Dopamín moduluje rizikové riziko ako funkciu základnej trasy vyhľadávania (2013)

J Neurosci. 2013 August 7; 33 (32): 12982 – 12986.

doi:  10.1523 / JNEUROSCI.5587-12.2013

PMCID: PMC3735881

abstraktné

Hľadanie pocitu pocitu, definované ako potreba rôznych, komplexných a intenzívnych pocitov, predstavuje relatívne nedostatočne skúmané hedonické úsilie pri výskume ľudských behaviorálnych neurovied. Súvisí to so zvýšeným rizikom pre celý rad správania vrátane užívania látok, hazardných hier a rizikovej sexuálnej praxe. Individuálne rozdiely v samohlásenom vyhľadávaní pocitu boli spojené s funkciou dopamínu v mozgu, najmä na receptoroch podobných D2, ale zatiaľ neexistujú žiadne kauzálne dôkazy o úlohe dopamínu pri správaní, ktoré je zamerané na senzáciu u ľudí.. Skúmali sme účinky selektívneho agonistu kaboxolínu D2 / D3 na výkon pravdepodobnostnej rizikovej voľby u zdravých ľudí s použitím citlivého, placebom kontrolovaného dizajnu.

Kabergolín významne ovplyvnil spôsob, akým účastníci kombinovali rôzne explicitné signály týkajúce sa pravdepodobnosti a straty pri výbere medzi možnosťami reakcie spojenými s neistými výsledkami. Dôležité je, že tieto účinky boli silne závislé od východiskového skóre pocitu vnímania. Vo všeobecnosti kabergolín zvýšil citlivosť voľby na informácie o pravdepodobnosti výhry; a zároveň znižuje diskrimináciu podľa veľkosti potenciálnych strát spojených s rôznymi možnosťami. TNajväčšie účinky lieku boli pozorované u účastníkov s nižšími hodnotami, ktoré sa snažili dosiahnuť. Tieto zistenia dokazujú, že správanie s rizikom u ľudí môže byť priamo manipulované dopaminergným liečivom, ale že účinnosť takejto manipulácie závisí od východiskových rozdielov v trase, ktorá je zameraná na vyhľadávanie.t. To zdôrazňuje význam zváženia individuálnych rozdielov pri skúmaní manipulácie s rizikovým rozhodovaním a môže mať význam pre rozvoj farmakoterapie pri poruchách zahŕňajúcich nadmerné riskovanie u ľudí, ako je napríklad patologické hráčstvo.

úvod

Medzi normatívnymi účtami rozhodovania a každodenného ľudského správania existujú zaujímavé medzery (Kahneman a Tversky, 1984). Napríklad, čo motivuje ľudí, aby šli na oblohe, konzumovali korenené jedlá alebo čakali niekoľko hodín na jazdu na horskej dráhe, ktorá trvá niekoľko minút? Kľúčovým pojmom v štúdiu osobnosti bola existencia zvláštnosti, ktorá sa týka hedonického úsilia hľadať intenzívne „pocity“ a tolerovať možnosť averzívnych výsledkov (rizika) v záujme takýchto zmyslových skúseností (Zuckerman, 1974).

Podpora myšlienky jedinej črty týkajúcej sa motivácie pre intenzitu skúseností naprieč zmyslovými modalitami je odvodená z pozorovania kovariancie spotreby cigariet, alkoholu a kofeínu; užívanie drog; rizikového sexuálneho správania u dospelých aj dospievajúcich (\ tCarmody a kol., 1985; Gillespie a kol., 2012; King et al., 2012). Dôkazy o sprievodnej zmene v tolerancii voči riziku poskytuje súvislosť medzi vysokou snahou o samohodnotenie (SS) a zvýšeným výskytom potenciálne škodlivej konzumácie látok, nadmerným hazardom a inými maladaptívnymi správami (Coventry a Brown, 1993; Roberti, 2004; Ersche a kol., 2010).

Individuálne rozdiely v hľadaní pocitu boli spojené s funkciou dopamínu mozgu (DA), najmä na receptoroch podobných D2 (D2 / D3 / D4). U ľudí je znak SS spojený s genetickými variáciami na D2 a D4 receptorových lokusoch (Ratsma a kol., 2001; Hamidovic a kol., 2009; Derringer a kol., 2010) a „striatálny“ receptor D2 / 3 „dostupnosť“, ako sa odhaduje prostredníctvom 11C-racloprid PET (Gjedde a kol., 2010). U hlodavcov sa ukázalo, že robustný operant reagujúci na nepodmienené zmyslové odmeny je citlivý na antipsychotikum flupentixolu (antagonista D1 – D5 receptora) a amfetamínu (Olsen a Winder, 2009; Shin a kol., 2010). V súčasnosti však neexistuje žiadny kauzálny dôkaz u ľudí o úlohe DA pri modulácii správania ako funkcie znaku SS.

V tejto štúdii sme použili kabergolín - liek, ktorý má vyššiu afinitu a väčšiu relatívnu špecifickosť pre receptory podobné D2 ako činidlá používané v predchádzajúcich štúdiách (Kvernmo a kol., 2006) - rozšíriť predtým nepresvedčivé výsledky o farmakologickej manipulácii s rizikovým správaním agonistami D2 (Hamidovic a kol., 2008; Riba a kol., 2008). Dôležité je, že sme tiež vzali do úvahy možnosť kolísania účinkov liekov s vlastnosťami, ktoré boli hlásené na základe SS.

Na základe funkčných zobrazovacích dôkazov z populácií pacientov podstupujúcich chronickú liečbu agonistom dopamínu (Abler a kol., 2009), predpovedali sme, že kabergolín by zvýšil vplyv informácií o pravdepodobnosti odmien, pričom by sa zároveň mohol znížiť vplyv potenciálnych negatívnych dôsledkov počas riskantného alebo neistého výberu. Aj keď predchádzajúce štúdie uvádzajú vyššie reakcie na DAergické stimulačné lieky u dobrovoľníkov s vysokou SS (HSS), bolo tiež navrhnuté, že tí, čo hľadajú menej pacientov, môžu mať relatívne vyšší zisk striatálneho DA systému (Gjedde a kol., 2010; pozri tiež Diskusia), ktorá by predpovedala väčšiu odpoveď na špecifických agonistov u subjektov s nízkym SS (LSS). Zistili sme, že kabergolín významne ovplyvňuje výberovú citlivosť na informácie o pravdepodobnosti a potenciálnej strate, a že kriticky, veľkosť týchto účinkov silne závisí od východiskových rozdielov v samohlásených SS.

Materiály a metódy

Účastníkmi.

Účastníkmi boli 20 zdraví muži (priemerný vek, 26.7 rokov; SD, 5.67 rokov). Kritériá vylúčenia pozostávali z akéhokoľvek súčasného závažného ochorenia, súčasného alebo historického incidentu psychiatrického ochorenia a / alebo rekreačného užívania drog počas viac ako jednej príležitosti počas posledných mesiacov 6. Všetky subjekty poskytli informovaný písomný súhlas a štúdia bola schválená etickou komisiou University College London.

Design.

Štúdia sa uskutočnila podľa dvojito zaslepeného placebom kontrolovaného dizajnu. Na prvom stretnutí boli účastníci vyšetrení na protidrogové kontraindikácie, informovaný súhlas a boli oboznámení s rizikovým paradigmou rozhodovania. Subjekty tiež dokončili Barrattovu impulzívnu stupnicu (BIS-11) a UPPS (urgentnosť; (nedostatok) premeditácie; (nedostatok) vytrvalosti;Patton a kol., 1995; Whiteside a Lynam, 2001), miera kapacity pracovnej pamäte (rozpätie číslic vpred podľa Wechsler Adult Intelligence Scale-III; The Psychological Corporation, 1997) a štandardizovaná neverbálna miera mentálnych schopností (Ravenova 12-položka Advanced Progressive Matrices; Pearson Education, 2010) ). Na druhé a tretie (testovacie) sedenie prišli účastníci ráno a bola im podaná tableta obsahujúca 20 mg domperidónu (antiemetikum), o 20 minút neskôr nasledovalo buď 1.5 mg kabergolínu alebo placebo (tablety s liekom a placebom boli nerozoznateľné). ). Táto dávka bola zvolená vyššia ako dávka uvedená v predchádzajúcej štúdii, kde boli pozorované nekonzistentné účinky na správanie (1.25 mg; Frank a O'Reilly, 2006), s pridaním domperidónového maskovania na zmiernenie potenciálnych fyzických vedľajších účinkov.

Aby plazmatické hladiny liečiva dosiahli maximálnu koncentráciu, testovanie začalo 2 h po požití druhej tablety (Andreotti a kol., 1995). Na každej testovacej relácii účastníci dokončili vizuálne merania meradla nálady, vplyvu, fyzických vedľajších účinkov a vedomostí o manipulácii s liekom / placebom. Poradie liek / placebo bolo vyvážené medzi subjektmi s minimálnou periódou vymývania 2 týždňov medzi týmito dvoma testovanými reláciami.

Riziková paradigma rozhodovania.

Rizikové rozhodovanie bolo sondované pomocou pravdepodobnostnej výberovej úlohy, ktorú predtým opísali Rogers a kolegovia (Rogers a kol., 2003; Murphy a kol., 2008). Stručne povedané, pri každom skúšaní sa od subjektov vyžadovalo, aby si vybrali medzi dvoma súčasne prezentovanými hazardnými hrami. Každý hazard bol vizuálne znázornený histogramom, ktorého výška ukázala relatívnu pravdepodobnosť získania daného počtu bodov. Veľkosť možného zisku bola vyznačená zelenou farbou nad každým histogramom s veľkosťou možných strát uvedených pod červenou farbou.

Na každom pokuse sa jeden hazard vždy skladal z 50: 50 šance na výhru alebo stratu bodov 10 („ovládanie“, očakávaná hodnota 0). Alternatívny („experimentálny“) hazard sa menil v (1) pravdepodobnosti výhry (0.6 alebo 0.4), (2) veľkosti možných ziskov (30 alebo 70 bodov) a (3) veľkosti možných strát (30 alebo 70 bodov) ,

Tieto vlastnosti hazardných hier boli úplne prekrížené, čím sa získalo osem typov skúšok. Po každej voľbe bola poskytnutá vizuálna spätná väzba (výhra / strata) a revidovaný priebežný súčet bodov bol prezentovaný pred nasledujúcou skúškou.

Subjekty dokončili štyri bloky skúšok 20 a boli poučení, že najvyššie celkové skóre, ktoré sa im podarilo dosiahnuť, by bolo prevedené na penze a vyplatené na konci úlohy ako peňažný bonus. Boli tiež zaznamenané časy rozoznávania (odozvy).

Analýza údajov o výbere.

Údaje boli analyzované ako primeraná voľba „experimentálneho“ hazardu ako funkcie pravdepodobnosti výhry, veľkosti možných ziskov a veľkosti možných strát. Konkrétne, údaje o primeranej voľbe boli zapracované do ANOVA s opakovanými meraniami s vnútropodnikovými faktormi drog, pravdepodobnosťou výhry, veľkosťou očakávaných ziskov a veľkosťou očakávaných strát. Poradie liečby bolo v modeli zahrnuté ako faktor medzi subjektmi. Uskutočnila sa podobná analýza údajov o čase odozvy. Voľby boli tiež hodnotené z hľadiska očakávanej hodnoty a „rizikovosti“ vybraných hazardných hier, pričom tieto boli definované ako SD možných výsledkov každého vybraného hazardu. Všetky uvedené jednoduché analýzy účinkov boli uskutočnené prostredníctvom párového porovnávania s použitím Bonferroniho úpravy pre viacnásobné porovnania. Údaje z jedného subjektu boli poškodené a preto boli vylúčené z analýzy.

výsledky

Údaje o primeranom výbere

Nebol zistený žiadny významný hlavný účinok poradia liekov alebo interakcie medzi faktormi liekového a liekového poriadku (oboje p > 0.09). Aby sa maximalizoval výkon, poradie liečiva sa preto z modelu vylúčilo pre následné analýzy. Účastníci vo všeobecnosti vyberali „experimentálny“ hazard významne častejšie, keď bola jeho pravdepodobnosť výhry vysoká v porovnaní s nízkou pravdepodobnosťou (F(1,18) = 40.305, p <0.001, ηp2 = 0.691). Tento model rozhodovania bol výrazne zveličený pri kabergolíne v porovnaní s placebom (pravdepodobnosť víťazstva lieku *; F(1,18) = 6.733, p = 0.018, ηp2 = 0.272).

Subjekty si tiež zvolili „experimentálne“ hazardné hry výrazne častejšie, keď boli očakávané zisky veľké, než keď boli očakávané zisky malé (F(1,18) = 50.522, p <0.001, ηp2 = 0.736). Neexistoval však žiaden silný dôkaz o tom, že by sa tento spôsob voľby líšil v prípade kabergolínu (veľkosť liečiva * možných ziskov, F(1,18) = 3.615, p = 0.074).

Nakoniec dobrovoľníci vybrali „experimentálne“ hazardné hry výrazne menej často, keď boli jeho očakávané straty veľké, než keď boli jeho očakávané straty malé (F(1,18) = 56.486, p = 0.001, ηp2 = 0.758). Tento model rozhodovania sa výrazne znížil pri kabergolíne (veľkosť liečiva * možných strát, F(1,18) = 6.773, p = 0.018, ηp2 = 0.273). Pre zhrnutie týchto účinkov pozri Obrázok 1.

Obrázok 1.  

Pomerná voľba „experimentálneho“ hazardu podľa vlastností hazardných hier pod placebom a kabergolínom. **p <0.001, *p <0.05.

Neexistoval žiadny účinok kabergolínu na celkový podiel voľby „experimentálneho“ hazardu (p = 0.480) a žiadne významné interakcie vyššieho rádu zahŕňajúce faktor liečiva (všetko p > 0.2).

Interakcia s jednotlivými rozdielmi

Bolo zistené, že UPPS SS subscore významne ovplyvňuje obidva účinky liečiva na správanie pri výbere [liek * pravdepodobnosť výhry (pwin) * SS skóre, F(1,17) = 6.331, p = 0.022, ηp2 = 0.271; liek * straty * skóre SS, F(1,17) = 11.501, p = 0.003, ηp2 = 0.404; porovnanie, vek, odhadované IQ, kapacita pracovnej pamäte a celková samohlásená impulzivita boli všetky p > 0.3].

Zdá sa, že drogové interakcie s faktormi pwin a veľkosťou očakávaných strát sú poháňané najmä subjektmi s nižším skóre SS (Obr. 2A). Z analýzy jednoduchých efektov vyplynulo, že pri definovaní skupín LSS a HSS stredným rozdelením skóre SS LSS vybral viac „experimentálnych“ hazardov, keď bol pwin vysoký (F(1,17) = 5.996, p = 0.025) a menej, keď bol pwin nízky (F(1,17) = 7.808, p = 0.012) v porovnaní s placebom. Naopak, skupina HSS sa nelíšila vo výbere nízkych alebo vysokých možností pwin medzi stavmi s liekmi a placebom (p > 0.2).

Obrázok 2.  

A„Účinky kabergolínu na výberové správanie subjektov rozdelené do HSS a LSS skupín prostredníctvom mediánu rozdelenia čiastkových skóre UPPS SS. Iba u subjektov s LSS bola modulácia správania podľa výberu významne prehnaná v súlade s informáciami o ...

LSS tiež ukázali nevýznamné trendy smerom k výberu menej hazardných hier, keď boli potenciálne straty malé (F(1,17) = 4.262, p = 0.0546) a viac hazardov, keď boli potenciálne straty veľké (F(1,17) = 3.052, p = 0.090; Obr. 2A), na kabergolín v porovnaní s placebom. Žiadny z týchto účinkov sa v skupine HSS nezmenil na význam (p > 0.2). Skupiny HSS a LSS sa významne nelíšili, pokiaľ ide o akékoľvek iné skóre subškály impulzivity hlásené samým sebou, vek, rozpätie číslic alebo odhadované IQ (všetky p > 0.3).

Na kvantifikáciu týchto účinkov na individuálnej úrovni sa pre každý subjekt vypočítali dva indexy veľkosti účinku lieku na výber (rozdiel v rozsahu vplyvu zmeny pravdepodobnosti výhry alebo veľkosti možnej straty na primeraný výber experimentálnej metódy). medzi stavom drog a placebom). Zistilo sa, že SS skóre je významným prediktorom oboch týchto indexov (r2adj = 0.229, p = 0.022; r2adj = 0.336, p = 0.005; lineárna regresná analýza), ale neodhaduje sa IQ, číselné rozpätie alebo iné samohlásené impulzívne skóre (všetko p > 0.1). V obidvoch prípadoch boli účastníci s nižším skóre hľadania senzácie viac ovplyvnení vo svojom správaní kabergolínom (Obr. 2B). Tieto dva indexy neboli významne prepojené (p = 0.117).

Časy konania

Neboli zaznamenané žiadne významné účinky pravdepodobnosti výhry, rozsahu možných ziskov alebo rozsahu možných strát na časy prerokovania účastníkov (všetky F <1) a žiadny významný vplyv kabergolínu na načasovanie odpovede (p = 0.204). Nepozorovali sa žiadne významné interakčné účinky liekov, vlastností hazardných hier a skóre SS na časy plánovania (všetko p > 0.3).

Očakávaná hodnota a riziko

Očakávaná hodnota hazardných hier bola významne lineárne závislá na primeranej voľbe pri placebe aj kabergolíne (r2adj = 0.890, p <0.001; r2adj = 0.737, p = 0.004; regresné koeficienty sa výrazne nelíšia, p = 0.924). Riziko hazardu (SD) nebolo vo významnej miere spojené s primeranou voľbou v oboch podmienkach (p > 0.5). Nezistil sa žiadny významný účinok lieku na priemernú očakávanú hodnotu (p = 0.582) alebo priemerná rizikovosť vybraných hazardných hier (p = 0.376). Na tieto opatrenia sa tiež nevyskytli významné interakcie lieku a skóre SS (\ tp > 0.2).

Individuálne rozdiely na začiatku

Pri posudzovaní údajov zo samotného placeba neboli pozorované žiadne významné interakcie medzi skóre SS a účinkami vlastností hazardných hier (pwin, veľkosť očakávaných ziskov a strát) podľa výberu (všetky p > 0.1). Neboli tiež signifikantné vzťahy medzi parametrami jednej voľby (tj. Priemerná zvolená hazardnosť, priemerná zvolená očakávaná hodnota hazardu a celkový počet získaných bodov) a skóre SS (všetky p > 0.1). Existovala však významná negatívna korelácia medzi skóre SS a priemerným časom uvažovania o placebe (r = -0.479, p = 0.038; Obr. 3A), ktorý nebol zjavný pri kabergolíne (p > 0.5). Opakovaná ANOVA priemerného času uvažovania s faktorom medzi subjektmi skupiny SS odhalila, že subjekty s nízkou SS vykazovali trend k výrazne pomalšiej odpovedi iba pri placebovej relácii (interakcia skupina * liek * SS, F(1,17) = 4.404, p = 0.0511; Obr. 3B).

Obrázok 3.  

A, Priemerný čas rozhodovania pri placebe negatívne koreluje so skóre UPPS SS (r = -0.479, p = 0.038). BPacienti s LSS vykazovali pomalšie časy voľby pri výbere ako pacienti s HSS na placebových reláciách. **p <0.001, *p = 0.023. ...

Subjektívne účinky

Pri nekorigovanom prahu boli účastníci podstatne pokojnejší (p = 0.033) a ospalosť (p = 0.017) a tiež hlásil mierne viac bolesti hlavy (p = 0.020), na kabergolín v porovnaní s placebom. Avšak zmena v akomkoľvek z týchto opatrení nebola významne spojená buď s indexmi účinku liečiva, alebo so samohláseným skóre SS (všetko p > 0.4), čo naznačuje, že to neprispievalo ani k hlavným účinkom kabergolínu, ani k individuálnym rozdielom v účinku kabergolínu. Neboli zistené žiadne významné účinky lieku na iné potenciálne fyzické vedľajšie účinky (p > 0.25), náladu alebo ovplyvňujú stupnice (p > 0.16; 26 opatrení) a nezistilo sa, že by sa vedomosti o manipulácii s liekom / placebom medzi testovacími reláciami významne líšili (t1,18 = 1.681, p = 0.110).

Diskusia

In v tejto štúdii sme zistili signifikantné účinky jednorazovej dávky agonistu D2 / D3 kabergolínu na rozhodovanie v podmienkach neistoty alebo rizika, ktoré, v rozhodujúcej miere, záviseli od východiskových rozdielov vo vlastnom znaku SS., Celkovo bol účinok kabergolínu zveličovať moduláciu voľby správania v súlade s explicitnými signálmi o pravdepodobnosti výhry a súčasne zmierniť moduláciu voľby v súlade s informáciami o veľkosti možných strát (Obr. 1). Dôležité je, že rozsah účinku lieku bol významne zmiernený východiskovým skóre UPPS SS (Obr. 2) - čo predstavuje významný podiel rozptylu vo veľkosti oboch účinkov kabergolínu na rizikové rozhodovanie (∼23 – 34%). V obidvoch prípadoch jednotlivci, ktorí uviedli nižšiu úroveň znaku SS, prejavili silnejší vplyv kabergolínu na ich výberové správanie.

Súbor dôkazov zo štúdií na ľuďoch aj na zvieratách poukazuje na rozdiely v neurotransmisii sprostredkovanej D2R v jednotlivých rozdieloch v správaní SS (Ratsma a kol., 2001; Blanchard a kol., 2009; Hamidovic a kol., 2009; Gjedde a kol., 2010). Predchádzajúce pokusy o manipuláciu s rizikovou voľbou priamo u zvierat a ľudí s použitím liekov D2ergic však priniesli nekonzistentné výsledky (Hamidovic a kol., 2008; Riba a kol., 2008; St. Onge a Floresco, 2009; Simon a kol., 2011). To možno čiastočne pripísať rozdielom v definíciách rizika (napr. Variabilita potenciálnej odmeny v závislosti od pravdepodobnosti averzívneho výsledku) alebo v dôsledku účinkov závislých od dávky v účinku lieku.

Existencia presynaptických aj postsynaptických receptorov D2 znamená, že pridanie liečiva môže mať potenciálne protichodné účinky na dopaminergný prenos (Usiello a kol., 2000). Kým presynaptické D2 autoreceptory negatívne regulujú fázové DA reakcie, postsynaptické D2R regulujú tonickú DA signalizáciu, ktorá sa zúčastňuje na reprezentácii rizika. (Grace, 1991; Fiorillo a kol., 2003; Schmitz a kol., 2003; Schultz, 2010). To vedie k ťažkostiam pri interpretácii účinkov liečiva, najmä pri nízkych dávkach, kde môžu byť stimulované iba inhibičné autoreceptory s vyššou afinitou. Pokúsili sme sa zabezpečiť stimuláciu postsynaptických D2R s použitím vysokoafinitného agonistu D2 / D3 kabergolínu (Kvernmo a kol., 2006), pri vyššej dávke ako v predchádzajúcej štúdii, kde boli pozorované nekonzistentné účinky lieku (Frank a O'Reilly, 2006). Na minimalizáciu potenciálnych nežiaducich vedľajších účinkov, ako je nevoľnosť, sa použilo maskovanie domperidónom, pričom celkové subjekty nevedeli o manipulácii s liekom / placebom. Nezistili sme ani žiadny dôkaz zvýšeného negatívneho vplyvu na liek, ktorý sa predtým považoval za indikátor prevažne presynaptického účinku lieku (napr. Hamidovic a kol., 2008).

Naše zistenie o väčšom účinku kabergolínu v LSS sa môže zdať trochu prekvapujúce vzhľadom na predchádzajúce správy, že HSS vykazujú zvýšené fyziologické a subjektívne reakcie na dopaminergné stimulanty, ako je amfetamín (Kelly a kol., 2006; Stoops a kol., 2007) a že skóre SS pozitívne koreluje s uvoľňovaním DA amfetamínom indukovaným v striate (Riccardi a kol., 2006). Avšak, Gjedde a kolegovia nedávno argumentovali na základe dôkazov PET, že LSS majú nižšiu hustotu receptora D2 / D3 a nižšie hladiny endogénnych DA ako ich náprotivky HSS, takže „zisk“ systému DA (reaktivita na dopamín) v striatum je nepriamo úmerné skóre SS (Gjedde a kol., 2010). Účastníci LSS tak môžu mať vysoký zisk DA. Očakáva sa preto, že priame agonisty D2, ako sa používajú v našej štúdii, budú mať u týchto jedincov väčšie účinky.

Na podporu tejto hypotézy existujú určité dôkazy, že LSS môžu mať nižšie hladiny endogénneho DA ako HSS. LSS vykazujú vyššie hladiny krvných doštičiek monoaminooxidázy (DA katabolista; Zuckerman, 1985; Carrasco a kol., 1999) a stav LSS je spojený s relatívne nižšou aktivitou dopa dekarboxylázy (DDC; enzým obmedzujúci rýchlosť syntézy DA) v striate; prostredníctvom oboch variácií DDC samotný gén (Derringer a kol., 2010) a polymorfizmu Taq1a (Ratsma a kol., 2001; Laakso a kol., 2005; Eisenberg a kol., 2007). V súčasnosti však neexistuje dôkaz o zvýšenom „prírastku“ (napríklad prostredníctvom precitlivenosti na receptory) pri neurotransmisii DA u jedincov LSS ako dôsledok tohto.

Naša štúdia má určité obmedzenia. Po prvé, kabergolín nie je úplne špecifický vo svojej afinite k D2R. Má tiež obmedzenú agonistickú aktivitu na 5-HT2A, 5-HT2Ba receptory D1 (Kvernmo a kol., 2006). Preto nie je možné úplne si byť istý mechanizmom, ktorý je základom jeho behaviorálnych účinkov. Po druhé, hoci sme nezistili žiadny dôkaz, ktorý by podporil účinok základných individuálnych rozdielov alebo zvýšeného agonizmu D2 na voľbu „rizikovosti“ z hľadiska rozptylu potenciálnych výsledkov, na štyroch úrovniach bolo toto porovnanie pravdepodobne nepodložené, takže tento výsledok by nemal byť braný ako jednoznačný. , Budúce experimenty využívajúce väčší rozsah rizík hazardných hier by to mohli ďalej skúmať. Okrem toho, vzhľadom na našu vzorku subjektov 20, štúdia nemusí byť optimálne poháňaná a jej závery budú prínosom pre budúcu replikáciu.

Napriek jasnému klinickému významu je farmakologická manipulácia pri rozhodovaní pod rizikom v súčasnosti relatívne málo preskúmaná u ľudí aj zvierat (Winstanley, 2011). V tejto štúdii poskytujeme po prvýkrát na základe našich poznatkov dôkazy o základných rozdieloch v charakteristike SS, ktoré ovplyvňujú spôsob, akým farmakologická manipulácia modifikuje rizikové správanie. Tieto zistenia zdôrazňujú dôležitosť zváženia individuálnych rozdielov, ako napríklad SS, pri skúmaní rizikového rozhodovania a môžu mať význam pre rozvoj farmakoterapií pri poruchách zahŕňajúcich nadmerné riskovanie, ako je patologické hráčstvo.

poznámky pod čiarou

Táto práca bola podporená Wellcome Trust a United Kingdom Medical Research Council.

Autori neuvádzajú žiadne konkurenčné finančné záujmy.

Referencie

  • Abler B, Hahlbrock R, Unrath A, Grön G, Kassubek J. Riziko patologického hráčstva: zobrazovanie spracovania neurálnej odmeny pri chronických agonistoch dopamínu. Brain. 2009, 132: 2396-2402. doi: 10.1093 / brain / awp170. [PubMed] [Cross Ref]
  • Andreotti AC, Pianezzola E, Persiani S, Pacciarini MA, Strolin Benedetti M, Pontiroli AE. Farmakokinetika, farmakodynamika a znášanlivosť kabergolínu, liečiva znižujúceho prolaktín, po podaní zvyšujúcich sa perorálnych dávok (0.5, 1.0 a 1.5 miligramov) zdravým mužským dobrovoľníkom. J Clin Endocrinol Metab. 1995, 80: 841-845. doi: 10.1210 / jc.80.3.841. [PubMed] [Cross Ref]
  • Blanchard MM, Mendelsohn D, Stamp JA. Model HR / LR: ďalšie dôkazy ako zvierací model hľadania pocitu. Neurosci Biobehav Rev. 2009, 33: 1145 – 1154. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2009.05.009. [PubMed] [Cross Ref]
  • Carmody TP, Brischetto CS, Matarazzo JD, O'Donnell RP, Connor WE. Súčasné užívanie cigariet, alkoholu a kávy u zdravých mužov a žien žijúcich v komunite. Psychol. 1985; 4: 323–335. doi: 10.1037 / 0278-6133.4.4.323. [PubMed] [Cross Ref]
  • Carrasco JL, Sáiz-Ruiz J, Díaz-Marsá M, César J, López-Ibor JJ. Nízka aktivita monoaminooxidázy v krvných doštičkách v toreadoroch vyhľadávajúcich pocity. CNS Spectr. 1999, 4: 21-24. [PubMed]
  • Coventry KR, Brown RI. Závislosti na hľadaní, hazardných hrách a hazardných hrách. Addiction. 1993, 88: 541-554. doi: 10.1111 / j.1360-0443.1993.tb02061.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Derringer J, Krueger RF, Dick DM, Saccone S, Grucza RA, Agrawal A, Lin P, Almasy L, Edenberg HJ, Foroud T, Nurnberger JI, Jr, Hesselbrock VM, Kramer JR, Kuperman S, Porjesz B, Schuckit MA, Bierut LJ, Bierut LJ. Predpovedanie pocitu hľadania z génov dopamínu. Prístup kandidátskeho systému. Psychol Sci. 2010, 21: 1282-1290. doi: 10.1177 / 0956797610380699. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Eisenberg DT, Campbell B, Mackillop J, Lum JK, Wilson DS. Sezóny narodenia a dopamínové receptorové génové asociácie s impulzívnosťou, vyhľadávaním vnemov a reprodukčným správaním. PLoS One. 2007, 2: e1216. doi: 10.1371 / journal.pone.0001216. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ersche KD, Turton AJ, Pradhan S, Bullmore ET, Robbins TW. Endofenotypy drogovej závislosti: impulzívne versus pocity-hľadajúce osobnostné rysy. Biol Psychiatria. 2010, 68: 770-773. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.06.015. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Fiorillo CD, Tobler PN, Schultz W. Diskrétne kódovanie pravdepodobnosti a neistoty odmien dopamínovými neurónmi. Science. 2003, 299: 1898-1902. doi: 10.1126 / science.1077349. [PubMed] [Cross Ref]
  • Frank MJ, O'Reilly RC. Mechanistické vysvetlenie striatálnej dopamínovej funkcie v ľudskom poznávaní: psychofarmakologické štúdie s kabergolínom a haloperidolom. Behav Neurosci. 2006; 120: 497–517. doi: 10.1037 / 0735-7044.120.3.497. [PubMed] [Cross Ref]
  • Gillespie NA, Lubke GH, Gardner CO, Neale MC, Kendler KS. Dvojdielne modelovanie rastu náhodných účinkov s cieľom identifikovať riziká spojené s iniciáciou alkoholu a kanabisu, počiatočným priemerným používaním a zmenami v spotrebe drog vo vzorke dospelých dvojčiat mužského pohlavia. Drog Alkohol Depend. 2012, 123: 220-228. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2011.11.015. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gjedde A, Kumakura Y, Cumming P, Linnet J, Møller A. Inverzná korelácia medzi dostupnosťou dopamínového receptora v striate a hľadaním pocitu v tvare U. Proc Natl Acad Sci US A. 2010: 107: 3870 – 3875. doi: 10.1073 / pnas.0912319107. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Grace AA. Fázové a tonické uvoľňovanie dopamínu a modulácia citlivosti dopamínového systému: Hypotéza pre etiológiu schizofrénie. Neuroscience. 1991, 41: 1-24. doi: 10.1016 / 0306-4522 (91) 90196-U. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Účinky nízkych až stredných akútnych dávok pramipexolu na impulzivitu a kogníciu u zdravých dobrovoľníkov. J Clin Psychopharmacol. 2008, 28: 45-51. doi: 10.1097 / jcp.0b013e3181602fab. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hamidovic A, Dlugos A, Skol A, Palmer AA, de Wit H. Vyhodnotenie genetickej variability dopamínového receptora D2 vo vzťahu k inhibícii správania a hľadaniu impulzívnosti / vnímania: prieskumná štúdia s d-amfetamínom u zdravých účastníkov. Exp Clin Psychopharmacol. 2009, 17: 374-383. doi: 10.1037 / a0017840. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kahneman D, Tversky A. Voľby, hodnoty a rámce. Am Psychol. 1984, 39: 341-350. doi: 10.1037 / 0003-066X.39.4.341. [Cross Ref]
  • Kelly TH, Robbins G, Martin CA, Fillmore MT, Lane SD, Harrington NG, Rush CR. Individuálne rozdiely v zraniteľnosti pri užívaní drog: d-amfetamín a stav, pri ktorom sa vyhľadávajú. Psychofarmakológia (Berl) 2006, 189: 17 – 25. doi: 10.1007 / s00213-006-0487-z. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • King KM, Nguyen HV, Kosterman R, Bailey JA, Hawkins JD. Spoločný výskyt sexuálneho rizikového správania a užívania látok v novovznikajúcej dospelosti: dôkazy pre združenia na úrovni štátu a na úrovni znakov. Addiction. 2012, 107: 1288-1296. doi: 10.1111 / j.1360-0443.2012.03792.x. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kvernmo T, Härtter S, Burger E. Prehľad receptorových väzbových a farmakokinetických vlastností dopamínových agonistov. Clin Ther. 2006, 28: 1065-1078. doi: 10.1016 / j.clinthera.2006.08.004. [PubMed] [Cross Ref]
  • Laakso A, Pohjalainen T, Bergman J., Kajander J, Haaparanta M, Solin O, Syvälahti E, Hietala J. Alela A1 ľudského génu dopamínového receptora D2 je spojená so zvýšenou aktivitou dekarboxylázy striatálnej L-aminokyseliny u zdravých jedincov. Farmakogén Genomika. 2005, 15: 387-391. doi: 10.1097 / 01213011-200506000-00003. [PubMed] [Cross Ref]
  • Murphy SE, Longhitano C, Ayres RE, Cowen PJ, Harmer CJ, Rogers RD. Úloha serotonínu pri netypickej rizikovej voľbe: účinky tryptofánových doplnkov na „odrazový efekt“ u zdravých dospelých dobrovoľníkov. J Cogn Neurosci. 2008, 21: 1709-1719. [PubMed]
  • Olsen CM, Winder DG. Hľadanie operačného vnímania zapája podobné nervové substráty do operatívneho hľadania lieku u myší C57. Neuropsychofarmakologie. 2009, 34: 1685-1694. doi: 10.1038 / npp.2008.226. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Patton JH, Stanford MS, Barratt ES. Faktorová štruktúra stupnice Barrattovej impulzivity. J Clin Psychol. 1995; 51: 768–774. doi: 10.1002 / 1097-4679 (199511) 51: 6 <768 :: AID-JCLP2270510607> 3.0.CO% 3B2-1. [PubMed] [Cross Ref]
  • Ratsma JE, van der Stelt O, Schoffelmeer AN, Westerveld a A, Boudewijn Gunning W. P3 potenciál súvisiaci s udalosťou, dopamínový D2 receptor A1 alela, a hľadanie pocitu u dospelých detí alkoholikov. Alkoholizmus. 2001, 25: 960-967. [PubMed]
  • Riba J, Krämer UM, Heldmann M, Richter S, Münte TF. Dopamínový agonista zvyšuje riziko, ale tupú aktivitu mozgu súvisiacu s odmenou. PLoS One. 2008, 3: e2479. doi: 10.1371 / journal.pone.0002479. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Riccardi P., Zald D, Li R, Park S, Ansari MS, Dawant B, Anderson S., Woodward N, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. Rozdiely v pohlavnom rozložení amfetamínom indukovaného vytesnenia [18F] fallypridu v striatálnych a extrastriatálnych oblastiach : štúdia PET. Am J Psychiatry. 2006, 163: 1639-1641. doi: 10.1176 / appi.ajp.163.9.1639. [PubMed] [Cross Ref]
  • Roberti JW. Prehľad behaviorálnych a biologických korelácií pocitu pocitu. J Res Pers. 2004, 38: 256-279. doi: 10.1016 / S0092-6566 (03) 00067-9. [Cross Ref]
  • Rogers RD, Tunbridge EM, Bhagwagar Z, Drevets WC, Sahakian BJ, Carter CS. Deplécia tryptofánu mení rozhodovanie zdravých dobrovoľníkov prostredníctvom zmeneného spracovania odmien. Neuropsychofarmakologie. 2003, 28: 153-162. doi: 10.1038 / sj.npp.1300001. [PubMed] [Cross Ref]
  • Schmitz Y, Benoit-Marand M., Gonon F, Sulzer D. Presynaptická regulácia dopaminergnej neurotransmisie. J Neurochem. 2003, 87: 273-289. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2003.02050.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Schultz W. Dopamín signalizuje hodnotu odmeny a riziko: základné a nedávne údaje. Behav Brain Funct. 2010, 6: 24. doi: 10.1186 / 1744-9081-6-24. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Shin R, Cao J, Webb SM, Ikemoto S. Podávanie amfetamínu do ventrálneho striata uľahčuje behaviorálnu interakciu s nepodmienenými vizuálnymi signálmi u potkanov. PLoS One. 2010, 5: e8741. doi: 10.1371 / journal.pone.0008741. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Simon NW, Montgomery KS, Beas BS, Mitchell MR, LaSarge CL, Mendez IA, Bañuelos C, Vokes CM, Taylor AB, Haberman RP, Bizon JL, Setlow B. Dopaminergná modulácia rizikového rozhodovania. J Neurosci. 2011, 31: 17460-17470. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3772-11.2011. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Onge JR, Floresco SB. Dopaminergná modulácia rozhodovania na základe rizika. Neuropsychofarmakologie. 2009, 34: 681-697. doi: 10.1038 / npp.2008.121. [PubMed] [Cross Ref]
  • Stoops WW, Lile JA, Robbins CG, Martin CA, Rush CR, Kelly TH. Zosilňujúce, subjektívne hodnotené, výkonové a kardiovaskulárne účinky d-amfetamínu: vplyv stavu, v ktorom sa pociťujú pocity. Addict Behav. 2007, 32: 1177-1188. doi: 10.1016 / j.addbeh.2006.08.006. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Usiello A, Baik JH, Rougé-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, Piazza PV, Borrelli E. Rozlišovacie funkcie dvoch izoforiem dopamínových D2 receptorov. Nature. 2000, 408: 199-203. doi: 10.1038 / 35041572. [PubMed] [Cross Ref]
  • Whiteside SP, Lynam DR. Model piatich faktorov a impulzívnosť: použitie štrukturálneho modelu osobnosti na pochopenie impulzivity. Pers Indiv Differ. 2001, 30: 669-689. doi: 10.1016 / S0191-8869 (00) 00064-7. [Cross Ref]
  • Winstanley CA. Využitie impulsných modelov potkanov pri vývoji farmakoterapií pre poruchy kontroly impulzov. Br J Pharmacol. 2011, 164: 1301-1321. doi: 10.1111 / j.1476-5381.2011.01323.x. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Zuckerman M. Pocit hľadania motívu. Prog Exp Pers Res. 1974, 7: 79-148. [PubMed]
  • Zuckerman M. Hľadanie senzácie, mánia a monoamíny. Neuropsychobiologie. 1985, 13: 121-128. doi: 10.1159 / 000118174. [PubMed] [Cross Ref]