Vydané online Sep 18, 2008. doi: 10.1016 / j.biopsych.2008.07.030
ÚPLNÁ ŠTÚDIA: Mediálna orbitofrontálna kortexová šedá hmota je znížená u jedincov závislých od látok
Jody Tanabe,1,2 Jason R. Tregellas,2 Laetitia Thompson,2 Manish Dalwani,2 Elizabeth Owens,1 Thomas Crowley,2 a Marie Banich2,3
Konečná upravená verzia tohto článku vydavateľa je k dispozícii na stránke Biol Psychiatry
Pozri ďalšie články v PMC to citát publikovaný článok.
abstraktné
pozadia
Chronická expozícia drogám závislosti spôsobuje bunkové adaptácie v orbitofrontálnom kortexe (OFC) a súvisiace limbicko-prefrontálne dráhy, ktoré môžu byť základom správania súvisiaceho so zneužívaním. Sklon k riskantným rozhodnutiam napriek podstatným negatívnym dôsledkom môže byť sprostredkovaný mediálnou OFC dysfunkciou u jednotlivcov závislých od látok (SDI). Testovali sme hypotézu, že mediálny objem OFC šedej hmoty (GM) by bol nižší v SDI v porovnaní s kontrolami.
Metódy
Zúčastnilo sa devätnásť SDI a 20 kontrol. SDI boli závislé od 2 alebo viacerých látok, najčastejšie kokaínu, amfetamínu a alkoholu s priemerným trvaním abstinencie 4.7, 2.4 a 3.2 roka. Fotografie s vysokým rozlíšením T1 boli získané na 3T MR systéme. Spracovanie a analýzy obrazu sa uskutočňovali pomocou morfometrie na báze voxelu (VBM) implementovanej v SPM5. Rozdiely v regionálnom objeme GM sa testovali pomocou analýzy kovariančného modelu, ktorý sa meniť pre globálny GM a vek. Štatistické mapy boli stanovené na p <05, korigované na viacnásobné porovnania. Mediálny objem GM OFC koreloval s behaviorálnym výkonom pri modifikovanej úlohe hazardu.
výsledky
V bilaterálnom mediálnom OFC v SDI bol v porovnaní s kontrolami nižší GM objem. Tam bola malá, ale významná korelácia medzi mediálnym OFC GM a pretrvávaním hrania vysoko rizikových balíčkov na modifikovanú hazardnú úlohu.
Závery
Toto je prvý dokument na použitie VBM s korekciou celého mozgu na viacnásobné porovnania v SDI po dlhšej abstinencii. Redukovaný mediálny OFC GM môže odrážať dlhodobé adaptácie v rámci odmeňovacieho obvodu, ktorý je základom patologického rozhodovania o látkovej závislosti.
úvod
Závislosť od substancie je charakterizovaná abnormálnym cieleným správaním a bola konceptualizovaná ako patologická usurpácia kortiko-striatálneho limbického správania sprostredkujúceho odmeňovanie (1,2,3,4). Predpokladá sa, že dlhodobé bunkové zmeny v prefrontálnom kortexe spojené s opakovanou expozíciou liečivám sprostredkúvajú nefunkčné cieľovo orientované správanie a zhoršené rozhodnutia, ktoré vedú k závislosti na konečnej fáze.
Neuroimagingové štúdie sú dôkazom funkčnosti (5,6,7,8) a štrukturálnych abnormalít v orbitofrontálnom kortexe (OFC) v látkovej závislosti. Liu a kol. v porovnaní s kontrolami zistili menšie prefrontálne, ale nie temporálne kortexy u užívateľov \ t9). Štúdie využívajúce morfometriu založenú na voxeli (VBM) zistili zníženú mediálnu OFC, predný cingulate a insulárne šedé látky u závislých od kokaínu (10) a prefrontálna a temporálna sivá v narkománoch závislých od opiátov (11). V štúdii závislosti na metamfetamíne a infekcii HIV bol metamfetamín spojený so zvýšením objemu lentiformnej šedej hmoty, ale komplikovaný protichodnými účinkami infekcie HIV na objem mozgu. Obmedzenie týchto štúdií bolo opakovanie užívania nelegálnych drog v porovnaní s časom MR skenovania. Je to dôležité, pretože a) niektoré účinky lieku na nervový substrát môžu byť reverzibilné, ako sa ukázalo pri alkohole (12,13,14) a b) neurálne substráty, ktoré sa podieľajú na akútnych účinkoch liečiva, sa pravdepodobne líšia od tých, ktoré sú základom závislosti na konečnom štádiu (2). Súčasná štúdia sa teda snažila určiť model straty šedej hmoty u jedincov závislých od látky (SDI) po dlhšej abstinencii.
Údaje použité v tejto štúdii boli zozbierané ako súčasť štúdie, v ktorej sme hlásili zníženú prefrontálnu mozgovú aktivitu v SDI v porovnaní s kontrolami počas rozhodovania (15). Úlohou bola modifikovaná úloha Iowa Gambling Task (IGT), ktorá simuluje neistotu a odmeňovanie rozhodovania v reálnom živote, ktoré bolo pôvodne vyvinuté na testovanie zhoršeného rozhodovania u pacientov s ventrálnymi mediálnymi prefrontálnymi kortexovými léziami (16). Tieto výsledky rozširujeme tu určením, či je objem mediálnej OFC šedej hmoty v abstinentnom SDI v porovnaní s kontrolami nižší
Metódy
Predmety
Na tejto štúdii sa zúčastnilo tridsaťdeväť pacientov, vrátane 20 kontrol (14 ženy / 6men, 33 SD 11 rokov) a 19 závislých osôb (SDI) (9 ženy / muži 10, 35 SD 7 rokov). SDI boli prijatí na University of Colorado School of Medicine Addiction Research and Treatment Service (ARTS), čo je dlhodobá služba rezidenčnej liečby. Kritériá pre začlenenie zahŕňali závislosť od jednej alebo viacerých nezákonných látok s použitím kritérií DSM-IV. Kritériá zaradenia do kontrol neboli diagnostikované zneužívanie látok alebo závislosť. Vylučovacie kritériá pre všetkých účastníkov zahŕňali neurologické ochorenia, schizofréniu alebo bipolárnu poruchu, predchádzajúcu významnú traumu hlavy, pozitívny stav HIV, cukrovku, hepatitídu C alebo iné závažné zdravotné ochorenie a IQ menej ako 80. Všetci účastníci poskytli písomný informovaný súhlas schválený Colorado Multiple Institutional Review Board.
Behaviorálne opatrenia
V SDI sa merala závislosť od liečiva pomocou počítačového kompartmentu International Integrated Diagnostic Interview (CIDI) - Modul na zneužitie látky (SAM) (CIDI-SAM) (17). CIDI-SAM je štruktúrovaný rozhovor určený pre vyškolených, laických anketárov a preukázalo sa, že má dobrú test-retest a inter-rater spoľahlivosť (18). Pre každé liečivo bol zaznamenaný počet symptómov a dátum posledného použitia. CIDI-SAM nebol podaný na kontrolu. Údaje o výkonnosti modifikovanej úlohy hazardných hier boli k dispozícii pre 34 (ovládacie prvky 15, 19 SDI) subjektov 39. Použili sme modifikáciu Iowa Gambling Task (IGT) upravenú pre experiment fMRI (16). Podrobnosti o úlohe boli predtým popísané (15). Tam boli 80 skúšky, pre ktoré si subjekt vybral "Play alebo Pass" a tieto boli rozdelené do 2 časové bloky, čoskoro a neskoro. Počet prípadov, v ktorých sa jednotlivec rozhodol hrať „zlé“ balíčky na začiatku v porovnaní s neskorými skúškami, bol spočítaný. Opakovaná analýza rozptylu (rmANOVA) s použitím IQ, vzdelania a veku ako kovariantov bola vykonaná v SPSS analýze pre účinky skupinovej interakcie po čase.
IQ bola meraná na základe dvojzložkovej Wechslerovej skrátenej škály inteligencie, v ktorej boli podávané subtesty vo slovníkoch a Matrix Reasoning.
MR Imaging
Obrázky boli získané na MR skeneri 3.0T celého tela (General Electric, Milwaukee, WI) s použitím štandardnej cievky s kvadratúrnou hlavou. Sekvencia SPGR-IR s vysokou rozlišovacou schopnosťou 3D T1 používa nasledujúce parametre: TR = 45, TE = 20, FA = 45, 2562 matica, 240 mm2 FOV (.9 × .9 mm2 v rovine), hrúbka rezu 1.7 mm, koronálna rovina. Čas skenovania bol 9 ′ 24 ″. Neuroradiológ (JT) vyhodnotil anatomické obrazy pre pohybové artefakty a obrázky EPI T2 * pre hrubé štrukturálne abnormality, najmä encefalomalaciu. Žiadne štúdie neboli vylúčené.
Spracovanie obrazu a štatistiky
Spracovanie obrazu sa uskutočnilo pomocou Voxel-morfometrickej sady nástrojov (VBM5.1) (http://dbm.neuro.uni-jena.de/vbm/) implementované v SPM5 beží na Matlab 7.5. VBM v SPM5 kombinuje tkanivovú segmentáciu, korekciu zaujatosti a priestorovú normalizáciu do jednotného modelu (19). Skryté Markov Random Fields boli použité na zlepšenie presnosti segmentácie tkaniva (stredné HMRF 0.3). V opačnom prípade boli použité predvolené parametre. Jednotlivé mozgy boli normalizované na mapy pravdepodobnosti tkanív poskytnuté Medzinárodným konzorciom pre mapovanie mozgu (ICBM). Gaussovo jadro 12 mm FWHM malo za následok konečné vyhladenie 14 × 15 × 14 mm3. Na druhej úrovni sa údaje z celého mozgu modelovali naprieč skupinami pomocou analýzy kovariancie (ANCOVA) s celkovým objemom a vekom GM ako kovariátami. Účinky celkového objemu GM boli odstránené, aby bolo možné odvodiť regionálne rozdiely v objeme GM. Bola použitá maska absolútneho prahu 1. Štatistické mapy boli stanovené na prahu na úrovni klastra p <05, korigované na viacnásobné porovnanie pomocou chyby rodiny (FWE) a prah na úrovni voxelov p <005. Na zabezpečenie platnosti štatistík na úrovni klastra bola použitá neizotropná korekcia plynulosti (20).
Mediálna oblasť záujmu OFC (ROI)
Na potvrdenie analýz celého mozgu bola vykonaná analýza ROI pravého a ľavého mediálneho OFC pomocou knižnice ROI automatizovaného anatomického značenia (AAL) v toolboxe Marsbar SPM (21,22).
Korelácia medzi objemom GM a rozhodovacím správaním
GM objem bol získaný z voxelu, ktorý zodpovedá globálnym maximám skupinového diferenčného modelu, ktorý je lokalizovaný na mediálnom OFC (-5, 53, -5, MNI) (Obrázok 1). Čiastočná korelácia medzi objemom GM a údajmi o správaní upravenými o IQ, vzdelanie a celkový GM sa považovala za významnú pri p <05, 1-chvost. Použil sa jednostranný test, pretože sa predpokladalo, že vyšší GM koreluje s väčším vyhýbaním sa „zlým“ kartám.
Korelácia medzi objemom GM a počtom príznakov CIDI
Pre každé liečivo CIDI-SAM vygeneroval počet symptómov (celkový súčet 11, závislosť od 7 a symptómy zneužívania 4). Bola vykonaná čiastočná korelácia medzi počtom symptómov a mediálnym objemom OFCGM, upravená pre celkový GM, IQ a vek.
Vplyv pohlavia na objem GM a rozhodovacie správanie
2 × 2 (pohlavie, skupina) ANOVA s kovariantami veku a celkového GM a korekciou viacnásobného porovnania sa vykonala vyhodnotením hlavného účinku pohlavia a pohlavia na interakcie skupiny na objeme GM a rozhodovacom správaní.
výsledky
Medzi skupinami nebol rozdiel medzi vekom alebo pohlavím. Medzi skupinami boli rozdiely vo vzdelaní a IQ. IQ a vzdelanie boli korelované (p = .03). Tabuľka 1 uvádza počet SDI kritérií pre závislosť alebo zneužívanie. Bola zaznamenaná značná variabilita trvania abstinencie naprieč rôznymi liekmi a medzi nimi. Priemerná abstinencia od kokaínu, alkoholu a amfetamínu bola 4.7, 3.2 a 2.4 rokov.
Analýza celého mozgu
Ovládacie prvky> SDI
Obrázok 1 je farebné prekrytie a sklenený mozog z analýzy celého mozgu pomocou ANCOVA, upravený pre známe vekové hranice a globálne GM. V kontrolných vzorkách bolo signifikantne viac GM špecificky v bilaterálnom mediálnom OFC v porovnaní s SDI. Najvýznamnejším rozdielom bol pravý mediálny OFC ([-5, 53, -3], p <004, korigované). Pridanie IQ ako kovariátu nezmenilo výsledky. Pretože IQ a vzdelávanie významne korelovali, neopakovali sme analýzu s obidvomi premennými.
SDI> Ovládacie prvky
V porovnaní s kontrolami, ktoré používali rovnakú korekciu na úrovni celého mozgového klastra pre viacnásobné porovnania, neboli žiadne významné oblasti zvýšeného GM v SDI.
Analýza ROI
Mediálna ľavá a pravá orbitofrontálna oblasť potvrdila výsledky analýz celého mozgu (kontrola> SDI, Frontal_Med_Orb_Left, t = 3.59, p = 001, Frontal_Med_Orb_Right, t = 2.9, p = 006).
behaviorálna
Na výber zlých balíčkov nebol žiadny hlavný vplyv času alebo skupiny. Kontroly mali tendenciu vyhnúť sa zlým balíčkom vo väčšom rozsahu ako SDI, ale táto interakcia nebola významná (Obrázok 2) (F = .88, p = .3).
Korelácia medzi rozhodovacím výkonom a mediálnym objemom šedej hmoty OFC
Malá, významná negatívna korelácia medzi mediálnym objemom OFC GM a vyhýbaním sa zlým balíčkom bola pozorovaná naprieč skupinami (r = -. 39, p = .01,1-tail). Po zohľadnení veku, vzdelania a IQ zostala korelácia naďalej významná (r = -. 35, p = .03, 1-tail). Korelácia bola vyššia u kontrol (r = -. 37) ako SDI (r = -. 22), ale v dôsledku malých počtov nebola významná v rámci skupiny (Obrázok 3).
Korelácia medzi objemom GM a počtom príznakov CIDI
Medzi SDI nebola žiadna korelácia medzi mediálnym objemom OFC GM a zneužívaním a počtom príznakov závislosti (celkový súčet 11, závislosť od 7 a symptómy zneužívania 4).
Vplyv pohlavia na objem GM a rozhodovacie správanie
Nepozorovali sa významné hlavné účinky pohlavia alebo pohlavia na interakcie skupiny na GM objeme v OFC. Na výkone nebol žiadny rozdiel v pohlaví.
Diskusia
Zistenie redukovanej mediálnej orbitálnej frontálnej kôry (OFC) šedej hmoty (GM) v látke závislej na látke (SDI) v porovnaní s kontrolami je v súlade s predchádzajúcimi štúdiami. Franklin a kol. ako prví, ktorí hlásili nižšie GM u subjektov závislých od kokaínu v porovnaní s kontrolami pomocou metód voxel založených na morfometrii (VBM) (10). Pozorovali nižšiu hustotu GM vo ventrálnom mediálnom OFC, prednom cingulate a anterior insula. Lyoo a kol. zistili nižšie GM v bilaterálnom mediálnom OFC u subjektov závislých od opiátov v porovnaní s kontrolami (\ t11). Menej GM bolo tiež zistené v horných a stredných čelných a predných temporálnych lalokoch. V obidvoch týchto štúdiách pacienti užívali drogy blízko alebo v čase MR skenovania. Vo Franklin a kol. Bol priemerný počet dní kokaínu naposledy použitý pred zobrazením 15. V druhom príspevku boli osoby závislé od opiátov udržiavané na metadóne. Potenciálne dôležitým rozdielom v súčasnej štúdii je teda relatívne predĺžená abstinencia. V tejto kohorte SDI abstinencia v priemere 2.4 rokov pre amfetamín a dlhšie pre iné lieky. Reverzibilné účinky liekov na štruktúru mozgu boli dobre dokumentované pre alkohol. Obnova mozgového objemu, ako sa hodnotí pomocou MRI metód v alkoholoch, sa môže merať v priebehu niekoľkých týždňov a môže trvať mesiace po triezvosti (13,23,12). Zdá sa, že takéto zotavenie je brzdené relapsom (13,14,23). Zatiaľ čo podobné štúdie reverzibilnej straty tkaniva sa nevykonali pri nelegálnych drogách, štúdie PET neuroimaging u pacientov užívajúcich metamfetamín ukazujú zníženie dostupnosti dopamínového transportéra, ktoré zvráti s predĺženou abstinenciou (24). Tieto časové zmeny spojené s ukončením a relapsom podčiarkujú dôležitosť štúdia dlhodobých aj krátkodobých zmien. Dlhodobá abstinencia v našej populácii by teda mohla zodpovedať za relatívne špecifické zmeny mediálneho OFC a naznačuje možnosť, že rozdiely v mediálnom OFC odrážajú pretrvávajúce, trvalé zmeny mozgu.
Orbitofrontálny kortex sa ukázal ako potenciálny nervový substrát pre zhoršenú schopnosť hodnotiť očakávané výsledky vedúce k zlému rozhodovaniu medzi SDI (8,2,4Prostredníctvom svojich spojení s limbickým systémom, OFC integruje asociatívne informácie na vytvorenie reprezentácie očakávaných výsledkov. Chronické užívanie drog vedie k adaptácii nervovej morfológie a bunkovej signalizácie, o ktorej sa predpokladá, že narúšajú kognitívne procesy, ako napríklad rozhodovanie (8). Potkany liečené kokaínom vykazujú deficity v OFC-závislých funkciách, ako je napr.4). U chronických užívateľov kokaínu sú metabolické abnormality relatívne špecifické pre frontálne laloky (7). Ako je uvedené vyššie, niektoré zmeny sú prechodné, ale iné môžu pretrvávať dlho po expozícii lieku (2,25,26)
Naše zistenia sú v súlade s behaviorálnymi štúdiami ukazujúcimi deficit rozhodovania v Iowa Gambling Task (IGT) u pacientov s ventrálnymi mediálnymi OFC léziami (16). Podobne ako pacienti s ventrálnymi mediálnymi frontálnymi léziami, aj SDI sú poškodení IGT (27,28,29,30), hoci poruchy sú menej závažné (\ t30,28,31). To je v súlade s našimi údajmi, ktoré naznačujú, že kontroly sa časom vyhýbajú „zlým“ balíkom viac ako SDI, ale rozdiely neboli významné. Negatívna korelácia medzi mediálnym objemom OFC GM a rozhodnutím vyhnúť sa zlým kartám je v súlade s úlohou OFC pri hodnotení očakávaných výsledkov. Zdá sa, že korelácia bola spôsobená najmä kontrolami, nie SDI. Následne sme analyzovali, či OFC GM koreluje s abstinenciou, pretože takýto vzťah by mohol naznačovať, že chronická expozícia lieku ovplyvnila zistenie OFC GM. Medzi abstinenciou a morfológiou však nebol žiaden vzťah. Na druhej strane nedostatok vzťahu neznamená deficit pred chorobou, keďže k zisteniam by mohlo prispieť množstvo ďalších faktorov vrátane závažnosti drogovej závislosti, počtu alebo typu látok a faktorov životného prostredia. Pravdepodobne zostávajú možnosti pred-morbidného stavu, post-drogového účinku alebo kombinácie.
V porovnaní s kontrolami sme nenašli oblasti významne zvýšeného GM v SDI. Jedna štúdia využívajúca metódy ROI zistila zvýšenie GM v striatum, accumbens a parietálnom kortexe (32). Iní zaznamenali zvýšenie striatálneho objemu u pacientov užívajúcich kokaín (33) av talame a pre-central gyrus u užívateľov marihuany (34) v porovnaní s kontrolami.
Hlavným metodologickým rozdielom medzi naším štúdiom a predchádzajúcimi, ktoré využívajú VBM, je použitie jednotného modelu, ktorý integruje segmentáciu, korekciu zaujatosti a registráciu (19). Ďalším technickým rozdielom je, že snímky MR boli získané v štúdii 3T v tejto štúdii v porovnaní s predchádzajúcimi štúdiami v štúdii 1.5T (10,11,35,14). Aj keď sa neočakáva, že by to malo významný vplyv na výsledky, stojí za zmienku, že štúdie, ktoré kvantifikovali pomer kontrastu k šumu šedej hmoty a bielej hmoty (CNR), zistili vyššiu CNR pri 3T v porovnaní s 1.5 T, keď sú parametre optimalizované (36,37). Očakáva sa, že vyššia hladina šedej hmoty a bielej hmoty bude mať za následok lepšiu segmentáciu tkanív a presnejšie výsledky VBM pre daný priestorový rozlíšenie a pomer signálu k šumu.
Táto štúdia má niekoľko obmedzení. Po prvé, veľkosť vzorky bola mierna (n = 39), hoci v rozsahu podobných štúdií. Po druhé, subjekty boli závislé od viacerých látok, čo vylučovalo závery o účinkoch špecifických pre liek na štruktúru mozgu. Po tretie, abstinencia bola založená na samohodnotení. SDI boli prepustené do rezidenčnej liečby systémom trestného súdnictva, a to buď na základe zneužívania (namiesto väzenia) alebo na základe trestu odňatia slobody a pred prepustením do skúšobnej doby. Predtým, ako sa mohli zúčastniť na tejto štúdii, bola potrebná minimálna doba liečby 2 mesiacov. V dôsledku toho čas v rozptýlení alebo väzení plus 2 mesiacov v ARTS vyústil do relatívne dlhej abstinencie. SDI boli starostlivo sledované a boli podrobené častým pozorovaným testom na moč. Hoci samohodnotenie môže byť nespoľahlivé, je veľmi nepravdepodobné, že by sa vyskytli akútne účinky na lieky. Po štvrté, zistenia skupinových rozdielov a vzťahu medzi správaním a morfológiou sú nepresvedčivé o kauzalite alebo predispozícii. Nakoniec, hoci diagnóza bipolárnej poruchy bola vylučujúca, nešpecificky sme skúmali závažnú depresiu, o ktorej sa ukázalo, že je spojená so zníženým objemom OFC (38).
Na záver sme zistili, že v prípade abstinentných jedincov závislých od látky v porovnaní s kontrolami sme zistili výrazné zníženie objemu GM obmedzeného na bilaterálny medián OFC. Toto je prvý dokument, ktorý uvádza nižší objem GM v tejto populácii konkrétne na strednú OFC s použitím korekcie celého mozgu pre viacnásobné porovnania. Keďže abstinencia bola predĺžená, znížený mediálny OFC GM môže odrážať dlhodobé adaptácie v rámci odmeňovacieho obvodu, ktorý je základom patologického rozhodovania pri látkovej závislosti.
Poďakovanie
Táto publikácia bola podporená Grantovým číslom K08DA1505 od NIH / NIDA a Inštitútom pre výskum patologického hráčstva a príbuzných porúch, Harvard Medical School Division of Addiction (JT) a DA 009842 (MD, TC). Jeho obsah je výlučne zodpovednosťou autorov a nemusí nevyhnutne reprezentovať oficiálne názory NIH. Ďakujeme Kenovi Gaipovi a Julie Millerovej z oddelenia pre liečbu závislostí a výskumu za ich podporu.
poznámky pod čiarou
Finančné zverejnenie: Autori neuviedli žiadne biomedicínske finančné záujmy ani potenciálne konflikty záujmov.
Zrieknutie sa zodpovednosti vydavateľa: Toto je súbor PDF s neupraveným rukopisom, ktorý bol prijatý na uverejnenie. Ako službu pre našich zákazníkov poskytujeme túto skoršiu verziu rukopisu. Rukopis sa podrobí kopírovaniu, sádzaniu a preskúmaniu výsledného dôkazu skôr, ako sa uverejní vo svojej konečnej podobe. Upozorňujeme, že počas výrobného procesu môžu byť zistené chyby, ktoré by mohli mať vplyv na obsah, a všetky právne zrieknutia sa zodpovednosti, ktoré sa vzťahujú na časopis.
Zoznam referencií
;