Dysfunkcia prefrontálnej kôry pri závislosti: neuroimagingové nálezy a klinické dôsledky (2011)

FULL STUDY

Rita Z. Goldstein1 a Nora D. Volkow

Nature Reviews Neuroscience 12, 652-669 (november 2011) | doi: 10.1038 / nrn3119

abstraktné

Strata kontroly nad príjmom lieku, ktorá sa vyskytuje v závislosti, sa pôvodne považovala za dôsledok narušenia okruhu subkortikálnych odmien. Avšak zobrazovacie štúdie v návykovom správaní identifikovali kľúčovú angažovanosť prefrontálneho kortexu (PFC), a to prostredníctvom regulácie regiónov limbického odmeňovania a jeho zapojenia do výkonnej funkcie vyššieho rádu (napríklad sebaovládanie, významnosť a povedomie o význame). Tento prehľad sa zameriava na funkčné neuroimaging štúdie uskutočnené v poslednom desaťročí, ktoré rozšírili naše chápanie zapojenia PFC do drogovej závislosti. Narušenie PFC v závislostí je základom nielen nutkavého užívania drog, ale aj nevýhodného správania, ktoré je spojené so závislosťou a eróziou slobodnej vôle.

ÚVOD

Drogová závislosť zahŕňa recidivujúci cyklus intoxikácie, záchvaty, abstinenčné príznaky a túžby, ktoré vedú k nadmernému užívaniu drog napriek nepriaznivým následkom (Obr. 1). Drogy, ktoré sú zneužívané ľuďmi, zvyšujú dopamín v odmeňovacom okruhu a predpokladá sa, že to bude základom ich odmeňujúcich účinkov. Preto sa väčšina klinických štúdií zameraných na závislosť sústredila na oblasti dopamínu stredného mozgu (ventrálna tegmentálna oblasť a substantia nigra) a štruktúry bazálnych ganglií, na ktoré pôsobia (ventrálna striatum, kde sa nachádza nucleus accumbens, a chrbtové striatum), ktoré sú známe tým, že sú zapojené do odmeňovania, kondicionovania a tvorby návykov1, 2, 3. Predklinické a klinické štúdie však nedávno objasnili a začali objasňovať úlohu prefrontálneho kortexu (PFC) v addiction4. PFC sa pripisuje množstvu procesov, ktoré sú nevyhnutné pre zdravú neuropsychologickú funkciu - zahŕňajúc emócie, poznávanie a správanie - a ktoré pomáhajú vysvetliť, prečo by narušenie PFC v závislosti mohlo negatívne ovplyvniť širokú škálu správania (tabuľka 1).

Obrázok 1 | Behaviorálne prejavy syndrómu iRISA drogovej závislosti.

Tento obrázok ukazuje hlavné klinické príznaky drogovej závislosti - intoxikácie, záchvaty, abstinenčné príznaky a túžby - ako behaviorálne prejavy zhoršenej inhibície odozvy a syndrómu saliencie (iRISA). Samodávkovanie lieku môže viesť k intoxikácii v závislosti od liečiva, množstva a miery použitia a jednotlivých premenných. Epizódy záchvatov sa vyvíjajú s niektorými liekmi, ako je crack kokaín, a užívanie drog sa stáva nutkavé - omnoho viac drogy sa spotrebuje a na dlhšie obdobia, než sa plánovalo - čo naznačuje zníženú sebakontrola. Ďalšie lieky (napríklad nikotín a heroín) sú spojené s viac regimentovaným užívaním drog. Po prerušení nadmerného alebo opakovaného užívania drog sa vyvinú abstinenčné príznaky, vrátane nedostatku motivácie, anhedónie, negatívnych emócií a zvýšenej reaktivity stresu. Nadmerná túžba po túžbe po drogách alebo iné, automatickejšie procesy, ako je zaujatosť pozornosti a podmienené reakcie, môžu potom pripraviť cestu k ďalšiemu užívaniu drog, aj keď sa závislý jedinec pokúša zdržať sa hlasovania (pozri Tabuľka 1 pre klinické charakteristiky závislosti v kontexte a úlohy PFC v závislosti). Obrázok je upravený s povolením od Ref. 7 © (2002) Americká psychiatrická asociácia.

Tabuľka 1 | Procesy spojené s prefrontálnym kortexom, ktoré sú narušené v závislosti

Na základe zobrazovacích nálezov a objavujúcich sa predklinických štúdií5, 6, sme pred rokmi navrhli 10, že narušená funkcia PFC vedie k syndrómu zhoršenej inhibície odpovede a atribútu saliencie (iRISA) v závislosti (Obr. 1) - syndrómu, ktorý je charakterizované tým, že sa liečivám a podnetom súvisiacim s liečivom pripisujú nadmerné výkyvy, znížená citlivosť na ne-liekové zosilňovače a znížená schopnosť inhibovať maladaptívne alebo nevýhodné správanie7. V dôsledku týchto základných deficitov sa hľadanie a užívanie drog stáva hlavnou motivačnou hnacou silou, ktorá sa vyskytuje na úkor iných aktivít8 a kulminuje extrémnym správaním s cieľom získať lieky9.

Tu hodnotíme zobrazovacie štúdie o úlohe PFC v závislosti od minulého desaťročia, integrujúc ich do modelu iRISA s cieľom získať lepšie pochopenie dysfunkcie PFC v závislosti. Konkrétne ide o prvé systematické hodnotenie úlohy odlišných oblastí v rámci funkčne heterogénneho PFC v neuropsychologických mechanizmoch, ktoré zdanlivo podmieňujú relabujúci cyklus závislosti. Hodnotíme pozitrónovú emisnú tomografiu (PET) a funkčné štúdie MRI (fMRI) so zameraním na oblasti PFC, ktoré sa podieľajú na závislosti. Medzi ne patrí orbitofrontálny kortex (OFC), predný cingulate cortex (ACC) a dorsolaterálny prefrontálny kortex (DLPFC) (pozri tabuľku 1 pre oblasti Brodmann; pozri Doplnkové informácie S1 (tabuľka) pre oblasti Brodmann, ktoré nie sú uvedené v hlavnom texte). Výsledky týchto štúdií (obr. 2) posudzujeme v kontexte úlohy, ktorú hrá PFC v iRISA: po prvé, v reakcii na priame účinky lieku a podnety súvisiace s drogami; po druhé, v reakcii na odmeny, ktoré nie sú liekom, ako sú peniaze; po tretie, vo výkonnej funkcii vyššieho rádu, vrátane inhibičnej kontroly; a po štvrté povedomie o chorobe. Predstavujeme jednoduchý model, ktorý pomáha viesť naše hypotézy týkajúce sa úlohy rôznych subregiónov PFC v endofenotype drogovej závislosti (obr. 3), ako je podrobnejšie opísané nižšie. Pre predklinické štúdie o PFC v závislosti alebo do hĺbkových účtov do výkonnej funkcie PFC odkazujeme čitateľa na iné review10, 11.

Obrázok 2 | Nedávne neuroimagingové štúdie aktivity PFC u jednotlivcov závislých od drog.

Oblasti aktivácie (merané pomocou MRI, pozitrónovej emisnej tomografie (PET) alebo jednofotónovej emisnej počítačovej tomografie (SPECT)) (doplnkové informácie S1 (tabuľka)) sú vynesené v stereotaxickom priestore zobrazenom na dorzálnych a ventrálnych povrchoch (hore a bočné a stredné plochy (stredná časť a spodná časť) ľudského mozgu. a | Zmeny aktivity súvisiace s neuropsychologickými znakmi v závislosti. Oblasti prefrontálneho kortexu (PFC) vykazujú rozdiely v aktivite medzi jedincami so závislosťou a zdravými kontrolami počas úloh zahŕňajúcich pozornosť a pracovnú pamäť (znázornené zelenou farbou), rozhodovanie (zobrazené svetlomodrou), inhibičnú kontrolu (zobrazenú žlto), emócie a motiváciu (znázornené červenou farbou) a reaktivitu cue a podávanie liečiva (znázornené oranžovo). Okrem toho, v niektorých oblastiach PFC aktivita koreluje s výkonom úlohy alebo užívaním drog (zobrazené tmavomodrou). b Zmeny aktivity súvisiace s klinickými príznakmi v závislosti, vrátane intoxikácie a bingeing (ukázané červenou farbou; lieky boli použité v rámci 48 hodín štúdie), túžba (ukázané v ružovej farbe; lieky boli použité 1-2 týždne pred štúdiou) a vysadenie (ukázané vo fialovej, lieky boli použité viac ako 3 týždne pred štúdiou). Oblasti, ktoré vykazovali aktiváciu v štúdiách, v ktorých štádium závislosti nebolo špecifikované alebo nebolo možné určiť, sú tiež uvedené (zobrazené hnedou farbou). Toto sú tie isté štúdie ako tie, ktoré sú uvedené v písmene a. Štúdie boli zahrnuté iba vtedy, ak boli poskytnuté súradnice x, y a z a ak tieto súradnice boli v šedej hmote PFC; štúdie, v ktorých x, y a z súradnice nemohli byť umiestnené alebo boli nesprávne označené, neboli zahrnuté. Všetky súradnice x, y a z boli prevedené na priestor Talairach (pomocou GingerAle, Java aplikácia pre platformu Meta-Analysis), pred grafovaním. Použil sa Multi-Level Kernel Density Analysis toolbox213, 214 (pozri webovú stránku softvéru University of Colorado CANLab, pozri tiež Doplnkové informácie S8 (obrázok)).

Obrázok 3 | Model zapojenia PFC do iRISA v závislosti.

Model interakcie medzi subregiónmi prefrontálnej kôry (PFC) môže regulovať kognitívne, emocionálne a behaviorálne zmeny v závislosti. Model ukazuje, ako sa zmeny v aktivite subregiónov PFC u závislých jedincov týkajú základných klinických príznakov závislosti - intoxikácie a bingeingu a abstinencie a túžby - v porovnaní s aktivitou PFC u zdravých, narkomanických jednotlivcov alebo stavov. Model sa zameriava najmä na inhibičnú kontrolu a reguláciu emócií. Modré ovály predstavujú chrbtové podoblasti PFC (vrátane dorzolaterálneho PFC (DLPFC), dorzálneho predného cingulárneho kortexu (dACC) a dolného frontálneho gyrusu; pozri tabuľku 1), ktoré sa podieľajú na kontrole vyššieho rádu („studené“ procesy). Červené ovály predstavujú ventrálne podoblasti PFC (stredná orbitofrontálna kôra (mOFC), ventromediálny PFC a rostroventrálny ACC), ktoré sú zapojené do automatickejších procesov súvisiacich s emóciami („horúce“ procesy). Neuropsychologické funkcie súvisiace s drogami (napr. Stimulačná sálencia, záujem o drogy, zaujatosť pozornosti a hľadanie liekov), ktoré sú regulované týmito subregiónmi, sú reprezentované tmavšími odtieňmi a funkciami nesúvisiacimi s drogami (napríklad trvalé úsilie) sú reprezentované svetlejšími odtieňmi. , a | V zdravom stave prevažujú kognitívne funkcie, emócie a správanie, ktoré nesúvisia s drogami (prejavujú sa veľké svetlé oválne ovály) a automatické reakcie (emócie a akčné tendencie, ktoré by mohli viesť k užívaniu drog) sú potlačené vstupom z dorzálneho PFC ( zobrazený hrubou šípkou). Ak je teda osoba v zdravom stave vystavená drogám, zabráni sa alebo sa zastaví alebo zastaví nadmerné alebo neprimerané užívanie drog („Prestaň!“). b | Počas túžby a odvykania začnú kognitívne funkcie, emócie a správanie súvisiace s drogami zatmievať funkcie, ktoré sa netýkajú drog, a tým vznikne konflikt ohľadom užívania drog („Zastaviť?“). Znížená pozornosť a / alebo hodnota je priradená podnetom, ktoré nesúvisia s drogami (prejavujú sa menšie oválne šrafy v tieni svetla), a táto redukcia je spojená so zníženou sebakontrolou as anhedóniou, reaktivitou stresu a úzkosťou. Je tu tiež zvýšenie (ukázané väčšími tmavými oválmi) v kognícii a túžbe po drogách vyvolanej drogami. c | Počas intoxikácie a fajčenia sú kognitívne funkcie vyššieho rádu, ktoré nesúvisia s drogami (zobrazené malým svetlomodrým oválom), potlačené zvýšeným vstupom (znázorneným hrubou šípkou) z oblastí, ktoré regulujú „horúce“ funkcie súvisiace s drogami (veľké tmavočervený ovál). To znamená, že je znížený vstup z oblastí kognitívneho riadenia vyššieho rádu (zobrazené tenkou prerušovanou šípkou) a „horúce“ oblasti dominujú kognitívnemu vstupu vyššieho rádu. Pozornosť sa tak zužuje, aby sa zamerala na podnety súvisiace s drogami nad všetkými ostatnými posilňovačmi, zvyšuje sa impulzivita a základné emócie - ako napríklad strach, hnev alebo láska - sa uvoľňujú v závislosti od kontextu a individuálnych predispozícií. Výsledkom je, že prevláda automatické stimulované správanie, ako je nutkavá konzumácia drog, agresia a promiskuita („Choďte!“).

Pri hodnotení tejto recenzie musia čitatelia prijať nespočetné množstvo výsledkov, čo sa môže javiť ako dosť mätúce, pretože nie vždy sú poskytnuté konečné závery. To platí najmä pre lokalizáciu funkcií: napríklad sú dorzálne ACC a DLPFC zapojené do reakcie na túžbu alebo do kontroly nad túžbou, alebo do oboch? Určenie, ktorý subregión PFC sprostredkuje, ktorá funkcia, môže byť veľmi ťažké, pravdepodobne kvôli neuroanatomickej a kognitívnej flexibilite týchto funkcií - to znamená, že účastníci môžu pri vykonávaní neuropsychologických úloh používať viac stratégií a zdá sa, že prefrontálne systémy majú vyššiu úroveň funkčnej flexibility ako viac primárnych senzomotorických systémov. Ďalšia dekáda výskumu sa môže ukázať ako neoceniteľná pre naše chápanie úlohy PFC v drogovej závislosti. Integrácia výsledkov z predklinických lézií a farmakologických štúdií, berúc do úvahy ďalšie kortikálne a subkortikálne štruktúry v závislosti - PFC je husto prepojená s ostatnými oblasťami mozgu (diskusia o prvých štúdiách skúmajúcich tieto siete v kontexte závislosti - pozri rámček 1) a použitie výpočtových metód modelovanie môže pomôcť pri pripisovaní pravdepodobných psychologických funkcií vybraným oblastiam PFC a pri zlepšovaní nášho chápania ich zapojenia do drogovej závislosti. Naša recenzia je krokom týmto smerom.

Box 1 | Zmeny závislé od závislostí v PFC konektivite a štruktúre

Prefrontálna kôra (PFC) je husto prepojená s inými kortikálnymi a subkortikálnymi oblasťami a sieťami mozgu, vrátane „siete v predvolenom režime“ (DMN) a „sietí dorzálnej pozornosti“, ktoré sú zapojené do procesov výkonnej kontroly, ako sú pozornosť a inhibícia.^{43, 155, 156}, Hoci otázka, ako tieto siete - a iné prepojené oblasti mozgu - ovplyvňujú závislosť od drog, sa začala skúmať len nedávno, štúdie funkčného prepojenia v pokojovom stave už ukázali sľubné odhalenie modelov, ktoré predpovedajú závažnosť ochorenia a výsledky liečby. Napríklad u fajčiarov cigariet, dorzálnej prednej časticovej kôry (dACC) –striatálna konektivita je nepriamo korelovaná so závažnosťou závislosti od nikotínu; pri použití nikotínovej náplasti sa výrazne zvýšila koherentná sila niekoľkých ciest ACC konektivity vrátane tých, ktoré sa týkajú frontálnych štruktúr stredovej línie¹⁵⁷, Okrem toho u abstinentných fajčiarov bolo zlepšenie príznakov odchodu po substitučnej terapii nikotínom spojené so zvýšenou inverznou koreláciou medzi výkonnou riadiacou sieťou a DMN, so zmenenou funkčnou konektivitou v rámci DMN, a so zmenenou funkčnou konektivitou medzi výkonnou kontrolnou sieťou a oblasťami. odmeny¹⁵⁸, Novšie štúdie o závislosti od nikotínu upravili dôležitý multimagingový prístup, v ktorom sa skúma konektivita s ohľadom na integritu šedej hmoty a reaktivitu cue.^{159, 160}.

Sieťová špecifická funkčná konektivita je tiež znížená v iných závislostiach. U jedincov závislých od kokaínu mal rostroventrálny ACC (časť DMN) nižšiu konektivitu so stredným mozgom, kde sa nachádzajú dopamínové neuróny.¹⁶¹a podobné výsledky boli zaznamenané v iných štúdiách¹⁶², Zníženie funkčnej konektivity sa zaznamenalo aj pri závislosti na heroíne¹⁶³, v ktorom bola konektivita modulovaná podnetmi súvisiacimi s drogami¹⁶⁴ a dlhšiu dobu užívania heroínu¹⁶⁵. Potrebné sú ďalšie štúdie, aby sa zistilo, či prepojenie v pokojovom stave predpovedá plnenie úlohy a ako zneužívané drogy alebo potenciálne lieky menia tieto opatrenia - napríklad zvyšuje podávanie liekov prepojenie s pokojovým mozgom a aktiváciami vyvolanými úlohami alebo či by mohlo dôjsť k zvýšeniu pokojovej alebo základný stav súvisí so zníženou aktiváciou vyvolanou úlohou? Tieto otázky sú dôležité, pretože odpovede pomôžu určiť individuálne prispôsobené klinické koncové body - napríklad dávka lieku sa môže zúžiť na základe individuálnej základnej funkčnej konektivity v pokojovom stave.

Štruktúrne zobrazovacie štúdie ukázali zníženie hustoty PFC šedej hmoty alebo hrúbky naprieč populáciami závislostí (až do straty 20%). Napríklad poklesy šedej hmoty PFC, konkrétne v dorsolaterálnom PFC (DLPFC), boli dokumentované u jedincov, ktorí sú závislí od alkoholu. Tieto poklesy sú spojené s dlhším celoživotným požívaním alkoholu^{166, 167} a horšia výkonná funkcia¹⁶⁷a pretrvávajú z 6 – 9 mesiacov až do 6 rokov abstinencie^{168, 169, 170}, Napriek niektorým protichodným výsledkom¹⁷¹, väčšina štúdií u jedincov, ktorí sú závislí od kokaínu^{172, 173, 174}, metamfetamín¹⁷⁵, heroín¹⁷⁶ (dokonca aj pri metadónovej substitučnej terapii^{177, 178}) a nikotínu^{159, 160, 179, 180} uvádzajú podobné redukcie šedej hmoty PFC - ktoré sú najzreteľnejšie v DLPFC, ACC a orbitofrontálnom kortexe (OFC) - ktoré sú spojené s dlhším trvaním alebo zvýšenou závažnosťou užívania drog. Pretrvávanie týchto štrukturálnych zmien po skončení užívania drog a dlhodobej abstinencie svedčí o vplyve pred morbídnych alebo stabilných faktorov, ktoré môžu predurčovať jednotlivcov k užívaniu drog a závislosti počas vývoja (Box 3). Takéto štrukturálne abnormality však nie sú pozorované u dospievajúcich užívateľov alkoholu¹⁸¹ alebo marihuany¹⁸², čo naznačuje, že tieto poklesy PFC môžu byť aj dôsledkom užívania drog závislým od dávky. Či už predisponuje k závislosti alebo je dôsledkom závislosti, taký nižší objem šedej hmoty PFC, najmä v mediálnom OFC, je spojený s nevýhodným rozhodovaním¹⁸³ ktoré by mohli viesť k katastrofickým následkom v živote závislých osôb.

Priame účinky vystavenia lieku

Tu skúmame štúdie, v ktorých sa hodnotili účinky stimulačných a nestimulačných liekov na aktivitu PFC (doplňujúce informácie S2 (tabuľka)). Náš model predpovedá zvýšenie aktivity v oblastiach PFC, ktoré sa podieľajú na procesoch súvisiacich s drogami - vrátane emocionálnych reakcií, automatických správaní a angažovanosti vyšších riadiacich pracovníkov (napr. Mediálne OFC (mOFC) a ventromediálne PFC pri cravingu, OFC v cravingu, OFC v cravingu. očakávania drog, ACC v zaujatosti pozornosti a DLPFC pri vytváraní pracovných spomienok súvisiacich s drogami). Taktiež predpovedá pokles liečiva v týchto oblastiach PFC vyvolaný liečivami, najmä počas túžby po túžbe po drogách a závislostí u drogovo závislých jedincov, pozri nižšie (obr. 3). V súlade s predchádzajúcou predikciou intravenózne podávanie kokaínu jedincom, ktorí boli závislí na kokaíne cez noc, zvýšilo samohlásenia o vysokej a túžobnej potrebe a hlavne zvýšených reakciách závislých od hladiny kyslíka v krvi (FOLD) v rôznych subregiónoch PFC12, 13. Zaujímavé je, že aktivita v ľavom laterálnom OFC, frontopolarnom kortexe a ACC bola modulovaná očakávaním liečiva (to znamená, že aktivita bola vyššia po očakávanom versus neočakávanom intravenóznom podaní kokaínu), zatiaľ čo subkortikálne oblasti reagovali hlavne na farmakologické účinky kokaínu (to znamená neexistovala žiadna modulácia očakávaním); špecifický smer účinku sa líšil podľa oblasti záujmu (ROI) 13. V štúdii 18Fluorodyoxyglukózy PET (PET FDG) podávanie stimulačného lieku metylfenidátu (MPH) aktívnym užívateľom kokaínu zvýšilo metabolizmus glukózy v celom mozgu14. Ľavá strana OFC vykazovala vyšší metabolizmus ako odpoveď na neočakávanú MPH; opačný vzorec ako BOLD efekt vo vyššie uvedenej štúdii13 pravdepodobne odráža rozdielnu časovú citlivosť zobrazovacích modalít (pozri nižšie).

Stimulačné lieky tiež zvyšujú aktivitu PFC u laboratórnych zvierat. Napríklad regionálny cerebrálny prietok krvi (rCBF) u opíc makak rhesus, ktorí neboli predtým liečení, sa zvýšil v DLPFC po nekontrolovanom podávaní av ACC počas jednoduchého podávania kokaínu15, 16, 17. Štúdia PET FDG na rovnakom zvieracom modeli ukázala, že samopodanie kokaínu zvýšilo metabolizmus v OFC a ACC vo väčšom rozsahu, keď bol prístup ku kokaínu predĺžený, než keď bol prístup obmedzený18 (všimnite si, že rozšírený prístup, ale nie obmedzený alebo krátky prístup, je s prechodom zo stredného na nadmerné užívanie drog, ako je to v prípade addiction19). Podobne intracerebroventrikulárne podávanie kokaínu u potkanov indukovalo veľkú odozvu fMRI vo vybraných oblastiach mozgu, vrátane PFCXNUMX.

Celkovo je hlavným účinkom kokaínu (a ďalších stimulancií, ako je MPH) na PFC zvýšenie aktivity PFC, merané metabolizmom glukózy, CBF alebo BOLD (hoci v nedávnej štúdii kokaín znížil objem cerebrálnej krvi PFC v makakových monkeys20) ). Vzhľadom na to, že dĺžka prístupu k liečivu a očakávaniam liečiva modulujú aktivitu PFC, zvýšenie aktivity, ku ktorému dochádza počas podávania liečiva, môže indikovať neuroplastické adaptácie, ktoré vznikajú pri prechode z prvého alebo príležitostného užívania na pravidelné užívanie, takže neuropsychologické ochorenia súvisiace s liekom procesy, vrátane predvídania súvisiaceho s drogami (a iných podmienených reakcií), potláčajú alebo zatmievajú procesy, ktoré nesúvisia s drogami, ako je napr. predvídanie cieľov alebo motivácia na vykonávanie cieľov nesúvisiacich s drogami (Obr. 3).

U fajčiarov cigariet bol rCBF znížený v ľavom dorzálnom ACC (dACC) a to súviselo so znížením túžby po fajčení prvej cigarety day21. Podobné korelácie boli hlásené medzi rCBF v OFC a túžbou po akútnych injekciách heroínu u ľudí, ktorí sú závislí od heroínu22. Rozdiely medzi účinkami kokaínu (a iných stimulancií) a iných typov liekov na aktivitu PFC môžu odrážať rozdiely v priamych farmakologických účinkoch liekov na PFC a iné oblasti mozgu (kanabinoid, mu opioidné a nikotínové receptory, ktoré sú cieľovými skupinami). v prípade marihuany, heroínu a nikotínu, majú zreteľnú regionálnu distribúciu mozgu) alebo na cieľoch iných ako CNS (kokaín a metamfetamín majú periférne sympatomimetické účinky, ktoré sa odlišujú od periférnych účinkov marihuany alebo alkoholu), alebo môžu odrážať variabilitu metodologického prístupu. faktory (napríklad či štúdie analyzovali absolútne alebo relatívne (alebo normalizované) hodnoty) 23. Môže to súvisieť aj s účinkami vyvolanými túžbou po drogách: s drogami, ako je kokaín, túžba u závislých jedincov zvyšuje 10 – 15 minút po fajčení, zatiaľ čo vyššie uvedené štúdie uvádzajú zníženie chuti okamžite po podaní nikotínu alebo heroínu. Z tohto pohľadu a v súlade s naším modelom, kolektívne výsledky naznačujú, že keď príjem lieku znižuje túžbu, je to spojené so znížením aktivity PFC súvisiacej s drogami a naopak. Súčasne s týmito poklesmi súvisiacimi s drogami by sme očakávali zvýšenie aktivity PFC, ktorá nesúvisí s drogami, ako je tomu v skutočnosti (pozri nižšie).

Rozdiely medzi výsledkami v tomto oddiele a počas tohto preskúmania možno pripísať aj rozdielom medzi rôznymi zobrazovacími modalitami - problém, ktorý by sa mal na začiatku tohto preskúmania uznať na začiatku. Napríklad PET FDG meria metabolickú aktivitu glukózy v priemere za 30 min, zatiaľ čo fMRI BOLD a PET CBF odrážajú rýchlejšie zmeny v aktivačných vzoroch. Tieto modality sa tiež líšia vo svojich východiskových meraniach: nie je možné stanoviť absolútnu východiskovú hodnotu s BOLD fMRI, zatiaľ čo s PET a arteriálnym spinom možno označiť MRI. Ďalším spoločným rozdielom medzi štúdiami je základný stav jedinca, napríklad trvanie abstinencie by mohlo ovplyvniť opatrenia túžby a abstinencie.

Reakcie na podnety súvisiace s drogami

Jadrom drogovej závislosti sú podmienené reakcie na podnety spojené s drogami, ktoré sa vyvíjajú v návykových užívateľoch - napríklad objekty, ktoré sa používajú na podávanie liekov, ľudia, ktorí si obstarávajú drogy alebo emocionálne stavy, ktoré boli v minulosti buď uľavené alebo spúšťané. užívaním tejto drogy - ktorá potom poháňa túžbu po užívaní drog a ktorá je dôležitým prispievateľom k relapsu. Zobrazovacie štúdie hodnotili tieto podmienené reakcie tým, že závislým ľuďom boli vystavené podnety súvisiace s drogami, napríklad tým, že sa im ukázali obrázky súvisiace s drogami. Tu najprv skúmame štúdie, ktoré porovnávali reakciu PFC na expozíciu cue u závislých jednotlivcov a kontrol (doplnkové informácie S3 (tabuľka)) a potom diskutujeme štúdie, ktoré skúmali vplyv abstinencie, očakávaní a kognitívnych intervencií na reakcie PFC na drogy. -súvisiace cue (Doplnkové informácie S4 (tabuľka)). Predpovedáme, že u závislých jedincov PFC odpovede na podnety súvisiace s drogami napodobňujú reakcie na samotný liek v dôsledku kondicionovania a že tento zásah spôsobuje zníženie reakcií podmienených drogami v PFC.

Vplyv vystavenia cue na aktivitu PFC. Hoci existujú nejaké výnimky24, 25, 26, štúdie fMRI uvádzajú, že v porovnaní s kontrolami jednotlivci závislí od drog vykazujú zvýšené reakcie BOLD v PFC na podnety súvisiace s drogami v porovnaní s kontrolnými podnetmi (doplňujúce informácie S3 (tabuľka)). Tieto výsledky boli zaznamenané v ľavom DLPFC, ľavom mediálnom frontálnom gyruse a pravom subkallosálnom gyruse (Brodmannova oblasť 34) u mladých fajčiarov cigariet27 av bilaterálnych DLPFC a ACC v krátkodobých 28 a dlhotrvajúcich alkoholikoch s dlhodobým účinkom. Podobné zvýšenia boli zaznamenané v štúdiách (vrátane štúdií PET FDG) osôb závislých od kokaínu sledujúcich videá súvisiace s kokaínom29 a ťažkých fajčiarov sledujúcich videá z cigariet pri manipulácii s cigaretou30. Často nie sú rozdiely medzi závislými a narkomanistami v hodnotách valencie alebo vzrušenia, alebo dokonca v autonómnych reakciách (napríklad reakcie na vodivosť kože) na cues31 súvisiace s drogami, čo naznačuje, že neuroimagingové opatrenia sú citlivejšie v detekčnej skupine. rozdiely v podmienených reakciách na podnety súvisiace s drogami. Dôležité je, že odpovede PFC vyvolané cue boli korelované s craving29 a závažnosťou užívania lieku31 a predpovedali ako následný výkon na úlohách rozpoznávania rozpoznaných emócií task27, tak aj na užívanie liekov 32 mesiacov neskôr3, čo naznačuje, že tieto opatrenia majú klinický význam. Pretože žiadna aktivácia PFC nebola vyvolaná maskovanými cues29 (s aktivovanými subkortikálnymi oblasťami namiesto 33), tieto účinky môžu byť vyvolané len vtedy, keď sú vedome vnímané podnety súvisiace s drogami, ale toto je potrebné ďalej študovať.

Zaujímavá línia štúdií skúma aktiváciu PFC súvisiacu s cue počas akútnej farmakologickej expozície lieku. U mužov závislých od heroínu, ktorí dostávali injekcie heroínu pri prezeraní videí súvisiacich s drogami, CBF v OFC korelovala s nutkaním používať liek a CBF v DLPFC (Brodmann area 9) korelovali so šťastím22 (doplňujúce informácie S2 (tabuľka)). V tejto súvislosti je zaujímavé poznamenať, že samotná chuť alkoholu (oproti šťave z litchi) môže zvýšiť aktivitu BOLD PFC u mladých konzumentov alkoholu a táto odpoveď koreluje s užívaním alkoholu a craving35 a je pravdepodobne poháňaná neurotransmisiou dopamínu v okruhu subkortikálnej odmeny36 , Naproti tomu u nealkoholických konzumentov alkoholu alebo fajčiarov cigariet bola aktivita OFC súvisiaca s cue znížená podávaním alkoholu alebo nikotínu, resp. Toto zistenie rezonuje s nálezom, že u narkomanikov, intravenózne podávanie MPH znížilo metabolizmus v ventrálnych PFC oblastiach37 (Box 38). Budúce štúdie by mohli priamo porovnať odpovede PFC na podnety súvisiace s drogami u nezávislých a závislých jedincov a tým ďalej skúmať vplyv intoxikácie na reakcie PFC súvisiace s cue. Modelovanie záchvatov u subjektov zneužívajúcich drogy by bolo informatívne pre návrh intervencií na zníženie nutkavého správania vyvolaného cue.

Box 2 | Úloha dopamínu a iných neurotransmiterov

Receptory dopamínu D2, ktoré sú najhustejšie exprimované v subkortikálnych oblastiach, ako je stredný mozog a dorzálne a ventrálne striatum, sú tiež distribuované v celom prefrontálnom kortexe (PFC). V štúdiách pozitrónovej emisnej tomografie (PET) sa uvádza nižšia dostupnosť striatálneho dopamínového receptora D2 u jedincov, ktorí sú závislí od metamfetamínu.¹⁸⁴, kokaín³⁸ alebo alkohol¹⁸⁵a u ľudí s morbidnou obezitou¹⁸⁶a tieto zníženia boli spojené so zníženou základnou metabolickou aktivitou v orbitofrontálnom kortexe (OFC) a prednom cingulárnom kortexe (ACC). To naznačuje, že strata dopamínovej signalizácie prostredníctvom receptorov D2 môže byť základom niektorých nedostatkov v prefrontálnej funkcii, ktoré sú pozorované v závislosti - myšlienka, ktorá je podporovaná predbežnými údajmi, že dostupnosť striatálneho dopamínového receptora D2 bola korelovaná s mediálnou odpoveďou PFC na peniaze v kokaíne. jednotlivcov¹⁸⁷, Znížená dostupnosť striatálneho dopamínu D2 receptorová dostupnosť bola hlásená aj u fajčiarov mužského pohlavia, a to po fajčení ako obvykle a po 24 hodinách abstinencie; v stave nasýtenosti bola dostupnosť dopamínového receptora D2 v bilaterálnom ACC negatívne korelovaná s túžbou fajčiť (pozitívne korelácie boli pozorované pre striatum a OFC)¹⁸⁸, Dôkazy o deplécii dopamínu v dorsolaterálnom PFC (DLPFC) boli tiež hlásené u mladých chronických pacientov ketamín užívatelia a úrovne deplécie korelovali s vyšším týždenným užívaním drog¹⁸⁹, Ďalšie PET štúdie zaznamenali výrazne zmiernené uvoľňovanie striatálneho dopamínu ako odpoveď na intravenózne podávanie stimulačného lieku (napríklad metylfenidátu) u pacientov užívajúcich kokaín a alkoholikov, s paralelným poklesom vlastných skúseností s vysokým pocitom pocitov.^{38, 185}.

V súlade s údajmi zo štúdií na zvieratách tieto výsledky u závislých jedincov poukazujú na otupenú striatálnu dopaminergnú funkciu - ako na základnej úrovni, tak v reakcii na priamu výzvu - ktorá je spojená so zvýšenou túžbou a závažnosťou použitia. Otupená striatálna dopamínová odpoveď predpovedá skutočnú voľbu kokaínu v porovnaní s peniazmi u abstinentných jedincov závislých od kokaínu, čo naznačuje, že môže predisponovať subjekty k relapsu.¹⁹⁰, Výsledky tiež naznačujú, že reguláciou zvýšenia dopamínu v striate¹⁸⁵, OFC preberá rozhodujúcu úlohu pri modulácii hodnoty zosilňovačov; narušenie tohto nariadenia môže byť základom pre zvýšenú hodnotu prisudzovanú drogovej odmene u závislých subjektov. V súlade s týmto návrhom sa metabolizmus v mediálnom OFC a ventrálnom ACC u pacientov užívajúcich kokaín zvýšil po intravenóznom podaní stimulancií, zatiaľ čo v kontrolách sa znížil; regionálne metabolické zvýšenia u zneužívateľov boli spojené s túžbou po drogách³⁸.

Endogénne opioidy tiež sprostredkúvajú odmeňovanie mnohých liekov, najmä heroínu, alkoholu a nikotínu. Opakované užívanie lieku je spojené so zníženým uvoľňovaním endogénnych opioidov, čo môže mať vplyv na abstinenčné príznaky, vrátane dysphorie. Štúdia s použitím [¹¹C] CARFENTANIL preukázali, že užívatelia kokaínu mali vyšší väzbový potenciál pre PFC mu opiátový receptor (indikujúci nižšiu hladinu endogénnych opioidov) než zdravé narkomanické kontroly, a že toto pretrvávalo v prednom frontálnom kortexe a ACC počas 12 týždňov abstinencie¹⁹¹, Zvýšená väzba mu opiátového receptora v DLPFC a ACC pred liečbou bola spojená s vyšším užívaním kokaínu a kratším trvaním abstinencie a bolo navrhnuté, aby bolo lepším prediktorom výsledku liečby ako východiskové užívanie drog a alkoholu.¹⁹², Podobné výsledky boli zaznamenané u abstinentných alkoholikov¹⁹³, zatiaľ čo hladina väzby mu (alebo kappa) opiátového receptora je zvrátená chronickým metadónom u osôb závislých od heroínu¹⁹⁴.

Znížený väzbový potenciál PFC pre rádioligand transportéra serotonínu bol hlásený u abstinentných užívateľov metamfetamínu¹⁹⁵, mladých rekreačných užívateľov MDMA¹⁹⁶ a v regenerovaných alkoholikách¹⁹⁷, Znížená dostupnosť transportéra serotonínu môže odrážať neuroadaptácie na zvýšený synaptický serotonín, ale môže tiež odrážať poškodenie terminálov serotonergných nervov. Iné neurotransmiterové systémy, ktoré regulujú PFC a podieľajú sa na neuroadaptáciách, ku ktorým dochádza pri opakovanom užívaní liekov u laboratórnych zvierat, zahŕňajú glutamát¹⁹⁸ a kanabinoid^{199, 200} systémy. Doteraz však nie sú publikované žiadne štúdie s rádioaktívnymi detektormi na zobrazovanie týchto systémov v závislosti od ľudí.

Vidieť Doplňujúce informácie S7 (tabuľka) prehľad štúdií porovnávajúcich systémy neurotransmiterov medzi závislými jedincami a zdravými kontrolami.

Aktivácia PFC na príslušné podnety bola tiež hlásená pri závislostiach od správania. Napríklad mladí muži, ktorí hrali internetové hry viac ako 30 hodín týždenne, vykazovali pri prezeraní obrázkov z hry BOLD aktivácie v OFC, ACC, mediálnom PFC a DLPFC a tieto aktivácie súviseli s nutkaním hrať39. Podobne v porovnaní s kontrolnými subjektmi vykazovali patologickí hráči sledujúci hazardné hry zvýšenú aktiváciu v pravom DLPFC a v dolnom čelnom gyruse40 a táto aktivácia korelovala s nutkaním hazardovať41. Naopak, iná štúdia s patologickými hráčmi preukázala zníženú reakciu PFC BOLD na ľavú komoru na víťazstvo oproti prehre v úlohe podobnej hazardnej hre a veľkosť redukcie korelovala so závažnosťou hráčskej závislosti, čo sa hodnotilo pomocou dotazníka o hazardných hrách42. Opačné smery zmien aktivity (hyperaktivácie oproti hypoaktiváciám v porovnaní s kontrolami) môžu byť vyvolané návratnosťou investícií (ROI) (napríklad ventromediálne deaktivácie súvisiace s úlohami PFC sú často viditeľné a sú pripisované úlohe „predvolenej mozgovej“ siete43) , rozdiely v túžbe (túžba bola uvedená v referenciách 39, 40, 41, ale nie v referencii 42), rozdiely v úlohách alebo metodické faktory, ktoré sú zhrnuté na konci tejto časti.

Poruchy, ktoré sa vyznačujú zhoršenou kontrolou spotreby potravy, sú tiež spojené s abnormálnou reaktivitou PFC na podnety. To nie je neočakávané, pretože tieto poruchy a závislosť zahŕňajú podobné kompromisy v neurónových obvodoch44, vrátane zníženej dostupnosti dopamínového D2 receptora v striate45. Napríklad ženy s anorexiou alebo bulímiou, ktoré pasívne prezerajú obrázky jedál (v porovnaní s obrázkami nesúvisiacimi s potravinami), vykazovali zvýšené hodnoty fMRI BOLD v ľavom ventromediálnom PFC46. V porovnaní s pacientmi s bulímiou vykazovali pacienti s anorexiou väčšiu aktiváciu pravého OFC ako reakciu na potravinové obrázky, čo mohlo implikovať túto oblasť v príliš obmedzujúcej sebakontrole; naopak, aktivita ľavého DLPFC na týchto obrázkoch bola znížená u pacientov s bulímiou v porovnaní so zdravými kontrolami, čo môže implikovať túto oblasť pri strate kontroly nad príjmom potravy46. V inej štúdii mladé ženy s poruchami stravovania, ale nie s kontrolnými subjektmi, preukázali aktiváciu ľavého ventromediálneho PFC počas výberu najnegatívnejšieho slova z negatívnych slovných spojení súvisiacich s obrazom tela (v porovnaní s výberom najneutrálnejšieho slova z neutrálne množiny slov) 47. Takéto rozdiely sa nepozorovali pri všeobecne negatívnych slovách, čo naznačuje, že aktivácia tejto oblasti bola riadená slovami, ktoré najsilnejšie súvisia so skutočnými obavami tejto skupiny pacientov. Spolu s výsledkami vyššie opísaných patologických hráčov42 môžu ventromediálne odpovede PFC sledovať emocionálny význam podnetov, ktoré vzbudzujú najväčšie znepokojenie pre príslušnú populáciu pacientov (to znamená získavanie alebo predchádzanie stratám u osôb s patologickým hráčstvom, obraz tela u osôb s poruchy príjmu potravy a podnety súvisiace s drogami pre jednotlivcov závislých od drog) a mohli by slúžiť ako cieľ na sledovanie terapeutických intervencií v závislosti, ako sa nedávno navrhlo48, 49.

Vplyv abstinencie, očakávania a kognitívnych intervencií. Navrhujeme, aby kognitívna intervencia a dlhodobá abstinencia zmiernili reakcie vyvolané cue v PFC, a že očakávania súvisiace s drogami a krátkodobá abstinencia majú opačný účinok. Vplyv krátkodobej abstinencie na aktivitu súvisiacu s PFC cue sa najviac skúmal v závislosti od nikotínu (doplnkové informácie S4 (tabuľka)). V štúdii MRI s arteriálnym spinom označovala 12-abstinencia u fajčiarov zvýšenú túžbu, globálny CBF a regionálny CBF v OFC a znížila CBF v pravej PFC, pričom zmeny CBF vo všetkých ROI korelujú so symptómami túžby a abstinencie 50. Takáto zvýšená reaktivita cue bola tiež hlásená pre dlhšie periódy abstinencie - až 8 dní v DLPFC, ACC a hornom prednom gyruse u samíc smokers51 - a tiež pozitívne korelovala s craving52. Niektoré štúdie však neuvádzajú žiadny vplyv abstinencie na aktivitu PFC vyvolanú cue -53. To by mohlo byť pripísané iným faktorom, ktoré prispievajú k výraznej variabilite výsledkov, ako je napríklad očakávanie fajčenia na konci štúdie54. Ako už bolo uvedené vyššie, NNXX, očakávanie samo o sebe môže napodobňovať účinky akútneho príjmu liečiva na aktiváciu PFC u závislých jedincov. Štúdie, v ktorých sa skúmajú všetky tri premenné - očakávania pri podávaní liekov, expozícia voči drogám a abstinencia - by boli užitočné pre hlavné účinky a účinky interakcie na aktivitu PFC by boli užitočné, najmä ak zahŕňajú veľké vzorky. Časová dynamika reaktivity PFC cue sa tiež musí skúmať v dlhodobých štúdiách, pričom sa sledujú tí istí jedinci počas dlhodobejších období abstinencie.

Sľubná línia výskumu skúma behaviorálnu moduláciu reaktivity cue. Napríklad úloha mOFC pri potláčaní túžby bola navrhnutá zisteniami z nedávnej štúdie PET u užívateľov kokaínu. Craving sa zvýšil po sledovaní videokaziet súvisiacich s kokaínom a hladina túžby korelovala s metabolizmom glukózy v mediálnom PFC55. Dôležité je, že keď boli účastníci poučení - pred sledovaním videa - aby inhibovali túžbu, metabolizmus v pravom mOFC sa znížil, čo bolo spojené s aktiváciou pravého spodného frontálneho gyrusu (Brodmannova oblasť 44), čo je kľúčová oblasť v inhibičnej kontrole. U fajčiarov, ktorí vyhľadávajú liečbu, bola inštrukcia na odpor proti túžbe pri sledovaní videí súvisiacich s fajčením spojená s aktiváciou DLPFC a ACC, hoci neočakávane táto aktivácia korelovala pozitívne s craving56. Nedávna štúdia naznačuje, že smer zmeny aktivity a korelácie s túžbou môže byť modulovaný stratégiou správania, ktorá sa používa na potlačenie túžby. V tejto elegantnej štúdii boli fajčiari cigariet inštruovaní, aby zvážili bezprostredné a dlhodobé následky konzumácie stimulov zobrazených na obrázkoch (cigaretové versus potravinové návyky) 57. Vzhľadom na dlhodobé následky bolo spojené so zvýšenou aktivitou v PFC oblastiach spojených s kognitívnou kontrolou (DLPFC a dolný frontálny gyrus) a so zníženou aktivitou v PFC oblastiach spojených s túžbou (mOFC a ACC). Okrem toho sa znížila túžba po samohlásení, keď subjekty považovali dlhodobé následky a negatívne korelovali s aktivitou v dACC a DLPFC. Analýza sprostredkovania ukázala, že asociácia medzi zvýšenou aktivitou v DLPFC a poklesom túžby súvisiacim s reguláciou nebola významnejšia po zahrnutí zníženej aktivity v ventrálnom striate v modeli. Predklinické štúdie využívajúce ablačné alebo optogenetické nástroje sú však potrebné na lepšie pochopenie interakcie PFC a ventrálneho striata pri potlačovaní reakcií na túžbu po túžbe. Celkovo vzaté, výsledky štúdií využívajúcich behaviorálne prístupy na potlačenie túžby poskytujú podporu nášmu navrhovanému modelu (Obr. 3), ktorý rozlišuje medzi oblasťami PFC, ktoré uľahčujú kognitívne úsilie a inhibičnú kontrolu nesúvisiacu s liečivami (DLPFC, dACC a dolný frontálny gyrus) a tie, ktoré odzrkadľujú emocionálne obavy súvisiace s drogami, túžby a nutkavé správanie (mOFC a ventrálny ACC).

Aby sme to zhrnuli, vystavenie sa podnetom súvisiacim s drogami napodobňuje účinky priameho podávania liekov na aktivitu PFC u jednotlivcov závislých od drog, hoci vplyv trvania abstinencie a očakávania užívania drog (a súvisiacich procesov, ako je vytváranie spomienok súvisiacich s drogami) a ich jedinečné príspevky k funkcii PFC sa musia hodnotiť vo veľkých veľkostiach vzoriek. Rozšírením štúdií reaktivity cue o ďalšie neuropsychologické funkcie a skúmaním smeru korelácie medzi aktivitou PFC a špecifickými koncovými bodmi (napr. Túžba) bude funkčný význam aktivácií špecifických oblastí PFC v závislosti od nej jasnejší. Ďalším odporúčaním pre budúce štúdie reaktivity cue je uskutočňovať priame porovnanie medzi reláciami (napríklad abstinencia verzus sýtosť) a podmienkami úlohy (napríklad odozvy na liečivo verzus neutrálne) a vykonávať korelácie s celým mozgom s príslušnými zmenami správania. Budúce štúdie by tiež mohli porovnať trvanie a model aktivácie PFC po akútnej expozícii liekom a po vystavení podmieneným podnetom u tých istých subjektov. Štúdie na narkomanoch by sa mohli použiť na posúdenie vplyvu deprivácie (napríklad potravín) a naliehavých potrieb (napríklad hladu, sexuálnej túžby a motivácie na dosiahnutie úspechu) na reaktivitu PFC cue. Napríklad pri mladých zdravých kontrolách bola túžba predstaviť si potraviny, vyvolané monotónnou stravou, spojená s aktiváciou v niekoľkých limbických a paralimbických oblastiach, vrátane ACC (Brodmannova oblasť 24) 58.

Je dôležité poznamenať, že vzhľadom na to, že sme neskúmali ventrálnu striatálnu literatúru - a preto nie je možné priame porovnanie medzi PFC a subkortikálnymi reakciami na tieto stimuly - nemôžeme vyvodiť, že to môže byť aj tak, že samotná aktivita PFC môže prispievať k odmeňovania účinkov liekov a návykov na drogy.

Reakcie na odmeny bez drog

Navrhujeme, aby u jedincov s drogovou závislosťou bola aktivita PFC v reakcii na odmeny nesúvisiace s drogami opačná ako zmeny aktivity PFC, ktoré charakterizujú spracovanie súvisiace s drogami (Obr. 3). Konkrétne u závislých jedincov, ktorí sú v stave túžby, intoxikácie, abstinencie alebo skorej abstinencie, bude citlivosť PFC na odmeny, ktoré nesúvisia s drogami, výrazne znížená v porovnaní so zdravými osobami bez závislosti. Skutočne, znížená citlivosť na odmeny súvisiace s drogami je výzvou v terapeutickej rehabilitácii pacientov s poruchami užívania látok. Preto je dôležité študovať, ako jednotlivci závislí od drog reagujú na posilňovače, ktoré nesúvisia s drogami.

Takáto znížená citlivosť na odmenu nesúvisiacu s drogami bola vysvetlená ako alostatická adaptácia59. V tejto interpretácii vedie časté a vysoké užívanie drog k kompenzačným zmenám v mozgu, ktoré obmedzujú chuťové hedonické a motivačné procesy („odmena“), namiesto toho posilňujú averzné (oponentské alebo „anti-odmenné“) systémy60. Tento proces je podobný tolerancii, pri ktorej sa znižuje citlivosť na odmenu. Zachytáva ju tiež hypotéza oponentského procesu, ktorú uviedli Slomon a Corbit61, 62 a ktorá popisuje časovú dynamiku protichodných emocionálnych reakcií; tu pri prechode od príležitostného užívania drog k závislosti prevažuje negatívne posilnenie (napríklad stiahnutie z trhu) nad pozitívnym posilnením (napríklad vysoké hladiny vyvolané drogami). Tento proces je relevantný pre emocionálnu reaktivitu a reguláciu emócií, ktoré, pokiaľ sú emócie definované ako „stavy vyvolané posilňujúcimi látkami “63, budú závislé od návykových látok, najmä počas ich spracovania závislého od drog, ako je napríklad túžba a záchvaty záchvatu.

Anhedónia je definujúcou charakteristikou drogovej závislosti64 a kritériá pre veľkú depresívnu poruchu - ktorá zahŕňa anhedóniu ako hlavný symptóm - sú splnené mnohými závislými osobami (napríklad 50% závislých na kokaíne65). Silné spojenie medzi poruchami nálady a užívania látok nie je obmedzené na depresiu66; napríklad emocionálne utrpenie je rizikovým faktorom pre liecbu relapse67. Výskum o tom, ako sa zmenené spracovanie emócií podieľa na poruchách užívania látok, je však v jeho infancy68, 69, ako je uvedené nižšie (doplňujúce informácie S5 (tabuľka)).

Peniaze sú účinným abstraktným, sekundárnym a zovšeobecniteľným posilňovačom, ktorý nadobúda svoju hodnotu sociálnou interakciou, a používajú sa pri emocionálnom učení v každodennej ľudskej skúsenosti; kompromitované spracovanie tejto odmeny môže preto poukazovať na sociálne nevýhodný mechanizmus emocionálneho učenia sa v závislosti. Takýto deficit, o to zreteľnejší, že má veľkú motivačnú a vzrušujúcu hodnotu, ktorá je zvyčajne spojená s touto odmenou, by podporil myšlienku, že v závislosti sú okruhy mozgových odmien „unesené“ drogami, hoci existuje možnosť existujúceho deficitu. pri spracovaní odmien tiež nemožno vylúčiť.

Jedna štúdia fMRI skúmala, ako jednotlivci a kontroly závislé od kokaínu odpovedali na to, že dostali peňažnú odmenu za správny výkon pri úlohe trvalej pozornosti a nútenej voľby70. V kontrolách bola trvalá peňažná odmena (zisk, ktorý sa nelíšil v rámci blokov úloh a ktorý bol úplne predvídateľný) spojená s trendom ľavého bočného OFC reagovať odstupňovaným spôsobom (aktivita monotónne stúpajúca s množstvom: vysoký zisk> nízky zisk> žiadny zisk), zatiaľ čo DLPFC a rostrálny ACC reagovali rovnako na akúkoľvek peňažnú čiastku (vysoký alebo nízky zisk> žiadny zisk). Tento vzorec je v súlade s úlohou OFC pri spracovávaní relatívnej odmeny, ako je dokumentované u nehumánnych71 a ľudských subjektov72, 73, 74, 75, 76, a s úlohou DLPFC v pozornosti77. Subjekty závislé od kokaínu vykazovali znížené signály fMRI v ľavom OFC pre vysoký zisk v porovnaní s kontrolami a boli menej citlivé na rozdiely medzi peňažnými odmenami v ľavom OFC a v DLPFC. Je pozoruhodné, že viac ako polovica subjektov závislých od kokaínu hodnotila hodnotu všetkých peňažných súm rovnako (tj. 10 USD = 1000 78 USD) 79. Osemdesiatpäť percent odchýlky v týchto hodnoteniach bolo možné pripísať bočným reakciám OFC a mediálnym čelným gyrusom (a amygdala) na peňažnú odmenu u závislých subjektov. Aj keď je potrebné tieto zistenia replikovať vo väčšej vzorke a s citlivejšími úlohami, naznačujú, že niektorí jedinci závislí od kokaínu môžu mať zníženú citlivosť na relatívne rozdiely v hodnote odmien. Takéto „sploštenie“ vnímaného zosilňovacieho gradientu môže byť základom preceňovania alebo zaujatosti voči okamžitým odmenám (napríklad dostupná droga) 80 a diskontovaniu väčších, ale oneskorených odmien81, 82, a teda znižovaniu trvalej motivačnej motivácie. Tieto výsledky môžu byť terapeuticky relevantné, pretože sa ukázalo, že posilňovanie peňazí v prostredí s dobrým dohľadom zvyšuje abstinenciu liekov83, a môže byť tiež relevantné pri predpovedaní klinických výsledkov. V súlade s touto myšlienkou, v podobnej populácii subjektov, stupeň hypoaktivácie dACC u úlohy, v ktorej bol správne ocenený správny výkon, koreloval s frekvenciou užívania kokaínu, zatiaľ čo stupeň rostroventrálnej hypoaktivácie ACC (rozširujúci sa na mOFC) koreloval s úlohou- indukované potlačenie túžby84. U subjektov závislých na kokaíne došlo k inverznej asociácii týchto PFC ROI s reaktívnosťou v mozgu v subjektoch závislých od kokaínu, ale nie u kontrolných subjektov, čo implikuje tieto pododdiely ACC do regulácie automatických reakcií na liekyXNUMX.

Treba poznamenať, že v štúdiách opísaných vyššie neboli subjekty požiadané, aby si vybrali medzi peňažnými odmenami. Predpokladáme, že voľba by sa podobne riadila lineárnou funkciou (voľba vyššej ako nižšej odmeny) u zdravých kontrol viac ako u závislých jedincov, u ktorých očakávame, že ukáže menej flexibility pri výbere (výber liečiva oproti iným posilňovačom), najmä počas túžby a bingeingu , Štúdie, ktoré umožňujú subjektom vybrať si medzi posilňovačmi, sa väčšinou uskutočnili na laboratórnych zvieratách. Tieto štúdie ukázali, že v prípade, že sa zvieratám, ktoré boli predtým vystavené liečivám, podala voľba, liek si vybral liek nad novinkou85, adekvátne maternálne správanie86 a dokonca food87, 88, 89, čo naznačuje, že expozícia lieku môže znížiť vnímanú hodnotu prirodzených odmien, aj tých, ktoré sú potrebné na prežitie. V nedávnej štúdii zameranej na neuroimaging ľudí, v ktorej subjekty mohli vyhrať cigarety alebo peniaze, boli občasní fajčiari viac motivovaní získať peniaze ako cigarety, zatiaľ čo závislí fajčiari vynaložili podobné úsilie na získanie peňazí alebo cigariet90. Podobná skupina podľa interakcie medzi odmenami bola pozorovaná v pravej OFC, bilaterálnej DLPFC a ľavej ACC, takže v príležitostných fajčiaroch tieto regióny vykazovali vyššiu aktivitu stimulovať predpovedanie zvyšujúcej sa peňažnej odmeny ako stimulovať predpovedanie cigaretovej odmeny, zatiaľ čo závislí fajčiari ukázali žiadne významné rozdiely v takejto predpokladanej mozgovej aktivite. Tieto regióny tiež vykazovali vyššiu aktiváciu voči peniazom príležitostne ako v závislom smokers90.

Tieto výsledky spolu s výsledkami správania pri neuropsychologických testoch u jedincov závislých od kokaínu91, 92 (pozri tiež Box 2) prispievajú k tomu, aby sme pochopili, ako sa môžu zmeniť preferencie relatívnej odmeny v závislosti od toho, či preferencia pre drogy konkuruje (a niekedy presahuje). uprednostňovanie iných posilňovačov, so sprievodným znížením schopnosti priradiť relatívnu hodnotu odmien, ktoré nesúvisia s drogami.

Emocionálna reaktivita.

Niekoľko štúdií, ktoré sú preskúmané vyššie, porovnávalo reakcie PFC na nešpecifické, ale emocionálne vzrušujúce podnety s odpoveďami na podnety súvisiace s obavami (napríklad súvisiace s drogami) 25, 26, 28, 46, 47 (doplňujúca informácia S3 (tabuľka)) . PFC bol hyperaktívny v reakcii na obrázky zo všetkých emocionálnych kategórií u subjektov závislých od alkoholu28, predný PFC bol hypoaktívny v reakcii na príjemné obrázky u jedincov závislých od heroínu26 a u pacientov s poruchami stravovania boli odpovede PFC na averzívne obrázky normálne46, 47. Na rozdiel od predpovedí nášho modelu (obr. 3) teda v žiadnej z týchto štúdií neboli žiadne rozdiely v reakcii PFC medzi náznakmi súvisiacimi s drogami a afektívnymi, ale nesúvisiacimi s drogami. Tento výsledok a variabilitu v štruktúre výsledkov možno okrem iných faktorov pripísať malému počtu štúdií, rozdielom medzi štúdiami (ako sú veľkosti vzoriek, primárne zneužívanie drog a trvanie abstinencie) a citlivosti použité opatrenia. Budúcim štúdiám by prospelo použitie záznamov potenciálu súvisiacich s udalosťami alebo elektroencefalografie, ktoré majú oveľa vyššie časové rozlíšenie ako fMRI alebo PET.

Jasnejší obraz sa objaví, keď štúdie zahŕňajú emocionálne spracovanie do kognitívno-behaviorálnych úloh (doplňujúce informácie S5 (tabuľka)). Napríklad, keď sa vyžaduje, aby sa empatizoval s protagonistom v sérii karikatúr, z ktorých každá zobrazuje krátky príbeh, jednotlivci závislí od metamfetamínu poskytovali menej správnych odpovedí ako kontroly na otázku „čo bude mať hlavná postava lepší pocit?“ 93. V porovnaní s kontrolnými jedincami, závislí jedinci tiež vykazovali pri odpovedi na túto otázku hypoaktiváciu v OFC (a hyperaktiváciu v DLPFC). S výnimkou jednej štúdie u abstinentných závislých na heroíne94, iné podobné štúdie tiež uvádzali rozdiely medzi závislými a kontrolnými skupinami v odpovediach PFC na úlohy vyžadujúce spracovanie emocionálnych stimulov, ako sú tváre, slová alebo zložité scény. Napríklad, keď muži s alkoholovou závislosťou posudzovali intenzitu piatich výrazov tváre, negatívne výrazy boli spojené s nižšími aktiváciami v ľavom ACC, ale vyššie aktivácie v ľavom DLPFC a vpravo dACC v porovnaní s controls95. Okrem toho, v porovnaní so zdravými kontrolami, užívatelia kokaínu preukázali ACC a dorsomediálne hypofaktivácie PFC pri vykonávaní úlohy písmenovej diskriminácie počas prezentácie súboru príjemných (oproti neutrálnym) obrázkom a hyperaktivácií v bilaterálnom DLPFC počas prezentácie nepríjemných (oproti príjemným) obrazom. pictures96. Podobne, v porovnaní so zdravými kontrolami, fajčiari marihuany ukázali ľavú hypoaktiváciu ACC a pravú DLPFC a hornú hyperaktiváciu frontálneho gyrusu v reakcii na prezentáciu maskovaných nahnevaných tvárí (oproti neutrálnym tváriam); správne odpovede ACC pozitívne korelovali s frekvenciou užívania drog a bilaterálne odpovede ACC korelovali s hladinami kanabinoidov v moči a alkoholom. Naopak, ľavá dACC bola hyperaktívna u subjektov závislých od metamfetamínu v porovnaní s kontrolami, keď sa posudzovala emocionálna expresia na tvárach v úlohe ovplyvňujúcej zhodu (oproti posudzovaniu tvaru abstraktných čísiel) a toto bolo spojené s viac samohláseným nepriateľstvom a interpersonálnou citlivosťou v závislých subjektov97.

Dohromady tieto štúdie naznačujú, že DLPFC je väčšinou hyperaktívny počas spracovania emócií u závislých jedincov v porovnaní s kontrolnými subjektmi, najmä pri negatívnych emóciách. ACC ukazuje zmiešané výsledky, aj keď s viacerými štúdiami ukazuje hypoaktivitu ako hyperaktivitu. Je možné, že hyperaktivita DLPFC môže kompenzovať hypoaktivitu ACC, čo by vysvetľovalo nedostatok rozdielov vo výkone úloh medzi užívateľmi drog a zdravými kontrolami vo väčšine týchto štúdií. Počas väčších výziev emocionálneho vzrušenia, ako je stres, túžba alebo náročnejšie úlohy, možno pozorovať nevýhodné a / alebo impulzívne správanie. Je zrejmé, že je potrebné lepšie pochopiť úlohy týchto regiónov vo vzťahu k navrhovanému modelu (obr. 3). Je možné, že predčasným náborom výkonných funkcií PFC vyššieho stupňa (sprostredkovaných DLPFC) negatívne emočné vzrušenie zvyšuje riziko užívania drog u závislých jedincov, najmä v situáciách, ktoré kladú ďalšie zaťaženie na obmedzené zdroje kognitívnej kontroly. Táto interpretácia je v súlade s konkurenciou medzi procesmi súvisiacimi s drogami a procesmi nesúvisiacimi s drogami a medzi „studenými“ a „horúcimi“ procesmi v modeli (obr. 3c).

Aj keď niekoľko z vyššie uvedených štúdií využívalo negatívne hodnotené stimuly, pretrváva otázka, či sa zmenená citlivosť na nedrogové posilňovače u závislých jedincov vzťahuje aj na negatívne posilňovače, ako je strata peňazí. Štúdie na zvieratách ukazujú, že „závislí“ jedinci prejavujú trvalé hľadanie drogy, aj keď je droga spojená s úrazom elektrickým prúdom99. U ľudí bola hlásená hypoaktivácia v pravom ventrolaterálnom PFC u fajčiarov počas peňažnej straty a u hráčov počas peňažnej straty100 (doplňujúca informácia S5 (tabuľka)). Aj keď je zjavne potrebných viac štúdií, implikácia zníženej citlivosti na negatívne látky posilňujúce závislosť má praktické dôsledky, pretože okrem pozitívnych látok posilňujúcich (ako sú poukážky a privilégiá) sa pri riadení narkomani. Intervencie je možné optimalizovať výberom najefektívnejšieho typu a dávky výstuže. Budúce štúdie by tiež mohli pomôcť zistiť, či sa závislí jedinci môžu uchýliť k užívaniu drog, pretože sa ľahko nudia, frustrujú, hnevajú alebo sa boja, možno v dôsledku zmeneného fungovania PFC. Nízka prahová hodnota pre prežívanie ktorejkoľvek z týchto emócií alebo neschopnosť udržiavať cieľovo orientované správanie (napríklad dokončenie nudnej úlohy) pri prežívaní týchto emócií môže súvisieť so zníženou inhibičnou kontrolou (to znamená so zvýšenou impulzívnosťou), ako je uvedené nižšie. U jedincov závislých od kokaínu si aktivita PFC predčasne zvykne na opakované predstavenie stimulačnej úlohy trvalej pozornosti101, ktorá by mohla byť mierou ohrozenej udržateľnosti úsilia a vyústiť do neadekvátneho zapojenia do liečebných aktivít.

Inhibičná kontrola v závislosti

Drogová závislosť sa vyznačuje miernymi, ale všadeprítomnými kognitívnymi poruchami102, ktoré môžu urýchliť jej priebeh, ohroziť trvalú abstinenciu103 alebo zvýšiť útlm liečby104, 105. PFC je nevyhnutný pre mnohé z týchto kognitívnych procesov vrátane pozornosti, pracovnej pamäte, rozhodovania a oneskorenia diskontovanie (tabuľka 1), z ktorých všetky sú ohrozené u závislých osôb, ako sa uvádza inde106. Ďalšou dôležitou kognitívnou funkciou PFC je sebaovládanie a tu sa zameriavame na úlohu PFC v tomto procese v závislosti (doplňujúca informácia S6 (tabuľka)). Sebakontrola sa okrem iných operacionalizácií týka schopnosti človeka viesť alebo zastaviť správanie, najmä ak správanie nemusí byť optimálne alebo výhodné, alebo ak je vnímané ako nesprávna vec. Týka sa to závislosti, pretože napriek určitému povedomiu o ničivých následkoch drog (pozri tiež časť nižšie o povedomí o chorobách v závislosti) majú jedinci závislí od drog zníženú schopnosť inhibovať nadmerné užívanie drog. Zhoršená inhibičná kontrola, ktorá je kľúčovou operáciou sebakontroly, tiež pravdepodobne prispeje k zapojeniu do trestnej činnosti s cieľom získať drogu a podložiť narušenú reguláciu negatívnych emócií, ako sa navrhuje vyššie. Tieto poruchy môžu tiež predisponovať jednotlivcov k závislosti. V súlade s predchádzajúcimi správami107 sebaovládanie detí počas prvého desaťročia života predpovedá závislosť od návykových látok v treťom desaťročí života108.

Úlohy pre reakčné časy Go / no-go a stop signál.

Úlohy, ktoré sa často používajú na meranie inhibičnej kontroly, sú úloha go / no-go a úloha time stop reakčnej doby (SSRT). V úlohe go / no-go, jednotlivci závislí od kokaínu ukázali viac chýb opomenutia a poverenia ako kontroly a toto bolo pripisované hypoaktivácii v dACC počas pokusov o ukončenie štúdie 109. V inej štúdii sa tento inhibičný deficit správania u užívateľov kokaínu zhoršil vyššou záťažou pracovnej pamäte; opäť, dACC hypoaktivácia bola spojená s nedostatočným vykonaním úlohy110. Podobne muži závislí od heroínu vykazovali pomalšie reakčné časy v úlohe go / no-go, spolu s hypoaktiváciou v ACC a mediálnom PFC111. Výsledky z SSRT sa interpretujú ťažšie. ACC bol napríklad hypoaktívny v priebehu úspešných inhibícií odpovede v porovnaní s neúspešnými inhibíciami odpovede u mužov závislých od kokaínu a ich správanie bolo podobné kontrolám u kontrol112. ACC bol tiež hypoaktívny počas starostlivej úpravy správania a riskovania tejto úlohy u abstinentných alkoholikov, najmä u subjektov s vyššou nutkaním na alkohol v čase fMRI scan113. Naopak, ACC bol hyperaktívny počas inhibičných chýb113, pravdepodobne preto, že abstinentní alkoholici vykonávali väčšiu pozornosť pri monitorovaní signálu zastavenia ako kontroly - funkcie, ktorá je spojená s ACC. Zvýšená aktivita v iných oblastiach PFC bola tiež hlásená u fajčiarov cigariet po abstinencii 24-hodín, ale (na rozdiel od očakávania zvýšenej regionálnej aktivácie) bola presnosť znížená114 (doplňujúce informácie S4 (tabuľka)).

Veľká variabilita výsledkov z týchto štúdií je pravdepodobne spôsobená rozdielmi v analýzach, typom porovnania a rozdielmi v výkonnosti medzi skupinami, okrem iných premenných. Napriek tomu sa objavuje vzor, ​​v ktorom je dACC hypoaktívny počas týchto inhibičných kontrolných úloh a táto hypoaktivita je väčšinou spojená so zhoršeným výkonom, najmä s kratšou dobou abstinencie. Cielené kognitívne-behaviorálne intervencie môžu zmierniť túto dysfunkciu. Napríklad, informatívne cueing (ako napríklad poskytnutie varovania pred hroziacou neúspešnou skúškou) zvýšilo inhibičnú kontrolu v úlohe go / no-go, čo bolo korelované so zvýšenou aktiváciou ACC u jednotlivcov závislých od metamfetamínu115. Takéto kognitívno-behaviorálne intervencie by sa mohli použiť ako neurálne rehabilitačné cvičenia av kombinácii so súčasným podávaním liekov, ako sa uvádza nižšie.

Stroop úlohy.

 Inhibičnú kontrolu možno tiež vyhodnotiť pomocou farebného slova Stroop task116. Pomalšia výkonnosť a viac chýb pri nezhodných skúškach tejto úlohy sú charakteristickým znakom dysfunkcie PFC. Neuroimaging výskum ukázal, že dACC a DLPFC sa podieľajú na tomto task117, 118, 119, s odlišnými úlohami pre tieto regióny v detekcii konfliktov (dACC) a rozlíšení (DLPFC) 120.

Štúdie s použitím farebného slova Stroop úloha v závislých jednotlivcov správy výsledky, ktoré väčšinou odrážajú vyššie uvedené. Napríklad užívatelia kokaínu mali nižší CBF v ľavom dACC a v pravom DLPFC počas inkongruentných skúšok v porovnaní s kongruentnými skúškami, zatiaľ čo pravé ACC vykazovali opačný vzor; okrem toho, pravá aktivácia ACC bola negatívne korelovaná s použitím kokaínu121 (doplnkové informácie S6 (tabuľka)). V prípade mužov užívajúcich marihuanu bol nižší CBF počas tejto úlohy hlásený v niekoľkých regiónoch PFC, vrátane periférneho ACC, ventromedial PFC a DLPFC122. Subjekty závislé od metamfetamínu tiež vykazovali hypoaktivácie v inhibičnej kontrolnej sieti, vrátane dACC a DLPFC pri vykonávaní tohto task123. V súlade s dopadom abstinencie na úlohu go / no-go uvedenej vyššie114, fajčiari cigariet, ktorí boli testovaní po abstinencii po 12-hodine, spomalili reakčné časy a zlepšili odpovede dACC a znížili správne odpovede DLPFC na nesúladné pokusy na farebnom slove. Stroop task124 (Doplnkové informácie S4 (tabuľka)). Dôležité je, že štúdia fMRI ukázala, že aktivácia ventromediálneho PFC (Brodmann oblasti 10 a 32) počas farebno-slovnej úlohy Stroop vykonala 8 týždne pred nástupom liečby predpovedaný výsledok liečby u jednotlivcov závislých od kokaínu125.

V emotívnom variante tejto úlohy sú farebné slová nahradené emotívnymi slovami alebo obrázkami, ktoré súvisia s oblasťou záujmu konkrétneho jednotlivca, napríklad slová spojené s alkoholom pre jednotlivcov závislých od alkoholu. Aj keď klasické aj emočné Stroopove testy zahŕňajú potrebu potlačiť reakcie na rušivé informácie o stimuloch a zároveň selektívne udržiavať pozornosť na stimulačnej vlastnosti, ktorá je nevyhnutná na splnenie úlohy, iba emocionálna Stroopova úloha využíva emocionálnu relevanciu ako rozptyľovač. Takéto emotívne Stroopove návrhy môžu potenciálne ďalej vymedzovať zmenenú aktivitu PFC v závislosti: je to zovšeobecniteľné pre akýkoľvek typ konfliktu alebo k nemu dochádza konkrétne počas konfliktov v kontexte súvisiacom s drogami?

Štúdia fMRI u užívateľov stimulancií ukázala, že pozornosť je zameraná na slová súvisiace s drogami: závislí jedinci, ale nie kontroly, ukázali viac pozornosti voči slovám súvisiacim s drogami (merané ako stredná latencia odozvy správne identifikovaných farieb slov súvisiacich s drogami mínus medián latencia odozvy správne identifikovaných farieb zodpovedajúcich neutrálnych slov), ktorá bola korelovaná so zvýšenými odpoveďami ľavého ventrálneho PFC. Takéto odpovede neboli pozorované pre farebné slovo Stroop task126. Podobne, obrázky súvisiace s drogami zosilnili dACC reakcie na informácie relevantné pre úlohy v cigaretovom smokers127. Tieto zistenia naznačujú, že v závislosti sú potrebné ďalšie zdroje zhora nadol, aby sa zamerali na kognitívne úlohy, keď sú počas úlohy prítomné podnety súvisiace s drogami ako rušivé faktory (teda zaujatie pozornosti). Konfliktné s týmito a ďalšími výsledkami128 sú štúdie u súčasných užívateľov kokaínu, v ktorých slová súvisiace s drogami neboli spojené s pomalším výkonom alebo viac chýb83, 129. Táto disparita by mohla súvisieť s návrhom úlohy alebo so stavom, pri ktorom sa účastníci štúdie usilujú o liečbu; predpovedáme, že posilnený konflikt medzi slovami súvisiacimi s drogami a neutrálnymi slovami charakterizuje tých jednotlivcov, ktorí sa snažia zdržať sa drog. Dôkazy o takomto účinku u fajčiarov cigariet boli nedávno publikované130.

Účinky podávania liečiva počas kontrolných kontrolných úloh.

Deficity v regulácii emócií a inhibičnej kontrole u závislých jedincov a zvýšenie aktivity PFC priamym podaním liečiva (pozri vyššie a doplňujúce informácie S2 (tabuľka)) môžu spoločne podporiť hypotézu samoliečby131, 132. Podľa tejto hypotézy samoliečba drog - a s tým spojené zvýšenie aktivity PFC - zlepšenie emocionálnych a kognitívnych deficitov, ktoré sú prítomné u drogovo závislých jedincov. Takýto účinok samoliečby už liečebná komunita uznala, o čom svedčí použitie metadónu (syntetického opioidu) ako štandardnej agonistickej substitučnej liečby závislosti od heroínu. V štúdii fMRI bolo sledovanie podnetov súvisiacich s heroínom spojené s menšou túžbou po podaní dávky ako pri relácii metadónu pred podaním dávky u jednotlivcov závislých od heroínu, so súčasným poklesom odpovedí súvisiacich s podnetom v bilaterálnom OFC133 (doplňujúca informácia S4 (tabuľka)). Pre podobný efekt sa u jednotlivcov závislých od kokaínu začína hromadiť empirická podpora. Napríklad intravenózny kokaín (ktorý zvyšuje hladiny extracelulárneho dopamínu) u používateľov kokaínu zlepšil inhibičnú kontrolu pri úlohe go / no-go a to súviselo s normalizáciou aktivity ACC a zvýšenou aktiváciou DLPFC vpravo počas úlohy134. Intravenózny MPH (ktorý tiež zvyšuje extracelulárne hladiny dopamínu) podobne zlepšoval výkonnosť pri SSRT u zneužívateľov kokaínu, čo pozitívne korelovalo s inhibíciou súvisiacou aktiváciou ľavej strednej frontálnej kôry a negatívne korelovalo s aktivitou vo ventromediálnom PFC; po MPH vykazovala aktivita v obidvoch regiónoch trend normalizácie135. Štúdia PET ukázala, že perorálny MPH oslabil znížený metabolizmus v limbických oblastiach mozgu - vrátane laterálneho OFC a DLPFC - ktorý nasledoval po expozícii kokaínovým podnetom u jedincov závislých od kokaínu136. Znížila tiež chyby v provízii, čo je bežná miera impulzivity, počas emocionálnej úlohy súvisiacej s drogami u Stroopa, a to u osôb závislých od kokaínu aj u kontrolných osôb, a u závislých osôb bol tento pokles spojený s normalizáciou aktivácie v rostroventrálnom ACC (predĺženie do mOFC) a dACC; Aktivácia súvisiaca s úlohou dACC pred podaním MPH korelovala s užívaním alkoholu počas kratšej životnosti137 (obr. 4). Aj keď ešte zostáva skúmať, či alebo ako noradrenergické účinky MPH prispievajú k jeho „normalizačným“ účinkom u používateľov kokaínu, tieto výsledky dokopy naznačujú, že účinky MPH zvyšujúce dopamín by sa mohli použiť na uľahčenie zmien v správaní u závislých osôb ( napríklad zlepšiť sebakontrolu), najmä ak sa liečba MPH kombinuje so špecifickými kognitívnymi intervenciami.

Obrázok 4 | Účinok perorálneho metylfenidátu na aktivitu prednej cingulárnej kôry a jej funkciu pri závislosti od kokaínu.

Metylfenidát posilňuje funkčné MRI cingulárne reakcie a znižuje chyby v províziách na kognitívnu úlohu u jedincov s závislosťou od kokaínu. a | Axiálna mapa kortikálnych oblastí, ktoré vykazovali zvýšené reakcie na metylfenidát (MPH) v porovnaní s placebom u jedincov závislých od kokaínu. Tieto oblasti sú dorzálny predný cingulárny kortex (dACC; Brodmann oblasti 24 a 32) a rostroventromediálne ACC (rvACC) siahajúce do mediálneho orbitofrontálneho kortexu (mOFC; Brodmann oblasti 10 a 32). Hladiny významnosti (T skóre) aktivácií sú farebne označené (znázornené farebnou stupnicou). b Korelácia medzi BOLD signálom (prezentovaná ako% zmeny signálu z placeba) v rvACC siahajúcim do mOFC (x = −9, y = 42, z = −6; Brodmann oblasti 10 a 32) počas spracovania slov a presnosti liekov na úlohu fMRI (obe sú delta skóre: MPH mínus placebo). Subjektmi sú jedinci 13 s poruchami užívania kokaínu a zdravými kontrolami 14. Obrázok je so súhlasom reprodukovaný od Ref. 215 © (2011) Macmillan Publishers Ltd. Všetky práva vyhradené.

Treba poznamenať, že účinok dopamínových agonistov na normalizáciu reakcií mozgu a správania na emocionálne alebo kognitívne kontrolné výzvy môže závisieť od vzorcov nutkavého užívania drog126 alebo iných individuálnych rozdielov, ako sú východisková sebakontrola a celoživotné užívanie drog, ale tieto možnosti v širších veľkostiach vzoriek. Ne-dopaminergné sondy (napríklad cholínergné alebo AMPA receptorové agonisty) môžu ponúkať ďalšie farmakologické ciele pre liečbu závislosti od kokaínu138.

V súhrne, výsledky štúdií inhibičnej kontroly pri drogovej závislosti naznačujú, že existuje dACC hypoaktivita a nedostatočná inhibičná kontrola u drogovo závislých jedincov. Zvýšená aktivita PFC bola hlásená po krátkodobej abstinencii, po expozícii podnetom súvisiacim s drogami a samotnému lieku (alebo podobným farmakologickým činidlám). Napriek tomu, že expozícia lieku je tiež spojená s lepšou výkonnosťou v týchto kognitívnych úlohách, krátkodobá abstinencia a expozícia podnetmi súvisiacimi s drogami majú opačný výsledok na výkone úloh. V kontexte navrhovaného modelu (obr. 3), hoci drogy zneužívania ponúkajú dočasnú úľavu, chronická samoliečba týmito liekmi má dlhodobé následky - znížené inhibičné kontrolné mechanizmy a súvisiace emocionálne narušenia - ktoré nemusia byť zmiernené. krátkodobá abstinencia, ktoré sú náchylné na opätovné vyvolanie po vystavení podnetom súvisiacim s drogami. Normalizácia týchto funkcií pomocou empiricky založených a cielených farmakologických a kognitívno-behaviorálnych intervencií - v kombinácii s relevantnými posilňovačmi - by sa mala stať cieľom liečby závislosti.

Povedomie o chorobách v závislosti

Schopnosť nahliadnuť do nášho vnútorného sveta (zahŕňajúca interocepciu, ale rozširujúcu sa na emočné, motivačné a kognitívne sebauvedomenie vyššieho poriadku) čiastočne závisí od PFC. Vzhľadom na vyššie preskúmané poruchy funkcie PFC u ľudí so závislosťou je možné, že obmedzené povedomie o rozsahu poškodenia správania alebo o potrebe liečby môže byť základom toho, čo sa pri drogovej závislosti tradične pripisuje „popretiu“ - to znamená , predpoklad, že závislý pacient je schopný plne pochopiť svoje deficity, ale rozhodne sa ich ignorovať, môže byť mylný. Štúdie v skutočnosti nedávno naznačili, že závislí jedinci si nie sú plne vedomí závažnosti svojho ochorenia (tj. Správania pri hľadaní a užívaní drog a jeho následkoch), čo môže súvisieť s deficitmi v kontrolnej sieti139.

Niekoľko štúdií prinieslo dôkazy o disociácii medzi sebaponímaním a skutočným správaním v závislosti. Napríklad u zdravých kontrol bola rýchlosť a presnosť odpovedí na vysoký finančný stav v porovnaní s neutrálnym podnetom pri monetárne odmeňovanej úlohe s nútenou voľbou súvisiaca s úlohou, ktorú do úlohy hlásili sami; naopak správy o kokaínových subjektoch týkajúce sa zapojenia sa do úlohy boli odpojené od ich skutočného vykonania úlohy, čo naznačuje nesúlad medzi motiváciou hlásenou samým a chovaním zameraným na cieľ70. Pomocou nedávno vyvinutej úlohy, v ktorej účastníci vybrali svoje preferované obrázky zo štyroch typov obrázkov, a potom uviedli, čo si mysleli, že je ich najvyberanejším typom obrázka91, bol nesúlad medzi sebahodnotením a skutočnou voľbou - čo naznačuje zhoršený pohľad na správanie podľa ich vlastnej voľby. najťažšie u súčasných užívateľov kokaínu, aj keď to bolo badateľné aj u abstinujúcich používateľov, u ktorých to korelovalo s frekvenciou nedávneho užívania kokaínu92.

Základným mechanizmom tejto disociácie môže byť odpojenie behaviorálnych a autonómnych reakcií počas reverzného učenia, aké sa preukázalo po lézii OFC u opíc140. Existujú určité dôkazy o podobných nervovo-behaviorálnych disociáciách aj u ľudí. V potenciálnej štúdii súvisiacej s udalosťou, pri ktorej sa použila úloha uvedená vyššie70, vykazovali kontrolné subjekty zmenené elektrokortikálne reakcie a reakčné časy v podmienkach vysokých peňazí v porovnaní s neutrálnymi podmienkami, a tieto dve miery motivovanej pozornosti boli vzájomne prepojené. Tento vzorec nebol pozorovaný v skupine závislej od kokaínu, v ktorej schopnosť presne reagovať na peniaze (tj. Čím viac je flexibilita v chovaní tohto posilňovača) negatívne korelovala s frekvenciou nedávneho užívania kokaínu141. Ďalšia štúdia ukázala, že pri hraní hazardných hier sa výber kontrolných subjektov riadil skutočnými aj fiktívnymi chybami, zatiaľ čo fajčiari cigariet sa riadili iba skutočnými chybami, ktorých sa dopustili, aj keď fiktívne chyby vyvolali silné neurálne reakcie142, čo opäť poukazuje k nervovo-behaviorálnym disociáciám v závislosti. V navrhovanom modeli (obr. 3) je tento mechanizmus predstavovaný zníženým vstupom z oblastí kognitívnej kontroly vyššieho rádu do oblastí, ktoré sú spojené s emocionálnym spracovaním a podmienenými odpoveďami.

Dôležité je, že u ľudí je možné túto nervovo-behaviorálnu disociáciu potvrdiť porovnaním vlastných hlásení pacientov s informáciami respondentov137, ako sú členovia rodiny alebo poskytovatelia liečby, alebo pomocou objektívnych meraní výkonu pri neuropsychologických testoch143. Je dôležité mať na pamäti, že opatrenia sebahodnotenia poskytujú dôležitý pohľad na tieto disociácie, ale vzhľadom na obmedzenia sebahodnotenia je vývoj objektívnejších mier vhľadu a povedomia rozhodujúci pre výskumné aj klinické účely. Dve sľubné opatrenia sú uvedomovanie si chýb a ovplyvňujú priraďovanie. Zistilo sa, že povedomie o chybách v úlohe typu „go / no-go“ sa znížilo u mladých zneužívateľov marihuany, čo súviselo so znížením bilaterálnych DLPFC a správneho ACC a s väčším súčasným užívaním drog144. U subjektov závislých od metamfetamínu bol bilaterálny ventrolaterálny PFC hypoaktívny počas párovania afektov, čo bolo spojené s väčším výskytom alexitýmie145. Pretože lepšie povedomie o závažnosti užívania drog predpovedalo skutočnú abstinenciu až 1 rok po liečbe u alkoholikov146, táto začínajúca línia výskumu by mohla výrazne zlepšiť naše chápanie relapsu drogovej závislosti, čo by potenciálne zlepšilo v súčasnosti dostupné intervenčné prístupy, napríklad zameraním závislých jedincov, ktorí majú znížené uvedomenie si seba pre intervencie šité na mieru

Obmedzenia štúdia a budúce smery

Hlavným obmedzením tejto revízie je naše selektívne zameranie na PFC na úkor vylúčenia všetkých ostatných kortikálnych oblastí mozgu a subkortikálnych štruktúr. Architektúra podporujúca výkonnú funkciu vyššieho stupňa a kontrola zhora nadol je komplexná a predpokladá sa, že zahŕňa niekoľko funkčných sietí, ktoré okrem PFC zahŕňajú aj iné oblasti, ako je nadradená parietálna kôra, insula, talamus a cerebellum147. V dôsledku toho, a tiež vzhľadom na prirodzené obmedzenia prierezových štúdií zameraných na neuroimaging ľudí, by sa malo predísť pripísaniu kauzality - to znamená, že PFC nemusí priamo riadiť deficity opísané v tomto prehľade. Budúce metaanalýzy, v ktorých sa skúma narušenie týchto funkčných sietí v závislosti, by mali byť doplnené výsledkami štúdií mechanizmu na laboratórnych zvieratách.

Významný problém s mnohými preskúmanými štúdiami sa týka ich použitia funkčných analýz návratnosti investícií, ktorým niekedy chýbajú prísnejšie štatistické opravy analýz celého mozgu. Napríklad, aby sa prekonali problémy s nízkou silou, oznámené výsledky sú niekedy obmedzené na post-hoc analýzy v regiónoch, ktoré vykazovali významné výsledky vo všetkých predmetoch pre všetky podmienky úlohy; analýzy hlavného mozgu hlavných (napríklad skupiny alebo typu stimulu) alebo interakčných účinkov alebo korelácií s výkonom úlohy alebo klinickými koncovými bodmi sa dôsledne nevykonávajú. Preto by takéto ROI výsledky mohli predstavovať chybu typu I, ale mohli by tiež chýbať kľúčové nervové substráty, ktoré sa podieľajú na skúmanom fenoméne, napríklad túžba po túžbe alebo kontrola nad nimi. Spôsob, ako obísť obmedzenia post-hoc analýz, je vykonávať analýzy v celom mozgu a používať a priori definované anatomické ROIs148, 149, ktoré by tiež mohli pomôcť štandardizovať názvoslovie NI naprieč štúdiami. Ďalšie bežné problémy sa týkajú neúplnej prezentácie skutočných údajov (napr. Neposkytnutie priemerov a odchýlok, alebo neposkytnutie rozptylu pri hlásení korelácií), čo môže zatemniť smer účinku (aktivácia verzus deaktivácia), čo môže potenciálne zvýšiť variabilitu publikované výsledky (napríklad hyperaktivácia by sa mohla vzťahovať na vyššie aktivácie alebo nižšie deaktivácie od základnej línie). V súhrne by táto oblasť mala prospech zo štandardizácie - postupov týkajúcich sa zobrazovania, úloh, analýz a charakterizácie predmetov - čo by uľahčilo interpretovateľnosť zistení. Štandardizácia je tiež kľúčová pre umožnenie integrácie súborov údajov z rôznych laboratórií - takéto zhromažďovanie údajov bude obzvlášť dôležité pre genetické štúdie, ktoré sú zamerané na pochopenie súhry génov, vývoja mozgu, funkcie mozgu a účinkov liekov na tieto procesy. Napríklad vytvorenie veľkých súborov obrazových údajov bude dôležité pre pochopenie toho, ako gény, ktoré sú spojené so zraniteľnosťou pre závislosť, ovplyvňujú ľudský mozog po akútnej aj opakovanej expozícii liečivám. Okrem toho, schopnosť integrovať veľké súbory zobrazovacích údajov - ako to bolo nedávno urobené pre MRI snímky pokojového funkčného pripojenia150 - umožní lepšie pochopenie neurobiológie závislosti, ktorá v budúcnosti môže slúžiť ako biomarker na usmernenie liečby.

Aj keď existuje niekoľko výnimiek (implikovanie správneho PFC, najmä ACC a DLPFC, pri kompenzačných inhibičných procesoch), tu uvedené údaje nevykazujú žiadny jasný vzor indikujúci lateralizáciu zmien mozgu u závislých jedincov. V žiadnej z preskúmaných štúdií však výskum nebol zameraný na lateralizáciu. Vzhľadom na to, že existujú dôkazy o narušenej lateralite počas odpichu prstov u abúzorov užívajúcich kokaín, sú potrebné štúdie, ktoré špecificky skúmajú lateralizáciu PFC v iRISA v závislosti od závislosti. Okrem toho existujú jasné rodové rozdiely v odpovediach na drogy av prechode na závislosť a zobrazovacie štúdie zvyšujú naše chápanie sexuálne dimorfných znakov ľudského mozgu. Doteraz sa však málo dobre kontrolovaných štúdií zameralo na rozdiely medzi pohlaviami v úlohe PFC v závislosti; namiesto toho mnohé štúdie využívajú buď ženy alebo mužské subjekty (väčšinou muži). Štúdie sú potrebné aj na preskúmanie potenciálnych modulačných účinkov iných individuálnych charakteristík; Mimoriadne zaujímavé sú dôsledky komorbidných porúch (napríklad depresia môže zhoršiť deficity u závislých jedincov 151) a recidívy užívania drog a trvanie abstinencie (napríklad kokaín môže znížiť alebo skryť základné kognitívne152 alebo emocionálne poruchy v kokaíne - obžalovaní jednotlivci). Dlhodobé štúdie by umožnili skúmať tieto otázky, ktoré majú mimoriadny význam pre tých, ktorí sa zdržia užívania drog v nádeji, že sa fungovanie PFC obnoví. Porovnanie medzi rôznymi typmi zneužívaných látok by okrem toho umožnilo rozlišovať medzi faktormi, ktoré sú špecifické pre určité lieky, od faktorov, ktoré by mohli byť bežné v populáciách závislostí. Namiesto liečby heterogenity nervových a behaviorálnych zmien v závislosti od šumu by sa štúdie mohli zaoberať s cieľom odpovedať na kľúčové otázky: je dysfunkcia PFC v iRISA výraznejšia u niektorých závislých ako u iných? Má samoliečebný liek viac u niektorých jedincov ako u iných? Ako ko-morbidné užívanie drog, ktoré je skôr pravidlom ako výnimka (napríklad väčšina alkoholikov je závislá od nikotínu), ovplyvňuje neurobiológiu závislosti? Aký je vplyv tejto variability na výsledok liečby a na zotavenie? A čo je najdôležitejšie, ako môžeme tieto laboratórne výsledky využiť na fungovanie PFC v závislosti na informovaní o účinnom liečení?

Zhrnutie a závery

Štúdie neuroimagingu všeobecne odhalili vznikajúci model generalizovanej dysfunkcie PFC u jedincov závislých od drog, ktorý je spojený s negatívnejšími výsledkami - väčším užívaním drog, horším výkonom úloh súvisiacich s PFC a vyššou pravdepodobnosťou relapsu. U jedincov závislých na drogách je rozsiahla aktivácia PFC pri užívaní kokaínu alebo iných drog a po preukázaní podnetov súvisiacich s drogami nahradená rozsiahlou hypoaktivitou PFC počas vystavenia emocionálnym a kognitívnym výzvam vyššieho rádu a / alebo počas zdĺhavého vysadzovania, keď nie sú stimulovaní. Medzi úlohy PFC, ktoré najviac závisia od závislosti, patrí sebakontrola (tj. Regulácia emócií a inhibičná kontrola) na ukončenie akcií, ktoré nie sú pre jednotlivca výhodné, atribúcia význačnosti a udržanie motivačného vzrušenia, ktoré je nevyhnutné na uskutočnenie cieľa zameraného na cieľ. správanie a sebauvedomenie. Aj keď je činnosť medzi oblasťami PFC vysoko integrovaná a flexibilná, takže ktorákoľvek oblasť je zapojená do viacerých funkcií, dorzálny PFC (vrátane dACC, DLPFC a dolného frontálneho gyrusu) sa predovšetkým podieľa na kontrole zhora nadol a metakognitívnych funkciách ventromediálny PFC (vrátane subgenuálneho ACC a mOFC) v regulácii emócií (vrátane kondicionovania a priradenia stimulačných charakteristík drogám a podnetom súvisiacim s drogami) a ventrolaterálny PFC a bočný OFC v tendenciách automatickej reakcie a impulzívnosti (tabuľka 1). Dysfunkcia týchto oblastí PFC môže prispieť k rozvoju túžby, nutkavého užívania a „popierania“ chorôb a potreby liečby - charakteristických príznakov drogovej závislosti. Táto dysfunkcia PFC môže v niektorých prípadoch predchádzať užívaniu drog a spôsobiť zraniteľnosť pri vývoji porúch užívania návykových látok (rámček 3). Bez ohľadu na smer kauzality výsledky neuroimagingových štúdií, ktoré sú tu preskúmané, naznačujú možnosť, že na intervenčné účely by mohli byť zamerané konkrétne biomarkery. Možno by sa napríklad tieto abnormality PFC mohli použiť na identifikáciu detí a dospievajúcich, pre ktorých by malo najväčšie výhody intenzívne úsilie v oblasti prevencie zneužívania drog, a možno lieky môžu tieto deficity zmierniť a pomôcť závislým osobám zapojiť sa do rehabilitačnej liečby.

Box 3 | Zraniteľnosť a predispozícia k užívaniu drog

Štúdie o tom, ako predorbidné zraniteľnosti - ako je prenatálne vystavenie drogám, rodinná anamnéza alebo vybrané polymorfizmy génu a ich interakcie - vplyv funkcie prefrontálneho kortexu (PFC), sú kľúčové pre návrh budúcej intervencie a možného preventívneho úsilia; Tieto štúdie zdôrazňujú dôležitosť zamerania sa na jasné biomarkery zraniteľnosti voči užívaniu drog a závislosti. Napríklad u adolescentov s ťažkými ťažkosťami boli hlásené znížené absolútne globálne prietoky cerebrálnej krvi (CBF) (−10%) a zvýšený relatívny CBF v dorsolaterálnom PFC (DLPFC) (9%) a prednom cingulárnom kortexe (ACC) (12%). vystavenie prenatálnemu kokaínu²⁰¹, Hyperaktívny PFC bol tiež hlásený u mladých užívateľov MDMA²⁰², marihuana²⁰³ alebo alkohol²⁰⁴ počas úlohy go / no-go, v ktorej bežali normálne (Doplňujúce informácie S6 (tabuľka)). Podobne, v porovnaní s kontrolnými deťmi a deťmi, ktoré mali alkoholických rodičov, ale boli odolné, mali deti, ktoré mali alkoholických rodičov a boli náchylné na pitie alkoholu (klasifikované na základe úrovne problémového pitia v priebehu dospievania), hyperaktívne pravé dorsomediálne PFC, zatiaľ čo bilaterálna orbitofrontálna kôra (OFC) bola hypoaktívna, napriek nedostatku behaviorálnych rozdielov pri tichom čítaní emocionálnych slov. V celej vzorke bola takáto dorzomediálna hyperaktivita PFC spojená s viacerými externalizujúcimi symptómami as agresiou.²⁰⁵ (Doplňujúce informácie S5 (tabuľka)). Takéto zmeny aktivity PFC teda môžu byť v krátkodobom horizonte kompenzačné (čo dokazuje výkonnosť rovnakých úloh), ale z dlhodobého hľadiska môžu podporovať u týchto jedincov zneužívanie návykových látok a závislosť, hoci to treba ešte zistiť.

Mechanizmus, ktorý je základom takejto zraniteľnosti, alebo ktorá poskytuje ochranu pred rozvojom závislosti, môže zahŕňať zmenu dopaminergnej neurotransmisie. Napríklad dostupnosť striatálneho dopamínového receptora D2 a regionálny metabolizmus PFC boli vyššie u mladých, nepostihnutých členov alkoholických rodín ako u subjektov bez takejto rodinnej anamnézy, čo je opak oproti výsledkom bežne uvádzaným u závislých jedincov (Box 2; vidieť Doplňujúce informácie S7 (tabuľka))²⁰⁶, Jedinci s rodinnou anamnézou zneužívania alkoholu hlásili nižšiu pozitívnu emocionalitu a to bolo spojené s nižšou dostupnosťou dopamínového receptora D2 a nižším metabolizmom OFC. Je preto možné, že vyššia dostupnosť dopamínového receptora D2 a zvýšená metabolická aktivita PFC u jedincov s rodinnou anamnézou nadmerného požívania alkoholu zvýšili úroveň pozitívnej emocionality - aj keď to napriek tomu zostalo pod úrovňou zdravých kontrol - na hladiny, ktoré môžu mať chránili týchto jednotlivcov pred rozvojom závislosti. Je tiež možné, že na udržanie takejto ochrany sú potrebné optimálne podmienky a že suboptimálne stavy (napríklad chronický stres) by mohli vystaviť týchto jedincov závislosti v neskoršom živote, ale to sa musí určiť v dlhodobých štúdiách. Iné mechanizmy, ako je mozgová dysmorfológia²⁰⁷, môže byť tiež dôležité pri udeľovaní zraniteľnosti závislosti.

Dôležité sú aj genetické príspevky k zraniteľnosti voči závislosti. Napríklad pravidelní užívatelia marihuany s rizikovými alelami génov, ktoré kódujú kanabinoidný receptor 1 (CB1) alebo aminohydrolázu mastných kyselín 1 (FAAH; enzým, ktorý metabolizuje endogénne kanabinoidy) mali väčšiu reaktivitu v súvislosti s drogami v limbických oblastiach PFC²⁰⁸, Dôležité je, že takýto gén interakciami prostredia sa môže použiť na predpovedanie budúceho nevýhodného správania. Napríklad zvýšenie telesnej hmotnosti zdravých adolescentných dievčat 1 bolo možné predpovedať aktiváciou laterálneho OFC indukovaného podnetmi súvisiacimi s jedlom, ale len u nosičov dopamínergného rizika alel dopamínového receptora D4 (DRD4) 7-opakujúca sa alela alebo DRD2 TaqIA A1 alela²⁰⁹, Nedávne štúdie tiež naznačujú, že interakcie medzi určitými polymorfizmami a familiárnou - vrátane prenatálnej expozície - môžu ovplyvniť vývoj OFC^{210, 211}, Nedávna štúdia napríklad ukázala, že stredný objem OFC (mOFC) šedej hmoty bol modulovaný genotypom monoamín oxydázy A tak, že variant s nízkou aktivitou tohto génu spôsobil pokles mOFC sivej hmoty u jedincov závislých od kokaínu.²¹²a to súviselo s dlhším celoživotným užívaním kokaínu.

odkazy

ĎALŠIE INFORMÁCIE

• Domovská stránka Rity Z. Goldsteinovej

• Domovská stránka Brookhaven National Laboratory Neuropsychoimaging Group

• Národný ústav na drogovej závislosti domovskú stránku

• Webová stránka Univerzity Colorado CANLab Software

Poďakovanie

Táto štúdia bola podporená grantmi od Národného ústavu pre zneužívanie drog (R01DA023579 až RZG) v USA, programu Intramural NIAAA a Ministerstva energetiky, Úradu pre biologický a environmentálny výskum (na podporu infraštruktúry). Sme vďační za príspevok spoločnosti AB Konova k návrhu obrázka 2. Sme zaviazaní našim recenzentom, ktorých komentáre boli veľmi ocenené a viedli nás k revízii pôvodného rukopisu.

Vyhlásenie o konkurenčných záujmoch

Autori neuvádzajú žiadne konkurenčné finančné záujmy.

Doplnková informácia

Tento dokument je doplnený o doplňujúce informácie.

Referencie

1. Wise, RA Neurobiológia závislosti. Akt. Opin. Neurobiol.6, 243-251 (1996).

o Článok

o PubMed

o ISI

o ChemPort

2. Everitt, BJ, Dickinson, A. & Robbins, TW Neuropsychologický základ návykového správania. Brain Res. Brain Res. Rev.36, 129–138 (2001).

o Článok

o PubMed

o ChemPort

3. Di Chiara, G. & Imperato, A. Drogy zneužívané ľuďmi prednostne zvyšujú koncentrácie synaptického dopamínu v mezolimbickom systéme voľne sa pohybujúcich potkanov. Proc. Natl Acad. Sci. USA 85, 5274 - 5278 (1988).

o Článok

o PubMed

o ChemPort

4. Volkow, ND & Fowler, JS Závislosť, choroba nutkania a pohonu: postihnutie orbitofrontálnej kôry. Cereb. Cortex10, 318–325 (2000).

o Článok

o PubMed

o ISI

o ChemPort

5. Robinson, TE, Gorny, G., Mitton, E. & Kolb, B. Samospráva kokaínu mení morfológiu dendritov a dendritických tŕňov v nucleus accumbens a neokortexe. Synapse39, 257–266 (2001).

o Článok

o PubMed

o ISI

o ChemPort

6. Robinson, TE & Kolb, B. Zmeny morfológie dendritov a dendritických tŕňov v nucleus accumbens a prefrontálnej kôre po opakovanej liečbe amfetamínom alebo kokaínom. Eur. J. Neurosci.11, 1598 - 1604 (1999).

o Článok

o PubMed

o ISI

o ChemPort

7. Goldstein, RZ & Volkow, ND Drogová závislosť a jej základný neurobiologický základ: dôkazy neuroimagingu pre zapojenie frontálnej kôry. Am. J. Psychiatry159, 1642–1652 (2002).

o Článok

o PubMed

o ISI

8. Volkow, ND, Fowler, JS & Wang, GJ Závislý ľudský mozog: poznatky zo zobrazovacích štúdií. J. Clin. Invest.111, 1444–1451 (2003).

o Článok

o PubMed

o ISI

o ChemPort

9. Volkow, ND & Li, TK Drogová závislosť: neurobiológia správania sa zhoršila. Nature Rev. Neurosci. 5, 963–970 (2004).

o Článok

10. Schoenbaum, G., Roesch, MR, Stalnaker, TA & Takahashi, YK Nový pohľad na úlohu orbitofrontálnej kôry v adaptívnom správaní. Nature Rev. Neurosci.10, 885–892 (2009).

o Článok

11. Mansouri, FA, Tanaka, K. & Buckley, MJ Úprava správania vyvolaná konfliktom: stopa k výkonným funkciám prefrontálnej kôry. Nature Rev. Neurosci.10, 141–152 (2009).

o Článok

12. Kufahl, PR a kol. Neurálne reakcie na akútne podanie kokaínu v ľudskom mozgu zistené pomocou fMRI. Neuroimage28, 904 – 914 (2005).

o Článok

o PubMed

o ISI

13. Kufahl, P. et al. Očakávania modulujú reakcie ľudského mozgu na akútny kokaín: štúdia s funkčnou magnetickou rezonanciou. Biol. Psychiatry63, 222 – 230 (2008).

o Článok

o PubMed

o ISI

14. Volkow, ND a kol. Očakávania zvyšujú regionálny metabolizmus mozgu a posilňujú účinky stimulancií u užívateľov zneužívajúcich kokaín. J. Neurosci.23, 11461-11468 (2003).

Táto štúdia ukazuje, že regionálna aktivácia mozgu indukovaná intravenóznym MPH je ovplyvnená očakávaním, že pacienti majú pri podávaní lieku, čo naznačuje, že účinky lieku u závislého jednotlivca nie sú len funkciou farmakologických vlastností lieku, ale minulosti. skúseností a očakávaní, ktoré tieto generujú.

o PubMed

o ISI

o ChemPort

15. Howell, LL, Votaw, JR, Goodman, MM & Lindsey, KP Kortikálna aktivácia počas užívania kokaínu a vymierania u opíc rhesus. Psychopharmacology208, 191–199 (2010).

16. Howell, LL a kol. Aktivácia mozgu vyvolaná kokaínom stanovená neuronimagingom pozitrónovej emisnej tomografie u opíc pri vedomí. Psychofarmakológia159, 154 – 160 (2002).

o Článok

o PubMed

17. Henry, PK, Murnane, KS, Votaw, JR & Howell, LL Akútne metabolické účinky kokaínu na mozog u opíc rhesus s anamnézou užívania kokaínu. Brain Imaging Behav.4, 212–219 (2010).

18. Ahmed, SH & Koob, GF Prechod zo stredného na nadmerný príjem lieku: zmena hedonickej nastavenej hodnoty. Science 282, 298 - 300 (1998).

o Článok

o PubMed

o ISI

o ChemPort

19. Febo, M. a kol. Zobrazovanie zmien vyvolaných kokaínom v mezokortikolimbickom dopaminergnom systéme potkanov pri vedomí. J. Neurosci. Methods139, 167 – 176 (2004).

o Článok

o PubMed

o ISI

o ChemPort

20. Mandeville, JB a kol. FMRI kokaínového samoliečenia u makakov odhaľuje funkčnú inhibíciu bazálnych ganglií. Neuropsychopharmacology36, 1187 – 1198 (2011).

o Článok

21. Zubieta, JK a kol. Reakcie regionálnych mozgových prietokov krvi na fajčenie fajčiarov tabaku po nočnej abstinencii. Am. J. Psychiatry162, 567-577 (2005).

o Článok

o PubMed

o ISI

22. Sell, LA a kol. Neurálne reakcie spojené s cue vyvolali emocionálne stavy a heroín u závislých od opiátov. Drog Alkohol Depend.60, 207 – 216 (2000).

o Článok

o PubMed

o ISI

o ChemPort

23. Domino, EF a kol. Účinky nikotínu na regionálny metabolizmus glukózy v mozgu pri bdelom odpočinku fajčiarov tabaku. Neuroscience101, 277 – 282 (2000).

o Článok

o PubMed

o ChemPort

24. Myrick, H. a kol. Diferenciálna mozgová aktivita u alkoholikov a sociálnych konzumentov alkoholických podnetov: vzťah k túžbe. Neuropsychopharmacology29, 393 – 402 (2004).

o Článok

o PubMed

o ISI

o ChemPort

25. de Greck, M. a kol. Znížená nervová aktivita v odmeňovaní obvodov počas osobnej referencie v abstinentných alkoholikoch - štúdia fMRI. Hum. Mozog Mapp.30, 1691 – 1704 (2009).

26. Zijlstra, F., Veltman, DJ, Booij, J., van den Brink, W. & Franken, IH Neurobiologické substráty túžby vyvolanej tágami a anhedónie u mužov nedávno závislých od opioidov. Drogový alkohol závislý. 99, 183–192 (2009).

27. Yalachkov, Y., Kaiser, J. & Naumer, MJ Oblasti mozgu spojené s používaním nástrojov a znalosťami činnosti odrážajú závislosť od nikotínu. J. Neurosci.29, 4922–4929 (2009).

28. Heinz, A. a kol. Aktivácia mozgu vyvolaná účinne pozitívnymi stimulmi je spojená s nižším rizikom relapsu u detoxikovaných alkoholických subjektov. Alkohol. Clin. Exp. Res.31, 1138 – 1147 (2007).

29. Grusser, SM a kol. Cue indukovaná aktivácia striata a mediálneho prefrontálneho kortexu je spojená s následným relapsom u abstinentných alkoholikov. Psychofarmakológia175, 296 – 302 (2004).

o Článok

o PubMed

o ChemPort

30. Garavan, H. a kol. Touha po kokaíne vyvolaná cue: neuroanatomická špecifickosť pre užívateľov drog a drogové stimuly. Am. J. Psychiatry157, 1789-1798 (2000).

U užívateľov kokaínu bolo pozorované, že film súvisiaci s kokaínom vyvolal väčšiu aktiváciu ACC ako sledovanie sexuálne explicitného filmu. Táto štúdia naznačuje, že podnety súvisiace s drogami u jednotlivcov závislých od drog aktivujú podobné neuroanatomické substráty ako prirodzene evokujúce stimuly u zdravých kontrol.

o Článok

o PubMed

o ISI

o ChemPort

31. Brody, AL a kol. Zmeny metabolizmu mozgu počas túžby po cigarete. Arch. Psychiatry59, 1162 – 1172 (2002).

o Článok

o PubMed

o ISI

32. Artiges, E. et al. Vystavenie fajčiacim podnetom počas úlohy rozpoznávania emócií môže modulovať limbickú aktiváciu fMRI u fajčiarov cigariet. Narkoman. Biol.14, 469 – 477 (2009).

33. Zhang, X. a kol. Maskované obrazy súvisiace s fajčením modulujú mozgovú aktivitu u fajčiarov. Hum. Mozog Mapp.30, 896 – 907 (2009).

34. Childress, AR a kol. Predohra k vášni: limbická aktivácia „neviditeľnou“ drogou a sexuálnymi podnetmi. PLoS ONE3, e1506 (2008).

o Článok

o PubMed

o ChemPort

35. Filbey, FM a kol. Vystavenie chuti alkoholu vyvoláva aktiváciu mezokortikolimbickej neurocircuitry. Neuropsychopharmacology33, 1391 – 1401 (2008).

o Článok

o PubMed

o ISI

o ChemPort

36. Urban, NB a kol. Rozdiely medzi pohlaviami v uvoľňovaní striatálneho dopamínu u mladých dospelých po perorálnom podaní alkoholu: štúdia pozitrónovej emisnej tomografie s [11C] raclopridom. Biol. Psychiatry68, 689 – 696 (2010).

37. King, A., McNamara, P., Angstadt, M. & Phan, KL Neurálne substráty fajčenia vyvolaného alkoholom sú potrebné u fajčiarov, ktorí nadmerne pijú. Neuropsychopharmacology35, 692–701 (2010).

o Článok

38. Volkow, ND a kol. Aktivácia orbitálneho a mediálneho prefrontálneho kortexu metylfenidátom u subjektov závislých od kokaínu, ale nie u kontrol: význam pre závislosť. J. Neurosci.25, 3932-3939 (2005).

o Článok

o PubMed

o ISI

o ChemPort

39. Ko, CH a kol. Mozgové aktivity spojené s nutkaním hazardných hier online. J. Psychiatr. Res.43, 739 – 747 (2009).

40. Crockford, DN, Goodyear, B., Edwards, J., Quickfall, J. & el-Guebaly, N. Cue-indukovaná mozgová aktivita u patologických hráčov. Biol. Psychiatry58, 787–795 (2005).

o Článok

o PubMed

41. Goudriaan, AE, De Ruiter, MB, Van Den Brink, W., Oosterlaan, J. & Veltman, DJ Vzory aktivácie mozgu spojené s narážkou na reaktivitu a túžbou u abstinujúcich problémových hráčov, ťažkých fajčiarov a zdravých kontrol: štúdia fMRI. Narkoman. Biol.15, 491–503 (2010).

42. Reuter, J. a kol. Patologické hráčstvo je spojené so zníženou aktiváciou mezolimbického systému odmeňovania. Príroda Neurosci.8, 147 – 148 (2005).

o Článok

43. Raichle, ME a kol. Predvolený režim funkcie mozgu. Proc. Natl Acad. Sci. USA98, 676 – 682 (2001).

o Článok

o PubMed

o ChemPort

44. Volkow, ND, Wang, GJ, Fowler, JS & Telang, F. Prekrývajúce sa neurónové okruhy v závislosti a obezite: dôkazy o systémovej patológii. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.363, 3191–3200 (2008).

45. Wang, GJ a kol. Mozog dopamín a obezita. Lancet.357, 354 – 357 (2001).

o Článok

o PubMed

o ISI

o ChemPort

46. Uher, R. a kol. Mediálne prefrontálna kortexová aktivita spojená s provokáciou symptómov pri poruchách príjmu potravy. Am. J. Psychiatry161, 1238-1246 (2004).

o Článok

o PubMed

47. Miyake, Y. a kol. Neurálne spracovanie negatívnych slovných podnetov týkajúcich sa telesného obrazu u pacientov s poruchami príjmu potravy: štúdia fMRI. Neuroimage50, 1333 – 1339 (2010).

48. Culbertson, CS a kol. Vplyv liečby bupropiónom na aktiváciu mozgu vyvolanú cigaretovými podnetmi u fajčiarov. Arch. Psychiatry68, 505 – 515.

49. Franklin, T. a kol. Účinky vareniklínu na reakcie vyvolané fajčením na nervové a túžobné reakcie. Arch. Psychiatry68, 516 – 526.

50. Wang, Z. a kol. Neurálne substráty abstinencie vyvolanej chute cigariet u chronických fajčiarov. J. Neurosci.27, 14035-14040 (2007).

o Článok

o PubMed

o ChemPort

51. Janes, AC a kol. Reaktivita mozgového fMRI na obrazy súvisiace s fajčením pred a počas rozšírenej abstinencie fajčenia. Exp. Clin. Psychopharmacol.17, 365 – 373 (2009).

o Článok

o PubMed

52. McClernon, FJ, Kozink, RV, Lutz, AM & Rose, JE 24-hodinová abstinencia fajčenia potencuje aktiváciu fMRI-BOLD na podnety na fajčenie v mozgovej kôre a dorzálnom striate. Psychopharmacology204, 25–35 (2009).

o Článok

o PubMed

53. McBride, D., Barrett, SP, Kelly, JT, Aw, A. & Dagher, A. Účinky očakávania a abstinencie na nervovú reakciu na fajčenie u fajčiarov cigariet: štúdia fMRI. Neuropsychopharmacology31, 2728–2738 (2006).

o Článok

o PubMed

o ISI

o ChemPort

54. Wilson, SJ, Sayette, MA, Delgado, MR & Fiez, JA. Inštruovaná dĺžka fajčenia moduluje neurálnu aktivitu vyvolanú tágami: predbežná štúdia. Nikotín Tob. Res. 7, 637–645 (2005).

o Článok

o PubMed

o ISI

55. Volkow, ND a kol. Kognitívna kontrola túžby po drogách inhibuje regióny odmeňujúce mozog u užívateľov zneužívajúcich kokaín. Neuroimage49, 2536 – 2543 (2010).

Táto štúdia ukazuje, že keď sa užívatelia kokaínu pokúšajú potlačiť túžbu, výsledkom je inhibícia limbických oblastí mozgu, ktorá je nepriamo spojená s aktiváciou pravého spodného frontálneho kortexu (Brodmannova oblasť 44), ktorá je kľúčovou oblasťou pre inhibičnú kontrolu.

o Článok

o PubMed

o ISI

56. Brody, AL a kol. Neurónové substráty odolávajúce túžbe počas vystavenia cigariet. Biol. Psychiatry62, 642 – 651 (2007).

o Článok

o PubMed

o ChemPort

57. Kober, H. a kol. Prefrontálna-striatálna dráha je základom kognitívnej regulácie túžby. Proc. Natl Acad. Sci. USA107, 14811 – 14816 (2010).

Vzhľadom na dlhodobé následky konzumácie cigariet bolo spojené so zníženou túžbou a zníženou aktivitou v PFC oblastiach spojených s túžbou a so zvýšenou aktivitou v PFC oblastiach spojených s kognitívnou kontrolou. Táto štúdia ponúka špecifický kognitívno-behaviorálny zásah na zníženie túžby vyvolanej cue.

o Článok

o PubMed

58. Pelchat, ML, Johnson, A., Chan, R., Valdez, J. & Ragland, JD Obrazy túžby: aktivácia túžiaca po jedle počas fMRI. Neuroimage23, 1486–1493 (2004).

o Článok

o PubMed

o ISI

59. Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ & Swanson, JM Dopamín v zneužívaní drog a závislosti: výsledky zobrazovacích štúdií a dôsledky liečby. Mol. Psychiatry9, 557–569 (2004).

o Článok

o PubMed

o ISI

o ChemPort

60. Koob, GF & Le Moal, M. Drogová závislosť, dysregulácia odmeny a alostáza. Neuropsychopharmacology24, 97–129 (2001).

o Článok

o PubMed

o ISI

o ChemPort

61. Solomon, RL & Corbit, JD Teória motivácie oponentského procesu. I. Časová dynamika afektu. Psychol. Rev. 81, 119 - 145 (1974).

o Článok

o PubMed

o ISI

o ChemPort

62. Solomon, RL & Corbit, JD Teória motivácie oponentského procesu. II. Závislosť od cigariet. J. Abnorm. Psychol.81, 158–171 (1973).

63. Rolls, ET Precis mozgu a emócií. Behave. Mozog Sci.23, 177 – 191; diskusia 192 – 233 (2000).

o Článok

o PubMed

o ISI

o ChemPort

64. Russell, M. v Drugs and Drug Dependence (ed. Edwards, G.) 182 – 187 (Lexington Books, 1976).

65. Gold, MS in Substance Abuse: A Comprehensive Textbook (eds Lowinson, JH, Ruiz, P., Millman, RB & Langrod, JG) 181–199 (Williams & Wilkins, 1997).

66. Cheetham, A., Allen, NB, Yucel, M. & Lubman, DI Úloha afektívnej dysregulácie v drogovej závislosti. Clin. Psychol. Rev.30, 621–634 (2010).

67. Sinha, R. Úloha stresu v relapsu závislosti. Akt. Psychiatria Rep.9, 388 – 395 (2007).

o Článok

o PubMed

68. Aguilar de Arcos, F., Verdejo-Garcia, A., Peralta-Ramirez, MI, Sanchez-Barrera, M. & Perez-Garcia, M. Skúsenosti s emóciami u zneužívateľov návykových látok vystavených obrazom obsahujúcim neutrálne, pozitívne a negatívne afektívne podnety. Drogová závislosť na alkohole. 78, 159–167 (2005).

69. Verdejo-Garcia, A., Bechara, A., Recknor, EC & Perez-Garcia, M. Výkonná dysfunkcia u jednotlivcov závislých od návykových látok počas užívania drog a abstinencie: vyšetrenie behaviorálnych, kognitívnych a emocionálnych korelátov závislosti. J. Int. Neuropsychol. Soc.12, 405 - 415 (2006).

o Článok

o PubMed

o ISI

70. Goldstein, RZ a kol. Je znížená prefrontálna kortikálna citlivosť na peňažnú odmenu spojená so zhoršenou motiváciou a sebakontrolou v závislosti od kokaínu? J. Psychiatry164, 43-51 (2007).

Trvalá peňažná odmena bola spojená so silným vzorom aktivácie neurónov u zdravých kontrolných subjektov, ale nie u subjektov závislých od kokaínu. Okrem toho táto štúdia uvádza výsledky, ktoré sú v súlade so zhoršeným sebauvedomením o závislosti od kokaínu.

o Článok

o PubMed

o ISI

71. Tremblay, L. & Schultz, W. Relatívna preferencia odmeny v orbitofrontálnej kôre primátov. Nature 398, 704 - 708 (1999).

o Článok

o PubMed

o ISI

o ChemPort

72. Elliott, R., Newman, JL, Longe, OA & Deakin, JF Diferenčné vzorce odozvy v striate a orbitofrontálnej kôre na finančnú odmenu u ľudí: parametrická funkčná štúdia zobrazovania magnetickou rezonanciou. J. Neurosci. 23, 303–307 (2003).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

73. Breiter, HC, Aharon, I., Kahneman, D., Dale, A. & Shizgal, P. Funkčné zobrazovanie nervových reakcií na očakávanú dĺžku a skúsenosti s peňažnými ziskami a stratami. Neuron30, 619–639 (2001).

o Článok

o PubMed

o ISI

o ChemPort

74. Kringelbach, ML, O'Doherty, J., Rolls, ET & Andrews, C. Aktivácia ľudskej orbitofrontálnej kôry na tekutý potravinový stimul koreluje s jej subjektívnou príjemnosťou. Cereb. Cortex13, 1064–1071 (2003).

o Článok

o PubMed

o ISI

o ChemPort

75. Knutson, B., Westdorp, A., Kaiser, E. & Hommer, D. FMRI vizualizácia mozgovej činnosti počas úlohy oneskorenia peňažných stimulov. Neuroimage12, 20–27 (2000).

o Článok

o PubMed

o ISI

o ChemPort

76. O'Doherty, J., Kringelbach, ML, Rolls, ET, Hornak, J. & Andrews, C. Abstraktné reprezentácie odmien a trestov v ľudskej orbitofrontálnej kôre. Nature Neurosci.4, 95–102 (2001).

77. Hornak, J. a kol. Reverzné učenie súvisiace s odmenou po chirurgických excízach v orbito-frontálnom alebo dorsolaterálnom prefrontálnom kortexe u ľudí. J. Cogn. Neurosci.16, 463 – 478 (2004).

o Článok

o PubMed

o ISI

o ChemPort

78. Goldstein, RZ a kol. Subjektívna citlivosť na menové gradienty je spojená s frontolimbickou aktiváciou na odmeňovanie u užívateľov zneužívajúcich kokaín. Drog Alkohol Depend.87, 233 – 240 (2007).

o Článok

o PubMed

o ISI

79. Roesch, MR, Taylor, AR & Schoenbaum, G. Kódovanie časovo diskontovaných odmien v orbitofrontálnej kôre je nezávislé od hodnotového znázornenia. Neuron51, 509–520 (2006).

o Článok

o PubMed

o ISI

o ChemPort

80. Kirby, KN & Petry, NM Užívatelia heroínu a kokaínu majú vyššie diskontné sadzby za oneskorené odmeny ako alkoholici alebo osoby, ktoré neužívajú drogy. Addiction99, 461–471 (2004).

o Článok

o PubMed

81. Monterosso, JR a kol. Frontoparietálna kortikálna aktivita subjektov závislých od metamfetamínu a porovnávacích subjektov, ktoré vykonávajú úlohu oneskoreného diskontu. Hum. Mozog Mapp.28, 383 – 393 (2007).

o Článok

o PubMed

o ISI

82. Kampman, KM Čo je nové v liečbe závislosti od kokaínu? Psychiatry Rep.12, 441–447 (2010).

83. Goldstein, RZ a kol. Predné cingulate kôry hypoaktivácie na emocionálne hlavné úlohy v závislosti od kokaínu. Proc. Natl Acad. Sci. USA106, 9453 – 9458 (2009).

o Článok

o PubMed

84. Goldstein, RZ a kol. Dopaminergná odpoveď na drogové slová v závislosti od závislosti od kokaínu. J. Neurosci.29, 6001-6006 (2009).

o Článok

o PubMed

o ChemPort

85. Reichel, CM & Bevins, RA Konkurencia medzi podmienenými prospešnými účinkami kokaínu a novosťou. Behav. Neurosci.122, 140–150 (2008).

o Článok

o PubMed

86. Mattson, BJ, Williams, S., Rosenblatt, JS & Morrell, JI Porovnanie dvoch pozitívnych posilňujúcich stimulov: mláďat a kokaínu počas popôrodného obdobia. Behav. Neurosci.115, 683–694 (2001).

87. Zombeck, JA a kol. Neuroanatomická špecifickosť podmienených reakcií na kokaín verzus potrava u myší. Physiol. Behav.93, 637 – 650 (2008).

o PubMed

o ISI

88. Aigner, TG & Balster, RL Volené správanie u opíc rhesus: kokaín verzus potrava. Science 201, 534 - 535 (1978).

o Článok

o PubMed

o ChemPort

89. Woolverton, WL & Anderson, KG Účinky oneskorenia na posilnenie pri výbere medzi kokaínom a jedlom u opíc rhesus. Psychopharmacolog.186, 99–106 (2006).

90. Buhler, M. a kol. Závislosť od nikotínu je charakterizovaná neuspokojeným spracovaním odmien v sieťovej motivácii. Biol. Psychiatry67, 745 – 752 (2010).

Občasní fajčiari preukázali väčšiu reakciu na správanie a mezokortikolimickú reaktivitu na podnety predpovedajúce odmeňovanie peňažných verzií voči cigaretám, zatiaľ čo u závislých fajčiarov boli tieto reakcie rovnaké pre oba typy odmien. To svedčí o nerovnováhe v stimulačnom význame, ktorý sa pripisuje predpovedaniu drogovej závislosti a predpovedaniu drogovej závislosti v závislosti od drog.

91. Moeller, SJ a kol. Rozšírená voľba pre sledovanie kokaínových obrazov v závislosti od závislosti od kokaínu. Biol. Psychiatry66, 169 – 176 (2009).

92. Moeller, SJ a kol. Zhoršený pohľad na závislosť od kokaínu: laboratórne dôkazy a účinky na správanie hľadajúce kokaín. Brain.133, 1484 – 1493 (2010).

93. Kim, YT a kol. Zmeny v kortikálnej aktivite mužov užívajúcich metamfetamín vykonávajúcich empatiu: fMRI štúdia. Hum. Psychopharmacol.25, 63 – 70 (2010).

94. Wang, ZX a kol. Zmeny v spracovaní afektívnych stimulov nesúvisiacich s drogami u abstinentných závislých od heroínu. Neuroimage49, 971 – 976 (2010).

95. Salloum, JB a kol. Bluntovaná rostrálna predná časť cinguluje počas zjednodušenej dekódovacej úlohy negatívnych emocionálnych výrazov tváre u alkoholických pacientov. Alkohol. Clin. Exp. Res.31, 1490 – 1504 (2007).

96. Asensio, S. et al. Zmenená nervová reakcia chutného emocionálneho systému v závislosti od kokaínu: štúdia fMRI. Narkoman. Biol.15, 504 – 516 (2010).

97. Gruber, SA, Rogowska, J. & Yurgelun-Todd, DA Zmenená afektívna odpoveď u fajčiarov marihuany: štúdia FMRI. Drogová závislosť na alkohole. 105, 139–153 (2009).

98. Platiteľ, DE a kol. Rozdiely v kortikálnej aktivite medzi jednotlivcami závislými od metamfetamínu a zdravými jedincami, ktorí vykonávajú úlohu prispôsobenia tváre. Drog Alkohol Depend.93, 93 – 102 (2008).

o Článok

o PubMed

o ISI

99. Deroche-Gamonet, V., Belin, D. & Piazza, PV Evidence for návykovitého správania u potkanov. Science305, 1014–1017 (2004).

o Článok

o PubMed

o ISI

o ChemPort

100. de Ruiter, MB et al. Vytrvalostná odozva a ventrálna prefrontálna citlivosť na odmenu a trest v mužských problémových hráčoch a fajčiaroch. Neuropsychopharmacology34, 1027 – 1038 (2009).

o Článok

101. Goldstein, RZ a kol. Vplyv praxe na trvalú úlohu pozornosti u zneužívateľov kokaínu. Neuroimage35, 194 – 206 (2007).

o Článok

o PubMed

o ISI

102. Goldstein, RZ a kol. Závažnosť neuropsychologického poškodenia v závislosti od kokaínu a alkoholu: asociácia s metabolizmom v prefrontálnom kortexe. Neuropsychologia42, 1447 – 1458 (2004).

o Článok

o PubMed

103. Garavan, H. & Hester, R. Úloha kognitívnej kontroly pri závislosti od kokaínu. Neuropsychol. Rev.17, 337–345 (2007).

104. Aharonovich, E., Nunes, E. & Hasin, D. Kognitívne poruchy, retencia a abstinencia medzi užívateľmi kokaínu v kognitívno-behaviorálnej liečbe. Drogová závislosť na alkohole.71, 207–211 (2003).

o Článok

o PubMed

105. Aharonovich, E. et al. Kognitívne deficity predpovedajú nízku retenciu liečby u pacientov závislých od kokaínu. Drog Alkohol Depend.81, 313 – 322 (2006).

o Článok

o PubMed

106. Goldstein, RZ, Moeller, SJ & Volkow, ND. in Neuroimaging in the Addictions (eds Adinoff, B. & Stein, EA) (Weily, 2011).

107. Tarter, RE a kol. Neurobehaviorálna disinhibícia v detstve predpovedá skorý vek pri nástupe poruchy užívania látky. Am. J. Psychiatry160, 1078-1085 (2003).

o Článok

o PubMed

108. Moffitt, TE a kol. Gradient autoregulácie v detstve predpovedá zdravie, bohatstvo a verejnú bezpečnosť. Proc. Natl Acad. Sci. USA108, 2693 – 2698 (2011).

109. Kaufman, JN, Ross, TJ, Stein, EA & Garavan, H. Cingulovať hypoaktivitu u používateľov kokaínu počas úlohy GO-NOGO, ako vyplýva z funkčného zobrazovania magnetickou rezonanciou spojeného s udalosťami. J. Neurosci. 23, 7839 - 7843 (2003).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

110. Hester, R. & Garavan, H. Výkonná dysfunkcia v závislosti od kokaínu: dôkazy o nesúladnej frontálnej, cingulárnej a cerebelárnej aktivite. J. Neurosci. 24, 11017 - 11022 (2004).

o Článok

o PubMed

o ISI

o ChemPort

111. Fu, LP a kol. Inhibícia zníženej odpovede v abstinentoch závislých od heroínu: štúdia fMRI. Neurosci. Lett.438, 322 – 326 (2008).

112. Li, CS a kol. Neurálne korelácie impulznej kontroly počas inhibície stop signálu u mužov závislých od kokaínu. Neuropsychopharmacology33, 1798 – 1806 (2008).

o Článok

o PubMed

113. Li, CS, Luo, X., Yan, P., Bergquist, K. & Sinha, R. Altered impuls control in alkoho dependency: neurural measures of stop signal performance. Alkohol. Clin. Exp. Res.33, 740–750 (2009).

o Článok

o PubMed

114. Kozink, RV, Kollins, SH & McClernon, FJ Odvykanie od fajčenia moduluje pravú dolnú frontálnu kôru, ale nie preventívnu aktiváciu motorickej oblasti počas inhibičnej kontroly. Neuropsychopharmacology35, 2600–2606 (2010).

o Článok

115. Leland, DS, Arce, E., Miller, DA & Paulus, MP Predný cingulárny kortex a prínos prediktívneho narážania na inhibíciu odpovede u jedincov závislých od stimulantov. Biol. Psychiatry63, 184–190 (2008).

Informatívne navádzanie zvýšilo inhibičnú kontrolu v úlohe go / no-go, čo súviselo so zvýšenou aktiváciou ACC u jednotlivcov závislých od metamfetamínu. Táto štúdia ponúka špecifický kognitívno-behaviorálny zásah, ktorý by sa mohol použiť na zvýšenie inhibičnej kontroly závislosti.

116. Stroop, JR Štúdium interferencie v sériových verbálnych reakciách. J. Exp. Psychol.18, 643 – 662 (1935).

o Článok

o ISI

117. Leung, HC, Skudlarski, P., Gatenby, JC, Peterson, BS & Gore, JC Funkčná štúdia magnetickej rezonancie súvisiacej s udalosťou súvisiaca s udalosťou. Cereb. Cortex.10, 552–560 (2000).

o Článok

o PubMed

o ISI

o ChemPort

118. Pardo, JV, Pardo, PJ, Janer, KW & Raichle, ME Predný cingulárny kortex sprostredkováva výber v paradigme Stroopovho konfliktu pozornosti. Proc. Natl Acad. Sci. USA 87, 256 - 259 (1990).

o Článok

o PubMed

o ChemPort

119. Bench, CJ et al. Vyšetrenie funkčnej anatómie pozornosti pomocou Stroopovho testu. Neuropsychologia31, 907 – 922 (1993).

o Článok

o PubMed

o ISI

o ChemPort

120. Carter, CS & van Veen, V. Predná cingulárna kôra a detekcia konfliktov: aktualizácia teórie a údajov. Cogn. Ovplyvniť. Behav. Neurosci.7, 367–379 (2007).

o Článok

o PubMed

o ISI

121. Bolla, K. a kol. Prefrontálna kortikálna dysfunkcia u abstinentných užívateľov kokaínu. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci.16, 456 – 464 (2004).

o PubMed

o ISI

122. Eldreth, DA, Matochik, JA, Cadet, JL & Bolla, KI Abnormálna mozgová aktivita v prefrontálnych mozgových oblastiach u abstinujúcich používateľov marihuany. Neuroimage23, 914–920 (2004).

o Článok

o PubMed

123. Salo, R., Ursu, S., Buonocore, MH, Leamon, MH & Carter, C. Narušená prefrontálna kortikálna funkcia a narušená adaptívna kognitívna kontrola u zneužívateľov metamfetamínu: štúdia funkčnej magnetickej rezonancie. Biol. Psychiatry65, 706–709 (2009).

o Článok

o PubMed

o ISI

124. Azizian, A. a kol. Fajčenie znižuje konfliktnú anteriornú cingulárnu aktivitu u abstinentných fajčiarov cigariet vykonávajúcich stroop úlohu. Neuropsychopharmacology35, 775 – 782 (2010).

o Článok

o PubMed

o ISI

125. Brewer, JA, Worhunsky, PD, Carroll, KM, Rounsaville, BJ & Potenza, MN Predbežná liečba aktivácie mozgu počas úlohy stroop je spojená s výsledkami u pacientov závislých od kokaínu. Biol. Psychiatry64, 998–1004 (2008).

o Článok

o PubMed

o ChemPort

126. Ersche, KD a kol. Vplyv kompulzivity užívania drog na dopaminergnú moduláciu zaujatosti pozornosti v závislosti od stimulantov. Arch. Psychiatry67, 632 – 644 (2010).

Stimulantovo závislí jedinci preukázali zaujatosť voči slovám súvisiacim s drogami, ktorá korelovala s väčšou aktiváciou ľavej prefrontálnej kôry spojenou s narážkou; skreslenie pozornosti bolo väčšie u ľudí s vysoko nutkavými vzorcami zneužívania stimulantov. Táto štúdia tiež naznačuje, že účinky dopaminergných problémov na interferenciu pozornosti a súvisiacu aktiváciu mozgu závisia od základnej úrovne kompulzivity jednotlivca.

127. Luijten, M. a kol. Neurobiologický substrát zaujatosti súvisiacej s fajčením. Neuroimage54, 2374 – 2381 (2010).

128. Janes, AC a kol. Neurálne substráty zaujatosti pozornosti na podnety súvisiace s fajčením: štúdia fMRI. Neuropsychopharmacology35, 2339 – 2345 (2010).

o Článok

129. Goldstein, RZ a kol. Úloha predného cingulátu a mediálneho orbitofrontálneho kortexu pri spracovaní podnetov v závislosti od závislosti od kokaínu. Neuroscience144, 1153 – 1159 (2007).

o Článok

o PubMed

o ISI

o ChemPort

130. Nestor, L., McCabe, E., Jones, J., Clancy, L. & Garavan, H. Rozdiely v nervovej aktivite „zdola nahor“ a „zhora nadol“ u súčasných a bývalých fajčiarov cigariet: dôkazy o nervové substráty, ktoré môžu podporovať abstinenciu nikotínu prostredníctvom zvýšenej kognitívnej kontroly. Neuroimage56, 2258–2275.

131. Khantzian, EJ Hypotéza samoliečby o návykových poruchách: zameranie na závislosť od heroínu a kokaínu. Am. J. Psychiatry142, 1259-1264 (1985).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

132. Khantzian, EJ Hypotéza samoliečby porúch užívania látok: prehodnotenie a nedávne aplikácie. Harv. Psychiatry4, 231 – 244 (1997).

o Článok

o PubMed

o ChemPort

133. Langleben, DD a kol. Akútny účinok metadónovej udržiavacej dávky na mozgovú odpoveď FMRI na podnety súvisiace s heroínom. Am. J. Psychiatry.165, 390-394 (2008).

o Článok

o PubMed

134. Garavan, H., Kaufman, JN & Hester, R. Akútne účinky kokaínu na neurobiológiu kognitívnej kontroly. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.363, 3267 - 3276 (2008).

135. Li, CS a kol. Biologické markery účinkov intravenózneho metylfenidátu na zlepšenie inhibičnej kontroly u pacientov závislých od kokaínu. Proc. Natl Acad. Sci. USA107, 14455 – 14459 (2010).

136. Volkow, ND a kol. Metylfenidát zoslabuje limbickú inhibíciu mozgu po expozícii kokaínom u užívateľov kokaínu. PLoS ONE5, e11509 (2010).

137. Goldstein, RZ a kol. Orálny metylfenidát normalizuje cingulárnu aktivitu pri závislosti od kokaínu počas výraznej kognitívnej úlohy. Proc. Natl Acad. Sci. USA107, 16667 – 16672 (2010).

Orálny MPH znížil impulzivitu v emocionálnej úlohe Stroop, ktorá je relevantná pre drogy, a tento pokles bol spojený s normalizáciou aktivácie v rostroventrálnom ACC (rozširujúcom sa na mOFC) a dACC u jedincov závislých od kokaínu. Tieto výsledky naznačujú, že orálny MPH môže mať terapeutický prínos pri zlepšovaní kognitívno-behaviorálnych funkcií u jedincov závislých od kokaínu.

o Článok

o PubMed

138. Adinoff, B. a kol. Zmenené nervové cholinergné receptorové systémy u subjektov závislých od kokaínu. Neuropsychopharmacology35, 1485 – 1499 (2010).

o Článok

139. Goldstein, RZ a kol. Neurocircuitry zhoršeného vhľad do drogovej závislosti. Trendy Cogn. Sci.13, 372 – 380 (2009).

o Článok

o PubMed

o ISI

140. Reekie, YL, Braesicke, K., Man, MS & Roberts, AC Odpojenie behaviorálnych a autonómnych reakcií po léziách orbitofrontálnej kôry primátov. Proc. Natl Acad. Sci. USA105, 9787–9792 (2008).

o Článok

o PubMed

141. Goldstein, RZ a kol. Kompromitovaná citlivosť na peňažnú odmenu u súčasných užívateľov kokaínu: štúdia ERP. Psychophysiology45, 705 – 713 (2008).

142. Chiu, PH, Lohrenz, TM & Montague, mozog PR Smokers počíta, ale ignoruje, fiktívny chybový signál pri postupnej investičnej úlohe. Nature Neurosci.11, 514–520 (2008).

o Článok

143. Rinn, W., Desai, N., Rosenblatt, H. & Gastfriend, DR Závislosť, odmietnutie a kognitívna dysfunkcia: predbežné vyšetrovanie. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci.14, 52–57 (2002).

144. Hester, R., Nestor, L. & Garavan, H. Narušené vedomie chýb a hypoaktivita prednej cingulárnej kôry u chronických používateľov kanabisu. Neuropsychopharmacology34, 2450 - 2458 (2009).

Užívatelia kanabisu vykazovali deficit v informovanosti o chybách v províziách, čo súviselo s hypoaktivitou v ACC a v pravej izolácii v úlohe go / no-go. Táto štúdia poukazuje na nedostatky v úlohe ACC a ostrovov pri monitorovaní vnímavého vnímania drogovej závislosti.

o Článok

o PubMed

145. Payer, DE, Lieberman, MD & London, ED Neurálne koreláty ovplyvnenia spracovania a agresie v závislosti od metamfetamínu. Arch. Gen. Psychiatry.68, 271–282 (2010).

Ventrolaterálny PFC bol hypoaktívny počas ovplyvňovania zhody u subjektov závislých od metamfetamínu, a to bolo spojené s viac self-ohláseným alexithymia, čo poukazuje na mechanizmus, ktorý obmedzuje emocionálny vhľad a možno prispieva k zvýšenej agresii v závislosti.

146. Kim, JS a kol. Úloha pohľadu alkoholikov na abstinenciu od alkoholu u závislých mužov kórejského alkoholu. J. Korean Med. Sci.22, 132–137 (2007).

147. Dosenbach, NU, Fair, DA, Cohen, AL, Schlaggar, BL & Petersen, SE A dual-network architecture of top-down control. Trendy Cogn. Sci.12, 99–105 (2008).

o Článok

148. Kriegeskorte, N., Simmons, WK, Bellgowan, PS & Baker, CI Kruhová analýza v systémových neurovedách: nebezpečenstvo dvojitého ponorenia. Nature Neurosci.12, 535–540 (2009).

o Článok

149. Poldrack, RA & Mumford, JA Nezávislosť v analýze ROI: kde je vúdú? Soc. Cogn. Ovplyvniť. Neurosci.4, 208–213 (2009).

o Článok

150. Biswal, BB a kol. Smerom k objavovaniu vedy o funkcii ľudského mozgu. Proc. Natl Acad. Sci. USA.107, 4734 – 4739 (2010).

o Článok

o PubMed

151. Hanlon, CA, Wesley, MJ, Roth, AJ, Miller, MD & Porrino, LJ Strata laterality u chronických používateľov kokaínu: vyšetrovanie senzomotorickej kontroly fMRI. Psychiatry Res.181, 15–23 (2009).

152. Kushnir, V. a kol. Zvýšený význam fajčenia spôsobený závažnosťou depresie u jednotlivcov závislých od nikotínu: predbežná štúdia fMRI. Int. J. Neuropsychopharmacol.7 Júl 2010 (doi: 10.1017 / 51461145710000696).

o Článok

153. Woicik, PA a kol. Neuropsychológia závislosti od kokaínu: nedávne užívanie kokaínu maskuje poškodenie. Neuropsychopharmacology34, 1112 – 1122 (2009).

o Článok

154. Dunning, JP a kol. Motivovaná pozornosť ku kokaínu a emočné podnety u abstinujúcich a súčasných používateľov kokaínu - štúdia ERP. Eur. J. Neurosci.33, 1716–1723 (2011).

155. Raichle, ME & Snyder, AZ Predvolený režim mozgových funkcií: krátka história vyvíjajúcej sa myšlienky. Neuroimage37, 1083–1090; diskusia 1097–1089 (2007).

o Článok

o PubMed

156. Greicius, MD, Krasnow, B., Reiss, AL & Menon, V. Funkčná konektivita v kľudovom mozgu: sieťová analýza hypotézy predvoleného režimu. Proc. Natl Acad. Sci. USA100, 253–258 (2003).

o Článok

o PubMed

o ChemPort

157. Hong, LE a kol. Asociácia závislosti od nikotínu a akcií nikotínu so samostatnými funkčnými obvodmi mozgovej kôry. Arch. Gen. Psychiatry66, 431–441 (2009).

o Článok

o PubMed

158. Cole, DM a kol. Náhrada nikotínu u abstinentných fajčiarov zlepšuje kognitívne abstinenčné príznaky s moduláciou dynamiky pokojovej mozgovej siete. Neuroimage52, 590 – 599 (2010).

159. Zhang, X. a kol. Anatomické rozdiely a sieťové charakteristiky, ktoré sú základom pre reaktivitu fajčenia. Neuroimage54, 131 – 141 (2011).

160. Zhang, X. a kol. Faktory, ktoré sú základom prefrontálnych a insulačných štrukturálnych zmien u fajčiarov. Neuroimage54, 42 – 48 (2011).

161. Tomasi, D. a kol. Narušená funkčná konektivita s dopaminergným stredným mozgom u užívateľov zneužívajúcich kokaín. PLoS ONE5, e10815 (2010).

o Článok

o PubMed

162. Gu, H. a kol. U chronických užívateľov kokaínu sú narušené mezokortikolimické okruhy, čo dokazuje funkčná konektivita v pokojovom stave. Neuroimage53, 593 – 601 (2010).

o Článok

o PubMed

o ISI

163. Wang, W. a kol. Zmeny funkčnej konektivity ventrálneho predného cingulárneho kortexu u užívateľov heroínu. Brada. Med. J.123, 1582 – 1588 (2010).

164. Daglish, MR a kol. Analýza funkčnej konektivity nervových obvodov túžby opiátov: „viac“ než „odlišných“ Neuroimage20, 1964 – 1970 (2003).

165. Yuan, K. a kol. Kombinácia priestorových a časových informácií s cieľom preskúmať zmeny sietí v pokojovom stave u abstinentných osôb závislých od heroínu. Neurosci. Lett.475, 20 – 24 (2010).

166. Fein, G. a kol. Strata kortikálnej šedej hmoty u liečených na alkohole závislých jedincov. Alkohol. Clin. Exp. Res.26, 558 – 564 (2002).

o Článok

o PubMed

o ISI

o ChemPort

167. Chanraud, S. a kol. Morfometria mozgu a kognitívna výkonnosť u detoxikovaných závislých od alkoholu so zachovaným psychosociálnym fungovaním. Neuropsychopharmacology32, 429 – 438 (2007).

o Článok

o PubMed

o ISI

168. Chanraud, S., Pitel, AL, Rohlfing, T., Pfefferbaum, A. & Sullivan, EV Dual tasking and working memory in alkoholism: relationship to frontocerebellar circuitry. Neuropsychopharmacology35, 1868 - 1878 (2010).

o Článok

169. Makris, N. a kol. Znížený objem systému odmeňovania mozgov v alkoholizme. Biol. Psychiatry.64, 192 – 202 (2008).

170. Wobrock, T. a kol. Účinky abstinencie na morfológiu mozgu v alkoholizme: štúdia MRI. Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci.259, 143 – 150 (2009).

171. Narayana, PA, Datta, S., Tao, G., Steinberg, JL & Moeller, FG Účinok kokaínu na štrukturálne zmeny v mozgu: objemová magnetická rezonancia pomocou tenzorovej morfometrie. Drogová závislosť od alkoholu.111, 191–199 (2010).

172. Franklin, TR a kol. Znížená koncentrácia šedej hmoty v ostrovných, orbitofrontálnych, cingulárnych a časových kortikách kokaínových pacientov. Biol. Psychiatry51, 134 – 142 (2002).

o Článok

o PubMed

o ISI

o ChemPort

173. Matochik, JA, London, ED, Eldreth, DA, Cadet, JL & Bolla, KI Zloženie frontálneho kortikálneho tkaniva u abstinentov zneužívajúcich kokaín: štúdia zobrazovania magnetickou rezonanciou. Neuroimage19, 1095–1102 (2003).

o Článok

o PubMed

o ISI

174. Sim, ME a kol. Objem cerebelárnej šedej hmoty koreluje s trvaním užívania kokaínu u subjektov závislých od kokaínu. Neuropsychopharmacology32, 2229 – 2237 (2007).

o Článok

175. Schwartz, DL a kol. Globálne a lokálne morfometrické rozdiely v nedávno abstinentných jedincoch závislých od metamfetamínu. Neuroimage50, 1392 – 1401 (2010).

176. Yuan, Y. a kol. Hustota šedej hmoty negatívne koreluje s trvaním užívania heroínu u mladých ľudí závislých od heroínu. Mozog Cogn.71, 223 – 228 (2009).

177. Lyoo, IK a kol. Prefrontálna a časová hustota šedej hmoty klesá v závislosti od opiátov. Psychofarmakológia184, 139 – 144 (2006).

178. Liu, H. a kol. Čelné a cingulate redukcia objemu šedej hmoty v závislosti od heroínu: optimalizovaná morfometria na báze voxelu. Psychiatry Clin. Neurosci.63, 563 – 568 (2009).

179. Brody, AL a kol. Rozdiely medzi fajčiarmi a nefajčiarmi v regionálnych objemoch a hustotách šedej hmoty. Biol. Psychiatry55, 77 – 84 (2004).

o Článok

o PubMed

o ISI

180. Kuhn, S., Schubert, F. & Gallinat, J. Znížená hrúbka mediálneho orbitofrontálneho kortexu u fajčiarov. Biol. Psychiatry68, 1061–1065 (2010).

181. Medina, KL a kol. Objemy prefrontálneho kortexu u adolescentov s poruchami užívania alkoholu: jedinečné rodové efekty. Alkohol. Clin. Exp. Res.32, 386 – 394 (2008).

o Článok

o PubMed

o ISI

182. Medina, KL a kol. Prefrontálna kôra morfometria u abstinentných adolescentných užívateľov marihuany: subtilné rodové efekty. Narkoman. Biol.14, 457 – 468 (2009).

183. Tanabe, J. a kol. Mediálna orbitofrontálna kortexová šedá hmota je redukovaná u abstinentných jedincov závislých od látky. Biol. Psychiatry65, 160 – 164 (2009).

184. Volkow, ND a kol. Nízka hladina receptorov dopamínu D2 v mozgu u užívateľov metamfetamínu: asociácia s metabolizmom v orbitofrontálnom kortexe. Am. J. Psychiatry158, 2015-2021 (2001).

o Článok

o PubMed

o ISI

o ChemPort

185. Volkow, ND a kol. Výrazné zníženie uvoľňovania dopamínu v striatu u detoxikovaných alkoholikov: možné orbitofrontálne postihnutie. J. Neurosci.27, 12700-12706 (2007).

o Článok

o PubMed

o ISI

186. Volkow, ND a kol. Nízke dopamínové striatálne receptory D2 sú spojené s prefrontálnym metabolizmom u obéznych jedincov: možnými faktormi. Neuroimage42, 1537 – 1543 (2008).

o Článok

o PubMed

o ISI

187. Asensio, S. et al. Striatálna dopamínová dostupnosť D2 receptorov predpovedá talamické a mediálne prefrontálne reakcie na odmeňovanie u pacientov užívajúcich kokaín o tri roky neskôr. Synapse64, 397 – 402 (2009).

188. Fehr, C. a kol. Asociácia dostupnosti nízkeho striatálneho dopamínového d2 receptora s nikotínovou závislosťou, ktorá je podobná závislosti pozorovanej u iných liekov zneužívania. Am. J. Psychiatry165, 507-514 (2008).

o Článok

o PubMed

189. Narendran, R. a kol. Zmenená prefrontálna dopaminergná funkcia u chronických užívateľov rekreačného ketamínu. Am. J. Psychiatry162, 2352-2359 (2005).

o Článok

o PubMed

o ISI

190. Martinez, D. a kol. Uvoľňovanie dopamínu indukované amfetamínom: značne otupené v závislosti od kokaínu a prediktívnosť voľby kokaínu. Am. J. Psychiatry164, 622-629 (2007).

o Článok

o PubMed

o ISI

191. Gorelick, DA a kol. Zobrazovanie mozgových mu-opioidných receptorov u abstinentných užívateľov kokaínu: časový priebeh a vzťah k túžbe po kokaíne. Biol. Psychiatry57, 1573 – 1582 (2005).

o Článok

o PubMed

o ISI

o ChemPort

192. Ghitza, UE a kol. Väzba mozgového mu-opioidného receptora predpovedá výsledok liečby u ambulantných pacientov užívajúcich kokaín. Biol. Psychiatry68, 697 – 703 (2010).

193. Williams, TM a kol. Väzba na opioidný receptor mozgu v skorej abstinencii od závislosti od alkoholu a vzťahu k túžbe: štúdia [11C] diprenorfín PET. Eur. Neuropsychopharmacol.19, 740 – 748 (2009).

o Článok

o PubMed

o ChemPort

194. Kling, MA a kol. Zobrazovanie opioidných receptorov s pozitrónovou emisnou tomografiou a [18F] cyklofoxy v dlhodobých, metadonom liečených bývalých závislých od heroínu. J. Pharmacol. Exp. Ther.295, 1070 – 1076 (2000).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

195. Sekine, Y. a kol. Hustota a agresivita serotonínového transportéra mozgu u abstinentných užívateľov metamfetamínu. Arch. Psychiatry63, 90 – 100 (2006).

o Článok

o PubMed

o ISI

o ChemPort

196. McCann, UD a kol. Pozitronové emisné tomografické štúdie transportérov dopamínu a serotonínu v mozgu abstinentných užívateľov (±) 3,4-metyléndioxymetamfetamínu („extáza“): vzťah k kognitívnemu výkonu. Psychofarmakológia200, 439 – 450 (2008).

197. Szabo, Z. a kol. Pozitronová emisná tomografia zobrazujúca transportér serotonínu u subjektov s anamnézou alkoholizmu. Biol. Psychiatry55, 766 – 771 (2004).

o Článok

o PubMed

o ChemPort

198. Kalivas, PW Hypotéza glutamátovej homeostázy závislosti. Nature Rev. Neurosci.10, 561 – 572 (2009).

o Článok

199. Laviolette, SR & Grace, AA Úlohy systémov kanabinoidných a dopamínových receptorov v nervových emocionálnych učebných obvodoch: dôsledky pre schizofréniu a závislosť. Bunka. Mol. Life Sci.63, 1597–1613 (2006).

o Článok

o PubMed

o ISI

o ChemPort

200. Lopez-Moreno, JA, Gonzalez-Cuevas, G., Moreno, G. & Navarro, M. Farmakológia endokanabinoidného systému: funkčné a štrukturálne interakcie s inými systémami neurotransmiterov a ich dôsledky na závislosť od správania. Narkoman. Biol.13, 160 - 187 (2008).

201. Rao, H. a kol. Zmenený pokojový prietok krvi mozgom u adolescentov s expozíciou in utero kokaínom odhalený pomocou perfúzne funkčnej MRI. Pediatrics120, e1245 – e1254 (2007).

202. Roberts, GM & Garavan, H. Dôkaz zvýšenej aktivácie, ktorá je základom kognitívnej kontroly u používateľov extázy a kanabisu. Neuroimage52, 429–435 (2010).

o Článok

o PubMed

203. Tapert, SF a kol. Funkčné MRI inhibičného spracovania u abstinentných adolescentných užívateľov marihuany. Psychofarmakológia194, 173 – 183 (2007).

o Článok

o PubMed

o ISI

204. Heitzeg, MM, Nigg, JT, Yau, WY, Zucker, RA & Zubieta, JK Striatálna dysfunkcia označuje už existujúce riziko a mediálna prefrontálna dysfunkcia súvisí s problémovým pitím u detí alkoholikov. Biol. Psychiatry68, 287–295 (2010).

205. Heitzeg, MM, Nigg, JT, Yau, WY, Zubieta, JK & Zucker, RA Efektívne obvody a riziko alkoholizmu v neskorom dospievaní: rozdiely v frontostriatálnych reakciách medzi zraniteľnými a odolnými deťmi alkoholických rodičov. Alkohol. Clin. Exp. Res.32, 414–426 (2008).

206. Volkow, ND a kol. Vysoká hladina receptorov dopamínu D2 u neovplyvnených členov alkoholických rodín: možné ochranné faktory. Arch. Psychiatry63, 999 – 1008 (2006).

o Článok

o PubMed

o ISI

207. Sowell, ER a kol. Abnormálna kortikálna hrúbka a korelačné vzorce mozgového správania u jedincov s ťažkým prenatálnym vystavením alkoholu. Cereb. Cortex18, 136 – 144 (2008).

208. Filbey, FM, Schacht, JP, Myers, US, Chavez, RS & Hutchison, KE Individuálne a aditívne účinky génov CNR1 a FAAH na reakciu mozgu na podnety marihuany. Neuropsychopharmacology35, 967–975 (2010).

o Článok

209. Stice, E., Yokum, S., Bohon, C., Marti, N. & Smolen, A. Odozva obvodov na jedlo v potravinách predpovedá budúci nárast telesnej hmotnosti: zmierňujúce účinky DRD2 a DRD4. Neuroimage50, 1618–1625 (2010).

o Článok

o PubMed

o ISI

210. Lotfipour, S. et al. Orbitofrontálna kôra a užívanie drog počas adolescencie: úloha prenatálnej expozície fajčenia matiek a genotypu BDNF. Arch. Psychiatry66, 1244 – 1252 (2009).

211. Hill, SY a kol. Narušenie orbitofrontálnej kortexovej laterality u potomkov z rodín multiplexnej závislosti od alkoholu. Biol. Psychiatry65, 129 – 136 (2009).

o Článok

o PubMed

o ISI

212. Alia-Klein, N. a kol. Interakcia génov x choroba na orbitofrontálnej šedej hmote pri závislosti od kokaínu. Arch. Psychiatry68, 283 – 294 (2011).

213. Wager, TD, Lindquist, M. & Kaplan, L. Metaanalýza funkčných neuroimagingových údajov: súčasné a budúce smery. Soc. Cogn. Ovplyvniť. Neurosci.2, 150–158 (2007).

o Článok

o PubMed

o ISI

214. Wager, TD, Lindquist, MA, Nichols, TE, Kober, H. & Van Snellenberg, JX Hodnotenie konzistencie a špecifickosti údajov o neuroobrazoch pomocou metaanalýzy. Neuroimage45, S210 – S221 (2009).

215. Goldstein, RZ & Volkow, ND Orálny metylfenidát normalizuje činnosť cingulátu a znižuje impulzivitu v závislosti od kokaínu počas emocionálne najvýznamnejšej kognitívnej úlohy. Neuropsychopharmacology36, 366–367 (2011).

o Článok

216. Kringelbach, ML & Rolls, ET Funkčná neuroanatómia ľudskej orbitofrontálnej kôry: dôkazy z neuroimagingu a neuropsychológie. Prog. Neurobiol.72, 341–372 (2004).

o Článok

o PubMed

o ISI

217. Blair, RJ Amygdala a ventromediálna prefrontálna kôra: funkčné príspevky a dysfunkcia v psychopatii. Phil. Trans. R. Soc. Londa. B Biol. Sci.363, 2557 – 2565 (2008).

o Článok

o ChemPort

218. Ridderinkhof, KR a kol. Spotreba alkoholu zhoršuje detekciu chýb v mediofrontálnom kortexe. Science298, 2209 – 2211 (2002).

o Článok

o PubMed

o ISI

o ChemPort

219. Rajkowska, G. & Goldman-Rakic, PS Cytoarchitektonická definícia prefrontálnych oblastí v normálnej ľudskej kôre: II. Variabilita umiestnenia oblastí 9 a 46 a vzťah k súradnicovému systému Talairach. Cereb. Cortex5, 323–337 (1995).

o Článok

o PubMed

o ISI

o ChemPort

220. Petrides, M. Bočná prefrontálna kôra: architektonická a funkčná organizácia. Phil. Trans. R. Soc. Londa. B Biol. Sci.360, 781 – 795 (2005).