 7563 (22 179). Kontroly všetky zaznamenali 0 na DSM-IV, strávili $ 1.0 (1.3) týždenne na hazardné hry a zaznamenali priemernú maximálnu stratu pri jednej príležitosti $ 7.1 (8.4). Kontroly boli teda v podstate non-hazardné hry. Medzi hráčmi boli pravidelné hazardné hry: kasínové hry (15 / 20), sloty (12 / 20), športy (8 / 20), dostihy (6 / 20), lotérie (4 / 20) a bingo (1 / 20 ).
Váhy a prístroje
Vizuálne analógové váhy (VAS; 0 – 10; nie je vôbec extrémne) merali vnímané dobré účinky a zlé účinky kapsuly. Inventár Centra pre výskum závislostí (ARCI; Haertzen, 1965) poskytol doplnkové štandardizované meranie účinkov liekov a krátka forma Profil náladových štátov (POMS; Shacham, 1983) merala rozsah subjektívnych stavov.
VAS tiež zmeral príjemné efekty (Enjoyment, Excitement, Involvement) hry hracieho automatu, ako aj Desire to Gamble.
Úloha rýchleho čítania (úloha Lexical Salience Task) merala reakčný čas čítania (v ms) na degradované hazardné slová (napr. W * a * g * e * r) vs Neutrálne slová (napr. W * i * n * d * o * w) , Úloha a podnety sú identické s tými, ktoré boli uvedené v predchádzajúcej štúdii (Zack a Poulos, 2004). Salience je operačne definovaná ako rozdiel v latencii čítania s Gambling vs Neutral words.
Ako motivačný prime slúžil komerčný automat, ktorý sa v súčasnosti používa v kasínach v Ontáriu („Cash Crop“; WMS Gaming Inc., Chicago, IL). Subjekty mohli staviť 1–45 kreditov / otočenie a bolo im povedané, že z každej relácie dostanú peňažný bonus úmerný ich výslednému celkovému počtu kreditov.
Krvný tlak sa hodnotil automatickou manžetou na zápästie (HEM-601 Omron Inc, Vernon Hills, IL).
Selekcia haloperidolu ako sondy dopamínu D2
Haloperidol (3 mg, perorálne) indukuje 60–70% obsadenie D2 receptorom a vrcholové hladiny v krvi dosahuje 2.75 hodiny po podaní (Nordstrom et al, 1992). Z dopamínových antagonistov dostupných pre ľudí v Kanade je haloperidol (najmä v subklinickej dávke použitej v tejto štúdii) najselektívnejší pre receptor D2. Údaje in vitro od potkanov a klonovaných ľudských buniek (Arndt a Skarsfeldt, 1998; Schotte a kol., 1996) ukazujú, že afinita haloperidolu k D2 je 15-krát vyššia ako k D3, k dopamínovému receptoru, ku ktorému má najbližšiu najväčšiu afinitu; 9–13 krát väčšie ako pre -1 adrenoreceptor; a 18–34 krát vyššia ako pre serotonínový 2A receptor; bez zjavnej afinity k iným väzbovým miestam vysielača. Štúdie post mortem ľudského mozgu (Richelson a Souder, 2000) naznačujú miernu afinitu k -1 adrenoreceptoru (15% afinity k D2). Pozoruhodnou výnimkou z tohto preferenčného väzbového profilu je sigma receptor, na ktorý sa haloperidol viaže so zhruba rovnakou afinitou ako pre D2 receptor (Schotte et al, 1996). To môže prispieť k jeho schopnosti potlačiť halucinácie (porovnaj Keats a Telford, 1964).
Postup
Štúdia bola vykonaná v súlade s etickými normami Helsinskej deklarácie (1975). Po poskytnutí informovaného súhlasu sa účastníci zúčastnili na dvoch testovacích zasadnutiach, s odstupom 1 (na zabezpečenie vymývania), kde dostávali 3 mg perorálny haloperidol alebo placebo v dvojito zaslepenom, vyváženom dizajne.
Na každej testovacej relácii, 2.75 h po dávkovaní, subjekty hrali hrací automat s $ 200 v kreditoch v laboratóriu mock-bar. Hráli za 15 min alebo až do vyčerpania kreditov.
ARCI a POMS boli podávané v predkapsulách a opäť bezprostredne pred hrou na hracom automate pri očakávaných maximálnych hladinách krvných liekov. Desire to Gamble bol hodnotený na týchto dvoch, rovnako ako hneď po hre hracieho automatu. Po hre hracieho automatu, po ktorej bezprostredne nasledovala úloha Lexical Salience Task. Krvný tlak sa meral v intervaloch 30-min v priebehu relácie.
Aby sa minimalizovali možné reziduálne primingové efekty hracieho automatu, subjekty zostali v laboratóriu pre 4 h po dokončení testovania. Boli hodnotené registrovanou sestrou pred prepustením a poslané domov predplateným taxi. Po prepustení dostali jedinci zapečatenú dávku difenhydramínu 50-mg (Benadryl) na použitie v prípade oneskorenej dystonickej reakcie.
Analytický prístup k údajom
Priemerné účinky sa hodnotili pomocou 2 (liečba: liečivo, placebo) 2 (skupina: hráči, kontroly) analýzami odchýlok (ANOVA). Ak to bolo vhodné, do ANOVA boli zahrnuté premenné medzi subjektmi (napr. Podmienka slova v Lexical Salience Task). Pre premenné, pre ktoré boli k dispozícii základné skóre pred kapsulou (VAS hodnotenie Desire to Gamble), sa vykonali analýzy kovariancie (ANCOVA) s použitím základného skóre ako ko-variácie na kontrolu extraexperimentálnej variácie a izolácie účinkov liečby (Wainer 1991).
VÝSLEDKY
Účinky kapsuly
Na vyhodnotenie účinnosti nevidiacich boli na konci štúdie požiadaní, aby oznámili, v ktorý deň sa domnievajú, že drogu dostali. A 2 (Postupnosť liečby: Droga na sedení 1, Droga na sedení 2) 3 (Možnosť odpovede: Verte 1. dňu, Verte dňu 2, Neviem) 2 z odpovedí v celej vzorke boli nedôležité, 2 (df = 2, N = 20) = 2.61, p> 0.27. Celkovo 33/38 subjektov odpovedalo „Neviem;“ dve správne a jedna nesprávne nahlásená relácia 1; a dve nesprávne hlásené relácie 2. Vzor sa nelíšil u hráčov v porovnaní s kontrolami, 2 <2.3, p> 0.32, pričom jedna správna správa bola u hráčov a jedna v kontrole. Subjekty teda nemohli rozlíšiť drogu od placeba, takže prípadné rozdiely v reakcii na hrací automat neboli spôsobené predpokladanými účinkami pod vplyvom drogy na posilnenie hazardných hier.
Tabuľka 1 ukazuje priemerné (SD) samohlásené účinky kapsuly na ARCI, POMS a VAS pri 2.75 h po dávkovaní (maximálne hladiny liečiva pre haloperidol) spolu s hodnotami pred kapsulou pre každú liečbu v hazardných hrách a kontrolách.
Tabuľka 1 - Priemerné (SD) subjektívne účinky kapsuly (3 mg haloperidolu; placebo) pri maximálnych hladinách krvi (2.75 h po podaní) na čiastkových škálach ARCI, POMS (krátke formy) a vizuálne analógové stupnice / Zlé účinky; 0–10) u zdravých kontrolných subjektov (n = 18) a patologických hráčov (n = 20).
ARCI
A2 (skupina) 2 (liečba) 2 (čas) 7 (subškála) Hodnotenia ANOVA podľa ARCI priniesli nasledujúce účinky súvisiace s liečbou: Významná interakcia s časom liečby, F (1, 216) = 5.50, p = 0.025 a a okrajovo významná interakcia Čas liečby v subškále, F (6, 216) = 2.06, p = 0.060, bez ďalších významných účinkov zahŕňajúcich liečbu, p> 0.50. Interakcia Čas liečby odrážala všeobecný pokles skóre od predkapsuly k postkapsule pri použití haloperidolu oproti všeobecnému zvýšeniu skóre od predkapsuly po kapsule pri placebe. Ako ukazuje tabuľka 1, okrajovo významná trojcestná interakcia odrážala selektívny zvrat vo skóre skóre v podskupine MBG, ktorá mala tendenciu k zvýšeniu z pre-na-post-kapsulové podanie placeba iba u hráčov, ale znížila sa u skupiny pred a po kapsule pod haloperidolom. Smerovanie účinkov a veľkosť absolútnych účinkov pre rôzne podškály sú vysoko v súlade s predchádzajúcim výskumom, ktorý testoval akútnu dávku 3 mg haloperidolu u zdravých dobrovoľníkov (Enggasser a de Wit, 2001; Wachtel a kol., 2002). Významný hlavný účinok skupiny, F (1, 36) = 5.46, p = 0.025, odrážal o niečo vyššie celkové priemerné skóre (SD), agregované naprieč subškálami a liečbami, u hráčov, 3.8 (0.8), ako u kontrol, 3.2 (0.8 ).
pomste
A2 (skupina) 2 (liečba) 2 (čas) 6 (subškála) ANOVA hodnotení POMS nepriniesla žiadne významné účinky týkajúce sa liečby, p> 0.10.
VAS
A2 (skupina) 2 (liečba) 2 (subškála) skóre ANOVA VAS priniesla okrajovo významnú interakciu subškály liečby, F (1, 36) = 3.44, p = 0.072, bez ďalších významných účinkov súvisiacich s liečbou, p> 0.56 . Tabuľka 1 ukazuje, že tento výsledok odráža mierne, ale konzistentné zvýšenie hlásených negatívnych účinkov v každej skupine liečenej haloperidolom oproti placebu, zatiaľ čo skóre dobrých účinkov sa vďaka liečbe liekom výrazne nezmenilo.
Účinky hry hracieho automatu
Samohlásené príjemné efekty hry
Obrázok 1 zobrazuje priemerné (SEM) hodnotenie hráčskeho potešenia, vzrušenia a zapojenia a naznačuje, že haloperidol zvýšil skóre v každej podskupine u hráčov, ale nezdalo sa, že by významne zmenili skóre u kontrol. Tieto pozorovania boli potvrdené analýzami. A2 (skupina) 2 (liečba) 3 (subškála) ANOVA priniesla významný hlavný účinok skupiny, F (1, 36) = 6.36, p = 0.016, interakcie ošetrenej skupiny, F (1, 36) = 4.17, p = 0.048 a žiadne významné účinky vyššieho rádu, p> 0.50. Skupinový efekt odráža vyššie skóre v hráčoch ako kontroly v rámci subškály a ošetrení. Interakcia odráža významné zvýšenie skóre subškály pod haloperidolom u hráčov, ale nie u kontrol; a nedostatok významných účinkov vyššieho rádu naznačuje, že haloperidol vykazoval konzistentný zosilňujúci účinok vo všetkých troch subškálach. Priemerná zdieľaná variancia pre tri subškály bola r2 = 0.66 pre hráčov a r2 = 0.65 pre kontroly. Spoločný príjemný efekt hry teda predstavoval asi dve tretiny odchýlky v skóre čiastkovej škály, zatiaľ čo asi jedna tretina odchýlky bola pre každú čiastkovú škálu jedinečná.
Obrázok 1.
Priemerný (SEM) sám hlásený príjemný príjem 15-minútovej automatovej hry na zdravých kontrolných jedincov (n = 18) a patologických hráčov (n = 20) pod haloperidolom (3 mg, orálne) a placebom. * Účinok liečby liekom, p <0.001.
Motivácia na hranie podľa vlastného uváženia
Obrázok 2 zobrazuje stredné (SEM) hodnotenie podľa želania pred a po hre automatov. Obrázok ukazuje, že haloperidol samotný nemal žiadny vplyv na predžerné túžby v žiadnej skupine. V každej skupine sa skóre túžby zvýšilo z hry pred placebom na hru a po nej; a stupeň tohto zvýšenia vyvolaného hrou sa javil vyšší u haloperidolu u hráčov, ale nie u kontrol. Analýzy potvrdili tieto pozorovania.
Obrázok 2.
Priemerná (SEM) samozrejmá túžba hazardovať pred a po 15-minútovej hre o automat na zdravých kontrolných subjektoch (n = 18) a patologických hráčoch (n = 20) pod haloperidolom (3 mg, perorálne) a placebom. * Účinok liečby liekom, p <0.001.
Predbežná 2 (skupina) 2 (liečba) ANOVA predkapsulových hodnotení túžby (nezobrazené) priniesla významný hlavný účinok skupiny, F (1, 36) = 38.39, p <0.001 a žiadne ďalšie významné účinky, p> 0.26, čo odráža významne vyššiu priemernú (SD) východiskovú hodnotu pred kapsulou Desire to Gamble u hráčov, 3.6 (1.8) ako u kontrolných osôb, 0.4 (1.8) v každej testovacej relácii. Na izoláciu liečebného účinku (Wainer, 1991) sa uskutočňovala ANCOVA 2 (skupina) 2 (liečba) 2 (pred zápasom) skóre Desire to Gamble s použitím skóre Desire pre kapsulu ako ko-variátu. ANCOVA priniesla významnú trojcestnú interakciu, F (1, 35) = 4.21, p = 0.048 a okrajový hlavný účinok skupiny, p = 0.056, čo odráža vyššie celkové skóre u hráčov ako u kontrol.
Analýza jednoduchých efektov zistila, že u hráčov alebo kontrolných hráčov nebol žiadny významný vplyv liečby na predohrávku Desire, p> 0.50. Pri liečbe placebom hra zvýšila skóre Desire u hráčov, t (35) = 6.31, p <0.001 a u kontrolných skupín, t (35) = 3.90, p <0.001. Pod haloperidolom bolo pre-post zvýšenie Desire významne zosilnené u hráčov, t (35) = 4.13, p <0.001, ale nie u kontrol, p> 0.50. Haloperidol teda selektívne zvyšoval primárne účinky hry automatu u patologických hráčov.
Aktivácia sémantických sietí: úloha lexikálnej významnosti
Tabuľka 2 uvádza priemerné (SD) časy odozvy na čítanie (RT; ms) pre slová hazardných hier a neutrálnych kontrolných slov a pre podmienky pomocného slova pre úlohu Lexical Salience Task pre kontroly a hazardných hráčov v rámci každej liečby. Tabuľka ukazuje, že v každej skupine bola RT podstatne pomalšia ako Neutrálne slová ako u všetkých ostatných typov slov pod placebom a haloperidolom. Ako už bolo uvedené, rozdiel v RT voči triede cieľových slov v porovnaní s motivačne irelevantnými Neutrálnymi slovami meranými významnosťou; Čím väčší je rozdiel (Neutrálny mínus Target), tým väčšia je významnosť.
Tabuľka 2 - Priemerný (SD) čas odozvy na čítanie (ms) pre stimuly slova pri úlohe lexikálneho výbežku pod placebom a haloperidolom (3 mg) u zdravých kontrolných subjektov (n = 18) a patologických hráčov (n = 20).
Celá tabuľka
ANOVA A2 (skupina) 2 (liečba) 5 (slovné podmienky) poskytla významnú trojcestnú interakciu, F (4, 144) = 3.00, p = 0.021. Analýza jednoduchých účinkov pre kontroly zistila, že rozdiel RT od neutrálnej dávky liečiva oproti placebu sa významne nezmenil pre slová hazardných hier, p> 0.06; zvýšené pre alkoholové slová, t (144) = 7.50, p <0.001; a znížené pre obidve pozitívne, t (144) = 7.91, p <0.001 a slová s negatívnym vplyvom, t (144) = 11.08, p <0.001. V kontrolách teda neboli slová o hazardných hrách v prípade drogy o nič výraznejšie ako v prípade placeba; Alkoholické slová boli pri drogách výraznejšie a afektívne slová, bez ohľadu na valenciu, boli pri drogách menej výrazné. Inšpekcia skóre pre kontroly v tabuľke 2 ukazuje, že pri placebe boli slová RT až alkohol neobvykle pomalé v porovnaní s ostatnými motivačne relevantnými slovami. Relatívne väčší rozdiel medzi RT a alkoholom oproti neutrálnym slovám pod haloperidolom u týchto subjektov teda mohol dobre odrážať regresiu k priemeru.
Inšpekcia skóre RT pre hazardných hráčov pri rôznych stavoch bez neutrálneho slova v skupine s placebom odhalila, že boli vo všeobecnosti dosť podobné. Analýzy jednoduchých účinkov pre hazardných hráčov zistili, že haloperidol významne zvýšil rozdiel RT od neutrálneho výrazu pre hazardné hry, t (108) = 2.91, p <0.01; a pre slová pozitívneho ovplyvnenia t (108) = 5.26, p <0.001; ale nezmenila relatívnu RT voči iným typom slov, p> 0.50. Výsledky pre hráčov teda naznačujú, že slová spojené s hazardom a slová s pozitívnym účinkom boli pri haloperidole relatívne výraznejšie ako pri placebe.
Fyziologické účinky: systolický krvný tlak
Obrázok 3 ukazuje účinky hry hracieho automatu na systolický krvný tlak (mmHg) pod haloperidolom a placebom v kontrolách. Obrázok 4 ukazuje zodpovedajúce skóre pre hráčov. Čísla ukazujú, že pri placebe sa zvýšil krvný tlak z pre-game na post-game v oboch skupinách. Okrem toho v obidvoch skupinách bol nárast krvného tlaku vyvolaný hrou vyšší pri haloperidole. Tieto pozorovania boli potvrdené analýzami.
Obrázok 3.
Priemerný (SEM) systolický krvný tlak (mm Hg) pri východiskovej hodnote pred kapsulou a v intervaloch 30 min pred a po hracom automate 15-min u zdravých kontrolných subjektov (n = 18) pod haloperidolom (3 mg, perorálne) a placebom ,
Úplné číslo a legenda (15K)
Obrázok 4.
Priemerný (SEM) systolický krvný tlak (mm Hg) pri východiskovej hodnote pred kapsulou a v intervaloch 30 min pred a po 15-min hre hracieho automatu u patologických hráčov (n = 20) pod haloperidolom (3 mg, perorálne) a placebom.
A2 (skupina) 2 (liečba) 8 (čas testu) ANOVA skóre systolického krvného tlaku priniesla významnú interakciu v čase liečby, F (7, 252) = 2.64, p = 0.012 a významnú trojcestnú interakciu, F (7, 252) = 2.89, p = 0.006. Obojsmerná interakcia odrážala konzistentné zvyšovanie účinkov času (post-game minus pre-game minimum) pri liečbe haloperidolom oproti placebu u kontrol, t (252) = 6.15, p <0.001 a u hráčov, t (252) = 5.16, p <0.001. Trojcestná interakcia odrážala skupinový rozdiel v čase, keď pri každom ošetrení došlo k minimu pred zápasom. U kontrol sa minimálny krvný tlak vyskytoval 30 minút pred nástupom automatu v skupine s placebom a bezprostredne pred hrou pod haloperidolom; u hráčov sa tento vzorec obrátil, pričom minimum pred zápasom sa vyskytlo tesne pred začiatkom hry pri liečbe placebom, ale 30 minút pred začiatkom hry pri liečbe haloperidolom. Je pozoruhodné, že haloperidol v obidvoch skupinách porovnateľne zvyšoval herne vyvolané zvýšenie krvného tlaku. Chovanie pri stávkach v automate Séria 2 2 ANOVA chovania pri stávkach v automate (priemerný stav kreditov za roztočenie, maximálny počet kreditov za roztočenie, získané konečné kredity) nepriniesol žiadne významné účinky týkajúce sa liečby, p> 0.25. Jediný významný výsledok bol hlavným účinkom skupiny na priemerné (SD) celkové roztočenie / hru, ktoré boli početnejšie u hráčov, 89.4 (39.4) ako u kontrolných osôb, 60.6 (41.6), F (1, 36) = 9.57, p = 0.004.
DISKUSIA
Haloperidol sám o sebe nemal signifikantný rozdiel v patologických hrách a zdravých kontrolách subjektívnych účinkov liečiva alebo nálady, ako sa stanovilo pomocou stupníc ARCI, POMS a VAS. V obidvoch skupinách boli marginálne významné účinky na subkole ARCI MBG (znížená pohoda) a na stupnicu VAS Bad Effects, ktoré boli v súlade s typickými účinkami neuroleptického lieku. Celkovo bol model a veľkosť skóre a veľkostí efektov vysoko porovnateľný so vzorkami a veľkosťami zaznamenanými v predchádzajúcich štúdiách s použitím rovnakej dávky u fyzicky zdravých dobrovoľníkov (Enggasser a de Wit, 2001; Wachtel a kol., 2002).
Berúc do úvahy prvé zistenia pre hráčov, haloperidol rozšíril príjemné účinky hry hracieho automatu, čo sa odráža v škálach Enjoyment, Excitement a Involvement, Priemerná štvorcová intercorrelation pre tri sub-škály bol r2 = 0.66, pre hazardných hráčov, čo naznačuje, že spoločný príjemný efekt hry predstavoval asi dve tretiny rozptylu v sub-skóre skóre, zatiaľ čo asi jedna tretina z týchto odchýlka bola jedinečná pre každú čiastkovú stupnicu.
Haloperidol sám o sebe nemal žiadny významný vplyv na pre-game Desire to Gamble v problémových hráčoch. Pod placebom hra hracieho automatu zvýšila Desire to Gamble a haloperidol významne zosilnil tento priming efekt v hráčoch. Takže haloperidol mal konzistentné účinky naprieč odmeňovaním a motivačnými aspektmi hry hracieho automatu, čo je vzor, ktorý krížovo potvrdzuje dva typy indexov. Haloperidol tiež zlepšil význam slov hazardných hier vo vzťahu k neutrálnym slovám, o čom svedčia rýchlejšie automatizované odpovede na čítanie v úlohe Lexical Salience Task. Pokiaľ ide o fyziologickú aktiváciu, hrací automat viedol k významnému zvýšeniu krvného tlaku pri placebe a haloperidol tento účinok výrazne zvýšil. Preto haloperidol zvýšil odmeňovanie, priming a fyziologické aktivačné účinky hazardných hier u patologických hráčov. Účinky boli jasné a konvergentné naprieč self-reportom, automatickými odpoveďami na čítanie a indexmi krvného tlaku.
Mnohé výsledky kontrol boli v súlade s výsledkami pre hráčov. Po prvé, pri kontrolách, haloperidol sám o sebe nemal významný vplyv na pre-game Desire to Gamble. Po druhé, pod placebom, hracím automatom primed Desire to Gamble a zvýšeným systolickým krvným tlakom v kontrolách. Tento posledný nález je v súlade s predtým zistenými nálezmi zvýšených reakcií sympato-adrenálnych v problémových a problémových hráčoch počas hazardných hier v kasíne (Meyer et al, 2004). A nakoniec, haloperidol posilnil presorické účinky hry v kontrolách a rozsah účinku lieku bol dosť podobný účinkom hráčov.
V porovnaní s hráčmi, v kontrolách, haloperidol nezvyšoval príjemné odmeňovanie účinky hry, primed túžba hazardovať alebo reaktívnosť na hazardné slová na Lexical Salience úlohy. Zdá sa teda, že u kontrolných subjektov, ktoré boli v podstate non-hazardné hry, sa zdá, že haloperidolové zvýšenie fyziologickej aktivácie je oddelené od jej účinkov na odmeňovanie motivačných reakcií na hazardnú aktivitu. Zdá sa však, že kontrolné subjekty zistili, že hrajú hrací automat, aby sa posilňovali, čo je indexované vlastnými správnymi efektmi hry a hru indukovanou aktiváciou Desire to Gamble pod placebom. Nie je jasné, čo je príčinou disociácie účinkov haloperidolu na fyziologické a odmeňovacie indexy u non-hazardných kontrol. To vyvoláva otázku, ako môže haloperidol v tejto experimentálnej paradigme ovplyvniť sociálnych hráčov. Je možné, že história hazardných hier a sprievodné podmienené reakcie alebo tolerancia môžu prispieť k účinkom haloperidolu na posilnenie hazardných hier. Existuje niekoľko dôkazov vo výskume so zvieratami, že dopamínový systém a D2 receptor hrajú odlišnú úlohu v posilňovacích vlastnostiach návykových návykov u závislých a neregulovaných subjektov. (porovnaj Dockstader a kol., 2001).
Zistenie, že čiastočná blokáda D2 zvýšila odmenu-motivačné účinky hazardných hier u patologických hráčov, sa môže zdať trochu prekvapujúce. Vzhľadom na zjavné neurochemické podobnosti medzi hráčskym a psychostimulačným posilnením (Zack a Poulos, 2004) je relevantný výskum účinkov antagonistov dopamínu na psychostimulačnú odmenu.
Rozsiahly výskum so zvieratami s použitím rôznych paradigiem to zistil Blokáda D2u neustále znižuje posilňujúcu účinnosť psychostimulačných liekov (Amit a Smith, 1992; Bari a Pierce, 2005; Britton a kol., 1991; Caine a kol., 2002; Fletcher, 1998).
V štúdiách s ľuďmi boli účinky antagonistov D2 na psychostimulačnú odmenu nekonzistentné. Niektoré štúdie nenašli žiadny účinok (napr. Brauer a de Wit, 1997; Wachtel a kol., 2002); iní zistili zníženú psychostimulačnú odmenu (napr. Gunne a kol., 1972; Jonsson, 1972; Sherer a kol., 1989); a jedna štúdia zistila zvýšenú psychostimulačnú odmenu (Brauer a de Wit, 1996). Brauer a kol. (1997) vo svojom prehľade psychostimulačnej literatúry diskutujú o zdanlivom nedostatku zhody medzi výskumom na zvieratách a ľuďoch z hľadiska funkčného dávkovania a rôznych metodických rozdielov. Vzhľadom na to by hodnotenie dávky a reakcie haloperidolových účinkov na posilňovanie hazardných hier predstavovalo hodnotné rozšírenie súčasného vyšetrovania.
Zdá sa však, že dôkazy z neuroimagingových štúdií sú v súlade so súčasnými zisteniami pre hráčov. V sérii štúdií Volkow a kol. (1999, 2000) zistili, že nižšia dostupnosť receptora D2 bola konzistentne korelovaná s vyššími subjektívnymi odmeňovacími účinkami psychostimulantu., metylfenidát u zdravých dobrovoľníkov. Inými slovami, čím nižšia je dostupnosť D2 receptorov, tým väčšia bola obľuba lieku. Ako už bolo uvedené, súčasné zistenia súbežne s predchádzajúcim „paradoxným“ zistením, že predbežná liečba buď 1 alebo 2 mg antagonistu D2, pimozid zvýšila rozlišovaciu schopnosť a „lajk“ 20 mg dávky d- amfetamínu u dobrovoľníkov (Brauer a de Wit, 1996).
Je zaujímavé, že v samostatnej štúdii Volkow et al (2003) zistili, že zvýšenia krvného tlaku vyvolané metylfenidátom vysoko korelovali s plazmatickým epinefrínom a so zvýšením striatálneho dopamínu. Navrhli, že presorické účinky metylfenidátu boli čiastočne sprostredkované zvýšením periférneho epinefrínu indukovaným DA. Toto vysvetlenie zvyšuje možnosť, že zvýšenie krvného tlaku vyvolaného hazardom pod haloperidolom v predloženej štúdii mohlo odrážať zvýšenie dopamínového striatu s príslušnými účinkami na epinefrín.
Ako je uvedené v úvode, genetické štúdie poskytli korelačné dôkazy naznačujúce, že nízka funkcia D2 receptora je kľúčovým rizikovým faktorom pre rozvoj patologického hráčstva (Comings a kol., 1996). Následný výskum fMRI u zdravých dobrovoľníkov zistil, že tí, ktorí majú genetický variant (alela A1) spojený s nízkou funkciou receptora D2, prejavili zvýšenú aktiváciu na očakávané odmeny v oblastiach mozgu, ktoré sú relevantné pre odmenu počas simulovanej úlohy hazardných hier (Cohen a kol., 2005).
Predkladané zistenia rozširujú túto líniu výskumu pomocou farmakologického prístupu, aby sa preukázalo, že nízka dostupnosť receptora D2 vyvolaná liečivom zvyšuje zosilňujúce účinky hazardných hier hracích automatov v patologických hráčoch. Tieto výsledky sú v súlade s vyššie uvedenými výsledkami neuroimagingu a poskytujú experimentálny dôkaz neurochemicko-behaviorálneho vzťahu, ktorý môže byť základom asociácie medzi anomáliami v génoch receptora D2 a rizikom patologického hráčstva.
Vzhľadom na zjavnú neurochemickú podobnosť medzi posilňovaním hazardných hier a psychostimulačným posilňovaním (Zack a Poulos, 2004), súčasné zistenia naznačujú, že iné substráty dopamínu, ktoré sú modulované D2 a ovplyvňujú psychostimulačné posilnenie, napríklad receptory D1 a D3 (Xu, 1998), by mohli dôležité pre posilnenie hazardných hier. Na záver, tieto zistenia naznačujú, že liečivá, ktoré zvyšujú prenos dopamínu na substráte D2, môžu byť sľubnými kandidátmi na skúmanie liekov na patologické hráčstvo.
Referencie
1. Amit Z, Smith BR (1992). Remoxiprid, špecifický D2 dopamínový antagonista: preskúmanie jeho zodpovednosti za samopodanie a jeho účinkov na samopodanie d-amfetamínu. Pharmacol Biochem Behav 41: 259 - 261.
2. Arndt J, Skarsfeldt T (1998). Majú nové antipsychotiká podobné farmakologické vlastnosti? Preskúmanie dôkazov. Neuropsychopharmacology 18: 63–101.
3. Bari AA, Pierce RC (2005). Antagonisty D1-podobného a D2 dopamínového receptora podávané do subregiónu jadra potkana accumbens znižujú zosilnenie kokaínu, ale nie potravy. Neuroscience 135: 959 - 968.
4. Beaudoin CM, Cox BJ (1999). Charakteristika problému hazardných hier v kanadskom kontexte: predbežná štúdia s použitím dotazníka založeného na DSM-IV. Can J Psychiatry 44: 483–487.
5. Beck AT, Beck RW (1972). Skríning depresívnych pacientov v rodinnej praxi. Rýchla technika. Postgrad Med 52: 81–85.
6. Blum K, Sheridan PJ, Wood RC, Braverman ER, Chen TJ, Comings DE (1995). Varianty génu receptora dopamínu D2: asociačné a väzbové štúdie v impulzívno-návykovo-kompulzívnom správaní. Pharmacogenetics 5: 121 - 141.
7. Blum K, Sheridan PJ, Wood RC, Braverman ER, Chen TJ, Cull JG a kol. (1996). Gén dopamínového receptora D2 ako determinant syndrómu deficitu odmeny. JR Soc Med 89: 396 - 400.
8. Brauer LH, de Wit H (1996). Subjektívne reakcie na samotný d-amfetamín a po predchádzajúcej liečbe pimozidom u zdravých dobrovoľníkov. Biol Psychiatry 39: 26–32.
9. Brauer LH, de Wit H (1997). Vysoký dávka pimozidu neblokuje amfetamínom indukovanú eufóriu u normálnych dobrovoľníkov. Pharmacol Biochem Behav 56: 265-272.
10. Brauer LH, Goudie AJ, de Wit H (1997). Ligandy dopamínu a stimulačné účinky amfetamínu: zvieracie modely verzus ľudské laboratórne údaje. Psychopharmacology 130: 2–13.
11. Britton DR, Curzon P, Mackenzie RG, Kebabian JW, Williams JE, Kerkman D (1991). Dôkaz o zapojení receptorov D1 a D2 pri udržiavaní samopodania kokaínu. Pharmacol Biochem Behav 39: 911 - 915.
12. Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S, Bristow L, Kulagowski J. a kol. (2002). Úloha dopamínových D2-podobných receptorov pri samopodávaní kokaínu: štúdie s myšami s mutantným receptorom D2 a novými antagonistami receptora D2. J Neurosci 22: 2977 - 2988.
13. Cohen MX, Young J., Baek JM, Kessler C, Ranganath C (2005). Jednotlivé rozdiely v extraverzii a dopamínovej genetike predpovedajú reakcie na nervovú odmenu. Brain Res Cogn Brain Res 25: 851 - 861.
14. Coming DE, Rosenthal RJ, Lesieur HR, Rugle LJ, Muhleman D, Chiu C a kol. (1996). Štúdium génu receptora dopamínu D2 v patologickom hazarde. Pharmacogenetics 6: 223-234.
15. Dockstader CL, Rubinstein M, Grandy DK, Low MJ, van der Kooy D (2001). Receptor D2 je rozhodujúci pri sprostredkovaní motivácie opiátov iba u myší závislých od opiátov a odobratých myší. Eur J Neurosci 13: 995 - 1001.
16. Enggasser JL, de Wit H (2001). Haloperidol znižuje stimulačné a posilňujúce účinky etanolu v sociálnych pijanoch. Alcohol Clin Exp Res 25: 1448-1456.
17. Fletcher PJ (1998). Porovnanie účinkov risperidónu, raclopridu a ritanserínu na intravenózne podanie d-amfetamínu. Pharmacol Biochem Behav 60: 55–60.
18. Grace AA (2000). Tonikový / fázový model regulácie dopamínového systému a jeho dôsledky pre pochopenie túžby po alkohole a psychostimulancii. Závislosť 95 (dodatok 2): S119 – S128. | Článok PubMed | ISI |
19. Gunne LM, Anggard E, Jonsson LE (1972). Klinické skúšky s liekmi blokujúcimi amfetamín. Psychiatr Neurol Neurochir 75: 225–226.
20. Haertzen CA (1965). Inventár výskumného centra závislosti (ARCI): vývoj všeobecnej škály odhadu liekov. J Nerv Ment Dis 141: 300–307.
21. Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, Hermann D, Klein S, Grusser SM a kol. (2004). Korelácia medzi dopamínovými D (2) receptormi v ventrálnom striatu a centrálnym spracovaním alkoholových tág a túžob. Am J Psychiatry 161: 1783 - 1789.
22. Jonsson L (1972). Farmakologická blokáda amfetamínových účinkov u osôb závislých od amfetamínu. Eur J Clin Pharmacol 4: 206-211.
23. Keats AS, Telford J (1964). Narkotické antagonisty ako analgetiká. Klinické aspekty. In: Gould RF (ed) Molecular Modification in Drug Design, Advances in Chemistry, Series 45. American Chemical Society: Washington, DC. str. 170–176.
24. Meyer G, Schwertfeger J., Exton MS, Janssen OE, Knapp W, Stadler MA a kol. (2004). Neuroendokrinná reakcia na kasínové hazardné hry v problémových hráčoch. Psychoneuroendocrinology 29: 1272 - 1280.
25. Morasco BJ, Vom Eigen KA, Petry NM (2006). Závažnosť hazardných hier je spojená s fyzickým a emocionálnym zdravím pacientov v mestskej primárnej starostlivosti. Gen Hosp Psychiatry 28: 94–100.
26. Nader MA, Czoty PW (2005). Zobrazovanie PET receptorov dopamínu D2 v opičích modeloch zneužívania kokaínu: genetická predispozícia verzus modulácia prostredia. Am J Psychiatry 162: 1473-1482.
27. Noble EP (2000). Závislosť a jej proces odmeňovania prostredníctvom polymorfizmov génu dopamínového receptora D2: prehľad. Eur Psychiatry 15: 79–89.
28. Nordstrom AL, Farde L, Halldin C (1992). Časový priebeh obsadenia receptora D2-dopamínu skúmaný PET po jednorazových perorálnych dávkach haloperidolu. Psychopharmacology 106: 433–438.
29. Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C (2005). Patologické hráčstvo súvisí so zníženou aktiváciou mezolimbického systému odmeňovania. Nat Neurosci 8: 147-148.
30. Richelson E., Souder T (2000). Väzba antipsychotík na ľudské mozgové receptory sa zameriava na zlúčeniny novej generácie. Life Sci 68: 29–39.
31. Scherrer JF, Xian H, Shah KR, Volberg R, Slutske W, Eisen SA (2005). Vplyv génov, prostredia a celoživotných porúch vyskytujúcich sa na kvalitu života v problémových a patologických hráčoch na zdravie. Arch Gen Psychiatry 62: 677–683.
32. Schotte A, Janssen PF, Gommeren W, Luyten WH, Van Gompel P, Lesage AS a kol. (1996). Risperidón v porovnaní s novými a referenčnými antipsychotikami: väzba receptorov in vitro a in vivo. Psychopharmacology 124: 57–73.
33. Self DW, Stein L (1992). Podtypy receptorov v opioidnej a stimulačnej odmene. Pharmacol Toxicol 70: 87–94.
34. Shacham S (1983). Skrátená verzia profilu stavov nálady. J Pers Assessment 47: 305 - 306.
35. Sherer MA, Kumor KM, Jaffe JH (1989). Účinky intravenózneho kokaínu sú čiastočne zoslabené haloperidolom. Psychiatry Res 27: 117–125.
36. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M. a kol. (2001). Nízka hladina mozgových dopamínových D2 receptorov u páchateľov metamfetamínu: súvislosť s metabolizmom v orbitofrontálnej kôre. Am J Psychiatry 158: 2015–2021.
37. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ (2004). Závislý ľudský mozog vnímaný vo svetle zobrazovacích štúdií: mozgové obvody a liečebné stratégie. Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 3–13.
38. Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R a kol. (1990). Účinky chronického zneužívania kokaínu na postsynaptické dopamínové receptory. Am J Psychiatry 147: 719 - 724.
39. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A a kol. (1999). Predpoveď posilňujúcich reakcií na psychostimulanty u ľudí pomocou hladín D2 receptora v mozgu. Am J Psychiatry 156: 1440 - 1443.
40. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann R, Ding YS a kol. (1996). Pokles v dopamínových receptoroch, ale nie v dopamínových transportéroch v alkohole. Alcohol Clin Exp Res 20: 1594 - 1598.
41. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Molina PE, Logan J, Gatley SJ a kol. (2003). Kardiovaskulárne účinky metylfenidátu u ľudí sú spojené so zvýšením dopamínu v mozgu a epinefrínu v plazme. Psychopharmacology 166: 264-270.
42. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, Gatley SJ a kol. (2002). Receptory mozgu DA D2 predpovedajú zosilňujúce účinky stimulancií u ľudí: replikačná štúdia. Synapse 46: 79–82.
43. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR a kol. (2006). Kokaínové narážky a dopamín v dorzálnom striatume: mechanizmus túžby po závislosti od kokaínu. J Neurosci 26: 6583 - 6588.
44. Wachtel SR, Ortengren A, de Wit H (2002). Účinky akútneho haloperidolu alebo risperidónu na subjektívne reakcie na metamfetamín u zdravých dobrovoľníkov. Drug Alcohol Depend 68: 23–33.
45. Wainer H (1991). Úprava o rozdielne základné sadzby: opäť Pánov paradox. Psychol Bull 109: 147–151.
46. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Abumrad NN, Hitzemann RJ a kol. (1997). Dostupnosť dopamínového D2 receptora u pacientov závislých od opiátov pred a po vysadení naloxónom. Neuropsychopharmacology 16: 174–182.
47. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W a kol. (2001). Mozgový dopamín a obezita. Lancet 357: 354–357.
48. Xu M (1998). Rozlúštenie funkcie receptora dopamínu D3 v reakcii na psychostimulanty pomocou genetického prístupu. Ann NY Acad Sci 844: 27–39.
49. Zack M, Poulos CX (2004). Amfetamín pripravuje v problémových hráčoch motiváciu k sémantickým sieťam súvisiacim s hazardom a hazardnými hrami. Neuropsychopharmacology 29: 195–207.
;
