Hlboké zníženie uvoľňovania dopamínu v Striatume u detoxikovaných alkoholikov: Možné zapojenie orbitofrontu (2007)

J Neurosci. 2007 Nov 14;27(46):12700-6.

Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Smieť, Pradhan K, Wong C.

zdroj

Národný inštitút pre zneužívanie drog, Bethesda, Maryland 20892, USA. [chránené e-mailom]

abstraktné

Hodnota odmien (prirodzené odmeny a drogy) je spojená s nárastom dopamínu v nucleus accumbens a mení sa v závislosti od kontextu. Prefrontálna kôra bola zapletená do kontextu závislosti odmien a fixovanej vysokej hodnoty, ktorú drogy majú v závislosti, hoci mechanizmy nie sú správne pochopené. Tu testujeme hypotézu, že prefrontálny kortex reguluje hodnotu odmien modulovaním zvýšenia dopamínu v nucleus accumbens a že táto regulácia je narušená u závislých subjektov.

Použili sme pozitrónovú emisnú tomografiu na vyhodnotenie aktivity prefrontálneho kortexu (meranie metabolizmu glukózy v mozgu s [18F] fluorodeoxyglukóza) a zvýšenie dopamínu (merané pomocou [11C] racloprid, a D2/D3 receptorový ligand s väzbou, ktorá je citlivá na endogénny dopamín) indukovaný stimulačným liekom metylfenidátom v kontrolách 20 a detoxikovanými alkoholikmi 20, z ktorých väčšina fajčila.

U všetkých jedincov metylfenidát významne zvýšil dopamín v striate. V ventrálnom striate (kde sa nachádza nucleus accumbens) av putamene, zvýšenie dopamínu bolo spojené s odmeňujúcimi účinkami metylfenidátu (sympatie a vysoký obsah liečiv) a boli výrazne oslabené u alkoholikov (70 a 50% nižšie ako u kontrol). Pri kontrolách, ale nie u alkoholikov, bol metabolizmus v orbitofrontálnom kortexe (oblasť s výskytom saliencie) negatívne spojený s nárastom dopamínu indukovaným metylfenidátom v ventrálnom striate. Tieto výsledky sú v súlade s hypotézou, že orbitofrontálna kôra moduluje hodnotu odmien regulovaním veľkosti zvýšenia dopamínu vo ventrálnom striate a že narušenie tejto regulácie môže byť základom pre zníženú citlivosť na odmeny u závislých subjektov.

abstraktné

Hodnota odmien (prirodzené odmeny a drogy) je spojená s nárastom dopamínu v nucleus accumbens a mení sa v závislosti od kontextu. Prefrontálna kôra bola zapletená do kontextu závislosti odmien a fixovanej vysokej hodnoty, ktorú drogy majú v závislosti, hoci mechanizmy nie sú správne pochopené. Tu testujeme hypotézu, že prefrontálny kortex reguluje hodnotu odmien modulovaním zvýšenia dopamínu v nucleus accumbens a že táto regulácia je narušená u závislých subjektov. Použili sme pozitrónovú emisnú tomografiu na vyhodnotenie aktivity prefrontálneho kortexu (meranie metabolizmu glukózy v mozgu s [18F] fluorodeoxyglukóza) a zvýšenie dopamínu (merané pomocou [11C] racloprid, a D2/D3 receptorový ligand s väzbou, ktorá je citlivá na endogénny dopamín) indukovaný stimulačným liekom metylfenidátom v kontrolách 20 a detoxikovanými alkoholikmi 20, z ktorých väčšina fajčila. U všetkých jedincov metylfenidát významne zvýšil dopamín v striate. V ventrálnom striate (kde sa nachádza nucleus accumbens) av putamene, zvýšenie dopamínu bolo spojené s odmeňujúcimi účinkami metylfenidátu (sympatie a vysoký obsah liečiv) a boli výrazne oslabené u alkoholikov (70 a 50% nižšie ako u kontrol). Pri kontrolách, ale nie u alkoholikov, bol metabolizmus v orbitofrontálnom kortexe (oblasť s výskytom saliencie) negatívne spojený s nárastom dopamínu indukovaným metylfenidátom v ventrálnom striate. Tieto výsledky sú v súlade s hypotézou, že orbitofrontálna kôra moduluje hodnotu odmien regulovaním veľkosti zvýšenia dopamínu vo ventrálnom striate a že narušenie tejto regulácie môže byť základom pre zníženú citlivosť na odmeny u závislých subjektov.

úvod

Zvýšenie dopamínu (DA) je spojené s posilnením odpovedí na látky zneužívania vrátane alkoholu (Koob a kol., 1998), ale mechanizmus (mechanizmy), ktoré sú základnou závislosťou, sú oveľa menej jasné. Predpokladá sa, že chronické užívanie drog vedie k adaptívnym zmenám v oblastiach (obvodoch) modulovaných DA, ktoré sú základom neurobiológie závislosti (Robbins a Everitt, 2002; Nestler, 2004). Medzi nimi sa čoraz viac uznáva, že prefrontálny kortex hrá hlavnú úlohu v závislosti (Jentsch a Taylor, 1999). Obzvlášť relevantné sú prefrontálne kortikálne eferentné látky k ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA) a k nucleus accumbens (NAc), ktoré hrajú kľúčovú úlohu pri regulácii vzplanutia DA buniek a uvoľňovania DA (resp.Gariano a Groves, 1988; Murase a kol., 1993). Predklinické štúdie skutočne dokumentovali zmeny v tejto dráhe s chronickou expozíciou liečivám, o ktorých sa predpokladá, že sú základom straty kontroly nad príjmom lieku, ktorá charakterizuje závislosť (White a kol., 1995; Kalivas, 2004).

Cieľom tejto štúdie bolo vyhodnotiť reguláciu aktivity DA mozgu prefrontálnym kortexom v alkoholizme. Na stanovenie aktivity DA mozgu sme použili pozitrónovú emisnú tomografiu (PET) a [11C] racloprid (DA D.)2/D3 rádioligand s väzbou, ktorá je citlivá na kompetíciu endogénnou DA) (Volkow a spol., 1994a) pred a po provokačnej dávke intravenóznym metylfenidátom (MP) a porovnali reakcie medzi 20 detoxikovanými alkoholikmi a zdravými kontrolami 20. Použili sme MP ako farmakologickú výzvu, pretože zvyšuje DA blokovaním DA transportérov (DAT) a tým umožňuje nepriame hodnotenie aktivity DA buniek (Volkow a kol., 2002). Na vyhodnotenie aktivity prefrontálneho kortexu sme merali regionálny metabolizmus glukózy v mozgu, ktorý slúži ako marker funkcie mozgu (Sokoloff a kol., 1977), s použitím PET a [18F] fluorodeoxyglukóza (FDG). Naše pracovné hypotézy boli, že u alkoholických subjektov by sa narušila regulácia aktivity DA mozgu prefrontálnym kortexom a že by znížili aktivitu DA. Tiež preto, že zvýšenie striatalu DA vyvolané MP je spojené s jeho odmeňujúcimi účinkami (Volkow a kol., 1999), tiež sme predpokladali, že znížené uvoľňovanie DA u alkoholikov by viedlo k oslabeniu subjektívneho vnímania príjemných účinkov MP.

Materiály a metódy

Predmety.

Študovalo sa dvadsať mužských alkoholikov a 20 samcov zdravých kontrol. Alkoholici boli prijímaní z terapeutických komunít a reklám. Tabuľka 1 poskytuje demografické a klinické charakteristiky subjektov. Aspoň dvaja lekári viedli rozhovor s pacientmi, aby sa uistili, že sa stretli Diagnostický a štatistický manuál duševných porúch (DSM), štvrtá revízia, diagnostické kritériá pre alkoholizmus, s pološtruktúrovaným štandardizovaným rozhovorom pomocou kritérií DSM. Kritériá začlenenia tiež vyžadovali, aby mali príbuzného prvého stupňa, ktorý bol alkoholik. Subjekty boli vylúčené, ak mali v minulosti návykové látky alebo závislosť (iné ako alkohol a nikotín). Kritériá vylúčenia zahŕňali aj psychiatrické choroby (iné ako závislosť od alkoholu) alebo neurologické choroby, zdravotné stavy, ktoré môžu meniť mozgové funkcie (napr. Kardiovaskulárne, endokrinologické, onkologické alebo autoimunitné ochorenia), súčasné užívanie predpísaných alebo voľnopredajných liekov. a / alebo trauma hlavy so stratou vedomia> 30 min. Všetky subjekty mali Hamiltonovu úzkosť (Hamilton, 1959) a Hamiltonovej depresie (Hamilton, 1960) dosiahol skóre <19 a musel sa zdržať pitia alkoholu najmenej 30 dní pred štúdiou. Kontroly sa získavali z reklám v miestnych novinách; iné vylučovacie kritériá ako príspevok na závislosť od alkoholu alebo nadmerné užívanie alkoholu boli rovnaké ako u alkoholických osôb. Kontrolné subjekty boli navyše vylúčené, ak mali v rodinnej anamnéze alkoholizmus. Všetky subjekty podstúpili fyzikálne, psychiatrické a neurologické vyšetrenie. Drogové testy sa robili v dňoch štúdií PET, aby sa vylúčilo užívanie psychoaktívnych liekov. Subjekty boli poučené, aby prerušili akékoľvek voľnopredajné lieky 2 týždne pred PET skenom a kontroly dostali inštrukcie, aby sa zdržali konzumácie alkoholu týždeň pred PET skenom. Potraviny a nápoje (okrem vody) boli prerušené najmenej 4 hodiny pred a cigarety boli prerušené najmenej 2 hodiny pred štúdiou. Túto štúdiu schválila inštitucionálna kontrolná komisia v Brookhavenskom národnom laboratóriu a od všetkých subjektov bol získaný písomný informovaný súhlas.

Zobraziť túto tabuľku: 

Tabuľka 1. 

Demografické a klinické charakteristiky kontrol a alkoholických subjektov

Behaviorálne a kardiovaskulárne opatrenia.

Subjektívne hodnotenia (1 – 10) pre účinky liekov boli zaznamenané pred a 27 min po podaní placeba alebo MP (\ tWang a kol., 1997). Ukázalo sa, že tieto samohlásenia účinkov liekov sú spoľahlivé a konzistentné v rámci štúdií (Fischman a Foltin, 1991). Srdcová frekvencia a krvný tlak boli monitorované pred a pravidelne po podaní placeba alebo MP.

Skeny.

Štúdie PET sa uskutočňovali pomocou tomografu Siemens (Iselin, NJ) HR + (rozlíšenie, 4.5 × 4.5 × 4.5 mm v polovičnej maximálnej šírke) v trojrozmernom režime. Všetky subjekty dokončili dva skenovania vykonané pomocou [11C] racloprid a 19 kontrol a 19 alkoholikov dokončili tretí sken s FDG. Skenovanie bolo ukončené počas periódy 2 d a poradie bolo randomizované. Metódy boli publikované pre [11C] raclopridu (Volkow a spol., 1993a) a pre FDG (\ tWang a kol., 1993). Pre [11C] skenovanie raclopridu, jeden z dvoch skenov sa uskutočnil po intravenóznom placebe (3 cc fyziologického roztoku) a druhý sa uskutočnil po intravenóznom MP (0.5 mg / kg), ktorý dostal 1 min pred [11C] injekcia raclopridu. Štúdia bola jednoduchým skríženým krížením. Dynamické skenovanie sa začalo ihneď po injekcii 4 – 10 mCi [11C] racloprid (špecifická aktivita, 0.5 – 1.5 Ci / μm na konci bombardovania) a boli získané pre celkový počet 54 min. Arteriálna krv bola získaná počas celého postupu na meranie koncentrácie nezmeneného [11C] racloprid v plazme, ako je opísané vyššie (Volkow a spol., 1993a). V prípade FDG sa merania uskutočňovali pri základných podmienkach (bez stimulácie) a 20 minútové emisné skenovanie sa začalo 35 minút po injekcii 4–6 mCi FDG a na meranie FDG v plazme sa použila arteriálna krv. Počas obdobia absorpcie zostávali subjekty v polohe na chrbte s otvorenými očami v tmavo osvetlenej miestnosti a hluk bol obmedzený na minimum. Metabolické rýchlosti boli vypočítané pomocou rozšírenia Sokoloffovho modelu (Phelps a kol., 1979).

Analýza obrazu.

Pre [11C] obrazy raclopridu, oblasti záujmu (ROI) boli získané priamo z [11C] obrazy raclopridu, ako je opísané vyššie (Volkow a spol., 1994a). V skratke sme vybrali ROI na súhrnných obrazoch (dynamické obrazy z 10u do 54u min.), Ktoré boli rozdelené pozdĺž medzirezortnej roviny, z ktorej sme vybrali oblasti v caudate (CDT), putamene (PUT), ventrálnom striate (VS) a cerebellum , Tieto oblasti sa potom premietli do dynamických skenov, aby sa získali koncentrácie C-11 v závislosti od času, ktoré sa použili na výpočet K1 (transportná konštanta z plazmy do tkaniva) a distribučný objem (DV), ktorý zodpovedá rovnovážnemu meraniu pomeru tkanivovej koncentrácie k plazmatickej koncentrácii v CDT, PUT a VS s použitím grafickej analytickej techniky pre reverzibilné systémy (Logan a kol., 1990). Pomer DV v striatum k pomeru v cerebellum, ktorý zodpovedá Bmax'/Kd′ + 1 (Kd′ A Bmax′ Sú účinné in vivo Konštanty v prítomnosti endogénneho neurotransmitera a nešpecifickej väzby) sa použili ako odhad D2/D3 dostupnosti receptorov (Logan a kol., 1990). Účinky poslancov na [11Väzba C] raclopridu bola kvantifikovaná ako percentuálna zmena v Bmax'/KdPlacebo z placeba (závislá premenná).

Pre metabolické obrazy sme extrahovali ROI pomocou automatizovanej extrakčnej metódy, ako je opísané vyššie, a vzorky (1) a priori identifikované prefrontálne oblasti [orbitofrontálny kortex (OFC), cingulárny gyrus (CG), dorsolaterálny prefrontálny], pretože predklinické štúdie ukázali, že regulujú uvoľňovanie DA; (2) striatálne oblasti (CDT, PUT, VS), pretože tieto sú hlavnými cieľmi terminálov DA; (3) limbické oblasti (amygdala, hippocampus, insula), pretože sú tiež cieľmi terminálov DA; a (4) talamické, temporálne, parietálne, okcipitálne a cerebelárne oblasti, ktoré sme liečili ako kontrolné oblasti (Volkow a kol., 2006). Stručne povedané, najskôr sme mapovali metabolické obrázky do štandardného mozgového priestoru MNI (Montreal Neurological Institute), aby sme eliminovali variácie v mozgu jednotlivcov. Na vykonanie výpočtov ROI sme vytvorili mapu, ktorá pokrývala všetky príslušné voxely pre danú oblasť podľa súradníc v softvéri Talairach Daemon (Collins a kol., 1995; Lancaster a kol., 2000) do obrazu FDG PET.

Štatistická analýza.

Účinky MP na K1 a na D2/D3 dostupnosti receptorov (Bmax'/Kd′) A rozdiely medzi skupinami na začiatku a v odpovedi na MP boli hodnotené pomocou ANOVA s jedným faktorom medzi subjektmi (kontrola verzus alkoholici) a jedným faktorom v rámci subjektu (placebo oproti MP). Post hoc t boli použité testy, ktoré určili, ktoré z uvedených podmienok sa líšili. Na posúdenie asociácie medzi MP indukovanými zmenami v Bmax'/Kd′ (Závislá premenná) v CDT, PUT a VS a regionálnom metabolizme mozgu sme vykonali Pearsonov produktový korelačný rozbor metabolických opatrení. Na testovanie troch hlavných hypotéz štúdie (1), ktoré sú v kontrolách, ale nie v alkoholovom metabolizme v prefrontálnych oblastiach [CG, OFC a dorsolaterálny prefrontálny kortex (DLPFC)], by boli spojené s MP indukovanými zmenami Bmax'/Kd′ (Závislá premenná), (2), ktorá MP vyvolala zmeny v Bmax'/Kd′ By bolo menšie u alkoholikov ako u kontrol a (3), ktoré by sa zmenili Bmax'/KdVS vo VS by sa spájalo s odmeňujúcimi účinkami MP, a preto by hodnotenia pre „sympatie k drogám“ a „vysoké“ boli u alkoholikov nižšie ako kontroly, stanovili sme úroveň významnosti na úrovni p <0.05. Pre prieskumnú analýzu na vyhodnotenie korelácií medzi zmenami v Bmax'/KdDependent (závislá premenná) a metabolizmus v 11 ROI, ktoré neboli a priori definované, stanovili sme význam na p <0.005. Aby sme potvrdili, že korelácie odrážali skôr regionálnu aktivitu ako celkovú absolútnu metabolickú aktivitu, hodnotili sme tiež korelácie s normalizovanými regionálnymi metabolickými opatreniami (regionálny metabolizmus / absolútny metabolizmus celého mozgu). Rozdiely v koreláciách medzi skupinami sa testovali pomocou celkového testu náhodnosti regresií.

Pretože v predchádzajúcich štúdiách sme pozorovali koreláciu medzi základnými mierami D2/D3 a prefrontálny metabolizmus u užívateľov užívajúcich kokaín a metamfetamín (\ tVolkow a kol., 1993b, 2001) sme tiež zhodnotili tieto korelácie, aby sme zistili, či podobná asociácia nastala u alkoholických subjektov (význam bol stanovený na p <0.05).

výsledky

Plazmatické koncentrácie MP

Plazmatické koncentrácie (v nanogramoch na milimeter) sa nelíšili medzi kontrolami a alkoholickými osobami pri 10 min (116 ± 26 vs. 107 ± 16), 30 min (85 ± 25 vs. 76 ± 12), alebo 45 min (65 ± 15 vs 59 ± 11). Koncentrácia MP v plazme nekorelovala so zmenami vyvolanými MP Bmax'/Kd'.

Reakcie správania na MP

V obidvoch skupinách významne MP (p <0.005) zvýšené skóre v hláseniach o pocite pociťovania drog, vysokých, nepokojných, stimulovaných, dobrých drogách, sympatizovaní s drogami, znechutení drogami, túžbe po alkohole a túžbe po tabaku (Tabuľka 2). Účinok interakcie bol významný pre väčšinu vlastných hlásení o účinkoch liekov (s výnimkou nepokoja a túžby po alkohole) (Tabuľka 2). Post hoc t testy ukázali, že MP účinky boli významne vyššie v kontrolách ako u alkoholikov s vysokým \ tp <0.003), stimulované (p <0.003), cítiť drogu (p <0.004), dobrý liek (p <0.04) a sympatie k drogám (p <0.04) a boli väčšie u alkoholikov pre túžbu po tabaku (p A 0.002) a drogám sa nepáči (p <0.05).

Zobraziť túto tabuľku: 

Tabuľka 2. 

Behaviorálne účinky intravenózneho MP u kontrolných a alkoholických subjektov a F hodnoty pre faktoriálnu opakovanú ANOVA pre skupinu, liečivo a interakčné účinky

MP zvyšuje srdcovú frekvenciu a systolický a diastolický krvný tlak a tieto účinky sa medzi skupinami nelíšili (údaje nie sú uvedené).

Opatrenia DA D2/D3 dostupnosť receptora na začiatku liečby (placebo)

Na začiatku neboli žiadne rozdiely K1 medzi skupinami v mozočku, CDT, PUT alebo VS (Tabuľka 3). Naproti tomu D2/D3 dostupnosti receptorov (Bmax'/Kd′) Vykazoval významný skupinový účinok vo VS (p <0.007), ale bez rozdielov v CDT a PUT. Post hoc t test ukázal, že VS D2/D3 dostupnosť receptorov bola signifikantne nižšia u alkoholikov (p <0.05) (Tabuľka 3).

Zobraziť túto tabuľku: 

Tabuľka 3. 

Opatrenia pre. \ T K1 a Bmax'/Kd' pre [11C] obrazy raclopridu pre kontroly a pre alkoholické subjekty pre placebo (PL) a MP podmienky, spolu s p hodnoty pre ANOVA výsledky pre skupinu, liečivo a interakčné účinky

Opatrenia DA D2/D3 dostupnosť receptora po MP (DA zmeny)

ANOVA na K1 opatrenia ukázali, že ani liečivo, ani interakčné účinky neboli signifikantné v CDT, PUT, VS alebo cerebellum, čo naznačuje, že MP nezmenil dodávku rádioaktívneho indikátora a že medzi skupinami neboli žiadne rozdiely (Tabuľka 3).

MP sa znížil Bmax'/Kd′, A ANOVA odhalila významný účinok lieku v CDT (F = 19; p <0.001), PUT (F = 54; p <0.0001) a VS (F = 41; p <0.001), čo to naznačuje Bmax'/Kd′ MP bol v oboch skupinách významne znížený (pozri Obr. 2, Tabuľka 3). Účinok interakcie bol signifikantný pre PUT (F = 5.5; p <0.03) a VS (F = 13; p <0.001), čo naznačuje, že odpovede v týchto oblastiach sa medzi skupinami líšili. The post hoc t test ukázal, že zníženie s MP bolo významne menšie u alkoholikov v PUT (kontroly, 21% oproti alkoholikom, 11%; p <0.03) a VS (kontroly, 27% oproti alkoholikom, 8%; p <0.002) (Obr. 1, Tabuľka 3).

Obrázok 1. 

Priemer pre obrazy DV (DVR) pre [11C] racloprid pre kontroly (\ tn = 20) a alkoholikov (n = 20) na úrovni striatum po placebe a po MP. Všimnite si pokles špecifickej väzby (pomery DV) s MP a oslabenou odpoveďou na MP u alkoholických subjektov v porovnaní s kontrolami.

Posúdiť, či menšie zmeny v Bmax'/Kd′ (PUT a VS) u alkoholikov ako v kontrolách odrážali ich väčší počet fajčiarov, porovnávali sme fajčiarov od nefajčiarov samostatne pre každú skupinu a ukázali nasledovné: (1) kontroly, ktoré fajčili (n = 3) mal podobné zmeny ako tí, ktorí to neurobili (n = 17) v PUT (20 vs 21%, resp.) A VS (35 vs 26%); a (2) alkoholici, ktorí fajčili (n = 16) mal podobné zmeny ako tí, ktorí to neurobili (n = 4) v PUT (11 vs 12%, resp.) A VS (8 vs 6%).

Hoci vzorky sú príliš malé na to, aby poskytli presvedčivé výsledky, v žiadnom z týchto porovnaní neboli zmeny v Bmax'/Kd′ Menšie u fajčiarov, čo naznačuje, že menšie zmeny v alkoholických nápojoch nemožno pripísať len fajčeniu.

Regionálny metabolizmus glukózy v mozgu a korelácia so zmenami vyvolanými MP. \ T Bmax'/Kd′ As východiskovými mierami D2 dostupnosť receptorov

Ani celý mozog (kontroly, 36.4 ± 4 μmol / 100 g / min; alkoholici, 35.0 ± 4 μmol / 100 g / min) ani regionálny metabolizmus sa medzi skupinami nelíšili (údaje nie sú uvedené).

V kontrolách, MP-indukované zmeny v Bmax'/Kd′ Vo VS negatívne korelovali s metabolizmom v OFC [Brodmannova oblasť (BA) 11: r = 0.62, p <0.006; BA 47: r = 0.60, p <0.008], DLPFC (BA 9: r = 0.59, p <0.01), CG (BA 32: r = 0.50 p <0.04; BA 24: r = 0.52, p <0.03) a ostrov (r = 0.63; p <0.005). (Obr. 2). Bmax'/Kd′ Zmeny v CDT a PUT boli korelované len s metabolizmom v CG (r > 0.51; p <0.03). U alkoholikov korelácia medzi zmenami vyvolanými MP Bmax'/Kd′ A regionálny metabolizmus nebol významný (Obr. 2). Porovnanie regresných sklonov medzi skupinami ukázalo, že korelácie sa významne líšili v OFC (z = 2.3; p <0.05), DLPFC (z = 2.2; p <0.05), CG (z = 2.2; p <0.05) a ostrov (z = 2.6; p <0.01).

Obrázok 2. 

Regresné sklony medzi percentuálnymi zmenami v%. \ T Bmax'/KdDependent (závislá premenná) vo VS a absolútna regionálna metabolická aktivita mozgu v OFC (BA 11), prednej CG (BA 32) a DLPFC (BA 9) v kontrolách (plné krúžky) av alkoholoch (otvorené krúžky). Všimnite si, že percentuálne zníženie špecifickej väzby [11C] raclopridu (Bmax'/Kd′) Odrážajú relatívny vzrast DA, a tak regresia vyjadruje negatívnu koreláciu: čím je metabolizmus nižší, tým väčšie je DA.

Korelácie s normalizovanými metabolickými opatreniami (metabolizmus regiónu / celého mozgu) boli významné len pre zmeny medzi Bmax'/Kd′ Vo VS a OFC (r = 0.62; p <0.006) u kontrolných osôb, ale nie u alkoholikov (Obr. 3). Táto korelácia sa medzi skupinami výrazne líšila (z = 2.1; p <0.05).

Korelácie so základným stavom Bmax'/Kd′ (D2 dostupnosť receptorov) a regionálny metabolizmus bol významný u alkoholikov, ale nie u CG (CDT: r = 0.57, p <0.02; PUT: r = 0.59, p <0.01; VS: r = 0.57, p <0.02) a DLPFC (CDT: r = 0.52, p <0.03; PUT: r = 0.52, p <0.03; VS: r = 0.50, p <0.03).

Korelácia medzi MP indukovanými zmenami v Bmax'/Kd′ A jeho behaviorálne účinky a história pitia a fajčenia

Zmeny v Bmax'/Kd′ Vo VS koreluje s vysokým (r = 0.40; p <0.01), dobrý liek (r = 0.33; p <0.05), šťastný (r = 0.33; p <0.05), nepokoj (r = 0.38; p <0.02) a stimulované (r = 0.45; p <0.005); v PUT s vysokou (r = 0.32; p <0.05), dobrý liek (r = 0.34; p <0.05) a stimulované (r = 0.46; p <0.005); a v CDT so stimulovanými (r = 0.32; p <0.05).

Obrázok 3. 

Regresné sklony medzi percentuálnymi zmenami v%. \ T Bmax'/Kd′ (Závislá premenná) vo VS a normalizovaná metabolická aktivita v OFC (celý mozog) v kontrolách (plné krúžky) av alkoholoch (otvorené krúžky).

Ani zmeny v alkohole ani fajčenie nezodpovedali zmenám v Bmax'/Kd′ Keď boli zahrnutí všetci alkoholici. Keď sa však analyzovali iba alkoholici, ktorí fajčili, došlo k výraznej korelácii medzi zmenami v Bmax'/Kd′ A roky fajčenia (PUT: r = 0.73, p <0.002) a vek na začiatku fajčenia (PUT: r = 0.63, p <0.009; VS: r = 0.53, p <0.05).

Diskusia

Prefrontálna regulácia MP-indukovaných zmien DA u kontrol, ale nie u alkoholikov

Pri kontrolách sa ukazuje negatívna súvislosť medzi absolútnou metabolickou aktivitou v prefrontálnych oblastiach (OFC, CG, DLPFC) a MP indukovanými zmenami v Bmax'/Kd′ (Odhad zmien DA) vo VS a PUT. Okrem toho táto korelácia zostala v OFC po normalizácii metabolickej aktivity celého mozgu, čo naznačuje, že aspoň v OFC je regionálne špecifická. Toto zistenie je v súlade s predklinickými štúdiami dokumentujúcimi prefrontálnu reguláciu DA buniek vo VTA a uvoľňovaním DA v NAc (Gariano a Groves, 1988; Murase a kol., 1993).

Na rozdiel od alkoholikov nebol metabolizmus v prefrontálnych oblastiach korelovaný s DA zmenami (hodnotené zmenami v. \ T Bmax'/Kd"). To naznačuje, že v alkoholoch je narušená regulácia aktivity DA buniek prefrontálnymi eferentmi a že ich znížená aktivita DA buniek môže predstavovať stratu prefrontálnej regulácie DA mezolimbických dráh. Jedným z hlavných vstupov DA buniek vo VTA sú glutamátergické eferentné látky z prefrontálneho kortexu (Carr a Sesack, 2000) a existuje stále viac dôkazov o tom, že zohrávajú dôležitú úlohu v závislosti (Kalivas a Volkow, 2005). Predklinické štúdie tiež ukázali, že vplyv prefrontálneho kortexu na reguláciu správania sa znižuje pri chronickom podávaní liekov, ktoré prispieva k strate kontroly nad závislosťou (Homayoun a Moghaddam, 2006). Okrem toho, narušenie OFC (región, ktorý je spojený s významom saliencie, ktorého narušenie je spojené s nutkavým správaním) a CG (oblasť s inhibičnou kontrolou, ktorej narušenie je spojené s impulzivitou) je považované za ústredné pre proces závislosti (Volkow a kol., 2003).

Prieskumná analýza ukázala, že v kontrolách boli DA zmeny vo VS tiež korelované s metabolizmom v insula. Izola je jednou z kortikálnych oblastí s najhustejšou DA inerváciou (Gaspar a kol., 1989) av nedávnej štúdii, ktorá uvádza, že poškodenie pravej izoly bolo spojené s prudkým odvykaním od fajčenia, zdôrazňuje jej význam v závislosti (Naqvi a kol., 2007).

Zníženie uvoľňovania DA u alkoholických subjektov

U alkoholikov MP indukoval oveľa menšie zvýšenie DA vo VS a PUT ako v kontrolách. MP je blokátor DAT a pre danú úroveň blokády DAT zmeny DA odrážajú množstvo spontánnych uvoľnených DA (Volkow a kol., 1999). Pretože koncentrácia MP v plazme, ktorá sa nelíšila medzi skupinami, predpovedá hladiny blokády DAT (Volkow a kol., 1998, 1999), otupená odpoveď na MP naznačuje, že alkoholici majú nižšie uvoľňovanie DA ako kontroly. Pokles bol najvýraznejší u VS (70% nižší ako u kontrol), čo potvrdzuje predchádzajúce nálezy zníženého DA zvýšenia VS po amfetamíne u alkoholikov (50% nižšie ako u kontrol) (Martinez a kol., 2005). Tieto zistenia sú tiež v súlade s predklinickými štúdiami, ktoré ukázali výrazné zníženie pálenia buniek DA (Diana a kol., 1993; Bailey a spol., 1998; Shen et al., 2007) vo VTA a znížené DA v NAc (Weiss a kol., 1996) po vysadení chronického alkoholu. Znížená reaktivita dráhy DA VTA – accumbens u alkoholikov by mohla ohroziť konzumáciu veľkého množstva alkoholu na kompenzáciu tohto deficitu. Akútne podávanie alkoholu skutočne obnovuje aktivitu VTA DA buniek u zvierat liečených chronicky alkoholom (Diana a kol., 1996; Weiss a kol., 1996).

Alkoholici tiež ukázali otupený MP-indukovaný DA nárast v PUT (47% nižší ako v kontrolách). Toto najpravdepodobnejšie odráža zapojenie DA buniek do substantia nigra, ktoré sa premietajú do PUT a podieľajú sa na motorickom správaní. DA deficity v PUT by mohli vysvetliť väčšiu zraniteľnosť pre extrapyramídové motorické symptómy u alkoholikov (Shen, 1984).

Predchádzajúce štúdie u pacientov užívajúcich kokaín tiež dokumentovali významné zníženie DA zvýšeného MP (50% nižšie ako u kontrol) (Volkow a kol., 1997), čo naznačuje, že znížená aktivita DA buniek môže odrážať spoločnú abnormalitu v závislosti.

Zníženie zosilňujúcich odpovedí na intravenózne MP u alkoholikov

Subjektívne odozvy na MP u alkoholikov boli nižšie ako u kontrol. Skutočnosť, že tieto subjektívne účinky MP boli spojené s DA zvýšením VS naznačuje, že otupené zosilňujúce reakcie na MP odrážajú zníženú aktivitu VTA DA buniek. V rozsahu, v akom sa bunky VTA DA, čiastočne prostredníctvom svojej projekcie na NAc, podieľajú na modulácii posilňujúcich odpovedí na nergické zosilňovače, znížená aktivita DA buniek by mohla byť základom zníženej citlivosti na nealkoholické odmeny v alkoholoch (Wrase a kol., 2007).

Komorbidita alkoholu / nikotínu

U alkoholických jedincov, ktorí boli fajčiari, boli MP-indukované zmeny DA korelované s ich fajčiarskou históriou. Toto spojenie by mohlo odrážať spoločné adaptačné reakcie na alkohol a tabak, pretože chronický nikotín tiež znižuje spontánnu aktivitu VTA DA buniek (Liu a Jin, 2004). Keďže sa však zmeny DA medzi alkoholickými fajčiarom a nefajčiarom nelíšili ani medzi kontrolnými fajčiarmi a nefajčiarmi, je nepravdepodobné, že by zníženie DA mohlo byť spôsobené len fajčením, ale mohlo by odrážať bežné zraniteľnosti (True et al., 1999; Bierut a kol., 2004; Le a kol., 2006).

Východisková hodnota DA D2/D3 opatrenia receptora

Východisková hodnota DA D2/D3 dostupnosť receptorov bola nižšia u alkoholikov ako u kontrol u VS, čo potvrdzuje predchádzajúce zobrazovanie (Heinz a kol., 2004; Shen et al., 2007) a postmortem (Tupala a kol., 2001, 2003) štúdie.

Základná línia D2/D3 dostupnosť receptorov u alkoholikov (ale nie u kontrol) bola spojená s metabolizmom v CG a DLPFC. To je v súlade s predchádzajúcimi zisteniami u kokaínu a u pacientov užívajúcich metamfetamín au subjektov s vysokým genetickým rizikom alkoholizmu, u ktorých sme tiež hlásili súvislosť medzi východiskovým striatálom D2/D3 dostupnosť receptora a prefrontálny metabolizmus (Volkow a kol., 1993b, 2001, 2006). Je však v protiklade s koreláciami medzi prefrontálnym metabolizmom a MP-indukovanými zmenami DA, ktoré boli významné pre kontroly, ale nie pre alkoholikov. To pravdepodobne odráža skutočnosť, že zodpovedajú rôznym mieram DA neurotransmisie; zmeny v Bmax'/Kd′ Odrážajú uvoľňovanie DA z DA neurónov, čo je funkcia vypaľovania DA buniek a je modulovaná prefrontálnou aktivitou, zatiaľ čo D2/D3 dostupnosť receptorov väčšinou odráža hladiny receptora, ktoré sú pravdepodobne modulované genetickými a epigenetickými faktormi, ale podľa našich vedomostí nie prefrontálnou aktivitou. Teda asociácia medzi základnou hodnotou D2/D3 receptory pravdepodobne odrážajú dopaminergnú moduláciu prefrontálnych kortikálnych oblastí (Oades a Halliday, 1987). U alkoholikov sa ukázalo, že zníženie dostupnosti D2R vo VS súvisí so závažnosťou alkoholizmu, s väčšou aktiváciou mediálneho prefrontálneho kortexu a predného CG vyvolaného cue, ktorá sa hodnotí funkčným zobrazením magnetickou rezonanciou (Heinz a kol., 2004).

Základný regionálny metabolizmus glukózy v mozgu

V tejto štúdii sme nepreukázali rozdiely v metabolizme glukózy v mozgu (vrátane frontálneho kortexu) medzi kontrolami a alkoholikmi. To sa líši od predchádzajúcich štúdií, ktoré preukázali zníženie frontálneho metabolizmu u alkoholikov (pozri prehľad Wang a kol., 1998). Avšak, pretože zníženie metabolizmu mozgu sa v rámci 2 – 4 týždňov detoxikácie (najmä v frontálnom kortexe) významne obnoví (Volkow a kol., 1994b), neschopnosť vidieť redukcie u našich jedincov by mohla odrážať skutočnosť, že sa pred štúdiou stiahli z alkoholu aspoň 30 d.

Obmedzenia

Po prvé, pretože [18F] FDG, má polčas 120 min, nebolo možné urobiť [11C] meranie raclopridu v ten istý deň (medzi injekciami sa vyžaduje 10 h). Pretože však základné regionálne metabolické merania mozgu a merania MP-indukovaných zmien DA sú stabilné, keď sa subjekty testujú v oddelených dňoch (Wang a kol., 1999a,b), je pravdepodobné, že korelácie boli podobné, ak ich bolo možné otestovať v ten istý deň.

Po druhé, korelácie s CG, DLPFC a insula neboli významné, keď bola aktivita normalizovaná na metabolizmus celého mozgu, takže v týchto oblastiach by sa asociácie mali považovať za predbežné. Tiež korelácie nemusia nevyhnutne znamenať kauzálne asociácie, ani neznamenajú smerovosť, a preto nemôžeme vylúčiť, že asociácia skôr než odrážajúca prefrontálnu reguláciu uvoľňovania DA odráža DA moduláciu prefrontálnych oblastí.

Po tretie, znížená základná línia D2/D3 dostupnosť receptora pri meraní pomocou [11C] racloprid by mohol odrážať buď nízke hladiny receptora alebo zvýšené uvoľňovanie DA (Gjedde a kol. 2005). Skutočnosť, že alkoholici, keď dostávali MP, ukázala znížené uvoľňovanie DA, ukazuje, že nízke základné hodnoty D2/D3 dostupnosť receptorov v alkoholoch odráža, ako sa uvádza skôr v postmortálnych štúdiách (\ tTupala a kol., 2003), nízke hladiny D2 receptory.

Napokon, fajčenie je zmätok, ale pretože ∼90% alkoholikov fajčí (Batel a kol., 1995), naše zistenia sú klinicky relevantné pre väčšinu alkoholikov.

záver

Tieto výsledky sú v súlade s hypotézou straty prefrontálnej modulácie aktivity DA buniek u alkoholikov a hlbokého poklesu aktivity DA u týchto subjektov. Vzťah medzi otupeným zvýšením DA vo VS a zníženými odpoveďami odmeňovania na MP naznačuje, že abnormality DA môžu byť základom anhedónie, ktorú pociťujú alkoholici, a môžu prispieť k ich riziku zneužívania alkoholu ako mechanizmu na kompenzáciu tohto deficitu. Tieto zistenia naznačujú, že intervencie na obnovu prefrontálnej regulácie a DA deficit by mohli byť terapeuticky prospešné pre alkoholikov.

poznámky pod čiarou

  • Prijaté júl 25, 2007.
  • Revízia dostala október 2, 2007.
  • Akceptované október 2, 2007.
  • Táto práca bola čiastočne podporená Národným výskumným programom Národných inštitútov zdravia - Národný inštitút pre alkoholizmus a zneužívanie alkoholu, Ministerstvom energetiky (Úrad pre biologický a environmentálny výskum, zmluva DE-AC01-76CH00016) a národnými inštitúciami. Inštitút grantu duševného zdravia MH66961-02. Ďakujeme Donaldovi Warnerovi za PET operácie; David Schlyer a Michael Schueller pre operácie cyklotron; David Alexoff a Paul Vaska za kontrolu kvality PET opatrení; Colleen Shea, Lisa Muench a Youwen Xu pre syntézu rádioaktívnych markerov; Pauline Carter pre ošetrovateľskú starostlivosť; Karen Apelskog za koordináciu protokolov; a Linda Thomas za redakčnú pomoc.

  • Korešpondencia by mala byť adresovaná Dr. Nora D. Volkow, Národný inštitút pre zneužívanie drog, 6001 Executive Boulevard, miestnosť 5274, Bethesda, MD 20892. [chránené e-mailom]

Referencie

    1. Bailey CP,
    2. Manley SJ,
    3. Watson WP,
    4. Wonnacott S,
    5. Molleman A,
    6. Malý HJ

    (1998) Podávanie chronického etanolu mení aktivitu neurónov ventrálnej tegmentálnej oblasti po ukončení hyperexcitability pri abstinenčnom stave. Brain Res 24: 144-152.

    1. Batel P,
    2. Pessione F,
    3. Maitre C,
    4. Rueff B

    (1995) Vzťah medzi závislosťou od alkoholu a tabaku medzi alkoholikmi, ktorí fajčia. Závislosť 90: 977-980.

    1. Bierut LJ,
    2. Rice JP,
    3. Goate A,
    4. Hinrichs AL,
    5. Saccone NL,
    6. Predpoklad T,
    7. Edenberg HJ,
    8. Cloninger CR,
    9. Begleiter H,
    10. Conneally PM,
    11. Crowe RR,
    12. Hesselbrock V,
    13. Li TK,
    14. Nurnberger JI Jr.,
    15. Porjesz B,
    16. Schuckit MA,
    17. Reich T

    (2004) Genómové skenovanie obvyklého fajčenia v rodinách alkoholikov: Bežné a špecifické genetické faktory v závislosti od látky. Am J Med Genet A 124: 19-27.

    1. Carr DB,
    2. Sesack SR

    (2000) Projekcie z prefrontálneho kortexu potkana do ventrálnej tegmentálnej oblasti: cieľová špecifickosť v synaptických asociáciách s mesoaccumbens a mezokortikálnymi neurónmi. J Neurosci 20: 3864-3873.

    1. Collins DL,
    2. Holmes CJ,
    3. Peters TM,
    4. Evans AC

    (1995) Automatická neuroanatomická segmentácia založená na modeli 3-D. Hum Brain Mapp 3: 190-208.

    1. Diana M,
    2. Pistis M,
    3. Carboni S,
    4. Gessa GL,
    5. Rossetti ZL

    (1993) Hrubý pokles mesolimbickej dopaminergnej neurónovej aktivity počas etanolového abstinenčného syndrómu u elektrofyziologických a biochemických dôkazov u potkanov. Proc Natl Acad Sci USA 90: 7966-7969.

    1. Diana M,
    2. Pistis M,
    3. Muntoni A,
    4. Gessa G

    (1996) Mesolimbická dopaminergná redukcia predstihuje syndróm abstinenčného syndrómu: dôkaz o predĺženej abstinencii. Neurovedy 71: 411-415.

    1. Fischman MW,
    2. Foltin RW

    (1991) Užitočnosť merania subjektívnych účinkov pri hodnotení zodpovednosti za zneužívanie drog u ľudí. Br J Addict 86: 1563-1570.

    1. Gariano RF,
    2. Groves PM

    (1988) Burstové streľby indukované v dopamínových neurónoch stredného mozgu stimuláciou mediálnych prefrontálnych a predných cingulárnych kortikúl. Brain Res 462: 194-198.

    1. Gaspar P,
    2. Berger B,
    3. Febvret A,
    4. Vigny A,
    5. Henry JP

    (1989) Inervacia katecholamínu ľudskej mozgovej kôry, ako sa zistilo porovnávacou imunohistochémiou tyrozínhydroxylázy a dopamín-beta-hydroxylázy. J Comp Neurol 279: 249-271.

    1. Gjedde A,
    2. Wong DF,
    3. Rosa-Neto P,
    4. Cumming P

    (2005) Mapovanie neuroreceptorov pri práci: o definovaní a interpretácii väzbových potenciálov po 20 rokoch vývoja. Int Rev Neurobiol 63: 1-20.

    1. Hamilton M

    (1959) Hodnotenie stavov úzkosti podľa ratingu. Br J Med Psychol 32: 50-55.

    1. Hamilton M

    (1960) Ratingová stupnica pre depresiu. J Neurol Neurosurg Psychiatry 23: 56-62.

    1. Heinz A,
    2. Siessmeier T,
    3. Wrase J,
    4. Hermann D,
    5. Klein S,
    6. Grusser SM,
    7. Flor H,
    8. Braus DF,
    9. Buchholz HG,
    10. Grunder G,
    11. et al.

    (2004) Korelácia medzi dopamínovými D (2) receptormi vo ventrálnom striate a centrálnym spracovaním alkoholových podnetov a túžbou. Am J Psychiatria 161: 1783-1789.

    1. Homayoun H,
    2. Moghaddam B

    (2006) Progresia bunkových adaptácií v mediálnom prefrontálnom a orbitofrontálnom kortexe v reakcii na opakovaný amfetamín. J Neurosci 26: 8025-8039.

    1. Jentsch JD,
    2. Taylor JR

    (1999) Impulzivita vyplývajúca z frontostriatálnej dysfunkcie pri užívaní drog: implikácie na kontrolu správania podnetmi súvisiacimi s odmenou. Psychofarmakológia (Berl) 146: 373-390.

    1. Kalivas PW

    (2004) Glutamátové systémy pri závislosti od kokaínu. Curr Opin Pharmacol 4: 23-29.

    1. Kalivas PW,
    2. Volkow ND

    (2005) Nervový základ závislosti: patológia motivácie a voľby. Am J Psychiatria 162: 1403-1413.

    1. Koob GF,
    2. Roberts AJ,
    3. Schulteis G,
    4. Parsons LH,
    5. Heyser CJ,
    6. Hyytia P,
    7. Merlo-Pich E,
    8. Weiss F

    (1998) Neurocircuitry ciele v odmeňovaní etanolu a závislosti. Alcohol Clin Exp Res 22: 3-9.

    1. Le AD,
    2. Li Z,
    3. Funk D,
    4. Shram M,
    5. Li TK,
    6. Shaham Y.

    (2006) Zvýšená citlivosť na samopodávanie nikotínu a recidíva u potomkov potkanov, ktorí neboli liečení alkoholom, sa selektívne chovali na vysoký príjem alkoholu. J Neurosci 26: 1872-1879.

    1. Liu ZH,
    2. Jin WQ

    (2004) Zníženie aktivity dopamínovej neurónovej aktivity ventrálnej tegmentálnej oblasti u potkanov vysadených z nikotínu. NeuroReport 15: 1479-1481.

    1. Logan J,
    2. Fowler JS,
    3. Volkow ND,
    4. Wolf AP,
    5. Dewey SL,
    6. Schlyer DJ,
    7. MacGregor RR,
    8. Hitzemann R,
    9. Bendriem B,
    10. Gatley SJ,
    11. Christman DR

    (1990) Grafická analýza reverzibilného viazania rádioligandu z meraní časovej aktivity sa aplikovala na PET štúdie [N-11C-metyl] - (-) - kokaínu u ľudských subjektov. J Cereb Blood Flow Metab 10: 740-747.

    1. Martinez D,
    2. Gil R,
    3. Slifstein M,
    4. Hwang DR,
    5. Huang Y,
    6. Perez A,
    7. Kegeles L,
    8. Talbot P,
    9. Evans S,
    10. Krystal J,
    11. Laruelle M,
    12. Abi-Dargham A

    (2005) Závislosť od alkoholu je spojená s tupým prenosom dopamínu vo ventrálnom striate. Biol Psychiatry 58: 779-786.

    1. Murase S,
    2. Grenhoff J,
    3. Chouvet G,
    4. Gonon FG,
    5. Svensson TH

    (1993) Prefrontálny kortex reguluje vypálenie burzy a uvoľňovanie vysielača v mesolimbických dopamínových neurónoch potkanov potkanov in vivo. Neurosci Lett 157: 53-56.

    1. Naqvi NH,
    2. Rudrauf D,
    3. Damasio H,
    4. Bechara A

    (2007) Poškodenie izolácie narúša závislosť na fajčení cigariet. veda 315: 531-534.

    1. Nestler EJ

    (2004) Molekulárne mechanizmy drogovej závislosti. Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 24-32.

    1. Oades RD,
    2. Halliday GM

    (1987) Ventrálny tegmentálny systém (A10): neurobiológia. 1. Anatómia a konektivita. Brain Res 434: 117-165.

    1. Phelps ME,
    2. Huang SC,
    3. Hoffman EJ,
    4. Selin C,
    5. Sokoloff L,
    6. Kuhl DE

    (1979) Tomografické meranie lokálnej rýchlosti metabolizmu mozgovej glukózy u ľudí s (F-18) 2-fluór-2-deoxy-D-glukózou: validácia metódy. Ann Neurol 6: 371-388.

    1. Robbins TW,
    2. Everitt BJ

    (2002) Limbicko-striatálne pamäťové systémy a drogová závislosť. Neurobiol Learn Mem 78: 625-636.

    1. Shen RY,
    2. Choong KC,
    3. Thompson AC

    (2007) Dlhodobá redukcia aktivity ventrálnej tegmentálnej oblasti populačnej aktivity neurónov po opakovanom stimulačnom alebo etanolovom ošetrení. Biol Psychiatry 61: 93-100.

    1. Shen WW

    (1984) Extrapyramidové symptómy spojené s vysadením alkoholu. Biol Psychiatry 19: 1037-1043.

    1. Sokoloff L,
    2. Reivich M,
    3. Kennedy C,
    4. Des Rosiers MH,
    5. Patlak CS,
    6. Pettigrew KD,
    7. Sakurada O,
    8. Shinohara M

    (1977) [14C] deoxyglukózová metóda na meranie lokálneho využitia glukózy v mozgu: teória, postup a normálne hodnoty u albínskych potkanov pri vedomí a anestézii. J Neurochem 28: 897-916.

    1. Pravda WR,
    2. Xian H,
    3. Scherrer JF,
    4. Madden PA,
    5. Bucholz KK,
    6. Heath AC,
    7. Eisen SA,
    8. Lyons MJ,
    9. Goldberg J,
    10. Tsuang M

    (1999) Bežná genetická zraniteľnosť pre závislosť na nikotíne a alkohole u mužov. Arch Gen Psychiatry 56: 655-661.

    1. Tupala E,
    2. Hala H,
    3. Bergstrom K,
    4. Sarkioja T,
    5. Rasanen P,
    6. Mantere T,
    7. Callaway J,
    8. Hiltunen J,
    9. Tiihonen J

    (2001) Dopamínová D (2) / D (3) -receptorová a transportná hustota v nucleus accumbens a amygdale typu 1 a 2 alkoholikov. Mol Psychiatry 6: 261-267.

    1. Tupala E,
    2. Hala H,
    3. Bergstrom K,
    4. Mantere T,
    5. Rasanen P,
    6. Sarkioja T,
    7. Tiihonen J

    (2003) Dopamínové receptory a transportéry D2 v alkoholoch typu 1 a 2, merané autorádiografiou ľudskej celej hemisféry. Hum Brain Mapp 20: 91-102.

    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ,
    4. Dewey SL,
    5. Schlyer D,
    6. MacGregor R,
    7. Logan J,
    8. Alexoff D,
    9. Shea C,
    10. Hitzemann R,
    11. Angrist B,
    12. Wolf AP

    (1993a) Reprodukovateľnosť opakovaných meraní viazania uhlíka-11-raclopridu v ľudskom mozgu. J Nucl Med 34: 609-613.

    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ,
    4. Hitzemann R,
    5. Logan J,
    6. Schlyer DJ,
    7. Dewey SL,
    8. Wolf AP

    (1993b) Znížená dostupnosť dopamínu D2 receptorová dostupnosť je spojená so zníženým frontálnym metabolizmom u užívateľov užívajúcich kokaín. Synapse 14: 169-177.

    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Schlyer D,
    6. Hitzemann R,
    7. Lieberman J,
    8. Angrist B,
    9. Pappas N,
    10. MacGregor R,
    11. Burr G,
    12. Cooper T,
    13. Wolf AP

    (1994a) Zobrazovanie endogénnej konkurencie dopamínu s [11C] raclopridom v ľudskom mozgu. Synapse 16: 255-262.

    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Hitzemann R,
    4. Fowler JS,
    5. Celkovo JE,
    6. Burr G,
    7. Wolf AP

    (1994b) Obnovenie metabolizmu glukózy v mozgu u detoxikovaných alkoholikov. Am J Psychiatria 151: 178-183.

    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Gatley SJ,
    6. Hitzemann R,
    7. Chen AD,
    8. Dewey SL,
    9. Pappas N

    (1997) Znížená striatálna dopaminergná odpoveď u detoxikovaných subjektov závislých od kokaínu. príroda 386: 830-833.

    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Gatley SJ,
    5. Logan J,
    6. Ding YS,
    7. Hitzemann R,
    8. Pappas N

    (1998) Obsadenosť dopamínového transportéra v ľudskom mozgu indukovaná terapeutickými dávkami perorálneho metylfenidátu. Am J Psychiatria 155: 1325-1331.

    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Gatley SJ,
    5. Logan J,
    6. Ding YS,
    7. Dewey SL,
    8. Hitzemann R,
    9. Gifford AN,
    10. Pappas NR

    (1999) Blokáda transportérov dopamínu striatalu intravenóznym metylfenidátom nie je dostatočná na vyvolanie vlastného hlásenia „vysokého“. J Pharmacol Exp Ther 288: 14-20.

    1. Volkow ND,
    2. Chang L,
    3. Wang GJ,
    4. Fowler JS,
    5. Ding YS,
    6. Sedler M,
    7. Logan J,
    8. Franceschi D,
    9. Gatley J,
    10. Hitzemann R,
    11. Gifford A,
    12. Wong C,
    13. Pappas N

    (2001) Nízka hladina receptorov dopamínu D2 v mozgu u užívateľov metamfetamínu: asociácia s metabolizmom v orbitofrontálnom kortexe. Am J Psychiatria 158: 2015-2021.

    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Franceschi D,
    6. Maynard L,
    7. Ding YS,
    8. Gatley SJ,
    9. Gifford A,
    10. Zhu W,
    11. Swanson JM

    (2002) Vzťah medzi blokádou transportérov dopamínu perorálnym metylfenidátom a zvýšením extracelulárneho dopamínu: terapeutické dôsledky. Synapse 43: 181-187.

    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ

    (2003) Závislý ľudský mozog: postrehy zo zobrazovacích štúdií. J Clin Invest 111: 1444-1451.

    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Begleiter H,
    4. Porjesz B,
    5. Fowler JS,
    6. Telang F,
    7. Wong C,
    8. Smieť,
    9. Logan J,
    10. Goldstein R,
    11. Alexoff D,
    12. Thanos PK

    (2006) Vysoké hladiny dopamínových D2 receptorov u neovplyvnených členov alkoholických rodín: možné ochranné faktory. Arch Gen Psychiatry 63: 999-1008.

    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Roque CT,
    4. Cestaro VL,
    5. Hitzemann RJ,
    6. Cantos EL,
    7. Levy AV,
    8. Dhawan AP

    (1993) Funkčný význam rozšírenia komôr a atrofie kôry u zdravých jedincov a alkoholikov hodnotených pomocou PET, MR zobrazovania a neuropsychologického testovania. Rádiológie 186: 59-65.

    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Hitzemann RJ,
    4. Wong C,
    5. Angrist B,
    6. Burr G,
    7. Pascani K,
    8. Pappas N,
    9. Lu A,
    10. Cooper T,
    11. Lieberman JA

    (1997) Behaviorálne a kardiovaskulárne účinky intravenózneho metylfenidátu u normálnych jedincov a osôb užívajúcich kokaín. Eur Addict Res 3: 49-54.

    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Fowler JS,
    4. Pappas NR,
    5. Wong CT,
    6. Pascani K,
    7. Felder CA,
    8. Hitzemann RJ

    (1998) Regionálny mozgový metabolizmus u ženských alkoholikov strednej závažnosti sa nelíši od kontrolných. Alcohol Clin Exp Res 22: 1850-1854.

    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Levy AV,
    4. Felder CA,
    5. Fowler JS,
    6. Pappas NR,
    7. Hitzemann RJ,
    8. Wong CT

    (1999a) Meranie reprodukovateľnosti regionálnych metabolických reakcií mozgu na lorazepam pomocou štatistických parametrických máp. J Nucl Med 40: 715-720.

    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Pappas NR,
    6. Wong CT,
    7. Hitzemann RJ,
    8. Netusil N

    (1999b) Reprodukovateľnosť opakovaných meraní endogénnej konkurencie dopamínu s [11C] raclopridom v ľudskom mozgu ako odozva na metylfenidát. J Nucl Med 40: 1285-1291.

    1. Weiss F,
    2. Parsons LH,
    3. Schulteis G,
    4. Hyytiä P,
    5. Lorang MT,
    6. Bloom FE,
    7. Koob GF

    (1996) Samoobsluha etanolu obnovuje nedostatky súvisiace s abstinenčným syndrómom v uvoľňovaní akumulátorov dopamínu a 5-hydroxytryptamínu u závislých potkanov. J Neurosci 16: 3474-3485.

    1. Biela FJ,
    2. Hu XT,
    3. Zhang XF,
    4. Wolf ME

    (1995) Opakované podávanie kokaínu alebo amfetamínu mení neurónové reakcie na glutamát v dopamínovom systéme mesoaccumbens. J Pharmacol Exp Ther 273: 445-454.

    1. Wrase J,
    2. Schlagenhauf F,
    3. Kienast T,
    4. Wustenberg T,
    5. Bermpohl F,
    6. Kahnt T,
    7. Beck A,
    8. Strohle A,
    9. Juckel G,
    10. Knutson B,
    11. Heinz A

    (2007) Dysfunkcia spracovania odmeny koreluje s túžbou po alkohole v detoxikovaných alkoholikoch. Neuroimage 35: 787-794.

  • Články citujúce tento článok

    • Dostupnosť dopamínového receptora D2 / 3 a uvoľňovanie dopamínu indukovaného amfetamínom pri obezite Journal of Psychopharmacology, 1 September 2014, 28 (9): 866-873
    • Znížená reaktivita dopamínového mozgu u zneužívateľov marihuany je spojená s negatívnou emocionalitou a závažnosťou závislosti PNAS, 29 Júl 2014, 111 (30): E3149-E3156
    • Mechanizmy dysfunkcie obvodov odmeňovania v psychiatrickej chorobe: prefrontálne-striatálne interakcie Neurológ, 1 február 2014, 20 (1): 82-95
    • Chronický kokaín tlmí signalizáciu dopamínu počas intoxikácie kokaínom a nerovnováhy D1 oproti signalizácii D2 receptora Journal of Neuroscience, 2 Október 2013, 33 (40): 15827-15836
    • Individuálne rozdiely v čelnej kortikálnej hrúbke korelujú s d-amfetamínom indukovanou odozvou u striatálneho dopamínu u ľudí Journal of Neuroscience, 18 September 2013, 33 (38): 15285-15294
    • Prevaha D2 receptorov pri sprostredkovaní účinkov dopamínu na metabolizmus mozgu: Účinky alkoholizmu Journal of Neuroscience, 6 March 2013, 33 (10): 4527-4535
    • Prognostické faktory 2-ročných výsledkov pacientov s komorbidnou bipolárnou poruchou alebo depresiou so závislosťou od alkoholu: význam včasnej abstinencie Alkohol a alkoholizmus, 1 január 2013, 48 (1): 93-98
    • Sociálna závislosť odkázanosti a mikroštruktúra bielej hmoty mozgu Mozgová kôra, 1 November 2012, 22 (11): 2672-2679
    • Zastaviť alebo zastaviť? Veda, 3 február 2012, 335 (6068): 546-548
    • Spotreba alkoholu vyvoláva endogénne uvoľňovanie opioidov v ľudskom orbitofrontálnom kortexe a jadre Accumbens Veda translačná medicína, 11 január 2012, 4 (116): 116ra6
    • Závislosť: Za obvodom dopamínovej odmeny PNAS, 13 September 2011, 108 (37): 15037-15042
    • Poruchy užívania látok pri schizofrénii - klinické dôsledky komorbidity Bulletin schizofrénie, 1 má 2009, 35 (3): 469-472