Nový prístup k vyhodnoteniu správania podobného hazardom u laboratórnych potkanov: použitie intrakraniálnej samo-stimulácie ako pozitívneho posilňovača (2014)

Stephanie E. Tedford^1,2*, Nathan A. Holtz^1,2, Amanda L. Osoby^{1,2 †} a T. Celeste Napier^1,2,3

• ¹Katedra farmakológie, Centrum pre kompulzívne správanie a závislosť, Rush University Medical Center, Chicago, IL, USA
• ²Katedra farmakológie, Rush University Medical Center, Chicago, IL, USA
• ³Katedra psychiatrie, Rush University Medical Center, Chicago, IL, USA

Patologické hráčstvo je jedným z prejavov porúch regulácie impulzov. Biologické základy týchto porúch zostávajú nepolapiteľné a liečba je ďaleko od ideálu. Zvieracie modely porúch kontroly impulzov sú kritickým výskumným nástrojom pre pochopenie tohto stavu a pre vývoj liekov. Modelovanie takéhoto komplexného správania je skľučujúce, ale podľa jeho dekonštrukcie vedci rekapitulujú u zvierat kritické aspekty hazardu. Jedným z aspektov hazardu je rozhodovanie o nákladoch a prínosoch, pri ktorom sa zvažujú predpokladané náklady a očakávané prínosy postupu. Rozhodovanie o riziku / odmene, omeškaní a snahe vychádzať z úsilia, to všetko predstavuje výber nákladov / výnosov. Tieto vlastnosti sú študované na ľuďoch a boli preložené do zvieracích protokolov na meranie rozhodovacích procesov. V štúdiách na zvieratách je tradične pozitívnym posilňovačom potrava. Tu opisujeme, ako môže byť intrakraniálna samo-stimulácia využitá na úlohy rozhodovania o nákladoch a prínosoch a prehľad našich nedávnych štúdií, ktoré ukazujú, ako farmakologické terapie menia tieto správanie u laboratórnych potkanov. Navrhujeme, aby tieto modely mali význam pri skríningu nových zlúčenín na schopnosť podporovať a predchádzať aspektom správania v oblasti hazardných hier.

úvod

Problém alebo maladaptívne hranie hazardných hier, vrátane extrémnych podmienok nazývaných patologické hráčstvo, je charakterizované správaním, ktoré často pretrváva počas dlhších období. Problémové hazardné hry môžu mať významný negatívny vplyv na osobný, profesionálny a finančný blahobyt. V posledných dvoch desaťročiach sa možnosti hazardných hier zvýšili prostredníctvom zmien v právnych predpisoch a zavedením nových priestorov (napr. Hazardné hry na internete). Prevalencia problémového hrania hazardných hier je teda na vzostupe. Neexistujú žiadne FDA-schválené liečby pre túto poruchu, a preto je dôležité lepšie pochopiť tieto správanie, aby sa vyvinuli účinné terapie.

Problémové hazardné hry sú komplexným fenoménom, ktorý zahŕňa zvýšenú úroveň impulzívneho rozhodovania (Alessi a Petry, 2003; Dixon a kol., 2003; Holt a kol., 2003; Kraplin a kol., 2014), ktoré vyplývajú z nevýhodných hodnotení nákladov / prínosov. Klinické hodnotenia rozhodovania, ktoré často využívajú prieskumné a interaktívne počítačové nástroje, boli nápomocné pri určovaní suboptimálnych profilov rozhodovania v rôznych patológiách vrátane patologických hráčov (Ledgerwood a kol., 2009; Madden a kol., 2009; Michalczuk a kol., 2011; Petry, 2011; Miedl a kol., 2012). Klinické hodnotenia sa často robia na základe troch odlišných, hoci sa prekrývajúcich aspektov rozhodovania o nákladoch a prínosoch, vrátane: i) výšky rizika pri získaní odmeny (rozhodovanie o riziku / odmene), (ii) a omeškanie, ktoré nastalo pred dodaním odmeny (rozhodovanie na základe oneskorenia) a iii) množstvo úsilia potrebného na získanie odmeny (rozhodovanie na základe úsilia). Bolo vyvinutých niekoľko úloh na meranie týchto kritických znakov suboptimálneho rozhodovania s cieľom lepšie pochopiť procesy, ktoré zahŕňajú problémové hazardné hry. V týchto úlohách si subjekt vyberá medzi malou a veľkou odmenou, z ktorých každá súvisí s konkrétnymi nepredvídanými udalosťami. Pri rozhodovaní o riziku / odmene (tj o diskontovaní pravdepodobnosti) si subjekty vyberajú medzi malou odmenou, ktorá sa poskytuje konzistentne pri vysokých pravdepodobnostiach (napr. Pravdepodobnosť 100% prijímania $ 10) a veľkú odmenu za rôzne pravdepodobnosti (napr. 10 – 80 % pravdepodobnosti prijatia $ 100). V klinických a predklinických štúdiách je absencia očakávanej odmeny averzívna udalosť, ktorá vyvoláva zodpovedajúce fyziologické reakcie (Douglas a Parry, 1994; Papini a Dudley, 1997). Uprednostňovanie väčšej, „riskantnejšej“ možnosti oproti malej, určitej možnosti sa považuje za vyjadrenie suboptimálneho rozhodovania o riziku / odmene a bolo hlásené pre niekoľko ľudských patológií, ktoré vykazujú zvýšenú impulzívnosť (Reynolds a kol., 2004; Rasmussen a kol., 2010; Dai a kol., 2013). Pri rozhodovaní na základe oneskorenia (tj oneskorenie diskontovania, miery impulzívnej voľby) je malá odmena doručená čoskoro po výbere možnosti, zatiaľ čo veľká odmena je poskytnutá po premenlivom oneskorení (napr. $ 10 teraz alebo $ 100 v 2 týždňoch). Jednotlivci, ktorí vykazujú vysokú impulzívnosť, uprednostňujú okamžite dostupné odmeny (aj keď menšie), oproti oneskoreným odmenám (aj keď sú väčšie), hoci druhá možnosť môže byť pre jednotlivca výhodnejšia (Crean a kol., 2000; Reynolds a kol., 2004; Bickel a kol., 2012). V rozhodovacom procese vychádzajúcom z úsilia si subjekt vyberie medzi malou odmenou, ktorá sa dostane po malom množstve úsilia, alebo veľkou odmenou poskytnutou po vynaložení väčšieho množstva úsilia. V tejto úlohe sa uprednostňuje individuálna preferencia pre možnosť veľkého úsilia / veľkej odmeny a „bod“, v ktorom sa jednotliví prepínače prepínajú do možnosti nízkeho úsilia / malej odmeny. Štúdie rozhodovania na základe úsilia v ľudských hazardných hrách sa ešte musia uskutočniť, ale mali by veľký význam pre posúdenie kognitívnych funkcií v tejto populácii.

Rozhodovacie protokoly používané v klinických hodnoteniach môžu byť modifikované na štúdium rozhodovania na laboratórnych potkanoch a tieto modely sú kritické pre skúmanie behaviorálnych a neurofarmakologických aspektov patologického hráčstva. U potkanov môže byť rozhodovanie posudzované umiestnením zvieraťa do operačnej komory pre kondicionovanie a umožnením zvieraťu vybrať si medzi dvoma pákami (alebo dvoma násypkami na nos), ktoré sú k dispozícii v rovnakom čase. Zavedený spôsob odmeňovania pre pozitívne posilňovanie týchto úloh hlodavcov je jedlo (Zátka a Floresco, 2011; Eubig a kol., 2014). Diskutujeme tu o novej metóde použitej v našom laboratóriu, ktorá využíva priamu elektrickú stimuláciu ciest odmeňovania mozgu (intrakraniálna samostimulácia; ICSS) na posúdenie rozhodovania o nákladoch a prínosoch u potkanov a príspevok monoaminergných neurotransmiterov pri rozhodovaní (Rokosik a Napier, 2011, 2012; Tedford a kol., 2012; Osoby a kol., 2013).

Intrakraniálna stimulácia

Operantný zosilňovač je stimulom, ktorý, ak je závislý na nejakom čine, zvyšuje pravdepodobnosť opakovaného výskytu tejto akcie. Intrakraniálna samostimulácia (ICSS) je operatívne správanie, pri ktorom sa zvieratá samy podávajú elektrickou stimuláciou do oblastí mozgu, o ktorých je známe, že sa podieľajú na pozitívnom zosilnení. ICSS bol prvýkrát študovaný v 1950, keď James Olds a Peter Milner (Olds a Milner, 1954) zistili, že potkany by sa opakovane vracali na miesto v boxe, kde dostali elektrickú stimuláciu, aby odmenili regióny súvisiace s mozgom. Umožnili potkanom pracovať pre túto elektrickú mozgovú stimuláciu (EBS) tým, že reagovali na operantnú manipuláciu (napr. Stlačením páky, otáčaním kolesa) (Olds a Milner, 1954). Objav tejto techniky pomohol pri mapovaní ciest odmeňovania v celom mozgu a zatiaľ čo existuje mnoho oblastí mozgu, ktoré možno použiť na podporu ICSS (Olds a Milner, 1954; Wise a Bozarth, 1981; Wise, 1996), je dobre zdokumentované, že stimulácia mediálneho zväzku predného mozgu (MFB) podporuje hlboké a spoľahlivé výstupy správania (Corbett a Wise, 1980; Pirch a kol., 1981; McCown a kol., 1986; Tehovnik a Sommer, 1997). Parametre stimulačného prúdu môžu byť manipulované tak, aby ovplyvňovali zosilňovaciu hodnotu EBS, a teda menia správanie sa ICSS. Tieto parametre zahŕňajú intenzitu (tj ampéry) elektrického prúdu a aktuálnu frekvenciu (tj hertz). Zvýšenie oboch parametrov typicky vedie k zvýšenej excitácii stimulovaných neurónov relevantných pre odmenu, buď zvýšením počtu neurónov zapojených stimuláciou (ampéry) (Keesey, 1962; Wise a kol., 1992) alebo zvýšením frekvencie, v ktorej súbor populácie neurónov požiaru (hertz) (Wise a Rompre, 1989; Wise, 2005). Manipulácie intenzity prúdu menia počet aktivovaných neurónov, tj väčšie prúdové intenzity ovplyvňujú širšiu populáciu neurónov ako menšie prúdy. Keď je teda tento parameter udržiavaný konštantný, populácia neurónov excitovaných EBS je relatívne podobná bez ohľadu na aktuálnu frekvenciu. Premennou parametra stimulácie pre tieto protokoly je aktuálna frekvencia, pretože táto voľba nám umožňuje manipulovať s frekvenciou streľby tej istej skupiny neurónov s minimálnymi účinkami na čas alebo priestor integrácie stimulácie. Manipuláciou s týmito parametrami EBS sme vyvinuli sofistikované modely rozhodovania o nákladoch a prínosoch, ktoré využívajú ICSS (Rokosik a Napier, 2011, 2012; Tedford a kol., 2012; Osoby a kol., 2013). Táto aplikácia predstavuje radikálny odklon od tradične používaného posilňujúceho stimulu (tj potravy) pri úlohách posudzovania rozhodovania u hlodavcov. ICSS môže poskytnúť niekoľko experimentálnych výhod oproti tradičným metódam zosilnenia. Na uľahčenie operatívneho reagovania na jedlo je denný príjem často obmedzený (Feja a Koch, 2014; Hosking a kol., 2014; Mejia-Toiber a kol., 2014). Táto prax môže spochybniť výsledné opatrenia, pretože v neurobiologických systémoch, ktoré sa menia počas chronického obmedzenia potravín, a tých, ktoré sprostredkúvajú impulzívne rozhodovanie, dochádza k podstatnému prekrývaniu (Schuck-Paim a kol., 2004; Minamimoto a kol., 2009). Zvieratá zosilnené potravou sa navyše počas sedenia čoraz viac nasýtia, čo znižuje hodnotu posilnenia potravy (Bizo a kol., 1998), hoci tento účinok môže závisieť od veľkosti zosilňovača (Roll et al., 1995). Na rozdiel od posilňovania potravín zostáva hodnota zosilňovača EBS počas relácie stabilná, čo umožňuje rozsiahlejšie a konzistentnejšie hodnotenie správania (Trowill a kol., 1969). Táto funkcia umožňuje, aby sa testovacie relácie vyskytovali opakovane počas dňa, čo môže byť prospešné pri skúmaní účinkov farmakologických terapií, konkrétne chronickej liečby drogami. Naše publikované štúdie diskontovania pravdepodobnosti (diskutované nižšie) sa uskutočňovali niekoľkokrát denne počas liečby chronického dopamínového agonistu (pramipexol). Navrhujeme, aby táto procedurálna výhoda bola viac aplikovateľná na ľudský stav, a tak poskytuje lepšie translačné nálezy. K dnešnému dňu podobné štúdie hodnotiace účinky agonistu dopamínu na impulzívne rozhodovanie pomocou potravinovej odmeny hodnotili iba akútne liečebné postupy (St Onge a Floresco, 2009; Zeeb a kol., 2009; Madden a kol., 2010; Johnson a kol., 2011; Koffarnus a kol., 2011) a bude veľmi dôležité porovnať výsledky správania po akútnej aj chronickej liekovej liečbe medzi týmito rôznymi posilňovačmi. Kým ICSS poskytuje niekoľko výhod oproti posilneniu potravín, ICSS má aj niekoľko nevýhod. Napríklad ICSS vyžaduje invazívnu operáciu mozgu a zotavenie a zle prispôsobené štádiá hlavy môžu viesť k strate jedincov v priebehu paradigmy správania. Napriek týmto nevýhodám sa domnievame, že ICSS je životaschopnou alternatívou k posilneniu potravín a predstavuje značné výhody pri posilňovaní potravín v týchto úlohách správania.

Úlohy súvisiace s rozhodovaním o nákladoch a prínosoch si vyžadujú voľby medzi možnosťami spojenými s rôznou veľkosťou odmeny. Zosilňovače použité v týchto úlohách by preto mali preukázať schopnosť vytvárať také zmeny v rozsahu odmeňovania a následne potkany musia byť schopné rozlišovať medzi možnosťou malého zosilňovača (SR) a veľkého zosilňovača (LR). V postupoch, ktoré využívajú potravinovú výstuž, sa to dosiahne zmenou počtu potravinových peliet získaných po odozve. V ICSS sa EBS môže meniť zmenou intenzity stimulačného prúdu alebo aktuálnej frekvencie. figúra 1 ilustruje reakciu pákového lisu získanú, keď sa mení intenzita prúdu (tj aktuálna frekvencia bola udržiavaná konštantná; obr 1A) alebo keď sa mení frekvencia prúdu (tj intenzita prúdu sa udržiavala konštantná; 1B). Keď sa mení ktorýkoľvek parameter, potkany vykazujú mierne stlačenie páky pre malé hodnoty EBS a ukazujú zvýšené rýchlosti stlačenia páky pre veľké hodnoty EBS, čo naznačuje, že hodnota zosilňovača väčšej stimulácie je väčšia (nezávislá od toho, či sa intenzita prúdu alebo frekvencia manipuluje). EBS môže byť preto prispôsobený pre malé a veľké zosilňovače potrebné pre rozhodovacie protokoly o nákladoch a prínosoch. Tieto hodnoty zosilňovačov sa môžu stanoviť u jednotlivých potkanov vytvorením stabilných kriviek rýchlosti reakcie odozvy páky pre každé zviera (Rokosik a Napier, 2011, 2012). Alternatívne sa môže generovať populačná krivka zo skupiny potkanov, z ktorej sa môže stanoviť štandardizovaná hodnota SR a LR (Tedford a kol., 2012; Osoby a kol., 2013). Tento druhý prístup poskytuje časovo efektívnejšie a zároveň spoľahlivé prostriedky na odvodenie SR a LR. V druhej sérii štúdií sme použili buď manipuláciu intenzity prúdu alebo frekvencie na stanovenie hodnôt SR / LR v úlohe diskontovania pravdepodobnosti (tj rozhodovanie o riziku / odmene). Zmeny hodnôt zosilňovača prúdovej intenzity (tj aktuálna frekvencia sa udržiavala konštantná) a hodnoty aktuálnej frekvencie (tj intenzita prúdu sa udržiavala konštantná) spôsobujú u potkanov významné diskontné správanie (obrázky 1C, D). Čiastočne na základe strmosti diskontnej krivky bola určená aktuálna frekvencia ako vhodný parameter pre manipuláciu hodnôt výstuže. Akonáhle sa zistí, že krysy môžu rozlišovať medzi štandardizovanými súčasnými frekvenciami používanými pre SR a LR, môžu byť testované v ktoromkoľvek z našich paradigiem rozhodovania sprostredkovaných ICSS: (i) rozhodovanie o riziku / odmene (Rokosik a Napier, 2011, 2012(ii) rozhodovanie na základe oneskorenia (\ tTedford a kol., 2012) alebo iii) rozhodovanie na základe úsilia (\ tOsoby a kol., 2013).

 

Obrázok 1. Účinky parametrov stimulácie mozgu na pákové tlačenie a diskontovanie pravdepodobnosti, Dva testované parametre EBS boli intenzita prúdu a aktuálna frekvencia. Páka potkanov stlačená na EBS (v pevnom pomere-1 harmonogram vystuženia), kde každý 2 min, jeden parameter EBS bol manipulovaný a druhý parameter bol udržiavaný konštantný. (A) Manipulácia intenzity prúdu. Súčasné intenzity od 10 po 350 μA boli prezentované v náhodnom poradí (n = 6); aktuálna frekvencia sa udržiavala na 100 Hz. (B) Manipulácia s aktuálnou frekvenciou. Aktuálne frekvencie od 5 po 140 Hz boli prezentované v náhodnom poradí (n = 3); intenzita prúdu sa udržiavala konštantná na úrovni, ktorá bola individualizovaná a určená v predchádzajúcich školeniach. Manipulácia intenzity prúdu alebo prúdovej frekvencie vytvorila podobné vzory reakcie pákového lisu. Údaje sú uvedené ako priemer ± sem pre posledné tri po sebe idúce relácie. Potkany boli následne vyškolené v úlohe diskontovania pravdepodobnosti a hodnoty pre malé a veľké zosilňovače boli stanovené individuálne pre každé zviera vypočítaním efektívnych intenzít stimulačného prúdu a aktuálnych frekvencií získaných z krivky EBS vs. páka-lis, ktorá vyvolala 60 a 90%. maximálnej miery odozvy pákového lisu. Zmena veľkosti intenzity prúdu (C) alebo aktuálnu frekvenciu (D) vyústilo do diskontovania veľkého zosilňovača (LR), pretože sa znížila pravdepodobnosť dodania (tj pokles percentuálneho výberu páky spojenej s LR nad celkovým výberom). Údaje sú znázornené ako priemer ± deň pre deň diskontovania s použitím intenzity prúdu a dní diskontovania 2 s použitím aktuálnej frekvencie. Obrázok zmenený z Rokosik a Napier (2011) a opätovne vytlačené so súhlasom vydavateľa.

Potvrdenie použitia ICSS na hodnotenie opatrení impulzivity a rozhodovania

Vývoj nových zvieracích modelov si vyžaduje dôkladné zváženie platnosti. Pri navrhovaní týchto rozhodovacích úloh sprostredkovaných ICSS sme sa preto snažili overiť platnosť tváre a konštrukcie a zistiť pravdepodobnosť prediktívnej platnosti.

Platnosť tváre sa vzťahuje na rozsah, v ktorom sa subjektívne javí, že meria zamýšľaný jav. Návrh každej rozhodovacej úlohy sprostredkovanej ICSS bol založený na súčasných protokoloch používaných u ľudí na oneskorenie a diskontovanie pravdepodobnosti (Rasmussen a kol., 2010; Leroi a kol., 2013) a iné rozhodovacie úlohy vychádzajúce z úsilia (\ tTreadway a kol., 2009; Buckholtz a kol., 2010; Wardle a kol., 2011). U ľudí sú opatrenia na rozhodovanie o nákladoch a prínosoch odvodené z požiadania jednotlivcov, aby si vybrali medzi viacerými možnosťami, ktoré sú k dispozícii, s konkrétnymi nepredvídanými udalosťami na každom výbere (tj riziko, meškanie alebo úsilie). Tento scenár napodobňujeme prezentovaním potkanov s dvoma súčasne predĺženými pákami, pričom výber jednej páky je spojený s malými alebo väčšími odmenami, ktoré sú tiež dodané v rámci konkrétnych parametrov nepredvídateľnosti. Každá z našich rozhodovacích úloh sprostredkovaná ICSS teda preukazuje platnosť tváre.

Platnosť konštrukcie sa vzťahuje na schopnosť paradigmy presne posúdiť, čo navrhuje merať. Pri rozhodovaní o riziku / odmene a omeškaní sa preferencia pre veľkú odmenu znižuje, pretože sa znižuje pravdepodobnosť dodania, resp. Sa oneskoruje oneskorenie pri poskytovaní odmeny. V rozhodovacom procese vychádzajúcom z úsilia jednotlivci prejavujú počiatočné preferencie pre možnosť veľkého úsilia / veľkej odmeny, keď sa úsilie spojené s veľkou odmenou považuje za primerané. V prípade, že vysoké úsilie už nestojí za výdavky na energiu, pozorujeme posun v porovnaní s nízkou snahou / malou odmenou. Je dobre zdokumentované, že hlodavce vykazujú podobné modely rozhodovania o riziku / odmene, omeškaní a úsilia v porovnaní s ľuďmi (Rachlin a kol., 1991; Buelow a Suhr, 2009; Jimura a kol., 2009) a tieto profily sme pozorovali pri každej z našich úloh (Rokosik a Napier, 2011, 2012; Tedford a kol., 2012; Osoby a kol., 2013) (napr. pozri obr 2).

 

Obrázok 2. Účinky pramipexolu na rozhodovanie o riziku / odmene s využitím úlohy diskontovania pravdepodobnosti, Chronická (±) PPX znižuje diskontovanie v PD (A) a falošnú kontrolu (B) krysy. Stručne opíšte úlohu, ako PD (n = 11) a simulovaná kontrola (n = 10) potkany boli vyškolené v úlohe diskontovania pravdepodobnosti pomocou ICSS. Pravdepodobnosti spojené s podávaním veľkého zosilňovača (LR) boli prezentované v pseudonáhodnom poradí. Akonáhle bolo pozorované stabilné správanie, potkany boli chronicky liečené dvakrát denne injekciami 2 mg / kg (±) PPX počas 13 dní. Uvedené údaje boli zozbierané z časového bodu, v ktorom sme pozorovali maximálny účinok v posledný deň liečby (tj 6 h po injekcii) a porovnali sa s východiskovou hodnotou pred liečbou (BL). Zobrazený je percentuálny výber LR (tj pomer voľného výberu) vs. pravdepodobnosť, že LR bola doručená. Dvojsmerná rmANOVA s post hoc Newman-Keuls odhalil signifikantné zvýšenie% neistého, LR po chronickej liečbe PPX (*).p <0.05) pre skupiny podobné PD a fingované potkany. Aj keď priemery skupín naznačujú PPX-indukovaný nárast v suboptimálnom rozhodovaní o riziku / odmene, dva potkany v každej skupine vykazovali pri najnižšej testovanej pravdepodobnosti menej ako 20% nárast oproti východiskovej hodnote; preto sa niektoré potkany javili ako necitlivé na schopnosť lieku meniť pravdepodobnosť zníženia hodnoty. Obrázok upravený z Rokosik a Napier (2012) a opätovne vytlačené so súhlasom vydavateľa.

Prediktívna platnosť sa týka schopnosti modelov predvídať budúce vzťahy a predpokladáme, že naše modely možno použiť na predikciu schopnosti nových farmakologických liečebných postupov zmeniť rozhodovanie o nákladoch a výhodách. To znamená, že preukázaním dôkazu o koncepcii prostredníctvom replikácie účinkov farmakologických látok na rozhodovacie správanie, ktoré už bolo preukázané u ľudí, navrhujeme, aby naše modely mohli byť účinné pri predpovedaní toho, ako môžu iné lieky sprostredkovať toto správanie na klinike. . Napríklad podskupina pacientov s Parkinsonovou chorobou (PD), ktorí sú liečení terapiami agonistami dopamínu, demonštruje zvýšenú prevalenciu hráčskeho správania (Weintraub a kol., 2010) a zvýšenie diskontovania pri rozhodovaní na základe oneskorenia (\ tHousden a kol., 2010; Milenkova a kol., 2011; Voon a kol., 2011; Leroi a kol., 2013; Szamosi a kol., 2013). Naše laboratórium sa preto rozhodlo modelovať PD u potkanov a skúmať účinky pramipexolu, bežne používaného dopamínového agonistu spojeného s hazardným správaním (Weintraub a kol., 2010) o rozhodovaní o nákladoch a prínosoch u potkanov použitím úlohy diskontovania pravdepodobnosti (rozhodovanie o riziku / odmene) (\ tRokosik a Napier, 2012). Na to boli potkany "PD-like" selektívnym poškodením dopaminergných terminálov v dorsolaterálnom striate. via bilaterálne infúzie 6-OHDA, zatiaľ čo kontrolné potkany dostali infúzie vehikula 6-OHDA (Rokosik a Napier, 2012). Neuróny v dorsolaterálnom striate len potkanov liečených 6-OHDA vykazujú pokles tyrozínhydroxylázy (Rokosik a Napier, 2012), marker dopamínu. Potkany podobné PD majú motorické poruchy podobné ľuďom s PD v ranom štádiu, ktoré sa môžu v závislosti od liečby s pramipexolom v závislosti od dávky zvrátiť. Dávka pramipexolu, ktorú sme použili na štúdium rozhodovania o riziku / prínosu, zmierňuje motorické deficity, a preto je terapeuticky relevantná (Rokosik a Napier, 2012). Zatiaľ čo medzi kontrolnými potkanmi a potkanmi podobnými PD neboli zistené žiadne rozdiely v základnom „rizikovom“ správaní, chronická liečba pramipexolom zvyšuje výber rizikových LR v oboch skupinách potkanov, keď pravdepodobnosť porodu bola malá (obr. 2, B), čo poukazuje na to, že pramipexol indukuje suboptimálne rozhodovanie o riziku / odmeňovaní. Tieto údaje sú v súlade so štúdiami, ktoré hodnotili účinky pramipexolu u ľudí (\ tSpengos a kol., 2006; Pizzagalli a kol., 2008; Riba a kol., 2008). Napriek tomu odvodzujeme prediktívnu platnosť našich modelov hlodavcov pri indikácii iných farmakologických činidiel, ktoré môžu sprostredkovať rozhodovanie o nákladoch a prínosoch u ľudí.

Testovali sme aj mirtazapín, atypický antidepresívum, v rozhodovacej úlohe založenej na úsilí. Behaviorálne závislosti a zneužívanie návykových látok zdieľajú mnoho prekrývajúcich sa charakteristík, vrátane suboptimálneho rozhodovania, a nové štúdie na ľuďoch a zvieratách, ktoré nie sú ľudské, ukazujú, že mirtazapín je účinný pri znižovaní správania motivovaného zneužívanými drogami (napr. Opiátmi a psychostimulanciami) dokonca aj tými, ktoré sú spojené s relapsom počas obdobia abstinencie (pozri prehľad Graves a kol., 2012). Údaje zozbierané z našej ICSS-sprostredkovanej snahy na základe úsilia naznačujú, že mirtazapín účinne znížil preferenciu pre vysoké úsilie / LR, prechod na nízke úsilie / SR, čo svedčí o tom, že množstvo úsilia potrebného pre LR už nie je „stojí za to alebo že hodnota odmeny LR bola znížená (Osoby a kol., 2013). Tieto výsledky naznačujú, že môže byť zaujímavé študovať účinky mirtazapínu na suboptimálne rozhodovanie v problémových hráčoch na klinike.

záver

V súhrne sme použili ICSS ako pozitívny posilňovač v niekoľkých nových úlohách určených na meranie samostatných, ale prekrývajúcich sa aspektov rozhodovania o nákladoch a prínosoch, ktoré sa prejavili v problémovom hazardovaní. Tieto opatrenia môžu byť použité na ďalšie skúmanie prínosu rôznych neuroanatomických substrátov a neurotransmiterových systémov pri problémovom hraní. Úlohy sprostredkované ICSS poskytujú životaschopnú alternatívu k posilneniu potravín v týchto komplexných operatívnych paradigmách. Veríme, že platnosť týchto úloh naznačuje, že môžu pomáhať pri skríningu liekov na ich potenciál vyvolať poruchy kontroly impulzov, ako je problémové hazardné hry, a pomôcť identifikovať lieky, ktoré tieto poruchy znižujú.

Vyhlásenie o konflikte záujmov

Napier získal podporu výskumu od National Institutes of Health, Nadácie Michaela J. Foxa a Národného centra pre zodpovedné hranie. Napier dostal odškodnenie za: poradenstvo pre neziskové centrum zdravotnej výchovy a pre advokátske kancelárie v otázkach súvisiacich so závislosťami a poruchami kontroly impulzov; hovoriť o závislostiach na komunitných radniciach, verejných vysokých školách, komunitných neziskových organizáciách a odborných stretnutiach drogových súdov; Poskytovanie grantových hodnotení pre Národné zdravotnícke ústavy a iné agentúry; a akademické prednášky a veľké kolá. Napier je členom Illinois Alliance on Problem Gambling a poskytuje odborné poradenstvo v oblasti vývoja liekov v rámci Nadácie Cures In Research Foundation. Dr. Holtz, Dr. Osoby a pani Tedfordová vyhlasujú, že výskum sa uskutočňoval bez obchodných alebo finančných vzťahov, ktoré by sa mohli chápať ako potenciálny konflikt záujmov.

Poďakovanie

Táto práca bola podporovaná Národným centrom pre zodpovedné hranie, nadáciou Michaela J. Foxa, nadáciou Daniel F. a Ada L. Rice Foundation a USPHSGs NS074014 pre T. Celeste Napier a DA033121 pre Stephanie E. Tedford a T. Celeste Napier ,

Referencie

strih:

Patrick Anselme, Univerzita v Liège, Belgicko

Hodnotené:

Christelle Baunez, Centrum National de la Recherche Scientifique, Francúzsko
Yueqiang XueUniversity of Tennessee Health Science Center, USA