Rozhodovanie Orbitofrontal Cortex a drogová závislosť (2006)

PMCID: PMC2430629

NIHMSID: NIHMS52727

Konečná upravená verzia tohto článku vydavateľa je k dispozícii na stránke Trendy Neurosci

Pozri ďalšie články v PMC to citát publikovaný článok.

Prejsť na:

abstraktné

Orbitofrontálna kôra, ako súčasť prefrontálneho kortexu, sa podieľa na výkonnej funkcii. Avšak v tejto širokej oblasti sa orbitofrontálna kôra vyznačuje jedinečným vzorom spojení s kľúčovými subkortikálnymi asociatívnymi učiacimi uzlami, ako je napríklad bazolaterálna amygdala a nucleus accumbens. Na základe týchto prepojení je orbitofrontálna kôra jedinečne umiestnená na to, aby použila asociatívne informácie na premietnutie do budúcnosti a aby využila hodnotu vnímaných alebo očakávaných výsledkov na usmerňovanie rozhodnutí. Tento prehľad sa bude zaoberať nedávnymi dôkazmi, ktoré podporujú tento návrh, a preskúma dôkazy o tom, že strata tohto signálu, ako výsledok zmien vyvolaných drogami v týchto mozgových okruhoch, by mohla zodpovedať za maladaptívne rozhodovanie, ktoré charakterizuje drogovú závislosť.

úvod

Naša schopnosť tvoriť očakávania o vhodnosti alebo hodnote blížiacich sa udalostí je základom väčšiny našich emócií a správania. V skutočnosti sú dve široké funkcie zásadne podchytené vytvorením takýchto očakávaní. Na jednej strane očakávania usmerňujú naše okamžité správanie, čo nám umožňuje sledovať ciele a vyhnúť sa možnému poškodeniu. Na druhej strane možno očakávania porovnávať so skutočnými výsledkami s cieľom uľahčiť učenie, aby sa budúce správanie mohlo stať adaptívnejším. Obe tieto funkcie vyžadujú, aby informácie o očakávaných výsledkoch boli uchovávané v pamäti tak, aby ich bolo možné porovnať a integrovať s informáciami o vnútornom stave a aktuálnych cieľoch. Takýto integračný proces generuje signál, ktorý budeme označovať ako očakávaný výsledok, termín dlho používaný učiacimi sa teoretikmi na označenie interného zastúpenia následkov, ktoré pravdepodobne budú nasledovať špecifický akt [1]. Očakáva sa, že narušenie takéhoto signálu vytvorí nespočetné množstvo ťažkostí, v schopnosti prijímať adaptované rozhodnutia a poučiť sa z negatívnych dôsledkov rozhodnutí. V tomto prehľade najprv popíšeme nedávne dôkazy, že orbitofrontálna kôra (OFC) hrá kľúčovú úlohu pri vytváraní a využívaní očakávaných výsledkov. Následne sa budeme zaoberať nedávnymi dôkazmi, že maladaptívne rozhodnutia, ktoré charakterizujú drogovú závislosť, čiastočne odrážajú narušenie tohto signálu v dôsledku zmien vyvolaných drogami v OFC a súvisiacich oblastiach mozgu.

Neurálna aktivita v OFC a OFC-dependentnom správaní odráža kľúčovú úlohu OFC pri vytváraní očakávaných výsledkov

Schopnosť udržiavať informácie tak, aby ich bolo možné manipulovať, integrovať s inými informáciami a potom použiť na vedenie správania, bola rôzne opísaná ako pracovná, scratchpadová alebo reprezentačná pamäť, a závisí to predovšetkým od prefrontálneho kortexu [2]. V rámci prefrontálneho kortexu je OFC svojím spojením s limbickými oblasťami jednoznačne umiestnená tak, aby umožňovala asociatívnym informáciám o výsledkoch alebo dôsledkoch prístupu k reprezentačnej pamäti (Box 1). Čoraz viac štúdií naznačuje, že v OFC je prítomný nervový korelát očakávanej hodnoty výsledkov. Štúdie humánneho neuroimagingu napríklad ukazujú, že zmeny prietoku krvi v OFC počas predvídania očakávaných výsledkov a tiež v prípade, že hodnota očakávaného výsledku je upravená alebo nedoručená [3-6]. Zdá sa, že táto aktivácia odráža motivačnú hodnotu týchto položiek a je dodržaná, keď sa tieto informácie používajú na usmerňovanie rozhodnutí [7]. Tieto výsledky naznačujú, že neuróny v OFC zvyšujú aktivitu pri spracovaní takýchto informácií. Preto sa neurálna aktivita v OFC, ktorá predchádza predpokladaným odmenám alebo trestom, zvyšuje, čo zvyčajne odráža stimulačné hodnoty týchto výsledkov [8-11]. Napríklad, keď sú opice prezentované s vizuálnymi podnetmi spárovanými s odlišne preferovanými odmenami, neuróny v OFC požiari selektívne podľa toho, či očakávaný výsledok je uprednostňovaná alebo nepreferovaná odmena v rámci tohto skúšobného bloku [10]. Okrem toho, Roesch a Olson [11] nedávno preukázali, že streľba v OFC sleduje niekoľko ďalších špecifických metrík výstupnej hodnoty. Napríklad neuróny sa oheň odlišujú o odmenu v závislosti od jej očakávanej veľkosti, predpokladaného času potrebného na jej získanie a možných averzívnych následkov spojených s nevhodným správaním [11,12].

Box 1. Anatómia orbitofrontálneho okruhu u potkanov a primátov

Rose a Woolsey [53] navrhli, aby prefrontálny kortex mohol byť definovaný skôr projekciami mediodorsálneho talamu (MD) než „stratiografickou analógiou“ [54]. Táto definícia poskytuje základ, na ktorom možno definovať prefrontálne homológy naprieč druhmi. Avšak, to sú funkčné a anatomické podobnosti, ktoré skutočne definujú homológne oblasti (obrázok I tohto poľa).

U potkanov môže byť MD rozdelený do troch segmentov [55,56]. Projekcie zo stredných a stredných segmentov MD definujú oblasť, ktorá zahŕňa orbitálne oblasti a ventrálne a dorzálne agranulárne ostrovné kortikuly [55-58]. Tieto oblasti MD u potkanov dostávajú priame afenzity z amygdaly, mediálneho temporálneho laloku, ventrálnej pallidum a ventrálnej tegmentálnej oblasti a dostávajú čuchový vstup z piriformného kortexu [55,56,59]. Tento model konektivity je podobný vzoru mediálne umiestneného magnocelulárneho delenia MD primáta, ktorý definuje orbitálne prefrontálne rozdelenie primátov [60-62]. Takto definovaná oblasť v orbitálnej oblasti prefrontálneho kortexu potkanov pravdepodobne dostane vstup z talamu, ktorý je veľmi podobný tomu, ktorý dosahuje primárny orbitálny prefrontálny kortex. Na základe tohto modelu vstupu boli čiastočne navrhnuté projekčné polia mediálneho a centrálneho MD v orbitálnych a agranulárnych ostrovných oblastiach potkanej prefrontálnej kortexu ako homológne pre orbitofrontálnu oblasť primátov [55,57,63-65]. Tieto oblasti u hlodavcov zahŕňajú dorzálnu a ventrálnu agranulárnu insulóznu kortex a laterálne a ventrolaterálne orbitálne oblasti. Táto koncepcia krysej orbitofrontálnej kôry (OFC) nezahŕňa stredný alebo ventromediálny orbitálny kortex, ktorý leží pozdĺž mediálnej steny hemisféry. Táto oblasť má vzory pripojenia s MD a inými oblasťami, ktoré sú viac podobné iným oblastiam na mediálnej stene.

Ďalšie dôležité spojenia zdôrazňujú podobnosť medzi krysím OFC a primátom OFC. Snáď najpozoruhodnejšie sú vzájomné súvislosti s bazolaterálnym komplexom amygdaly (ABL), regiónu, o ktorom sa predpokladá, že je zapojený do afektívnych alebo motivačných aspektov učenia [66-74]. V prípade primátov sa tieto spojenia použili na vysvetlenie špecifických podobností v abnormalitách správania vyplývajúcich z poškodenia OFC alebo ABL [14,17,75-77]. Recipročné spojenia medzi bazolaterálnou amygdala a oblasťami v potkaních OFC, najmä agranulárnej insulóznej kortexu [58,78-80], naznačujú, že interakcie medzi týmito štruktúrami môžu byť podobne dôležité pre reguláciu behaviorálnych funkcií u potkanov. Okrem toho, u potkanov aj primátov, OFC poskytuje silnú eferentnú projekciu do nucleus accumbens, prekrývajúcu sa s inerváciou z limbických štruktúr, ako je ABL a subikulum [81-84]. Špecifické obvody spájajúce OFC, limbické štruktúry a nucleus accumbens predstavujú pozoruhodnú paralelu medzi druhmi, čo naznačuje možné podobnosti vo funkčných interakciách medzi týmito hlavnými zložkami predného mozgu.81,84,85].

Obrázok I

Externý súbor, ktorý obsahuje obrázok, ilustráciu atď. Názov objektu je nihms52727f4.jpg

Anatomické vzťahy OFC (modré) u potkanov a opíc. Na základe ich štruktúry konektivity s mediodorzálnym talamom (MD, zelená), amygdala (oranžová) a striatum (ružová) sú orbitálne a agranulárne ostrovné oblasti v krysom prefrontálnom kortexe homológne s primátom OFC. V obidvoch druhoch OFC prijíma silný vstup zo senzorických kôrovcov a asociatívnych informácií z amygdaly a vysiela výstupy do motorického systému cez striatum. Každý box znázorňuje reprezentatívny koronárny rez. Ďalšie skratky: AId, dorzálna agranulárna izolácia; AIv, ventrálna agranulárna izolácia; c, centrálne; CD, caudate; LO, laterálny orbitál; m, mediálne; Jadro NAc, nucleus accumbens; rABL, rostrálna bazolaterálna amygdala; VO, ventrálny orbitál, vrátane ventrolaterálnych a ventromediálnych orbitálnych oblastí; VP, ventral pallidum.

Zdá sa, že takáto predvídateľná činnosť je spoločnou črtou činnosti streľby v OFC naprieč mnohými úlohami, v ktorých sa udalosti vyskytujú v sekvenčnom a teda predvídateľnom poradí (Box 2). Dôležité je však, že tieto selektívne odozvy možno pozorovať v neprítomnosti akýchkoľvek signálnych podnetov a sú získané, keď sa zvieratá naučia, že konkrétne podnety predpovedajú špecifický výsledok. Inými slovami, táto selektívna aktivita predstavuje očakávanie zvieraťa na základe skúseností s pravdepodobnými výsledkami. Tieto znaky sú znázornené na obr Obrázok 1, ktorý ukazuje populačnú odozvu OFC neurónov zaznamenaných u potkanov, keď sa učia a zvrátia nové problémy so zápachom [8,9,13]. V tejto jednoduchej úlohe sa musí potkan naučiť, že jeden zápach predpovedá odmenu v blízkej tekutine, zatiaľ čo druhý zápach predpovedá trest. Čoskoro v učení, neuróny v OFC reagujú na jeden, ale nie na iný výsledok. Zároveň neuróny tiež začínajú reagovať v očakávaní svojho preferovaného výsledku. Počas niekoľkých štúdií vyvinula 15 – 20% neurónov v OFC takúto aktivitu v tejto úlohe, streľba v očakávaní buď prezentácie sacharózy alebo chinínu [.8,9,13]. Aktivita v tejto nervovej populácii odráža hodnotu očakávaných výsledkov, udržiavanú v tom, čo sme tu definovali ako reprezentačnú pamäť.

Box 2. Orbitofrontálna aktivita poskytuje trvalý signál o hodnote blížiacich sa udalostí

Orbitofrontálna kôra (OFC) má dobrú pozíciu na použitie asociatívnych informácií na predpovedanie a potom signalizovanie hodnoty budúcich udalostí. Hoci hlavný text tohto prehľadu sa zameriava na aktivitu počas oneskorenia pred odmenami na izolovanie tohto signálu, logickým rozšírením tohto argumentu je, že aktivita v OFC kóduje tento signál počas vykonávania úlohy. OFC tak poskytuje priebežný komentár k relatívnej hodnote súčasného stavu a možným uvažovaným postupom.

Táto úloha je evidentná v aktivite streľby neurónov OFC počas vzorkovania podnetov, ktoré predpovedajú odmenu alebo trest [86-88]. Napríklad u potkanov, ktorí boli vyškolení na vykonávanie úlohy 8-zápachovej diskriminácie, pri ktorej boli štyri pachy spojené s odmenou a štyri pachy boli spojené s neodmenou, boli OFC neuróny silnejšie ovplyvnené asociatívnym významom zápachových podnetov než pomocou skutočné hodnoty zápachu [87]. Ak je identita zápachu irelevantná, OFC neuróny budú ignorovať túto senzorickú vlastnosť cue. Preukázali to Ramus a Eichenbaum [89], ktorý trénoval potkany v nepretržitej odloženej úlohe s nepretržitým oneskorením, v ktorej relevantná konštrukcia spojená s odmenou nie je identita zápachu, ale porovnanie „zápasu“ alebo „nesúladu“ medzi pokynom predchádzajúci proces. Zistili, že 64% responzívnych neurónov tento rozdiel-non-match porovnáva, zatiaľ čo iba 16% vystrelil selektívne na jeden z pachov.

Hoci cue-selektívne vypaľovanie bolo interpretované ako asociatívne kódovanie, navrhujeme, aby táto neurónová aktivita skutočne predstavovala priebežné hodnotenie potenciálnych výsledkov zvieraťom. Selektívne vypaľovanie týchto neurónov teda jednoducho neodráža skutočnosť, že určitá tágo bolo spoľahlivo spojené s konkrétnym výsledkom v minulosti, ale namiesto toho odráža úsudok zvieraťa za súčasných okolností, ktorý na základe týchto asociačných informácií bude viesť k tomuto výsledku v budúcnosti. Tento úsudok je reprezentovaný ako hodnota tohto konkrétneho výsledku vo vzťahu k vnútorným cieľom alebo túžbam a tieto očakávania sa neustále aktualizujú. Pálenie v OFC teda v podstate odráža očakávanú hodnotu nasledujúceho stavu, ktorý bude generovaný vzhľadom na konkrétnu odozvu, či je tento stav primárnym posilňovačom alebo jednoducho krokom k tomuto konečnému cieľu. V súlade s týmto návrhom z prehľadu literatúry vyplýva, že kódovanie v OFC spoľahlivo rozlišuje mnohé udalosti, dokonca aj tie, ktoré boli odstránené z aktuálneho odmeňovania, ak poskytujú informácie o pravdepodobnosti budúcej odmeny (obrázok I tohto poľa). Napríklad pri výcviku proti zápachu, OFC neuróny požiaru v očakávaní nosa-poke, ktorý predchádza odberu vzoriek zápachu. Odozva týchto neurónov sa líši podľa toho, či je sled nedávnych štúdií [87,90] alebo miesto [91] predpovedá vysokú pravdepodobnosť odmeny.

Obrázok I

Externý súbor, ktorý obsahuje obrázok, ilustráciu atď. Názov objektu je nihms52727f5.jpg

Neurálna aktivita v OFC v očakávaní pokusných udalostí. Neuróny v potkaních OFC boli zaznamenané počas vykonávania 8-zápachovej, Go-NoGo odorovej úlohy. Aktivita v štyroch rôznych orbitofrontálnych neurónoch je znázornená, synchronizovaná na štyri rôzne úlohy (A-d), Aktivita je zobrazená v rastrovom formáte na vrchu a ako histogram času peri-eventu v dolnej časti každého panela; štítky na každom obrázku označujú synchronizačnú udalosť a všetky udalosti, ktoré sa vyskytli pred alebo po nástupe svetla (LT-ON), poke poke (OD-POK), nástupe zápachu (OD-ON), vode poke (WAT-POK) alebo dodávke vody (WAT-DEL). Čísla označujú počet pokusov (n) a počet hrotov za sekundu. Štyri neuróny vystrelili v súvislosti s inou udalosťou a vypálenie každého neurónu sa zvýšilo v očakávaní tejto udalosti. Prispôsobené, s povolením, z [87].

Obrázok 1 

Signalizácia očakávaných výsledkov v orbitofrontálnom kortexe. Čierne stĺpce ukazujú odozvu na štúdiách zahŕňajúcich uprednostňovaný výsledok neurónov v post-kritickej fáze. Biele stĺpce ukazujú odozvu na neuprednostnený výsledok. Aktivita je synchronizovaná ...

Po učení sa tieto neuróny aktivujú podnetmi, ktoré predpovedajú ich preferované výsledky, čím signalizujú očakávaný výsledok ešte predtým, ako sa uskutoční odpoveď. Toto je evidentné v odpovedi populácie uvedenej v prílohe. \ T Obrázok 1, ktorý vykazuje vyššiu aktivitu, po učení, ako odozvu na tábor zápachu, ktorý predpovedá výhodný výsledok populácie neurónov. Tieto signály by umožnili zvieraťu využiť očakávania pravdepodobných výsledkov na usmernenie odpovedí na podnety a na uľahčenie učenia v prípade porušenia očakávaní.

Predstava, že OFC riadi správanie signalizáciou očakávaných výsledkov, je v súlade s účinkami poškodenia OFC na správanie. Tieto účinky sú typicky evidentné, keď nie je možné vybrať vhodnú reakciu pomocou jednoduchých asociácií, ale namiesto toho vyžaduje, aby sa očakávané výsledky výsledkov časom integrovali alebo aby sa porovnali medzi alternatívnymi reakciami. Napríklad ľudia s poškodením OFC nie sú schopní primerane riadiť správanie na základe dôsledkov svojich činností v úlohe Iowa v hazardných hrách [14]. V tejto úlohe si musia účastníci vybrať z balíčkov kariet s rôznymi odmenami a pokutami na kartách. Na to, aby sa mohli uskutočniť výhodné voľby, musia byť subjekty schopné časom integrovať hodnotu týchto rôznych odmien a trestov. Jednotlivci s poškodením OFC spočiatku vyberajú paluby, ktoré prinášajú vyššie odmeny, čo naznačuje, že môžu použiť jednoduché asociácie na priame správanie podľa veľkosti odmeny; nedokážu však zmeniť svoje odpovede, aby odrážali občasné veľké pokuty v týchto balíkoch. Integráciu informácií o príležitostných pravdepodobnostných sankciách by uľahčila schopnosť udržiavať informácie o hodnote očakávaného výsledku v reprezentatívnej pamäti po uskutočnení voľby, aby bolo možné rozpoznať porušenia tohto očakávania (príležitostné tresty). Tento deficit je analogický s reverznými deficitmi preukázanými u potkanov, opíc a ľudí po poškodení OFC [15-21].

Táto schopnosť uchovávať informácie o očakávaných výsledkoch v reprezentačnej pamäti bola tiež skúmaná v nedávnej štúdii, v ktorej subjekty uskutočnili voľby medzi dvoma stimulmi, ktoré predpokladali trest alebo odmenu pri rôznych úrovniach pravdepodobnosti [22]. V jednej časti tejto štúdie dostali subjekty spätnú väzbu o hodnote výsledku, ktorý si nevybrali. Normálni jedinci boli schopní využiť túto spätnú väzbu na moduláciu svojich emócií o svojej voľbe a naučiť sa robiť lepšie rozhodnutia v budúcich skúškach. Napríklad malá odmena ich urobila šťastnejšími, keď vedeli, že sa vyhli veľkému trestu. Jednotlivci s poškodením OFC vykazovali normálne emocionálne reakcie na odmeny a tresty, ktoré vybrali; spätná väzba o nevybranom výsledku však nemala žiadny vplyv na ich emócie ani na ich následný výkon. To znamená, že boli šťastní, keď dostali odmenu, ale neboli šťastnejší, ak boli informovaní, že sa tiež vyhli veľkému trestu. Toto poškodenie je v súlade s úlohou OFC pri udržiavaní asociatívnych informácií v reprezentatívnej pamäti na porovnanie rôznych očakávaných výsledkov. Bez tohto signálu nemôžu jednotlivci porovnávať relatívnu hodnotu vybraných a nevybraných výsledkov, a preto nedokážu použiť tieto porovnávacie informácie na moduláciu emocionálnych reakcií a uľahčenie učenia.

Hoci tieto príklady odhaľujú, priamejšia demonštrácia rozhodujúcej úlohy OFC pri vytváraní očakávaných výsledkov pri usmerňovaní rozhodovania pochádza z posilnenia devalvačných úloh. Tieto úlohy hodnotia kontrolu správania internou reprezentáciou hodnoty očakávaného výsledku. Napríklad v pavlovskej verzii tohto postupu (Obrázok 2), potkany sa najprv vyškolia, aby spojili svetelné tágo s jedlom. Po ustálenej odpovedi na svetlo sa hodnota jedla zníži spárovaním s chorobou. Následne, v teste sondy, je svetelné tágo prezentované opäť v nezmenenom zániku. Zvieratá, ktoré sa zúčastnili na párovaní potravy, reagujú menej na svetelnú stopu, než na kontroly bez devalvácie. Dôležité je, že tento pokles odpovedí je zrejmý od začiatku relácie a je prekrytý normálnym poklesom v odpovedi, ktorý je výsledkom učenia o zániku počas relácie. Toto počiatočné zníženie odpovedí musí odrážať použitie vnútornej reprezentácie súčasnej hodnoty potraviny v kombinácii s pôvodným združením svetelných potravín. Úlohy posilňovania devalvácie teda poskytujú priame meranie schopnosti manipulovať a využívať očakávania výsledkov na riadenie správania.

Obrázok 2 

Účinky neurotoxických lézií orbitofrontálneho kortexu (OFC) na výkonnosť pri devalvačnej úlohe zosilňovača. () Kontrolné potkany a potkany s bilaterálnymi neurotoxickými léziami OFC boli trénované tak, aby spájali podmienený stimul (CS, svetlo) s ...

Potkany s léziami OFC nepreukázali žiadny vplyv devalvácie na podmienenú reakciu v tejto paradigme, napriek normálnemu kondicionovaniu a devalvácii výsledku [23]. Inými slovami, naďalej reagujú na svetelnú stopu a pokúšajú sa získať potravu, aj keď ju nespotrebujú, ak je prezentovaná (Obrázok 2). Dôležité je, že potkany s poškodením OFC vykazujú normálnu schopnosť uhasiť svoje reakcie v rámci testovacej relácie, čo dokazuje, že ich deficit neodráža všeobecnú neschopnosť inhibovať podmienené reakcie [24]. OFC má skôr špecifickú úlohu pri kontrole podmienených reakcií podľa vnútorných reprezentácií novej hodnoty očakávaného výsledku. V súlade s tým, OFC lézie vykonané po učení naďalej ovplyvňujú správanie v tejto úlohe [25]. Podobné výsledky boli zaznamenané u opíc vyškolených na vykonanie inštrumentálnej verzie tejto úlohy [19].

Potkany s léziami OFC tiež vykazujú neurofyziologické zmeny v následných oblastiach, ktoré sú v súlade so stratou očakávaných výsledkov. V jednej štúdii [26], odozvy boli zaznamenané z jednotlivých jednotiek v bazolaterálnej amygdale, oblasti, ktorá dostáva projekcie z OFC, u potkanov, ktorí sa učili a zvrátili novú diskrimináciu zápachu v opísanej úlohe. Za týchto podmienok, OFC lézie narušili výsledok-očakávaný výboj normálne pozorovaný v bazolaterálnej amygdale. Okrem toho, bez vstupu OFC, neuróny basolaterálnej amygdaly sa stali selektívnejšími cue oveľa pomalšie, najmä potom, čo sa zvrátili asociácie cue-result. Pomalšie asociatívne kódovanie v bazolaterálnej amygdale ako výsledok OFC lézií, najmä počas zvratu, je v súlade s myšlienkou, že očakávania výsledkov uľahčujú učenie v iných štruktúrach, najmä keď sú očakávania porušené tak, ako sú v obráteniach. Zdá sa teda, že OFC vytvára a reprezentuje očakávania výsledkov, ktoré sú rozhodujúce nielen pre vedenie správania podľa očakávaní o budúcnosti, ale aj pre schopnosť poučiť sa z porušovania týchto očakávaní. Bez tohto signálu sa zvieratá zapájajú do maladaptívneho správania, poháňaného predchádzajúcimi narážkami a návykmi stimulačných reakcií, a nie kognitívnou reprezentáciou výsledku alebo cieľa.

Návykové správanie a očakávaný výsledok

Nedávne zistenia naznačujú, že táto koncepcia funkcie OFC má čo ponúknuť pochopenie drogovej závislosti. Podľa Diagnostický a štatistický manuál duševných porúch [27], diagnóza závislosti od látky vyžaduje, aby jednotlivec vykazoval neschopnosť kontrolovať svoje správanie pri hľadaní drog napriek nepriaznivým dôsledkom. Takéto návykové správanie je charakterizované rôzne ako kompulzívna, impulzívna, perzistentná alebo pod kontrolou podnetov spojených s drogami. Okrem toho sa často pozoruje napriek deklarovanej túžbe zo strany závislých zastaviť. Diagnóza závislosti od látky teda vyžaduje podobný vzor správania ako u potkanov poškodených OFC, opíc a ľudí.

Preto je závislosť od drog spojená so zmenami v štruktúre a funkcii OFC. Napríklad, zobrazovacie štúdie závislých odhaľujú neustále abnormality v prietoku krvi v OFC [28-33] (pre vynikajúcu kontrolu pozri [34]). Závislí od alkoholu a kokaínu vykazujú zníženie základných meraní aktivácie OFC počas akútneho abstinenčného stavu a dokonca aj po dlhom období abstinencie. Naopak, počas vystavenia podnetom súvisiacim s drogami, závislí ukazujú nadmernú aktiváciu OFC, ktorá koreluje so stupňom túžby, ktorú zažívajú. Tieto zmeny sú spojené s poruchami správania závislými od OFC u narkomanov [35-39]. Napríklad užívatelia alkoholu a kokaínu vykazujú podobné, aj keď nie v priemere tak závažné, poškodenie úlohy hazardných hier, ako bolo opísané skôr, ako aj jednotlivci s léziami OFC. Podobne aj iné laboratórne testy rozhodovania ukázali, že užívatelia amfetamínu trvajú dlhšie a je menej pravdepodobné, že si vyberú najvhodnejšiu možnosť ako kontroly. Odrážajú však tieto deficity u niektorých ľudí už existujúcu zraniteľnosť voči závislosti? Alebo sú výsledkom dlhodobých neuroadaptácií vyvolaných liekmi? A ak áno, odrážajú zmeny v štruktúre a / alebo funkcii v rámci OFC, alebo sú výsledkom zmien inde v kortikolimbických sieťach, ktoré napodobňujú účinky OFC lézií?

Na zodpovedanie týchto otázok je potrebné obrátiť sa na zvieracie modely, v ktorých sa návykové drogy podávajú kontrolovaným spôsobom v porovnaní s relatívne pevným genetickým a environmentálnym pozadím. Rastúci počet takýchto štúdií teraz ukazuje, že dlhodobé vystavenie návykovým drogám - a najmä psychostimulanciám - má za následok relatívne dlhotrvajúce zmeny mozgu a správania [.40-50]. Dôležité je, že tieto účinky sa typicky pozorujú mesiace po ukončení a v situáciách správania, ktoré nesúvisia s expozíciou lieku, čo je v súlade s hypotézou, že návykové lieky modifikujú okruhy mozgu, ktoré sú rozhodujúce pre normálnu kontrolu správania. Nedávno niekoľko štúdií preukázalo účinky na OFC. Napríklad u potkanov vyškolených na vlastné podávanie amfetamínu počas niekoľkých týždňov sa uvádza, že vykazujú zníženie dendritickej hustoty chrbtice v OFC o mesiac neskôr [46]. Okrem toho tieto potkany, ktoré boli liečené liekom, vykazovali menšiu prestavbu svojich dendritov ako reakciu na apetitívny inštrumentálny tréning. Tieto nálezy sú obzvlášť pozoruhodné vo svetle zvýšenej hustoty chrbtice, ktorá bola predtým hlásená v mediálnom prefrontálnom kortexe, nucleus accumbens a inde po liečbe psychostimulanciami [41]. Medzi týmito kortikolimbickými oblasťami sa teda OFC javí ako jedinečný pri preukazovaní zníženej synaptickej plasticity po expozícii lieku.

Očakáva sa, že zníženie plasticity v OFC ovplyvní funkcie závislé od OFC. V súlade s týmto predpokladom, potkany, ktorým bol podávaný dvojtýždňový cyklus liečby kokaínom, vykazujú dlhodobé poškodenie správania závislého od OFC. Konkrétne, tieto zvieratá nie sú schopné použiť hodnotu predpovedaných výsledkov na usmernenie svojho správania. V jednom experimente [51], potkanom boli podávané denné injekcie kokaínu počas dvoch týždňov. Viac ako o mesiac neskôr boli tieto potkany testované v Go-NoGo zápachovej diskriminácii. V tejto úlohe sa potkany naučia ísť do tekutého prístavu, aby získali sacharózu potom, čo vonia jeden zápach, a zadržiavajú sa v tom istom tekutom porte, aby sa vyhli chinínu po pachu druhého zápachu. Potkany liečené kokaínom sa naučili tieto diskriminácie rovnakým tempom ako u kontrolných zvierat ošetrených fyziologickým roztokom, ale neboli schopné získať reverziu diskriminácie tak rýchlo, ako boli kontroly. Podobné reverzné deficity boli preukázané aj u primátov, ktorým bol prerušovaný chronický prístup ku kokaínu.43]. Takéto reverzné deficity sú charakteristické pre zvieratá a ľudí s poškodením OFC [15-21], kde sa predpokladá, že odrážajú neschopnosť rýchlo zmeniť etablované správanie. Navrhujeme, aby úloha OFC pri podpore tejto rýchlej flexibility súvisí s jej významom pri signalizácii očakávaných výsledkov [26]. Počas reverzného učenia by porovnanie tohto signálu so skutočným, opačným výsledkom viedlo k vzniku chybných signálov, ktoré sú rozhodujúce pre nové učenie.1]. Bez tohto signálu by sa potkany poškodené OFC naučili pomalšie. Ako sme už diskutovali, neurofyziologický korelát tohto pomalého učenia sa nedávno ukázal v nepružnom asociatívnom kódovaní bazolaterálnych amygdala neurónov v potkanoch s poškodením OFC [26].

Strata tohto signálu je zrejmá aj v druhom experimente, pri ktorom boli potkany liečené kokaínom počas dvoch týždňov a potom testované v Pavlovovskej úlohe devalvácie zosilňovača opísanej vyššie [24]. Opäť sa uskutočnilo testovanie približne jeden mesiac po poslednej liečbe kokaínom. Tieto potkany vykazovali normálne kondicionovanie a devalváciu a tiež zhasli, pričom normálne reagovali v konečnej testovacej fáze; avšak devalvované potkany liečené kokaínom nevykazovali normálnu spontánnu redukciu v reakcii na prediktívnu cue. Tento deficit (Obrázok 3) je identický s deficitom po OFC léziách v tejto úlohe (Obrázok 2). Tieto zistenia sú v súlade s neschopnosťou signalizovať hodnotu očakávaného výsledku. Pretože v tejto úlohe nie je žiadna nejasnosť týkajúca sa reprezentácií potrebných na sprostredkovanie normálneho výkonu, deficity tu opísané jednoznačne smerujú k strate očakávaných výsledkov u potkanov liečených kokaínom.

Obrázok 3 

Vplyv liečby kokaínom na výkonnosť pri posilňovacej devalvácii (Obrázok 2). Potkany ošetrené fyziologickým roztokom a kokaínom boli vyškolené na spojenie podmieneného stimulu (CS, svetlo) s nepodmieneným stimulom (USA, jedlo). () Viac ako štyri bloky relácií, ...

Strata tohto signálneho mechanizmu by bola príčinou sklonu narkomanov pokračovať v hľadaní drog, napriek takmer nevyhnutným negatívnym dôsledkom takéhoto správania, pretože by to spôsobilo, že by tieto prediktívne informácie nemohli začleniť do svojho rozhodovania a možno by sa nemohli učiť z opakované skúsenosti s týmito negatívnymi dôsledkami. Aj keď by mohli byť zapojené aj iné mozgové systémy, zmeny vyvolané liečivom v tomto OFC-dependentnom signáli by samy o sebe účinne prispeli k prechodu z normálneho cieľového správania na nutkavé zvyčajné reakcie. Tento prechod by odrážal zmenu rovnováhy medzi týmito konkurenčnými mechanizmami kontroly správania. Takéto vysvetlenie by sa vzťahovalo na správanie narkomanov hľadajúcich drogy, ako aj na nedávne zistenia v niekoľkých zvieracích modeloch závislosti, v ktorých potkany nie sú schopné zadržať správanie, pri ktorom sa vyhľadávajú drogy, aj keď nepriaznivé výsledky sú podmienené týmto správaním [45,47].

Záverečné poznámky

Preskúmali sme nedávne zistenia, aby sme podporili návrh, že OFC je rozhodujúca pre signalizáciu hodnoty očakávaných výsledkov alebo následkov. Diskutovali sme aj o tom, ako by táto myšlienka mohla byť dôležitá pre pochopenie patológie, ktorá je základom drogovej závislosti. Samozrejme, tieto myšlienky vyvolávajú oveľa viac otázok. Ak OFC generuje signály týkajúce sa očakávaných výsledkov, je dôležité pochopiť, ako tieto oblasti využívajú tieto signály - u normálnych zvierat, okrem tých, ktoré sú vystavené návykovým látkam. Navrhli sme, ako by mohla byť zapojená bazolaterálna amygdala [26]; pochopenie úlohy, ktorú tieto signály majú v nucleus accumbens - a ako interagujú s inými „limbickými“ vstupmi - by však mohlo byť oveľa dôležitejšie pre pochopenie závislosti. Niekoľko laboratórií tvrdo pracuje na riešení týchto dôležitých otázok. Okrem toho bude dôležité preukázať, či zmeny v správaní závislom od OFC po expozícii liečivom skutočne odrážajú zmenenú molekulárnu alebo neurofyziologickú funkciu v OFC, ako to naznačujú predbežné údaje o zázname [52], alebo alternatívne, či by mohli odrážať zmeny inde v okruhu, ako napríklad v oblasti nucleus accumbens, čo je oblasť, ktorá sa dlho podieľa na závislosti. A samozrejme, akýkoľvek zvierací model choroby má hodnotu len vtedy, ak navrhuje nápravu patologických zmien. To je ťažké v prípade lézií, ale mohlo by to byť možné v prípade nedostatkov vyplývajúcich z vystavenia lieku. Zostáva však zistiť, či je možné uskutočniť manipuláciu s cieľom normalizovať správanie a možno akékoľvek molekulárne alebo neurofyziologické korelácie, ktoré sú identifikované u zvierat liečených liečivom. Očakávame, že tieto a mnohé ďalšie otázky sa budú riešiť v nasledujúcich rokoch (Box 3).

Box 3. Nezodpovedané otázky

  1. Ako využívajú downstream oblasti - najmä nucleus accumbens - signály týkajúce sa očakávaných výsledkov z OFC? Ako sú tieto informácie integrované s inými „limbickými“ vstupmi do akumulátorov?
  2. Môžu byť zmeny v správaní závislom od OFC po expozícii liečivu spojené so zmenami molekulárnych alebo neurofyziologických cieľov v rámci OFC? Alebo tieto deficity správania odzrkadľujú zmeny inde vo vzdelávacích okruhoch?
  3. Môžu sa zmeny správania alebo iné markery súvisiace s drogami zvrátiť behaviorálnymi alebo farmakologickými manipuláciami?
  4. Sú funkčné zmeny v OFC alebo súvisiacich študijných okruhoch odlišné u zvierat, ktoré dostávali kontingentné versus nekontingentné skúsenosti s drogami? A ak áno, majú tieto rozdiely kritický vplyv na správanie?
  5. Podliehajú zmeny v OFC správaniu v modeloch drogovej závislosti kompulzívneho hľadania drog a relapsu? A mohli by byť obzvlášť dôležití na začiatku prechodu na závislosť, podporovať pokračujúce užívanie drog skôr, než sa striatálne zmeny, ktoré sú spojené s dlhodobejším prístupom, stanú vplyvnými?

Poďakovanie

Náš výskum bol podporený grantmi NIDA (R01-DA015718 až GS), NINDS (T32-NS07375 až MRR) a NIDCD (T32-DC00054 až TAS).

Referencie

1. Dickinson A. Teória očakávania v podmienkach zvierat. In: Klein SB, Mowrer RR, redaktori. Teórie súčasného učenia: Pavloviánske kondicionovanie a stav teórie tradičného učenia. Erlbaum; 1989. s. 279 – 308.
2. Goldman-Rakic ​​PS. Obvod primátového prefrontálneho kortexu a regulácia správania reprezentatívnou pamäťou. In: Mountcastle VB, et al., Redaktori. Príručka fyziológie: Nervový systém. V. Americká spoločnosť fyziológie; 1987. s. 373 – 417.
3. Gottfried JA a kol. Kódovanie hodnoty prediktívnej odmeny v ľudskej amygdale a orbitofrontálnej kôre. Science. 2003, 301: 1104-1107. [PubMed]
4. Gottfried JA a kol. Chutné a averzívne čuchové učenie u ľudí sa študovalo pomocou zobrazovania funkčnej magnetickej rezonancie. J Neurosci. 2002, 22: 10829-10837. [PubMed]
5. O'Doherty J a kol. Neurónové reakcie počas predvídania primárnej chuťovej odmeny. Neurón. 2002, 33: 815-826. [PubMed]
6. Nobre AC a kol. Orbitofrontálna kôra sa aktivuje počas porušovania očakávania pri úlohách vizuálnej pozornosti. Nat Neurosci. 1999, 2: 11-12. [PubMed]
7. Arana FS a kol. Oddeliteľné príspevky ľudskej amygdaly a orbitofrontálneho kortexu k motivácii motivácie a výberu cieľa. J Neurosci. 2003, 23: 9632-9638. [PubMed]
8. Schoenbaum G, et al. Kódovanie predpovedaného výsledku a získanej hodnoty v orbitofrontálnom kortexe počas odberu cue závisí od vstupu z bazolaterálnej amygdaly. Neurón. 2003, 39: 855-867. [PubMed]
9. Schoenbaum G, et al. Orbitofrontálna kôra a basolaterálna amygdala kódujú očakávané výsledky počas učenia. Nat Neurosci. 1998, 1: 155-159. [PubMed]
10. Tremblay L, Schultz W. Relatívna odmena preferencie v primát orbitofrontal kortex. Nature. 1999, 398: 704-708. [PubMed]
11. Roesch MR, Olson CR. Neuronálna aktivita súvisí s odmenou a motiváciou v frontálnom kortexe primátov. Science. 2004, 304: 307-310. [PubMed]
12. Roesch MR, Olson CR. Neuronálna aktivita v orbitofrontálnom kortexe primátov odráža hodnotu času. J. Neurophysiol. 2005, 94: 2457-2471. [PubMed]
13. Schoenbaum G, et al. Kódovanie zmien v orbitofrontálnom kortexe u potkanov s reverzným poškodením. J. Neurophysiol. v tlači. [Článok bez PMC] [PubMed]
14. Bechara A a kol. Rôzne príspevky ľudskej amygdaly a ventromediálneho prefrontálneho kortexu k rozhodovaniu. J Neurosci. 1999, 19: 5473-5481. [PubMed]
15. Schoenbaum G, et al. Lézie orbitofrontálneho kortexu a bazolaterálneho komplexu amygdala narušujú získavanie diskriminácie a zvratov riadených zápachom. Learn Mem. 2003, 10: 129-140. [Článok bez PMC] [PubMed]
16. Rolls ET, et al. Učenie s emóciami u pacientov so sociálnymi a emocionálnymi zmenami spojenými s poškodením frontálneho laloku. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1994, 57: 1518-1524. [Článok bez PMC] [PubMed]
17. Jones B, Mishkin M. Limbické lézie a problém asociácií posilňujúcich stimuly. Exp Neurol. 1972, 36: 362-377. [PubMed]
18. Chudasama Y, Robbins TW. Oddeliteľné príspevky orbitofrontálneho a infralimbického kortexu k pavlovianskemu autoshapingu a diskriminácii reverzného učenia: ďalší dôkaz funkčnej heterogenity frontálneho kortexu hlodavcov. J Neurosci. 2003, 23: 8771-8780. [PubMed]
19. Izquierdo A, et al. Bilaterálne orbitálne prefrontálne kortexové lézie v opiciach rhesus narúšajú voľby vedené tak hodnotou odmeny, ako aj odmenou. J Neurosci. 2004, 24: 7540-7548. [PubMed]
20. Fellows LK, Farah MJ. Ventromediálny frontálny kortex sprostredkováva afektívne posuny u ľudí: dôkazy z paradigmy reverzného učenia. Brain. 2003, 126: 1830-1837. [PubMed]
21. Dias R a kol. Disociácia v prefrontálnom kortexe afektívnych a pozorných posunov. Nature. 1996, 380: 69-72. [PubMed]
22. Camille N a kol. Zapojenie orbitofrontálnej kôry do skúsenosti s ľútosťou. Science. 2004, 304: 1167-1170. [PubMed]
23. Gallagher M, et al. Orbitofrontálna kôra a reprezentácia motivačnej hodnoty v asociatívnom učení. J Neurosci. 1999, 19: 6610-6614. [PubMed]
24. Schoenbaum G, Setlow B. Kokaín robí akcie necitlivé na výsledky, ale nie zánik: dôsledky pre zmenenú orbitofrontálnu-amygdalar funkciu. Cereb Cortex. 2005, 15: 1162-1169. [PubMed]
25. Pickens CL a kol. Rôzne úlohy pre orbitofrontálnu kôru a basolaterálnu amygdalu v úlohe posilňovacej devalvácie. J Neurosci. 2003, 23: 11078-11084. [PubMed]
26. Saddoris MP a kol. Rýchle asociatívne kódovanie v bazolaterálnej amygdale závisí od spojení s orbitofrontálnou kôrou. Neurón. 2005, 46: 321-331. [PubMed]
27. Americká psychiatrická asociácia. Diagnostický a štatistický manuál duševných porúch (textová revízia) 4. Americká psychiatrická asociácia; 2000.
28. London ED a kol. Zneužívanie orbitofrontálnej kôry a ľudí: funkčné zobrazovanie. Cereb Cortex. 2000, 10: 334-342. [PubMed]
29. Rogers RD a kol. Disociovateľné deficity pri rozhodovaní o chronickom zneužívaní amfetamínov, zneužívateľov opiátov, pacientov s fokálnym poškodením prefrontálneho kortexu a normálnych dobrovoľníkov s depléciou tryptofánu: dôkaz o monoaminergných mechanizmoch. Neuropsychofarmakologie. 1999, 20: 322-339. [PubMed]
30. Maas LC a kol. Zobrazenie funkčnej magnetickej rezonancie aktivácie ľudského mozgu počas cue-indukovanej túžby po kokaíne. Am J Psychiatry. 1998, 155: 124-126. [PubMed]
31. Breiter HC a kol. Akútne účinky kokaínu na ľudskú mozgovú činnosť a emócie. Neurón. 1997, 19: 591-611. [PubMed]
32. Porrino LJ, Lyons D. Orbitálny a mediálny prefrontálny kortex a zneužívanie psychostimulantov: štúdie na zvieracích modeloch. Cereb Cortex. 2000, 10: 326-333. [PubMed]
33. Volkow ND, Fowler JS. Závislosť, nutkanie a nutkanie: zapojenie orbitofrontálneho kortexu. Cereb Cortex. 2000, 10: 318-325. [PubMed]
34. Dom G, et al. Poruchy používania látky a orbitofrontálny kortex. Br J Psychiatria. 2005, 187: 209-220. [PubMed]
35. Bechara A a kol. Deficity rozhodovania, spojené s nefunkčným ventromediálnym prefrontálnym kortexom, sa objavili u užívateľov alkoholu a stimulantov. Neuropsychológie. 2001, 39: 376-389. [PubMed]
36. Coffey SF a kol. Impulzívnosť a rýchla diskontácia oneskorených hypotetických odmien u jednotlivcov závislých od kokaínu. Exp Clin Psychopharmacol. 2003, 11: 18-25. [PubMed]
37. Bechara A, Damasio H. Rozhodovanie a závislosť (časť I): narušená aktivácia somatických stavov u jednotlivcov závislých na látkach pri uvažovaní o rozhodnutiach s negatívnymi budúcimi dôsledkami. Neuropsychológie. 2002, 40: 1675-1689. [PubMed]
38. Bechara A a kol. Rozhodovanie a závislosť (časť II): krátkozrakosť pre budúcnosť alebo precitlivenosť na odmenu? Neuropsychológie. 2002, 40: 1690-1705. [PubMed]
39. Grant S a kol. Užívatelia drog vykazujú zhoršený výkon v laboratórnom teste rozhodovania. Neuropsychológie. 2000, 38: 1180-1187. [PubMed]
40. Harmer CJ, Phillips GD. Zvýšená apetitívna kondícia po opakovanej predbežnej liečbe d-amfetamínom. Behav Pharmacol. 1998, 9: 299-308. [PubMed]
41. Robinson TE, Kolb B. Zmeny v morfológii dendritov a dendritických spinov v nucleus accumbens a prefrontálnom kortexe po opakovanej liečbe amfetamínom alebo kokaínom. Eur J Neurosci. 1999, 11: 1598-1604. [PubMed]
42. Wyvell CL, Berridge KC. Stimulujúca senzibilizácia pri predchádzajúcej expozícii amfetamínom: zvýšená cue-triggered 'wanting' pre odmenu za sacharózu. J Neurosci. 2001, 21: 7831-7840. [PubMed]
43. Jentsch JD a kol. Poruchy reverzného učenia a pretrvávania odpovede po opakovaných intermitentných podaniach kokaínu opiciam. Neuropsychofarmakologie. 2002, 26: 183-190. [PubMed]
44. Taylor JR, Horger BA. Zvýšená odpoveď na podmienenú odmenu vyvolanú amfetamínom v rámci akumulovaných buniek je potencovaná po senzibilizácii kokaínu. Psychofarmakológia (Berl) 1999, 142: 31 – 40. [PubMed]
45. Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. Hľadanie liekov sa stáva po dlhotrvajúcom samopodávaní kokaínu nutkavé. Science. 2004, 305: 1017-1019. [PubMed]
46. Crombag HS a kol. Opačné účinky amfetamínovej samosprávy na dendritické chrbtice v mediálnom a orbitálnom prefrontálnom kortexe. Cereb Cortex. 2004, 15: 341-348. [PubMed]
47. Miles FJ a kol. Hľadanie orálneho kokaínu u potkanov: akcia alebo zvyk? Behav Neurosci. 2003, 117: 927-938. [PubMed]
48. Horger BA a kol. Preexpozícia senzibilizuje potkany na hodnotné účinky kokaínu. Pharmacol Biochem Behav. 1990, 37: 707-711. [PubMed]
49. Phillips GD a kol. Blokáda senzibilizáciou vyvolaného uľahčenia apetítneho kondicionovania pomocou post-session intra-amygdaloidného nafadotridu. Behav Brain Res. 2002, 134: 249-257. [PubMed]
50. Taylor JR, Jentsch JD. Opakované prerušované podávanie psychomotorických stimulantov mení nadobudnutie Pavlovovho prístupu u potkanov: rozdielne účinky kokaínu, d-amfetamínu a 3,4-metyléndioxymetamfetamínu („extáza“) Biol Psychiatry. 2001, 50: 137-143. [PubMed]
51. Schoenbaum G, et al. Potkany, u ktorých sa vyskytli kokaín, vykazujú nedostatky v učení pri úlohe citlivej na lézie orbitofrontálnej kôry. Eur J Neurosci. 2004, 19: 1997-2002. [PubMed]
52. Stalnaker TA a kol. Abstraktný Viewer a Itinerár Planner. Spoločnosť pre neurovedy; 2005. Orbitofrontálna kôra nepredstavuje zlé výsledky po expozícii kokaínu. Číslo programu 112.2. Online ( http://sfn.scholarone.com/)
53. Rose JE, Woolsey CN. Orbitofrontálny kortex a jeho spojenia s mediodorsálnym jadrom u králikov, oviec a mačiek. Res Pub Ass Nerv Ment Dis. 1948, 27: 210-232. [PubMed]
54. Ramón y Cajal S. Štúdie o jemnej štruktúre regionálneho kortexu hlodavcov 1: suboccipitálny kortex (retrosplenialový kortex Brodmanna) In: Defelipe J, Jones EG, redaktori. Cajal na mozgovej kôre: anotovaný preklad kompletných spisov. Oxford University Press; 1988. s. 524 – 546. Trabajos del Laboratorio de Investigaciones Biologica de Universidad de Madrid, 20: 1 – 30, 1922.
55. Groenewegen HJ. Organizácia aferentných väzieb mediodorsálneho talamického jadra u potkanov v súvislosti s mediodorsálnou prefrontálnou topografiou. Neuroscience. 1988, 24: 379-431. [PubMed]
56. Krettek JE, Cena JL. Kortikálne projekcie mediodorsálneho jadra a susediacich talamických jadier u potkanov. J Comp Neurol. 1977, 171: 157-192. [PubMed]
57. Leonard CM. Prefrontálny kortex potkana. I. Kortikálne projekcie mediodorsálneho jadra. II. Eferentné pripojenia. Brain Res. 1969, 12: 321-343. [PubMed]
58. Kolb B. Funkcie frontálneho kortexu potkana: porovnávací prehľad. Brain Res. 1984, 8: 65-98. [PubMed]
59. Ray JP, Cena JL. Organizácia thalamocortical spojenie mediodorsal talamic jadra u potkana, vzťahoval sa k ventrálnej prednej mozgovej kôre - prefrontal kôra topografie. J Comp Neurol. 1992, 323: 167-197. [PubMed]
60. Goldman-Rakic ​​PS, Porrino LJ. Mediodorsal (MD) jadro primáta a jeho projekcia na frontálny lalok. J Comp Neurol. 1985, 242: 535-560. [PubMed]
61. Russchen FT a kol. Aferentný vstup do magnocelulárneho delenia mediodorsálneho talamického jadra v opici Macaca fascicularis. J Comp Neurol. 1987, 256: 175-210. [PubMed]
62. Kievit J, Kuypers HGJM. Organizácia thalamocortical pripojenie k frontálny lalok v opici Rhesus. Exp Brain Res. 1977, 29: 299-322. [PubMed]
63. Preuss TM. Majú potkany prefrontálny kortex? Program Rose – Woolsey – Akert prehodnotil. J Comp Neurol. 1995, 7: 1-24. [PubMed]
64. Ongur D, Cena JL. Organizácia sietí v rámci orbitálneho a mediálneho prefrontálneho kortexu potkanov, opíc a ľudí. Cereb Cortex. 2000, 10: 206-219. [PubMed]
65. Schoenbaum G, Setlow B. Integrácia orbitofrontálnej kôry do predfrontálnej teórie: spoločné spracovateľské témy naprieč druhmi a delením. Learn Mem. 2001, 8: 134-147. [PubMed]
66. Baxter MG, Murray EA. Amygdala a odmena. Nat Rev Neurosci. 2002, 3: 563-573. [PubMed]
67. Kluver H, Bucy PC. Predbežná analýza časových lalokov u opíc. Arch Neurol Psychiatry. 1939, 42: 979-1000.
68. Brown S, Schafer EA. Vyšetrenie funkcie okcipitálneho a temporálneho laloku mozgu opice. Philos Trans R Soc London Ser B. 1888: 179: 303 – 327.
69. LeDoux JE. Emocionálny mozog. Simon a Schuster; 1996.
70. Weiskrantz L. Zmeny správania spojené s abláciou amygdaloidového komplexu u opíc. J. Comp Physiol Psychol. 1956, 9: 381-391. [PubMed]
71. Holland PC, Gallagher M. Amygdala obvody v pozornosti a reprezentačné procesy. Trendy Cogn Sci. 1999, 3: 65-73. [PubMed]
72. Gallagher M. Amygdala a asociatívne učenie. In: Aggleton JP, editor. Amygdala: Funkčná analýza. Oxford University Press; 2000. s. 311 – 330.
73. Davis M. Úloha amygdaly v podmienenom a bezpodmienečnom strachu a úzkosti. In: Aggleton JP, editor. Amygdala: Funkčná analýza. Oxford University Press; 2000. s. 213 – 287.
74. Everitt BJ, Robbins TW. Amygdala – ventrálne striatálne interakcie a procesy súvisiace s odmenami. In: Aggleton JP, editor. Amygdala: Neurologické aspekty emócií, pamäte a duševnej dysfunkcie. John Wiley a Sons; 1992. s. 401 – 429.
75. Fuster JM. Prefrontálny kortex. Lippin-Ravencott; 1997.
76. Gaffan D, Murray EA. Amygdalar interakcia s mediodorsal jadro talamus a ventromedial prefrontal kortex v stimul-odmenu asociatívne učenie v opici. J Neurosci. 1990, 10: 3479-3493. [PubMed]
77. Baxter MG a kol. Kontrola výberu odpovede pomocou hodnoty zosilňovača vyžaduje interakciu amygdaly a orbitofrontálneho kortexu. J Neurosci. 2000, 20: 4311-4319. [PubMed]
78. Krettek JE, Cena JL. Projekcie z amygdaloidného komplexu do mozgovej kôry a talamu u potkanov a mačiek. J Comp Neurol. 1977, 172: 687-722. [PubMed]
79. Kita H, Kitai ST. Amygdaloidné projekcie do frontálneho kortexu a striata u potkanov. J Comp Neurol. 1990, 298: 40-49. [PubMed]
80. Shi CJ, Cassell MD. Kortikálne, talamické a amygdaloidné spojenia prednej a zadnej insulóznej kortexu. J Comp Neurol. 1998, 399: 440-468. [PubMed]
81. Groenewegen HJ a kol. Anatomický vzťah prefrontálneho kortexu so striatopalídnym systémom, talamusom a amygdala: dôkaz pre paralelnú organizáciu. Prog Brain Res. 1990, 85: 95-118. [PubMed]
82. Groenewegen HJ a kol. Organizácia projekcií z subiklu do ventrálneho striata u potkanov. Štúdia používajúca anterográdnu prepravu Phaseolus vulgaris leucoagglutinin. Neuroscience. 1987, 23: 103-120. [PubMed]
83. Haber SN a kol. Okružný a mediálny prefrontálny okruh cez bazálne ganglia primátov. J Neurosci. 1995, 15: 4851-4867. [PubMed]
84. McDonald AJ. Organizácia amygdaloidných projekcií pre prefrontálny kortex a súvisiace striatum u potkanov. Neuroscience. 1991, 44: 1-14. [PubMed]
85. O'Donnell P. Ensemble kódovanie v nucleus accumbens. Psychobiologie. 1999, 27: 187-197.
86. Thorpe SJ a kol. Orbitofrontálna kôra: neurónová aktivita v chová sa opice. Exp Brain Res. 1983, 49: 93-115. [PubMed]
87. Schoenbaum G, Eichenbaum H. Kódovanie informácií v prefrontálnom kortexe hlodavcov. I. Aktivita jedného neurónu v orbitofrontálnom kortexe v porovnaní s aktivitou v pyriformnom kortexe. J. Neurophysiol. 1995, 74: 733-750. [PubMed]
88. Schoenbaum G, et al. Neurálne kódovanie v orbitofrontálnom kortexe a basolaterálnej amygdale počas učenia čuchovej diskriminácie. J Neurosci. 1999, 19: 1876-1884. [PubMed]
89. Ramus SJ, Eichenbaum H. Neurálne koreluje pamäť čuchového rozpoznávania v orbitofrontálnom kortexe potkana. J Neurosci. 2000, 20: 8199-8208. [PubMed]
90. Schoenbaum G, Eichenbaum H. Kódovanie informácií v prefrontálnom kortexe hlodavcov. II. Ensemble aktivita v orbitofrontálnom kortexe. J. Neurophysiol. 1995, 74: 751-762. [PubMed]
91. Lipton PA a kol. Vyobrazenia krížovej asociatívnej pamäte v orbitofrontálnom kortexe hlodavcov. Neurón. 1999, 22: 349-359. [PubMed]