Orexínové receptory: farmakológia a terapeutické príležitosti (2012)

Annu Rev Pharmacol Toxicol. Rukopis autora; dostupné v PMC 2012 Feb 10.

Publikované v konečnom upravenom formulári ako:

PMCID: PMC3058259

NIHMSID: NIHMS277744

Konečná upravená verzia tohto článku vydavateľa je k dispozícii na stránke Annu Rev Pharmacol Toxicol

Pozri ďalšie články v PMC to citát publikovaný článok.

Prejsť na:

abstraktné

Orexín-A a -B (tiež známy ako hypocretín-1 a -2) sú neuropeptidy produkované v laterálnom hypotalame, ktoré podporujú mnoho aspektov vzrušenia prostredníctvom receptorov OX1 a OX2. V skutočnosti sú potrebné pre normálnu bdelosť, pretože strata neurónov produkujúcich orexín spôsobuje u ľudí a hlodavcov narkolepsiu. To vyvolalo značný záujem o vývoj antagonistov orexínových receptorov s malými molekulami ako novej terapie na liečenie nespavosti. Antagonisty Orexínu, najmä tie, ktoré blokujú OX2 alebo OX1 a OX2 receptory, jasne podporujú spánok u zvierat a klinické výsledky sú povzbudzujúce: Niekoľko zlúčenín je v štúdiách fázy III. Pretože orexínový systém podporuje najmä vzrušenie, tieto nové zlúčeniny pravdepodobne zlepšia nespavosť bez toho, že by spôsobili mnoho vedľajších účinkov, s ktorými sa stretávajú súčasné lieky.

Kľúčové slová: hypokretín, nespavosť, hypnotikum, sedatívum, narkolepsia, zneužívanie návykových látok

ÚVOD

V skupine 1998 dve skupiny, ktoré hľadali nové signálne molekuly, nezávisle objavili orexínové neuropeptidy a ich receptory. Sakurai, Yanagisawa a kolegovia (1) pomenovali tieto peptidy orexín-A a -B, pretože pôvodne sa predpokladá, že podporujú kŕmenie (termín orexín pochádza z orexis, grécke slovo pre chuť do jedla). Tím vedený de Lecea a Sutcliffe (2) pomenovali peptidy hypocretín-1 a -2, pretože sa produkujú v hypotalame a majú určité podobnosti s inkretínovou rodinou peptidov. Počas posledného desaťročia sa ukázalo, že hoci orexínové peptidy majú iba mierny vplyv na kŕmenie a chuť do jedla, ich účinky na vzrušenie a spánok sú hlboké. V skutočnosti je narkolepsia, jedna z najbežnejších príčin ospalosti, spôsobená stratou neurónov produkujúcich orexín, čo vyvolalo silný záujem o vývoj antagonistov orexínu ako nového prístupu na podporu spánku a liečby nespavosti.

Takmer všetky hypnotiká používané na klinike zlepšujú signalizáciu kyseliny y-aminomaslovej (GABA) alebo menia monoamínovú signalizáciu, ale tieto neurotransmitery ovplyvňujú početné mozgové funkcie, ktoré môžu viesť k vedľajším účinkom, ako sú nestabilné chôdze a zmätenosť. Naopak sa očakáva, že antagonisty orexínu podporia spánok s menšími vedľajšími účinkami a nedávne veľké klinické štúdie vyzerajú sľubne. V tomto článku sa zaoberáme neurobiológiou signalizácie orexínu, nedávnymi predklinickými a klinickými štúdiami s antagonistami orexínu a možnými aplikáciami týchto zlúčenín na liečenie nespavosti a iných porúch.

PREHĽAD SIGNALIZÁCIE OREXÍNOV

Orexínové peptidy

Orexín-A a -B sú odvodené zo štiepenia preproorexínu (1, 2). Orexín-A pozostáva z aminokyselín 33 s dvoma disulfidovými mostíkmi a orexín-B je lineárny peptid aminokyselín 28, ktorý pravdepodobne tvorí dve alfa helixy (3). Každý peptid je amidovaný na C-konci a N-koniec orexínu-A je tiež cyklizovaný pyroglutamylovým zvyškom. Peptidy sú balené v hustej jadre vezikúl a pravdepodobne sa uvoľňujú synapticky (2). O kinetike orexínov je známe málo, zdá sa však, že orexín-A vyvoláva dlhodobejšie behaviorálne účinky, pravdepodobne kvôli posttranslačným modifikáciám (1, 4). Orexínové peptidy sú vysoko konzervované medzi ľuďmi a myšami, s rovnakými sekvenciami orexínu-A a iba dvoma aminokyselinovými substitúciami v orexíne-B (1). Orexíny produkujú aj mnohé iné stavovce vrátane zebra, ale zdá sa, že bezstavovce neobsahujú peptidy podobné orexínom.

Orexínové peptidy sú produkované zhlukom neurónov v hypotalame, ktorý obklopuje fornix a prechádza cez laterálny hypotalamus. Ľudský mozog obsahuje neuróny produkujúce orexín 50,000 – 80,000 (5, 6) a tieto bunky majú rozsiahle projekcie do mnohých oblastí mozgu (7). Niektoré z najťažších projekcií sú jadrá, ktoré regulujú vzrušenie a motiváciu, vrátane noradrenergných neurónov lokusu coeruleus, histaminergných neurónov tuberomamilárneho jadra (TMN), serotonergných neurónov jadier raphe a dopaminergných neurónov ventrálneho tegmentálu. oblasť (VTA) (Obrázok 1). Orexínové neuróny tiež inervujú cholinergné a necholinergné neuróny v bazálnom prednom mozgu a vyčnievajú priamo do kortexu. Prostredníctvom týchto projekcií je orexínový systém v dobrej pozícii na koordináciu aktivácie mnohých nervových systémov zapojených do rôznych aspektov vzrušenia.

Obrázok 1 

Orexínový systém pomáha integrovať motivujúce signály do vzrušujúcich reakcií. Táto schéma sumarizuje predpokladané cesty, ktorými signály súvisiace so spánkom, stresom, motiváciou a hladom aktivujú orexínové neuróny, aby poháňali rôzne aspekty vzrušenia. ...

Orexínové neuróny sú tiež dobre umiestnené, aby reagovali na rôzne nervové signály (8, 9). Dostávajú silné vstupy z oblastí mozgu, ktoré sprostredkúvajú reakcie na stres a autonómny tón, ako je amygdala a ostrovná kôra, ako aj z jadier, ktoré regulujú odmenu a motiváciu, ako napríklad nucleus accumbens a VTA. Informácie súvisiace s cirkadiánnymi rytmami a načasovaním bdelosti môžu ovplyvniť neuróny orexínu prostredníctvom dorzomediálneho jadra hypotalamu (DMH) (10). Integráciou informácií z týchto rôznych vstupov môžu neuróny orexínu vhodne podporovať vzrušenie za rôznych podmienok. Aj keď to ešte nebolo preukázané, nevhodná aktivácia orexínových neurónov v noci môže prispievať k nespavosti, pretože ľudia s nespavosťou často vykazujú príznaky hyperarousalu, ako je zvýšená rýchlosť metabolizmu a sympatický tón (11, 12).

Receptory orexínu

Peptidy orexínu sa selektívne viažu na receptory OX1 a OX2 (OX1R a OX2R, tiež známe ako HCRTR1 a HCRTR2) (1). Jedná sa o receptory spojené s G proteínmi, ktoré majú transmembránové domény 7 a určitú podobnosť s inými neuropeptidovými receptormi. OX1R a OX2R sú silne konzervované u cicavcov s 94% identitou v aminokyselinových sekvenciách medzi ľuďmi a potkanmi (1).

OX1R viaže orexín-A s vysokou afinitou (IC50 20 nM v kompetitívnom väzbovom teste), ale má podstatne menšiu afinitu k orexínu-B (IC50 420 nM) (Obrázok 2). Táto selektivita pre orexín-A je ešte zreteľnejšia pri meraní vápnikových prechodov v CHO bunkách transfekovaných s OX1R (EC50 30 nM pre orexín-A verzus 2,500 nM pre orexín-B) (1). OX2R zdieľa 64% homológiu aminokyselín s OX1R, ale je menej selektívny, viaže orexín-A aj -B s vysokou afinitou (IC50 38 nM a 36 nM, v danom poradí) (1). Hoci majú niektoré štruktúrne podobnosti s inými neuropeptidovými receptormi, ani OX1R, ani OX2R nemajú významnú afinitu k neuropeptidom Y, sekretínom alebo podobným peptidom (1, 13).

Obrázok 2 

Orexínové signalizačné mechanizmy. Orexín-A signalizuje prostredníctvom OX1R aj OX2R, zatiaľ čo orexín-B signalizuje hlavne prostredníctvom OX2R. Intracelulárne kaskády sprostredkované G proteínmi zvyšujú intracelulárny vápnik a aktivujú výmenník sodík / vápnik, ktorý depolarizuje ...

MRNA OX1R a OX2R je široko exprimovaná v mozgu podobným spôsobom ako nervové terminály orexínu (14). Niektoré jadrá, ako napríklad lokus coeruleus, exprimujú iba OX1R mRNA a iné, ako TMN, exprimujú iba OX2R mRNA. Mnoho oblastí, ako sú jadrá raphe, VTA, amygdala a kôra, produkujú oba receptory, ale to, či sú OX1R a OX2R exprimované rovnakými neurónmi, zostáva neznáme. Najspoľahlivejšie štúdie mapujúce receptory orexínu skúmali distribúciu mRNA; štúdie využívajúce imunofarbenie na detekciu proteínov orexínového receptora by sa mali pozorne sledovať, pretože veľa súčasných antisér môže spôsobiť nešpecifické zafarbenie.

Väčšina výskumov sa zamerala na mozog, ale malé množstvo orexínov a ich receptorov sa môže vyrábať inde. Semenníky obsahujú mierne množstvá mRNA preprorerexínu, ale expresia receptorov sa zdá nízka (1, 15). Orexín a OX2R mRNA sa detegovali v kôre nadobličiek (15, 16). Neuróny produkujúce orexín boli tiež opísané v submukóznych a myenterických plexoch žalúdka a tenkého čreva (17), ale toto tvrdenie je kontroverzné, pretože môže predstavovať peptid podobný orexínu, ktorý krížovo reaguje s antisérom orexínu (18). Pretože expresia orexínového peptidu mimo mozgu sa zdá byť nízka, je nepravdepodobné, že by antagonisty orexínu vyvolali podstatné periférne účinky.

Signalizačné mechanizmy orexínových receptorov

Početné štúdie ukázali, že orexíny depolarizujú neuróny a zvyšujú excitabilitu a rýchlosť vypaľovania na mnoho minút (19-22). Všeobecne sa predpokladá, že OX1R sa spojí s Gqa OX2R môžu signalizovať cez Gq alebo Gi/Go, ale zdá sa, že mechanizmy spájania sa líšia podľa typu bunky a neboli dôkladne preskúmané v neurónoch (16, 23).

Akútne účinky orexínov sú sprostredkované niekoľkými iónovými mechanizmami. Niektoré neuróny sa môžu stať viac vzrušujúce prostredníctvom inhibície draslíkových kanálov, vrátane kanálov GIRK (dovnútra usmerňovač regulovaný G proteínom) (24). Okrem toho signalizácia prostredníctvom orexínových receptorov môže indukovať rýchly a trvalý nárast intracelulárneho vápnika prostredníctvom napäťovo riadených vápnikových kanálov, cez prechodné kanály potenciálnych receptorov alebo z intracelulárnych zásob (1, 25-27). Nakoniec aktivácia výmenníka sodíka / vápnika môže prispieť k excitácii cieľových neurónov (28, 29). Okrem týchto postsynaptických účinkov môžu orexíny pôsobiť presynapticky na nervové zakončenie, aby vyvolali uvoľňovanie GABA alebo glutamátu, a tak spôsobili komplikovanejšie účinky na neuróny v dolnom toku (21, 25). Orexínová signalizácia môže tiež viesť k dlhotrvajúcemu zvýšeniu neuronálnej excitability: Vo VTA orexíny zvyšujú počet NmetylD-prírodné (NMDA) receptory v bunkovej membráne, vďaka čomu neuróny reagujú na excitačné účinky glutamátu niekoľko hodín (30, 31). Prostredníctvom týchto mechanizmov sa predpokladá, že orexíny všeobecne excitujú neuróny, ktoré podporujú mnoho aspektov vzrušenia.

Neuróny produkujúce orexín tiež produkujú glutamát, dynorfín a pravdepodobne ďalšie neuropeptidy odvodené od prepro-dynorfínu (32, 33). O úlohe týchto ko-neurotransmiterov alebo o podmienkach, za ktorých sa uvoľňujú, je oveľa menej známe, ale môžu byť fyziologicky významné. Napríklad orexíny excitujú neuróny TMN a súčasné podávanie dynorfínu tiež znižuje inhibičné postsynaptické potenciály, čím sa synergicky zvyšuje excitácia neurónov TMN (34). Navyše v porovnaní s myšami, ktorým chýbajú iba orexínové peptidy, majú myši, ktorým chýbajú neuróny orexínu, silnejšie tendencie k obezite a dysregulácii spánku rýchleho pohybu očí (REM) (REM)35, 36). Antagonisty orexínu tak môžu blokovať účinky orexínov, ale koreleased neurotransmitery môžu mať stále fyziologické účinky.

FUNKCIE SYSTÉMU OREXÍNOV

Orexíny a kontrola spánku a bdelosti

Orexíny majú niektoré z najúčinnejších účinkov na správanie na vzrušenie a spánok (Obrázok 1). Injekcia orexínu-A alebo -B do mozgu hlodavcov výrazne zvyšuje bdelosť po dobu niekoľkých hodín, pravdepodobne priamym excitáciou neurónov v lokuse coeruleus, TMN, jadrách raphe, bazálnom prednom mozgu a kôre (4, 20, 37-40). Orexínové neuróny sú fyziologicky aktívne počas bdelosti - najmä bdelosti s motorickou aktivitou - a potom stíšia počas non-REM a REM spánku (41-43). V dôsledku toho sú extracelulárne hladiny orexínu-A počas aktívneho obdobia bdelosti u potkanov vysoké a počas spánku klesajú približne na polovicu svojich maximálnych hladín (44). Podobný vzor je pozorovaný u opíc veveričiek; najvyššie úrovne sa vyskytujú na konci dňa a zostávajú vysoké, ak je opica držaná nahor v noci (45). Orexíny teda pravdepodobne zvyšujú vzrušenie počas normálneho aktívneho obdobia u hlodavcov aj u primátov. U ľudí sa denná variabilita hladín orexínu v mozgovomiechovom moku (CSF) zdá oveľa menšia (46, 47), ale je to pravdepodobne preto, že CSF sa zvyčajne zbiera z bedrovej oblasti, ďaleko od hlavných miest uvoľnenia.

Potreba orexínov pri regulácii normálnej bdelosti je zrejmá u ľudí a myší bez signalizácie orexínu. Jedinci s narkolepsiou majú chronickú, často silnú ospalosť a jedinci s úplným narkolepsickým fenotypom majú zhruba o 90% stratu neurónov produkujúcich orexín okrem výrazného zníženia hladín orexínu-A v CSF (5, 33, 48, 49). U myší s knockoutom orexínového peptidu sa tiež zdá, že majú ťažkú ​​ospalosť a počas ich aktívneho obdobia nie sú schopní udržať dlhé záchvaty bdelosti (50, 51). Je zaujímavé, že tieto myši majú takmer normálne celkové množstvo bdelosti, ale ich bdelé záchvaty sú oveľa kratšie ako normálne a rýchlo prechádzajú z bdelosti do spánku (52). Potkany a psy s prerušenou signalizáciou orexínu majú tiež podobné správanie, pričom krátke záchvaty bdelosti prerušené krátkymi obdobiami spánku (53, 54). Tieto pozorovania poskytujú presvedčivý dôkaz, že orexínové peptidy sú potrebné na normálne udržiavanie a stabilizáciu bdelosti.

Okrem chronickej dennej ospalosti vyvoláva narkolepsia príznaky, ktoré pravdepodobne odrážajú dysreguláciu REM spánku. Za normálnych okolností sa REM spánok vyskytuje iba počas zvyčajného obdobia spánku, ale u ľudí a zvierat s narkolepsiou sa REM spánok môže vyskytnúť kedykoľvek počas dňa (Obrázok 3) (36, 55, 56). Okrem toho narkoleptickí jedinci majú často prudké hypnagogické halucinácie alebo paralýzu spánku počas jednej minúty alebo dvoch, keď ustupujú alebo sa prebúdzajú, hoci tieto príznaky sa môžu vyskytnúť aj u normálnych jedincov, ktorým bol odopieraný spánok. Najvýraznejšie je, že ľudia s narkolepsiou majú často krátke epizódy ochrnutia známe ako kataplexia, ktoré sú vyvolané silnými pozitívnymi emóciami, ako sú emócie spojené so smiechom alebo počúvaním vtipu. Mierne epizódy sa môžu prejaviť ako jemná slabosť tváre alebo krku trvajúca iba niekoľko sekúnd, ale v ťažkých epizódach sa jednotlivec môže rozpadnúť na zem a zostať imobilný, aj keď je úplne pri vedomí až jednu alebo dve minúty (57). Myši a psy s geneticky narušenou signalizáciou orexínu majú tiež náhle epizódy kataplexie uprostred bdelosti (50, 51, 54). Približne polovica všetkých ľudí s narkolepsiou nemá kataplexiu a často majú menej závažné hypnagogické halucinácie a paralýzu spánku. Väčšina z týchto menej postihnutých jedincov má normálnu hladinu orexínu v CSF, čo naznačuje, že môžu mať menej rozsiahle poškodenie neurónov produkujúcich orexín (49, 58). Je potrebný ďalší klinický výskum, aby sa zistilo, či antagonisty orexínu môžu spôsobiť halucinácie, paralýzu alebo iné známky dysregulácie spánku REM, pretože akútna blokáda signalizácie orexínu môže mať odlišné účinky od účinkov, ktoré vznikajú pri chronickej strate orexínových peptidov.

Obrázok 3 

Priemerné množstvo spánku s rýchlym pohybom očí (REM) u kontrolných a narkoleptických subjektov na nepretržitom lôžku pre 24 h. Nahrávky sa začali medzi 7 a 8 AM a subjekty mohli spať ad lib (n = 10 v každej skupine). Upravené z odkazu ...

Menej sa vie o špecifických úlohách OX1R a OX2R pri kontrole vzrušenia a spánku. Genetická delécia OX1R u myší nemá zrejmý vplyv na bdelosť a spánok (59), ale narušenie OX2R spôsobuje miernu ospalosť bez kataplexie (60). Myši, ktorým chýbajú oba receptory, majú silnú ospalosť podobnú tej, ktorá sa pozoruje u myší s knockoutom orexínového peptidu a tiež vykazujú určitú kataplexiu (61). Celkovo tieto pozorovania naznačujú, že lieky, ktoré blokujú OX2R, by mali byť pri propagácii spánku mierne účinné a lieky, ktoré blokujú OX1R aj OX2R, by mali byť veľmi účinné.

Orexíny a kontrola chuti do jedla, odmien a iných správaní

Ako naznačuje ich názov, predpokladá sa, že orexínové peptidy zohrávajú určitú úlohu pri kontrole chuti do jedla. Ak sa orexíny podávajú počas svetelného obdobia, zvyšujú príjem potravy u potkanov, aj keď odpoveď je oveľa menšia ako reakcia pozorovaná pri klasických peptidoch stimulujúcich chuť do jedla, ako je napríklad neuropeptid Y (1, 62). Ak sa však orexín-A podáva v tmavom období, keď potkany normálne jesť, nezvyšuje príjem potravy, čo naznačuje, že zvýšenie výživy počas svetelného obdobia môže nastať v dôsledku zvýšenia vzrušenia (63). Napriek tomu neuróny orexínu jasne reagujú na signály chuti do jedla: Niekoľko štúdií ukázalo, že dni 1 - 2 nalačno aktivujú orexínové neuróny a zhruba zdvojnásobia mRNA preproorexínu (1, 64). Čiastočne môžu byť tieto signály chuti do jedla sprostredkované nervovými vstupmi z oblúkových a ventromediálnych jadier hypotalamu (8, 9). Okrem toho neuróny orexínu reagujú priamo na metabolické signály: Sú vzrušené ghrelínom alebo nízkymi hladinami glukózy (indikujú hlad) a inhibujú leptín (indikátor dostatočných zásob energie) (65-67). Keď sú myši zbavené potravy dlhšie ako 12 h, myši majú oveľa väčšiu bdelosť a lokomotorickú aktivitu, čo môže byť odpoveďou na hlad, ktorý stimuluje hľadanie potravy. Avšak myši, ktorým chýbajú orexínové neuróny, vykazujú pri odobraní potravy oveľa menšie odozvy, čo naznačuje, že signály súvisiace s hladom pôsobia cez orexínové neuróny, aby vyvolali vzrušenie, hľadanie potravy a iné adaptívne správanie (66).

Prebudenie v reakcii na hlad môže byť súčasťou oveľa širšej úlohy orexínového systému pri reakcii na významné a potenciálne prospešné stimuly. Dopaminergné neuróny VTA silne inervujú neuróny jadra accumbens a táto mezolimbická dráha zohráva ústrednú úlohu v závislosti od väčšiny zneužívaných drog. Táto cesta môže tiež prispieť k hedonickým a motivujúcim aspektom každodenných stimulov, ako sú jedlo a sexuálne správanie. Orexínové neuróny sú aktivované odmenami, ako sú jedlo alebo morfín (64, 68) a orexíny priamo excitujú neuróny VTA a nucleus accumbens cez OX1R a OX2R (69, 70). Orexíny tiež zvyšujú excitáciu neurónov VTA zvýšením expresie NMDA receptorov na bunkovom povrchu o mnoho hodín (30, 31). Táto forma dlhodobej potenciácie môže byť základom lokomotorickej senzibilizácie pozorovanej u potkanov opakovane liečených kokaínom, pretože obe reakcie môžu byť blokované predbežnou liečbou antagonistom OX1R (30, 71). Orexíny tak môžu akútne a chronicky zvyšovať aktivitu v cestách, ktoré motivujú zvieratá k tomu, aby vyhľadávali drogy, jedlo alebo iné výhody.

Orexínové neuróny môžu tiež prispievať k behaviorálnym a autonómnym reakciám na niektoré formy stresu (72). Stresové podnety, ako napríklad šok do nohy, aktivujú neuróny orexínu, pravdepodobne prostredníctvom faktora uvoľňujúceho kortikotropín (73). Keď sú myši s knockoutom orexínového peptidu konfrontované so stresom votrelcov v ich klietke, majú menšie zvýšenie krvného tlaku a lokomócie ako myši divokého typu (WT) (74). Okrem toho antagonista OX1R / OX2R almorexant znižuje autonómne reakcie na rôzne stresory, najmä na tie, ktoré vyžadujú vysokú úroveň ostražitosti (75). Stále existuje len málo dôkazov o tom, že antagonisty orexínu znižujú úzkosť, a zostáva otázkou, či orexíny regulujú reakcie na stres nezávisle od ich účinkov na vzrušenie.

Orexínové peptidy tiež ovplyvňujú autonómnu kontrolu a metabolizmus. Orexíny priamo excitujú neuróny, ktoré regulujú autonómny tón (76, 77) a orexíny zvyšujú krvný tlak, srdcový rytmus, sympatický tonus a plazmatický noradrenalín (78). Za normálnych podmienok majú orexíny pravdepodobne malý vplyv na bazálny autonómny tonus a rýchlosť metabolizmu, pretože myši s knockoutom orexínového peptidu majú mierne nižší krvný tlak a myši, ktorým chýbajú neuróny orexínu, majú počas odpočinku nižšie energetické výdavky a sú mierne obézne (35, 79, 80). V skutočnosti je veľa ľudí s narkolepsiou mierne obéznych napriek tomu, že jedia menej, ako je obvyklé (81, 82). To by mohlo byť výsledkom nižšej metabolickej rýchlosti alebo možno menšej fyzickej aktivity, pretože myši s knockoutom peptidu orexínu majú oveľa menšiu lokomotorickú aktivitu ako normálne (51, 83).

Celkovo tieto behaviorálne a fyziologické účinky naznačujú, že neuropeptidy orexínu koordinujú veľa aspektov vzrušenia. Orexíny podporujú a stabilizujú bdelosť, inhibujú a regulujú REM spánok a zvyšujú pohybový a sympatický tonus. Je veľmi pravdepodobné, že orexínový systém je zapojený počas bdelosti a môže byť obzvlášť aktívny, keď je poháňaný vnútornými signálmi, ako sú stres alebo vonkajšie signály, ako je napríklad vyhliadka na odmenu. Tieto pozorovania spojené s obmedzeniami súčasných terapií poskytujú hlavný dôvod na vývoj antagonistov orexínu ako nového a selektívneho prístupu na zníženie vzrušenia a zlepšenie nespavosti.

insomnia

Prehľad nespavosti

Nespavosť je bežný klinický problém, ktorý má početné následky pre jednotlivcov a spoločnosť. Ľudia s nespavosťou majú často problémy so začatím alebo udržiavaním spánku a denné následky zahŕňajú únavu, nepozornosť a ťažkosti so školou alebo prácou. Väčšina ľudí zažila prechodnú nespavosť spojenú so stresom, chorobou alebo zmenami v rozvrhu, ale 10 - 20% ľudí má chronickú nespavosť - tj pretrvávajúce problémy so spánkom viac ako 3 nocí každý týždeň (84, 85). Jedinci s nespavosťou často zažívajú dennú únavu, zlú náladu a zhoršenú kvalitu života v rozsahu porovnateľnom s jedincami, ktorí majú kongestívne zlyhanie srdca alebo depresiu (86). Ľudia s nespavosťou majú tiež zníženú produktivitu, vyššiu mieru chýbajúcej práce a zvýšené riziko vzniku depresie alebo zneužívania návykových látok (87, 88). V prípade 1995 sa priame náklady, ktoré možno pripísať nespavosti v Spojených štátoch, odhadovali na miliardu 14 dolárov ročne, pričom milióny dolárov sa vynaložili na lieky (89) a náklady sú teraz určite oveľa vyššie.

Nespavosť je porucha, pri ktorej je jedinec náchylný na prerušenie spánku a spánok môže zhoršiť celý rad faktorov (90). Nespavosť je častejšia u žien a starších dospelých a je bežná u ľudí s depresiou, úzkosťou, demenciou, zneužívaním návykových látok a inými psychiatrickými poruchami. Často prispievajú maladaptívne správanie, ako sú nepravidelné postele, nadmerné užívanie kofeínu a závislosť od alkoholu. Nespavosť sa tiež vyskytuje pri poruchách, ktoré narúšajú spánok, ako je bolesť, spánková apnoe, syndróm nepokojných nôh a cirkadiánne rytmické poruchy, pri ktorých vnútorné telesné hodiny nie sú synchronizované s požadovaným spaním. Nespavosť niekedy nemá zjavnú lekársku alebo psychiatrickú príčinu a považuje sa za primárnu nespavosť. Mnoho lekárov sa teda zameriava najprv na liečbu depresie, kontraproduktívneho správania alebo iných priťažujúcich faktorov (91), ale tieto prístupy sú niekedy nedostatočné alebo nepraktické a mnoho pacientov ťaží z liekov podporujúcich spánok.

Súčasné liečby nespavosti

Lekári často liečia nespavosť agonistami benzodiazepínových receptorov (BzRA), ktoré sú pozitívnymi alosterickými modulátormi GABA.A signalizácia, ktorá široko inhibuje neuronálnu aktivitu. Nonbenzo-diazepíny (napr. Zolpidem, zaleplon) sa odlišujú štruktúrou od tradičných benzodiazepínov (napr. Lorazepam, diazepam) a niektoré prednostne viažu α1 podjednotka GABAA receptor. Nie je známe, ako podporujú spánok, ale môžu zvýšiť GABAergickú inhibíciu neurónov podporujúcich prebudenie a globálne znížiť kortikálnu aktivitu. BzRA často urýchľujú nástup spánku, znižujú počet vzrušení zo spánku a môžu zvýšiť celkové množstvo spánku. Niekoľko štúdií tiež ukázalo zlepšenie dennej bdelosti a pohody (92). Tolerancia voči BzRA je neobvyklá a dve štúdie nonbenzodiazepínov preukázali dobrú účinnosť až 6 mesiacov (92, 93).

Sedatívne antidepresíva, ako je trazodón, amitriptylín a doxepín, sú tiež populárne pri liečení nespavosti, pravdepodobne preto, že môžu zlepšiť sprievodnú depresiu a je menej pravdepodobné, že spôsobia toleranciu a závislosť. Ako tieto lieky podporujú spánok, nie je dobre známe, ale môžu tak urobiť blokovaním účinkov neurotransmiterov podporujúcich prebudenie, ako sú serotonín, histamín, norepinefrín a acetylcholín. Aj keď antidepresíva patria medzi najobľúbenejšie hypnotiká, existuje len malý klinický výskum ich účinnosti a bezpečnosti pri nespavosti (94).

Na liečenie nespavosti sa používa celý rad ďalších liekov. Melatonín a agonista melatonínu ramelteón sú mierne účinné pri zlepšovaní nástupu spánku a okrem príležitostných bolestí hlavy majú málo vedľajších účinkov (95). Liek Ramelteon nebol predpísaný tak, ako sa očakávalo, pravdepodobne preto, že zlepšenia spánku sú skromné ​​a pacienti zažívajú len malé množstvo sedácie ponúkanej BzRA. Antipsychotiká, ako je olanzapín, môžu byť veľmi ukľudňujúce, majú však relatívne vysoký výskyt vedľajších účinkov. Antihistamínový difenhydramín je populárny u voľne predajných spacích pomôcok, ale rovnako ako u antidepresív sa len málo štúdií zaoberalo klinickou účinnosťou a bezpečnosťou tohto a ďalších starších liekov.

Obmedzenia súčasných hypnotík

Väčšina liekov používaných na liečbu nespavosti mení neurotransmisiu v široko pôsobiacich GABA, monoaminergných a cholinergných systémoch, takže skutočnosť, že tieto lieky môžu spôsobiť celý rad nepriaznivých účinkov, nie je prekvapujúca (Tabuľka 1). GABA je primárny inhibičný neurotransmiter v mozgu a ovplyvňuje takmer každý behaviorálny systém vrátane tých, ktoré riadia kogníciu, chôdzu, rovnováhu a náladu. BzRAs sú vo všeobecnosti dobre tolerované, ale sedácia a mentálna hmla ráno môžu byť obťažujúce, najmä u dlhodobo pôsobiacich látok. Pacienti môžu občas trpieť amnéziou na udalosti v čase podania dávky a zriedka môžu BzRA viesť k spánku a podobnému správaniu. Po zastavení liečby BzRA sa môže vyskytnúť rebound insomnia po dobu jednej alebo dvoch nocí, najmä pri liekoch s krátkodobým účinkom. Dýchacia depresia nie je bežným problémom pri normálnych dávkach, ale tieto sedatíva môžu zhoršiť spánkovú apnoe. U starších dospelých sú pády, zranenia a zmätenosť častejšie u BzRA aj u antidepresív (96, 97). Závislosť a zneužívanie BzRA môžu byť problémom, najmä u pacientov s anamnézou zneužívania návykových látok (98, 99).

Tabuľka 1 

Nežiaduce účinky konvenčných hypnotík a potenciálne účinky antagonistov orexínu. Vedľajšie účinky konvenčných liekov sú dobre zdokumentované, ale o klinických účinkoch antagonistov orexínu je známe málo. Niektoré účinky, ako je ranná sedácia ...

Niektorí lekári vnímajú antidepresíva ako bezpečnejšie ako BzRA, ale všeobecne sú vedľajšie účinky častejšie. Podobne ako pri BzRA môže byť vedľajším účinkom sedácia a zmätenosť počas dňa. Antidepresíva s anticholinergickými vlastnosťami môžu spôsobiť retenciu sucha v ústach alebo moči a tie, ktoré blokujú noradrenergickú signalizáciu, príležitostne spôsobujú ortostatickú hypotenziu. Nárast hmotnosti a arytmie sú tiež obavy. Antipsychotiká môžu spôsobiť hypotenziu, prírastok na váhe a extrapyramídové reakcie a antihistaminiká môžu spôsobiť pretrvávajúcu sedáciu, zhoršené rozpoznávanie a prírastok hmotnosti.

Pretože orexínový systém podporuje hlavne vzrušenie, majú orexínové antagonisty potenciál selektívne podporovať spánok a spôsobovať menej vedľajších účinkov. Závislosť a zneužívanie by sa nemali znepokojovať, pretože štúdie na zvieratách ukázali, že antagonisty orexínu skutočne znižujú hladanie drog (69, 100-102). Nerovnováha a pády by nemali byť problémom, pretože neexistuje dôkaz o tom, že systém orexínu má priamy vplyv na rovnováhu alebo chôdzu. Dôsledky predávkovania by nemali byť príliš znepokojujúce, pretože antagonisty orexínu by nemali významne znižovať dýchanie alebo ovplyvňovať krvný tlak. Možné vedľajšie účinky antagonistov orexínu, vrátane disinhibície REM spánku, sú diskutované nižšie, ale celkovo mnohí vedci predpokladajú, že tieto lieky by mali podporovať spánok bez mnohých vedľajších účinkov, s ktorými sa stretávajú súčasné lieky. Pretože antagonisty orexínu majú nový mechanizmus účinku, majú tiež potenciál zlepšiť nespavosť u pacientov, u ktorých sa zistilo, že iné činidlá nie sú účinné. V súčasnosti prebiehajúce klinické štúdie by mali lepšie definovať prínosy a obmedzenia antagonistov orexínových receptorov.

FARMAKOLÓGIA OREXÍNOVÝCH ANTAGONISTOV

Niekoľko skupín si rýchlo vyvinulo a charakterizovalo antagonisty orexínu s malými molekulami (prehľady, pozri odkazy) 103-106). Mnoho z týchto zlúčenín účinne zvyšuje spánok u hlodavcov a psov a antagonisty OX1R / OX2R almorexant a MK-4305 podporujú spánok u ľudí (107, 107).

Predklinická farmakológia

Hneď po objavení orexínov sa GlaxoSmithKline (GSK) začala vyvíjať antagonisty vrátane série heterocyklických zlúčenín močoviny (108-110). Spomedzi nich bol antagonista OX1R SB-334867 rozsiahle študovaný, pretože má priaznivú predklinickú farmakokinetiku a je ľahko dostupný (Tabuľka 2). Jeho afinita k OX1R je ~ 50-krát vyššia ako k OX2R, ale na niektoré štúdie in vivo, pri ktorých sa používajú vysoké dávky, je potrebné postupovať opatrne, pretože tieto dávky môžu blokovať oba receptory. GSK navyše opísala ďalších selektívnych antagonistov, vrátane SB-408124 a SB-410220, ktoré majú ~ 50-násobnú selektivitu pre ľudský OX1R vo väzbových štúdiách, a SB-674042, ktorá je> 100-násobne selektívna (108, 109, 111, 112). V 2009 GSK oznámila, že SB-649868, duálny antagonista OX1R / OX2R, podporoval REM a non-REM spánok u potkanov a kosmosetov (113). Hĺbkové predklinické farmakologické údaje o tejto molekule neboli zverejnené, ale SB-649868 vstúpil do klinických štúdií fázy II (114).

Tabuľka 2 

Štruktúry niektorých hlavných antagonistov orexínu a ich afinity k receptorom OX1 a OX2

V 2007, Actelion uverejnil podrobný opis almorexantu (ACT-078573), silného duálneho antagonistu receptora orexínu, s IC50 hodnoty 13 nM a 8 nM v bunkových testoch na ľudský OX1R a OX2R (v tomto poradí) (103, 107). Almorexant sa javí ako kompetitívny antagonista OX1R a nekompetitívny antagonista OX2R (115). Je vysoko selektívny s malou afinitou k viac ako 90 iným potenciálnym cieľom; je to ~ 99% proteín viazaný na potkanoch a ľuďoch; má nízku až strednú biologickú dostupnosť pri perorálnom podaní potkanom (8 – 34%) a psom (18 – 49%); a dobre preniká do mozgu. Almorexant má dobrú absorpciu u psov (Tmax = 0.5 – 2 h) s eliminačným polčasom 8 – 9 h. Perorálne podávanie almorexantu u potkanov v závislosti od dávky zvýšilo non-REM a REM spánok, keď sa podávalo počas aktívneho obdobia, bez straty účinnosti počas noci liečby 5 (107, 116). Na rozdiel od toho, potkany liečené zolpidemom mali viac spánku bez REM, ale menej spánku REM a vyvinuli toleranciu počas niekoľkých nocí dávkovania (107). Avšak, keď bol almorexant podaný počas obdobia odpočinku, mal menší účinok na spánok, čo naznačuje, že liek je najúčinnejší, keď je vysoký orexínový tón a budenie (107, 117) (pozri aj odkaz 112). Účinky almorexantu na autonómny tón sú relatívne malé; u potkanov, ktoré mohli skúmať, mierne znížil srdcový rytmus a krvný tlak, ale v pokoji zostal malý účinok (75). U psov znížila pohybovú aktivitu bez výrazných účinkov na telesnú teplotu, krvný tlak alebo srdcový rytmus (107). S touto priaznivou farmakológiou a silnými účinkami na podporu spánku u zvierat Actelion potom uskutočnil klinické štúdie almorexantu, ktoré sú opísané nižšie.

Merck vyvinul rad antagonistov orexínových receptorov v niekoľkých rôznych štruktúrnych triedach (104, 105, 118, 119). DORA-1 je silný, duálny antagonista orexínových receptorov zo série prolín bis-amidov (120). Má priaznivé farmakologické vlastnosti u zvierat, má vysokú afinitu k OX1R aj OX2R, má dobrú penetráciu do mozgu a je mierne biologicky dostupný u potkanov. In vivo, DORA-1 blokuje zvýšenie lokomócie vyvolanej orexínom a v závislosti od dávky podporuje spánok u potkanov (121). Ďalší orálne biologicky dostupný antagonista duálneho orexínového receptora, DORA-5, pochádza z a N, N-disubstituovaný -1,4-diazepánový skafold (118, 122). Táto zlúčenina je účinná v bunkových testoch a antagonizuje orexín-A-indukované neurónové pálenie v chrbtových neurónoch krýs. DORA-5 tiež znížil lokomotorickú aktivitu potkanov a účinne znížil aktívny bdelosť pri súčasnom zvýšení REM a non-REM spánku (122). MK-4305 je silný a selektívny antagonista duálneho orexínového receptora zo série diazepánov, ktorý vykazuje nanomolárny antagonizmus v bunkových testoch (OX1R IC50 = 50 nM, OX2R IC50 = 56 nM) a> 6,000 170-násobná selektivita proti skupine 4305 receptorov a enzýmov. Táto zlúčenina je orálne biologicky dostupná, má dobrú penetráciu do mozgu a demonštruje obsadenie receptoru orexínu v mozgu potkana. V štúdiách spánku na hlodavcoch MK-10 v závislosti od dávky znižoval aktívne prebudenie a zvyšoval REM a non-REM spánok, keď sa podával perorálne v dávkach 30, 100 a XNUMX mg kg−1, Vďaka týmto povzbudzujúcim predklinickým výsledkom sa MK-4305 posunul do klinického vývoja (123).

Spoločnosť Hoffmann – La Roche vyvinula silného antagonistu OX2R známeho ako EMPA, ktorý vykazuje> 900-násobnú selektivitu vo väzbe na OX2R oproti OX1R (124). Táto zlúčenina znižuje spontánnu lokomóciu a blokuje zvýšenie lokomócie vyvolané fragmentom orexínu-B, ale jeho účinky na podporu spánku neboli zverejnené.

Vedci z Johnson & Johnson opísali silné substituované 4-fenyl- [1,3] dioxány s> 800-násobnou selektivitou pre antagonizáciu OX2R (125). Táto skupina nedávno uviedla, že JNJ-10397049 (antagonista OX2R) a almorexant významne zvýšili REM a non-REM spánok a znížili aktívne prebudenie (112). Naopak, antagonista OX1R SB-408124 nemal žiadne významné účinky na spánok u potkanov, čo podporuje všeobecné pozorovanie, že účinky orexínov podporujúce prebudenie sú sprostredkované hlavne OX2R alebo kombináciou OX1R a OX2R.

Iné spoločnosti identifikovali antagonistov orexínu, dostupné údaje sa však obmedzujú najmä na charakterizáciu in vitro (pozri odkazy) 105 a 106 pre recenzie). Výskumný ústav v Banyu Tsukuba opísal sériu tetrahydroizochinolínamidových zlúčenín so 45- až 250-násobnou selektivitou pre OX2R oproti OX1R, s dobrou rozpustnosťou a selektivitou voči skupine> 50 receptorov a enzýmov (126). Spoločnosť Sanofi-Aventis predstavila patenty na niekoľko antagonistov so selektivitou v rozsahu od 20- až 600-násobok pre OX1R, ako aj vyváženejších antagonistov s 5- až 20-násobnou selektivitou pre OX1R oproti OX2R. Biovitrum uvádza zlúčeniny so silami v rozmedzí od 30 nM do 2 mM pre OX1R.

Klinická farmakológia

Regulačné agentúry nepredložili na schválenie žiadne antagonisty orexínových receptorov, ale Actelion, GlaxoSmithKline a Merck uviedli aktívny klinický vývoj antagonistov orexínových receptorov pri nespavosti.

Actelion predstavil povzbudzujúce údaje fázy I o účinkoch almorexantu podporujúceho spánok na 2007 (107). U zdravých mladých mužov bol almorexant dobre tolerovaný až do 1000 mg bez závažných nežiaducich udalostí (107). Zlúčenina vykazovala rýchlu absorpciu (Tmax = 1.0 až 2.3 hodín) a proporcionálne zvýšenie expozície na základe merania AUC v plazme pri dávkach od 100 mg do 1000 mg. Almorexant mal bifázickú eliminačnú kinetiku s polčasom 6.1 až 19.0 hodín. Dávky 200u až do 1000 mg významne znížili latenciu na vstup do non-REM spánku, zvýšili množstvo spánku a zvýšili subjektívne pocity ospalosti (107).

Vo fáze II, dvojito zaslepená štúdia pacientov s 147 s primárnou nespavosťou, 200 alebo 400 mg almorexantu podávaných tesne pred spánkovým obdobím, zvyšovala účinnosť spánku v závislosti od dávky od východiskovej hodnoty ~ 75% do ~ 85% v noci (127). Rovnaké dávky mali tiež tendenciu zlepšovať bdelosť po nástupe spánku o 35 - 55 minút a skrátili latenciu na pretrvávajúci spánok. Subjektívne dojmy z latencie spánku a množstva spánku sa tiež zlepšovali. Ako sa očakávalo, latencia vstupu do REM spánku sa mierne skrátila a množstvo REM spánku sa mierne zvýšilo. Od 2008u Actelion vykonáva štúdie fázy III s Almorexantom v dávkach 100 mg a 200 mg.

GlaxoSmithKline uvádza, že ich antagonista OX1R / OX2R SB-649868 v závislosti od dávky zvýšil spánok pri 10 a 30 mg v modeli nespavosti, pri ktorom bol spánok zdravých dobrovoľníkov prerušený hlukom (113). Zdá sa, že táto zlúčenina tiež nemá žiadnu zvyškovú rannú sedáciu. Štúdie u pacientov s nespavosťou ukázali, že SB-649868 znížil latenciu na pretrvávajúci spánok a prebudenie po nástupe spánku a predĺžil celkový čas spánku (114). Kvôli neopísanej predklinickej toxicite bol vývoj SB-649868 pozastavený na konci 2007, ale v súčasnosti je uvedený ako vývoj vo fáze II (128). Spoločnosť GSK spolupracovala so spoločnosťou Actelion v spoločnosti 2008 na vývoji almorexantu pre nespavosť.

MK-4305 je antagonista OX1R / OX2R, ktorý vyvinula spoločnosť Merck na liečenie nespavosti. Táto zlúčenina má priaznivé farmakokinetické vlastnosti a dobrú predklinickú účinnosť (123). V spoločnosti 2009 spoločnosť Merck uskutočnila štúdie fázy II s MK-4305 u pacientov s nespavosťou a v prípade 2010 oznámila, že MK-4305 vstúpila do vývoja fázy III.

Tieto zlepšenia pri začatí a udržiavaní spánku s antagonistami orexínu poskytujú dôležitú podporu pre vývoj antagonistov orexínu ako novú liečbu nespavosti. Niekoľko nezávisle vyvinutých zlúčenín vykazuje podobné účinky so zvýšením spánku bez REM a REM, ktoré sú odlišné od modelu pozorovaného pri bežných hypnotikách.

Potenciálne nepriaznivé účinky

Doteraz je verejne dostupných málo informácií o nepriaznivých účinkoch antagonistov orexínu, ale na základe dostupných dôkazov a predpokladaných účinkov blokády orexínu je možné predpokladať, že antagonisty orexínu budú mať lepší profil nepriaznivých účinkov ako mnoho v súčasnosti dostupných hypnotík. (Tabuľka 1). Antagonisty orexínu môžu mať svoj vlastný jedinečný súbor obáv a sú potrebné ďalšie klinické údaje. Na rozdiel od BzRA by však nemali mať žiadny potenciál na zneužívanie alebo nestabilnú chôdzu a na rozdiel od sedatívnych antidepresív nie je pravdepodobné, že spôsobia autonómne vedľajšie účinky, ako je ortostáza.

Ráno alebo denná ospalosť môže byť problémom pre lieky, ktoré po prebudení naďalej blokujú signalizáciu orexínu. Pravdepodobne by sa táto ospalosť prejavila inak, ako sa prejavuje pri BzRA, pretože ľudia s narkolepsiou sa často často prebúdzajú po prebudení a potom ospalý neskôr počas dňa. V klinických skúškach bude preto dôležité monitorovať ospalosť počas celého dňa, nielen ráno.

Na rozdiel od iných hypnotík môžu antagonisty orexínu spôsobiť určitú dysreguláciu REM spánku, ako je to pri narkolepsii. Hypnagogické halucinácie a paralýza spánku sa môžu objaviť okolo nástupu spánku alebo po prebudení, hoci neboli hlásené. Vo všeobecnosti sú tieto príznaky znepokojujúce, ale prchavé a mali by byť zvládnuteľné pomocou vzdelávania pacientov a znižovania dávky. Potenciál kataplexie je väčší problém, pretože náhly pokles môže spôsobiť zranenie, avšak ľudia s narkolepsiou majú zriedkavo kataplexiu počas obdobia spánku a žiadna kataplexia sa nepozorovala u almorexantov u potkanov, psov a ľudí napriek vysokej úrovni blokády receptorov (107). Tieto štúdie však možno prehliadli tendenciu kataplexie, pretože je zvyčajne vyvolaná silnými pozitívnymi emóciami (napr. Smiechom z veľkého vtipu) a v laboratóriu je ťažké vyvolať (57, 129). Zvieratá a subjekty sa okrem toho vo väčšine štúdií nechali spať, čo mohlo maskovať akúkoľvek tendenciu k kataplexii. Najpravdepodobnejšie bude kataplexia problémom iba za neobvyklých okolností, ktoré nie sú v súlade s plánovaným klinickým použitím, napríklad ak je pacient po bití vysokej dávky antagonistu orexínu široko hore a stýka sa.

Vzhľadom na to, že orexíny podporujú bdelosť a potláčajú REM spánok, možno by bolo zvláštne a prekvapujúce, že niektorí ľudia s narkolepsiou môžu mať mierne fragmentovaný spánok, chodenie počas spánku mimo REM a pohyby počas spánku REM známe ako porucha správania pri spánku REM (130). Tieto príznaky sú pravdepodobne dôsledkom chronického nedostatku orexínu alebo poškodenia neurónov iných ako neuróny produkujúce orexíny. Pretože tieto symptómy sa pri súčasných modeloch ťažko vysvetľujú, je ťažké predpovedať, či sa môžu vyskytnúť u antagonistov orexínu. U psov však almorexant zvýšil spánanie distálnych častí končatín počas spánku (107) a klinické štúdie by mali monitorovať pohyby alebo iné poruchy spánku.

Zdá sa, že signalizácia orexínu zvyšuje aktivitu v mezolimbických cestách, ktoré regulujú odmenu a motiváciu, a znížená aktivita v tomto systéme by mohla zhoršiť náladu alebo motiváciu. Ľudia s narkolepsiou môžu mať vyššiu prevalenciu depresie (131), hoci nie je známe, či je to priamy dôsledok zníženej signalizácie orexínu alebo odpovede na výzvu chronického ochorenia. Alebo lepší spánok u pacientov s depresiou môže zlepšiť náladu. Pretože mnoho pacientov s nespavosťou trpí depresiou, lekári by mali sledovať akékoľvek zmeny nálady.

BzRA môžu potlačiť dýchanie a zhoršiť obštrukčnú spánkovú apnoe alebo závažné ochorenie pľúc a predávkovanie môže byť fatálne, najmä ak sa používa v kombinácii s alkoholom alebo inými sedatívami. Pretože orexínové knockoutované myši majú relatívne normálnu základnú ventiláciu (132) sa zdá nepravdepodobné, že by antagonisty orexínu významne znižovali dýchaciu aktivitu. Môžu však znížiť reakciu na hyperkarbiu. Vysoké úrovne CO2 zvýšiť rýchlosť dýchania a prílivový objem a antagonisti orexínu môžu túto reakciu utlmiť, najmä počas bdelosti (132, 133). Preto môže byť rozumné dôkladne vyhodnotiť antagonistov orexínu u pacientov s hyperkarbiou, ako sú napríklad jedinci so závažným chronickým obštrukčným ochorením pľúc (COPD) alebo so slabosťou dýchacích svalov.

Či orexín ovplyvňuje chuť do jedla alebo metabolizmus u ľudí, zostáva nejasné, ale ľudia a myši s narkolepsiou majú sklon trpieť miernou nadváhou napriek tomu, že zjavne konzumujú menej ako normálne (35, 80, 81). Nedostatok orexínu teda môže znížiť rýchlosť metabolizmu a antagonisty orexínu by mohli pri miernom podávaní zvýšiť chronický prírastok hmotnosti. V praxi sa antagonisty orexínu budú podávať hlavne v noci a normálna signalizácia orexínu počas dňa by mala kompenzovať akékoľvek zníženie metabolizmu alebo hladu v noci.

BzRA a sedatívne antidepresíva môžu produkovať nestabilné chôdze, závraty a pády, je však nepravdepodobné, že by sa to týkalo antagonistov orexínu, pretože v mozočku a vestibulárnych jadrách v podstate chýbajú orexínové vlákna a receptory (7, 14). Orexínové knockoutované myši bežia normálnou rýchlosťou (51, 83) a potkany ošetrené pomocou EMPA alebo almorexantovej rovnováhy na rotačnej tyči (124, 134). Pilotné štúdie almorexantu u ľudí preukázali iba malé zvýšenie telesných húpaní 1 – 3 h po podaní dávky (135), takže sa zdá nepravdepodobné, že antagonisty orexínu podstatne zvýšia riziko pádov.

U pacientov s narkolepsiou by sa pravdepodobne nemalo vyhnúť antagonistom orexínu, pretože by mohli zhoršiť niektoré z jeho symptómov. Tieto zlúčeniny môžu tiež mať vyššie riziko vzniku narkolepsických účinkov počas dňa pri iných poruchách, pri ktorých sú poškodené neuróny produkujúce orexín, ako je Parkinsonova choroba a ťažké traumatické poškodenie mozgu (136-138). Teda u týchto pacientov by lekári mohli zvážiť začatie liečby nízkymi dávkami.

Niektorí vedci sa pýtali, či existuje hodnota pri vytváraní behaviorálnych účinkov podobných narkolepsii (139), ale celkovo sa zdá, že antagonisty orexínu by mali podporovať spánok s menšími a menej škodlivými vedľajšími účinkami ako mnoho súčasných hypnotík. Prebiehajúce klinické štúdie pozorne sledujú akékoľvek príznaky súvisiace s dysreguláciou REM spánku a bude tiež dôležité sledovať fragmentovaný spánok, pohyby počas spánku a zhoršujúcu sa náladu. Denná sedácia by sa nemala týkať zlúčenín s priaznivou kinetikou, ktorá umožňuje normálnu signalizáciu orexínu počas dňa.

BUDÚCI VÝVOJ

Ktorí pacienti s nespavosťou môžu mať najväčší úžitok z antagonistu orexínu? Neznáme žiadne dôkazy o tom, že by ľudia s nespavosťou mali abnormálne vysoký tón orexínu (49), ale za každých podmienok by akékoľvek zníženie signalizácie orexínu malo uľahčiť zaspávanie a návrat do režimu spánku. Tieto lieky môžu byť obzvlášť účinné u pracovníkov na zmeny alebo u osôb s prúdovým oneskorením, ktorí sa snažia spať počas biologicky aktívneho obdobia, keď je vysoký orexínový tonus. Môžu byť užitočné aj u mnohých pacientov s nespavosťou, ktorí majú vysoký sympatický tón (11), pretože vysoký sympatický tón oneskoruje nástup spánku (140) a sympatická aktivácia môže stimulovať vzrušenie excitáciou orexínových neurónov. Najmä u starších osôb môže BzRA spôsobiť nerovnováhu a zmätok (141), takže antagonisty orexínu môžu byť dobrou voľbou pre niektorých starších pacientov, pretože je menej pravdepodobné, že spôsobia tieto vedľajšie účinky. Na druhej strane lieky, ktoré blokujú signalizáciu orexínu, môžu byť menej účinné u ľudí trpiacich nespavosťou spôsobenou úzkosťou alebo bolesťou; neexistuje dôkaz, že antagonisty orexínu znižujú úzkosť alebo zvyšujú senzorické prahy, ako to robia benzodiazepíny.

Antagonisty orexínu môžu tiež poskytnúť nový prístup k liečbe zneužívania návykových látok a porúch príjmu potravy, ako je bulímia a nočné stravovanie, pretože môžu znížiť aktivitu v mezolimbickom systéme odmeňovania. U potkanov je samoaplikácia kokaínu, alkoholu alebo nikotínu znížená antagonistom OX1R SB-334867 (100-102). Uprednostňovanie podmieneného miesta (presun na miesto podania liečiva) pred morfínom je oveľa nižšie u myší bez orexínových neurónov au myší liečených SB-334867 (69). Nedávna práca tiež naznačuje, že SB-334867 znižuje motiváciu pracovať pre odmeňovanie, najdôležitejšie podnety, ako je kokaín alebo vysokotučná strava (142). Antagonisty Orexínu môžu tiež pomôcť pri odvykaní od drog a pri udržiavaní abstinencie, pretože príznaky odobratia morfínu sú znížené u myší liečených SB-334867 a u myší s knockoutom orexínového peptidu (143, 144). U zvierat, u ktorých bolo vyhľadávanie liekov ukončené, je antagonista OX1R znížený obnovením hľadania drog stresom alebo inými narážkami (68, 145). SB-334867 tiež znižuje príjem pravidelného a vysokotučného jedla u potkanov, možno blokovaním rovnakých ciest odmeňovania (146, 147). Môže tiež zvýšiť pocit sýtosti a dokonca podporiť chudnutie hlodavcov (148). Ak OX1R hrá podobnú úlohu u ľudí, potom by selektívny antagonista OX1R mohol znížiť chuť na drogy alebo jedlo bez prílišnej sedácie.

Naopak, vývoj agonistov orexínu by mohol byť nesmierne užitočný pre jednotlivcov s dennou ospalosťou, najmä u osôb s narkolepsiou. Vývoj agonistu orexínu s malými molekulami môže byť náročný, je však možná výroba alosterických modulátorov, ktoré selektívne zvyšujú signalizáciu orexínu. Ak OX2R prispieva len málo k mezolimbickej aktivite, potom zlúčenina, ktorá selektívne zvyšuje signalizáciu OX2R, môže podporovať bdelosť s malým potenciálom závislosti.

Objav orexínového systému poskytol veľa poznatkov o neurobiológii vzrušenia a spánku a nedávne štúdie antagonistov orexínu u zvierat a ľudí sú povzbudivé. Očakávame, že v nasledujúcich rokoch sa dozvieme oveľa viac o účinnosti týchto zlúčenín, ich bezpečnosti a o tom, ktorí pacienti s nespavosťou budú mať najväčší úžitok.

Poďakovanie

Vypísanie tohto prehľadu podporili granty NS055367 a HL095491 od National Institute of Health. Autori oceňujú premyslené komentáre T. Mochizukiho, JK Walsha a JJ Rengera k textu.

glosár

  • TMN
  • tuberomamilárne jadro
  • VTA
  • ventrálna tegmentová oblasť
  • DMH
  • dorzomediálne jadro hypotalamu
  • GIRK kanál
  • Vnútorný usmerňovací kanál regulovaný proteínom G
  • NMDA
  • NmetylD-aspartate
  • Spánok s rýchlym pohybom očí (REM)
  • fáza spánku charakterizovaná živými snami, mozgovou kortikálnou aktiváciou, sakadickými pohybmi očí a celkovou ochrnutím kostrových svalov
  • Non-REM spánok
  • fáza spánku s menej živými myšlienkami alebo úplným bezvedomím a pomalá kortikálna aktivita
  • CSF
  • cerebrospinálna tekutina
  • Hypnagogické halucinácie
  • snové halucinácie okolo nástupu alebo konca spánku
  • Spánková paralýza
  • neschopnosť pohnúť sa po prebudení alebo pri dozrievaní
  • kataplexia
  • čiastočná alebo úplná paralýza so zachovaným vedomím, ktorá trvá niekoľko sekúnd až niekoľko minút; často vyvolané silnými pozitívnymi emóciami, ako je smiech
  • Lokomotorická senzibilizácia
  • zvýšené množstvá lokomócie v reakcii na rovnakú dávku liečiva
  • Primárna nespavosť
  • nespavosť, ktorá nevyplýva zo zjavnej psychiatrickej alebo lekárskej príčiny
  • BzRAs
  • agonisty benzodiazepínového receptora
  • Účinok spánku
  • percento času stráveného spaním v posteli
  • Zobuďte sa po nástupe spánku
  • množstvo času stráveného hore po spustení spánku

poznámky pod čiarou

VYHLÁSENIE O ZVEREJNENÍ

Spoločnosť TES konzultovala tému antagonistov orexínu pre spoločnosti Merck & Co., GlaxoSmithKline (GSK), Hoffmann – La Roche a Actelion. CJW je zamestnancom spoločnosti Merck Sharp & Dohme Corp. a vlastní akcie a drží opcie na akcie v spoločnosti.

LITERATÚRA CITOVANÁ

1. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, a kol. Orexíny a orexínové receptory: skupina hypotalamických neuropeptidov a receptorov spojených s G proteínmi, ktoré regulujú stravovacie návyky. Bunka. 1998, 92: 573-85. [PubMed]
2. de Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao X, Foye PE, a kol. Hypokretíny: peptidy špecifické pre hypotalamus s neuroexcitatívnou aktivitou. Proc Natl Acad Sci USA. 1998, 95: 322-27. [Článok bez PMC] [PubMed]
3. Lee JH, Bang E, Chae KJ, Kim JY, Lee DW, Lee W. Štruktúra roztoku nového hypotalamického neuropeptidu, ľudského hypokretínu-2 / orexínu-B. Eur J Biochem. 1999, 266: 831-39. [PubMed]
4. España RA, Baldo BA, Kelley AE, Berridge CW. Účinky hypocretínu (orexínu) na podporu bdelosti a na potlačenie spánku: bazálne predné mozgové miesta účinku. Neuroscience. 2001, 106: 699-715. [PubMed]
5. Thannickal TC, Moore RY, Nienhuis R, Ramanathan L, Gulyani S., a kol. Znížený počet neurónov hypokretínu pri narkolepsii u ľudí. Neurón. 2000, 27: 469-74. [PubMed]
6. Fronczek R, Lammers GJ, Balesar R, Unmehopa UA, Swaab DF. Počet neurónov hypotala-hypocretínu (orexínu) nie je pri Prader-Williho syndróme ovplyvnený. J Clin Endocrinol Metab. 2005, 90: 5466-70. [PubMed]
7. Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L., Heller HC, a kol. Neuróny obsahujúce hypokretín (orexín) sa premietajú do viacerých neuronálnych systémov. J Neurosci. 1998, 18: 9996-10015. [PubMed]
8. Yoshida K, McCormack S, España RA, Crocker A, Scammell TE. Pufre do orexínových neurónov mozgu potkana. J Comp Neurol. 2006, 494: 845-61. [Článok bez PMC] [PubMed]
9. Sakurai T, NagataR, Yamanaka A, Kawamura H, Tsujino N, a kol. Vstup neurónov orexínu / hypokretínu odhalený geneticky kódovaným indikátorom u myší. Neurón. 2005, 46: 297-308. [PubMed]
10. Chou TC, Scammell TE, Gooley JJ, Gaus SE, Saper CB, Lu J. Kritická úloha dorzomediálneho hypotalamového jadra v širokej škále behaviorálnych cirkadiánnych rytmov. J Neurosci. 2003, 23: 10691-702. [PubMed]
11. Kapota MH, Arand DL. Variabilita srdcovej frekvencie u nespavcov a zodpovedajúcich normálnych podvalov. Psychosom Med. 1998, 60: 610-15. [PubMed]
12. Kapota MH, Arand DL. Nespavosť, rýchlosť metabolizmu a obnova spánku. J Intern Med. 2003, 254: 23-31. [PubMed]
13. Holmqvist T, Akerman KEO, Kukkonen JP. Vysoká špecifickosť ľudských orexínových receptorov pre orexíny v porovnaní s neuropeptidmi Y a inými neuropeptidmi. Neurosci Lett. 2001, 305: 177-80. [PubMed]
14. Marcus JN, Aschkenasi CJ, Lee CE, Chemelli RM, Saper CB a kol. Diferenciálna expresia orexínových receptorov 1 a 2 v mozgu potkana. J Comp Neurol. 2001, 435: 6-25. [PubMed]
15. MRNA Johren O, Neidert SJ, Kummer M, Dendorfer A, Dominiak P. Prepro-orexín a orexínové receptory sa diferenčne exprimujú v periférnych tkanivách samcov a samíc potkanov. Endocrinology. 2001, 142: 3324-31. [PubMed]
16. Randeva HS, Karteris E, Grammatopoulos D, Hillhouse EW. Expresia orexín-A a funkčných receptorov orexínu 2 typu u dospelých dospelých nadobličiek: implikácie adrenálnej funkcie a homeostázy energie. J Clin Endocrinol Metab. 2001, 86: 4808-13. [PubMed]
17. Kirchgessner AL, Liu M. Orexínová syntéza a reakcia v čreve. Neurón. 1999, 24: 941-51. [PubMed]
18. Baumann CR, Clark EL, Pedersen NP, Hecht JL, Scammell TE. Vyrábajú enterické neuróny hypokretín? Regul Pept. 2008, 147: 1-3. [Článok bez PMC] [PubMed]
19. Hagan JJ, Leslie RA, Patel S, Evans ML, Wattam TA, a kol. Orexín A aktivuje spaľovanie buniek lokusu coeruleus a zvyšuje vzrušenie u potkanov. Proc Natl Acad Sci USA. 1999, 96: 10911-16. [Článok bez PMC] [PubMed]
20. Bourgin P, Huitron-Resendiz S, Spier AD, Fabre V, Morte B, a kol. Hypocretin-1 moduluje spánok s rýchlym pohybom očí aktiváciou lokusov coeruleus neurónov. J Neurosci. 2000, 20: 7760-65. [PubMed]
21. Liu RJ, van den Pol AN, aghajanian GK. Hypokretíny (orexíny) ​​regulujú serotonínové neuróny v dorzálnom jadre raphe priamymi excitačnými a inhibičnými nepriamymi účinkami. J Neurosci. 2002, 22: 9453-64. [PubMed]
22. Arrigoni E, Mochizuki T, Scammell TE. Aktivácia bazálneho predného mozgu neurónmi orexínu / hypokretínu. Acta Physiol. 2010, 198: 223-35. [Článok bez PMC] [PubMed]
23. Karteris E, Randeva HS, Grammatopoulos DK, Jaffe RB, Hillhouse EW. Expresné a kopulačné charakteristiky receptorov CRH a orexínu 2 typu u ľudských fetálnych nadobličiek. J Clin Endocrinol Metab. 2001, 86: 4512-19. [PubMed]
24. Hoang QV, Bajic D, Yanagisawa M, Nakajima S, Nakajima Y. Účinky orexínu (hypokretínu) na kanály GIRK. J Neurophysiol. 2003, 90: 693-702. [PubMed]
25. van den Pol AN, Gao XB, Obrietan K, Kilduff TS, Belousov AB. Presynaptické a postsynaptické účinky a modulácia neuroendokrinných neurónov novým hypotalamickým peptidom, hypokretínom / orexínom. J Neurosci. 1998, 18: 7962-71. [PubMed]
26. Kohlmeier KA, Inoue T, Leonard CS. Signalizácia peptidu hypocretín / orexín v systéme vzostupného vzrušenia: zvýšenie intracelulárneho vápnika v dorzálnej myšiam a laterodorsálnom tegmentume. J Neurophysiol. 2004, 92: 221-35. [PubMed]
27. Peltonen HM, Magga JM, Bart G., Turunen PM, Antikainen MS, a kol. Zapojenie TRPC3 kanálov do vápnikových oscilácií sprostredkovaných OX1 receptory orexínu. Biochem Biophys Res Commun. 2009, 385: 408-12. [PubMed]
28. Burdakov D, Liss B, Ashcroft FM. Orexín excituje GABAergické neuróny oblúkového jadra aktiváciou výmenníka sodíka a vápnika. J Neurosci. 2003, 23: 4951-57. [PubMed]
29. Acuna-Goycolea C, van den Pol AN. Neuroendokrinné proopiomelanokortínové neuróny sú vzrušené hypocretínom / orexínom. J Neurosci. 2009, 29: 1503-13. [Článok bez PMC] [PubMed]
30. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A. Orexin A vo VTA je kritický pre indukciu synaptickej plasticity a senzibilizácie správania na kokaín. Neurón. 2006, 49: 589-601. [PubMed]
31. Borgland SL, Storm E, Bonci A. Orexín B / hypokretín 2 zvyšuje glutamatergický prenos na neuróny ventrálnej oblasti tegmentu. Eur J Neurosci. 2008, 28: 1545-56. [PubMed]
32. Chou TC, Lee CE, Lu J, Elmquist JK, Hara J, a kol. Orexínové (hypokretínové) neuróny obsahujú dynorfín. J Neurosci. 2001, 21: RC168. [PubMed]
33. Crocker A, España RA, Papadopoulou M, Saper CB, Faraco J, a kol. Súčasná strata dynorfínu, NARP a orexínu pri narkolepsii. Neurológia. 2005, 65: 1184-88. [Článok bez PMC] [PubMed]
34. Eriksson KS, Sergeeva OA, Selbach O, Haas HL. Orexínové (hypokretínové) / dynorfínové neuróny kontrolujú GABAergické vstupy do tuberomammilárnych neurónov. Eur J Neurosci. 2004, 19: 1278-84. [PubMed]
35. Hara J, Yanagisawa M, Sakurai T. Rozdiel vo fenotype obezity medzi myšami s knockoutom orexínu a myšami s nedostatkom orexínu s rovnakým genetickým pozadím a podmienkami prostredia. Neurosci Lett. 2005, 380: 239-42. [PubMed]
36. Kantor S, Mochizuki T, Janisiewicz AM, Clark E, Nishino S, Scammell TE. Orexínové neuróny sú nevyhnutné na cirkadiánnu kontrolu REM spánku. Spánok. 2009, 32: 1127-34. [Článok bez PMC] [PubMed]
37. Piper DC, Upton N, Smith MI, Hunter AJ. Nový mozgový neuropeptid, orexín-A, moduluje cyklus spánku a bdenia potkanov. Eur J Neurosci. 2000, 12: 726-30. [PubMed]
38. Kohlmeier KA, Watanabe S, Tyler CJ, Burlet S, Leonard CS. Duálne orexínové účinky na dorzálnu raphe a laterodorsálne tegmentové neuróny: aktivácia hlučného katiónového prúdu a selektívne zvýšenie Ca2+ prechodne sprostredkované vápnikovými kanálmi typu L. J Neurophysiol. 2008, 100: 2265-81. [Článok bez PMC] [PubMed]
39. Bayer L, Serafin M, Eggermann E, Saint-Mleux B, Machard D, a kol. Exkluzívny postsynaptický účinok hypokretín-orexínu na kortikálne neuróny subvrstvy 6b. J Neurosci. 2004, 24: 6760-64. [PubMed]
40. Eriksson KS, Sergeeva O, Brown RE, Haas HL. Orexín / hypokretín vzrušuje histaminergné neuróny tuberomammilárneho jadra. J Neurosci. 2001, 21: 9273-79. [PubMed]
41. Estabrooke IV, McCarthy MT, Ko E, Chou TC, Chemelli RM, a kol. Expresia Fos v orexínových neurónoch sa mení v závislosti od behaviorálneho stavu. J Neurosci. 2001, 21: 1656-62. [PubMed]
42. Lee MG, Hassani OK, Jones BE. Vypúšťanie identifikovaných neurónov orexínu / hypokretínu cez cyklus budenia spánku. J Neurosci. 2005, 25: 6716-20. [PubMed]
43. Mileykovskiy BY, Kiyashchenko LI, Siegel JM. Behaviorálne koreláty aktivity v identifikovaných hypokretínových / orexínových neurónoch. Neurón. 2005, 46: 787-98. [PubMed]
44. Yoshida Y, Fujiki N, Nakajima T, Ripley B, Matsumura H, a kol. Kolísanie hladín extracelulárneho hypokretínu-1 (orexínu A) u potkanov vo vzťahu k činnostiam cyklu svetlo-tma a spánku a bdenia. Eur J Neurosci. 2001, 14: 1075-81. [PubMed]
45. Zeitzer JM, Buckmaster CL, Parker KJ, Hauck CM, Lyons DM, Mignot E. Cirkadiánna a domáca ostatná regulácia hypokretínu v primátovom modeli: implikácie pre konsolidáciu bdelosti. J Neurosci. 2003, 23: 3555-60. [PubMed]
46. Grady SP, Nishino S, Czeisler CA, Hepner D, Scammell TE. Denná variabilita CSF orexínu-A u zdravých mužov. Spánok. 2006, 29: 295-97. [PubMed]
47. Salomon RM, Ripley B, Kennedy JS, Johnson B, Schmidt D, a kol. Denné kolísanie hladín hypocretínu-1 (Orexin-A) v mozgovomiechovom moku u kontrolných a depresívnych subjektov. Biol Psychiatry. 2003, 54: 96-104. [PubMed]
48. Peyron C, Faraco J, Rogers W, Ripley B, Overeem S, a kol. Mutácia v prípade skorej nástupu narkolepsie a generalizovaná neprítomnosť peptidov hypocretínu v ľudských narkoleptických mozgoch. Nat Med. 2000, 6: 991-97. [PubMed]
49. Mignot E, Lammers GJ, Ripley B, Okun M, Nevsimalova S, a kol. Úloha merania hypocretínu v mozgovomiechovom moku v diagnostike narkolepsie a iných hypersomnie. Arch Neurol. 2002, 59: 1553-62. [PubMed]
50. Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, Elmquist JK, Scammell T, a kol. Narkolepsia u myší s knockoutom orexínu: molekulárna genetika regulácie spánku. Bunka. 1999, 98: 437-51. [PubMed]
51. Mochizuki T, Crocker A, McCormack S, Yanagisawa M, Sakurai T, Scammell TE. Nestabilita behaviorálneho stavu u myší s knock-out orexínom. J Neurosci. 2004, 24: 6291-300. [PubMed]
52. Diniz Behn CG, Klerman EB, Mochizuki T, Lin SC, Scammell TE. Abnormálna dynamika spánku / bdelosti u myší s knockoutom orexínu. Spánok. 2010, 33: 297-306. [Článok bez PMC] [PubMed]
53. Beuckmann CT, Sinton CM, Williams SC, Richardson JA, Hammer RE, a kol. Expresia polyglutamín-ataxín-3 transgénu v orexínových neurónoch u potkanov spôsobuje narkolepsiu-kataplexiu. J Neurosci. 2004, 24: 4469-77. [PubMed]
54. Lin L, Faraco J, LiR, Kadotani H, Rogers W, a kol. Porucha spánku psia narkolepsia je spôsobená mutáciou v hypocretin (orexin) receptor 2 gen. Bunka. 1999, 98: 365-76. [PubMed]
55. Gudewill S. PhD. Ludwig-Maximiliáni Univ; Mníchov: 1992. Der Zusammenhang zwischen Schlaf-Wach-Verhalten a Hormonsekretion be Narkolep-siepatienten.
56. Dantz B, Edgar DM, demencia WC. Cirkadiánne rytmy v narkolepsii: štúdie v 90 minútovom dni. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1994, 90: 24-35. [PubMed]
57. Vetrugno R, D'Angelo R, Moghadam KK, Vandi S, Franceschini C, a kol. Behaviorálne a neurofyziologické koreláty ľudskej kataplexie: video-polygrafická štúdia. Clin Neurophysiol. 2010, 121: 153-62. [PubMed]
58. Thannickal TC, Nienhuis R, Siegel JM. Lokalizovaná strata hypokretínových (orexínových) buniek pri narkolepsii bez kataplexie. Spánok. 2009, 32: 993-98. [Článok bez PMC] [PubMed]
59. Kisanuki YY, Chemelli RM, Sinton CM, Williams S., Richardson J., a kol. Úloha receptora orexínu typu 1 (OX1R) pri regulácii spánku. Prezentované na stránkach SLEEP 2000, 14th Annu. Zoznámte sa. Doc. Sleep Soc; Jún 17 – 22; Las Vegas, Nev, 2000.
60. Willie JT, Chemelli RM, Sinton CM, Tokita S, Williams SC, a kol. Významné narkolepsie v roku 2007 orexínový receptor-2 a orexin nulové myši: molekulárno-genetická disekcia regulačných procesov bez REM a REM spánku. Neurón. 2003, 38: 715-30. [PubMed]
61. Hondo M, Nagai K, Ohno K, Kisanuki Y, Willie JT, a kol. Receptor histamínu-1 sa nevyžaduje ako následný efektor receptora orexínu-2 pri udržiavaní bazálneho stavu spánku / bdelosti. Acta Physiol. 2010, 198: 287-94. [Článok bez PMC] [PubMed]
62. Edwards CMB, Abusnana S, Sunter D, Murphy KG, Ghatei MA, Bloom SR. Účinok orexínov na príjem potravy: porovnanie s neuropeptidom Y, hormónom koncentrujúcim melanín a galanínom. J Endocrinol. 1999, 160: R7-12. [PubMed]
63. España RA, Plahn S, Berridge CW. Cirkviánne a cirkadiánne nezávislé behaviorálne pôsobenie hypocretínu / orexínu. Brain Res. 2002, 943: 224-36. [PubMed]
64. Johnstone LE, Fong TM, Leng G. Neuronálna aktivácia v hypotalame a mozgovom kmeni počas kŕmenia potkanov. Cell Metab. 2006, 4: 313-21. [PubMed]
65. Moriguchi T, Sakurai T, Nambu T, Yanagisawa M, Goto K. Neuróny obsahujúce orexín v laterálnej hypotalamickej oblasti mozgu dospelých potkanov sú aktivované inzulínmi indukovanou akútnou hypoglykémiou. Neurosci Lett. 1999, 264: 101-4. [PubMed]
66. Yamanaka A, Beuckmann CT, Willie JT, Hara J, Tsujino N, a kol. Hypotalamické neuróny orexínu regulujú vzrušenie podľa energetickej rovnováhy u myší. Neurón. 2003, 38: 701-13. [PubMed]
67. Burdakov D, Gerasimenko O, Verkhratsky A. Fyziologické zmeny v glukóze odlišne modulujú excitabilitu hormónov koncentrujúcich hypotalamický melanín a neurónov orexínu in situ. J Neurosci. 2005, 25: 2429-33. [PubMed]
68. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Úloha bočných hypotalamických orexínových neurónov pri odmeňovaní. Nature. 2005, 437: 556-59. [PubMed]
69. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, Narita M, Khotib J, a kol. Priame zapojenie orexín-ergických systémov do aktivácie mezolimbickej dopamínovej dráhy a súvisiace správanie vyvolané morfínom. J Neurosci. 2006, 26: 398-405. [PubMed]
70. Muschamp JW, Dominguez JM, Sato SM, Shen RY, Hull EM. Úloha hypokretínu (orexínu) v sexuálnom správaní mužov. J Neurosci. 2007, 27: 2837-45. [PubMed]
71. Kvarta D, Valerio E, Hutcheson DM, Hedou G, Heidbreder C. Antagonista receptora orexín-1 SB-334867 znižuje odtok dopamínu vyvolaný amfetamínom v jadre jadra a znižuje expresiu senzibilizácie na amfetamín. Neurochem Int. 2010, 56: 11-15. [PubMed]
72. Berridge CW, España RA, Vittoz NM. Hypocretín / orexín pri vzrušení a strese. Brain Res. 2010, 1314: 91-102. [Článok bez PMC] [PubMed]
73. Winsky-Sommerer R, Yamanaka A, Diano S, Borok E., Roberts AJ, a kol. Interakcia medzi systémom faktorov uvoľňujúcich kortikotropín a hypokretínmi (orexíny): nový obvod sprostredkujúci stresovú reakciu. J Neurosci. 2004, 24: 11439-48. [PubMed]
74. Kayaba Y, Nakamura A, Kasuya Y, Ohuchi T, Yanagisawa M, a kol. Zoslabená obranná reakcia a nízky bazálny krvný tlak u myší s knockoutom orexínu. Am J Physiol Regul Integr Comp Compioliol. 2003, 285: R581-93. [PubMed]
75. Furlong TM, Vianna DML, Liu L, Carrive P. Hypocretin / orexín prispieva k expresii niektorých, ale nie všetkých foriem stresu a vzrušenia. Eur J Neurosci. 2009, 30: 1603-14. [PubMed]
76. van den Top M, Nolan MF, Lee K, Richardson PJ, Buijs RM, a kol. Orexíny indukujú zvýšenú excitabilitu a synchronizáciu potkaních sympatických pregangliových neurónov. J Physiol. 2003, 549: 809-21. [Článok bez PMC] [PubMed]
77. Smith BN, Davis SF, van den Pol AN, Xu W. Selektívne zvýšenie excitačnej synaptickej aktivity v jadre potkana solitarius hypocretinom 2. Neuroscience. 2002, 115: 707-14. [PubMed]
78. Shirasaka T, Nakazato M, Matsukura S, Takasaki M, Kannan H. Sympatické a kardiovaskulárne účinky orexínov u potkanov pri vedomí. Am J Physiol Regul Integr Comp Compioliol. 1999, 277: R1780-85. [PubMed]
79. Zhang S, Zeitzer JM, Sakurai T, Nishino S, Mignot E. Fragmentácia spánku / bdenia narušuje metabolizmus u myšieho modelu narkolepsie. J Physiol. 2007, 581: 649-63. [Článok bez PMC] [PubMed]
80. Hara J, Beuckmann CT, Nambu T, Willie JT, Chemelli RM, a kol. Genetická ablácia orexínových neurónov u myší vedie k narkolepsii, hypofágii a obezite. Neurón. 2001, 30: 345-54. [PubMed]
81. Schuld A, Hebebrand J, Geller F, Pollmacher T. Zvýšený index telesnej hmotnosti u pacientov s narkolepsiou. Lancet. 2000, 355: 1274-75. [PubMed]
82. Lammers GJ, Pijl H, Iestra J, Langius JA, Buunk G, Meinders AE. Spontánna voľba jedla pri narkolepsii. Spánok. 1996, 19: 75-76. [PubMed]
83. España RA, McCormack SL, Mochizuki T, Scammell TE. Spúšťanie podporuje bdelosť a zvyšuje kataplexiu u myší s knockoutom orexínu. Spánok. 2007, 30: 1417-25. [Článok bez PMC] [PubMed]
84. Ohayon MM. Epidemiológia nespavosti: to, čo vieme a čo sa stále musíme naučiť. Sleep Med Rev. 2002; 6: 97 – 111. [PubMed]
85. Národné zdravotné ústavy. Vyhlásenie o stave vedeckých konferencií Národné zdravotné ústavy o prejavoch a liečbe chronickej nespavosti u dospelých, jún 13 – 15, 2005. Spánok. 2005, 28: 1049-57. [PubMed]
86. Katz DA, McHorney CA. Vzťah medzi nespavosťou a kvalitou života súvisiacou so zdravím u pacientov s chronickým ochorením. J Fam Pract. 2002, 51: 229-35. [PubMed]
87. Weissman MM, Greenwald S, Nino-Murcia G, Dementové WC. Morbidita nespavosti nekomplikovaná psychiatrickými poruchami. Gen Hosp Psychiatry. 1997, 19: 245-50. [PubMed]
88. Chang PP, Ford DE, Mead LA, Cooper-Patrick L, Klag MJ. Nespavosť mladých mužov a následná depresia: štúdia Johns Hopkins Precursors Study. Am J Epidemiol. 1997, 146: 105-14. [PubMed]
89. Walsh JK, Engelhardt CL. Priame ekonomické náklady na nespavosť v Spojených štátoch pre 1995. Spánok. 1999; 22 (Suppl 2): S386 – 93. [PubMed]
90. Perlis M, Smith M, Pigeon W. Etiológia a patofyziológia nespavosti. In: Kryger MH, Roth T, Dement WC, redaktori. Princípy a prax lekárstva spánku. Philadelphia: Elsevier; 2005. str. 714 – 25.
91. Morin C. Psychologické a behaviorálne liečby primárnej nespavosti. In: Kryger MH, Roth T, Dement WC, redaktori. Princípy a prax lekárstva spánku. Philadelphia: Elsevier; 2005. str. 726 – 37.
92. Krystal AD, Walsh JK, Laska E, Caron J, Amato DA a kol. Trvalá účinnosť eszopiklónu počas 6 mesiacov nočnej liečby: výsledky randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdie u dospelých s chronickou nespavosťou. Spánok. 2003, 26: 793-99. [PubMed]
93. Krystal AD, Erman M, Zammit GK, Soubrane C, Roth T. Dlhodobá účinnosť a bezpečnosť zolpidemu 12.5 mg s predĺženým uvoľňovaním, podávaný 3 až 7 nocí týždenne počas 24 týždňov, u pacientov s chronickou primárnou nespavosťou: 6- mesačná, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, multicentrická štúdia s paralelnou skupinou. Spánok. 2008, 31: 79-90. [Článok bez PMC] [PubMed]
94. Walsh J, Erman M, Erwin CW, Jamieson A, Mahowald M, a kol. Subjektívna hypnotická účinnosť trazodónu a zolpidemu pri primárnej nespavosti DSMIII-R. Human Psychopharmacol Clin Exp. 1998, 13: 191-98.
95. Zammit G, Erman M, Wang-Weigand S, Sainati S, Zhang J, Roth T. Hodnotenie účinnosti a bezpečnosti ramelteónu u jedincov s chronickou nespavosťou. J Clin Sleep Med. 2007, 3: 495-504. [Článok bez PMC] [PubMed]
96. Ray WA, Thapa PB, Gideon P. Benzodiazepines a riziko pádu obyvateľov s opatrovateľskou službou. J Am Geriatr Soc. 2000, 48: 682-85. [PubMed]
97. Thapa PB, Gideon P, cena TW, Milam AB, Ray WA. Antidepresíva a riziko pádu obyvateľov s opatrovateľskou službou. N Engl J Med. 1998, 339: 875-82. [PubMed]
98. Busto U, Predajcovia EM, Naranjo CA, Cappell HD, Sanchez-Craig M, Simpkins J. Vzory zneužívania a závislosti na benzodiazepíne. Br J Addict. 2006, 81: 87-94. [PubMed]
99. Tan KR, Brown M, Labouebe G, Yvon C, Creton C, a kol. Neurónové bázy pre návykové vlastnosti benzodiazepínov. Nature. 2010, 463: 769-74. [Článok bez PMC] [PubMed]
100. España RA, Oleson EB, Locke JL, Brookshire BR, Roberts DC, Jones SR. Systém hypocretín-orexín reguluje samopodávanie kokaínu pôsobením na mezolimbický dopamínový systém. Eur J Neurosci. 2010, 31: 336-48. [Článok bez PMC] [PubMed]
101. Lawrence AJ, Cowen MS, Yang HJ, Chen F, Oldfield B. Orexínový systém reguluje vyhľadávanie alkoholu u potkanov. Br J. Pharmacol. 2006, 148: 752-59. [Článok bez PMC] [PubMed]
102. Hollander JA, Lu Q, Cameron MD, Kamenecka TM, Kenny PJ. Prenos ostrovného hypokretínu reguluje odškodnenie nikotínu. Proc Natl Acad Sci USA. 2008, 105: 19480-85. [Článok bez PMC] [PubMed]
103. Boss C, Brisbare-Roch C, Jenck F. Biomedicínska aplikácia ligandov receptora orexínu / hypokretínu v neurovede. J Med Chem. 2009, 52: 891-903. [PubMed]
104. Roecker AJ, Coleman PJ. Antagonisty receptora orexínu: liečivá chémia a terapeutický potenciál. Curr Top Med Chem. 2008, 8: 977-87. [PubMed]
105. Coleman PJ, Renger JJ. Antagonisty orexínového receptora: prehľad sľubných zlúčenín patentovaných od 2006. Expert Opin Ther Pat. 2010, 20: 307-24. [PubMed]
106. Cai J, Cooke FE, Sherborne BS. Antagonisty receptora orexínu. Expert Opin Ther Pat. 2006, 16: 631-46.
107. Brisbare-Roch C, Dingemanse J, Koberstein R, Hoever P, Aissaoui H, a kol. Podpora spánku zameraním na orexínový systém u potkanov, psov a ľudí. Nat Med. 2007, 13: 150-55. [PubMed]
107. Herring WJ, Budd KS, Hutzelmann J, Snyder E, Snavely D, a kol. Účinnosť a znášanlivosť antagonistu duálneho orexínového receptora MK-4305 u pacientov s primárnou nespavosťou: randomizovaná, kontrolovaná, adaptívna skrížená polysomnografická štúdia. Prezentované na stránkach SLEEP 2010, 24th Annu. Zoznámte sa. Doc. Sleep Soc; Jún 5 – 9; San Antonio, tex. 2010.
108. Smart D, Sabido-David C, Brough SJ, Jewitt F, Johns A, a kol. SB-334867-A: prvý selektívny antagonista receptora orexínu-1. Br J. Pharmacol. 2001, 132: 1179-82. [Článok bez PMC] [PubMed]
109. Porter RA, Chan WN, Coulton S., Johns A., Hadley MS, a kol. 1,3-biarylmočoviny ako selektívne nepeptidové antagonisty receptora orexínu-1. Bioorg Med Chem Lett. 2001, 11: 1907-10. [PubMed]
110. Rodgers RJ, Halford JCG, Nunes de Souza RL, Canto de Souza AL, Piper DC, a kol. SB-334867, selektívny antagonista receptora orexínu-1, zvyšuje saturáciu v správaní a blokuje hyperfagický účinok orexínu-A u potkanov. Eur J Neurosci. 2001, 13: 1444-52. [PubMed]
111. Langmead CJ, Jerman JC, Brough SJ, Scott C, Porter RA, Herdon HJ. Charakterizácia väzby [3H] -SB-674042, nový nepeptidový antagonista ľudského receptora orexínu-1. Br J. Pharmacol. 2004, 141: 340-46. [Článok bez PMC] [PubMed]
112. Dugovic C, Shelton JE, Aluisio LE, Fraser IC, Jiang X, a kol. Blokáda receptorov orexínu-1 zoslabuje podporu spánku indukovanú antagonistom orexínu-2 u potkanov. J Pharmacol Exp Ther. 2009, 330: 142-51. [PubMed]
113. Di FabioR, Gerrard P, PorterR, Stemp G, Nash D, a kol. Deriváty bis-amido-piperidínu ako silné in vitro a in vivo silné antagonisty receptorov orexínu. Prezentované na 238th ACS Natl. Mee; X. 16 – 20; Washington, DC 2009.
114. Ratti E. Psychiatria: inovatívny plynovod na objavovanie liekov. 2007. http://www.gsk.com/investors/presentations/2007/neurosciences-seminar-dec07/emiliangelo-ratti.pdf.
115. Malherbe P, Borroni E, Pinard E, Wettstein JG, Knoflach F. Biochemická a elektrofyziologická charakterizácia almorexantu, duálneho receptora orexínu 1 (OX)1 ) / orexínový 2 receptor (OX2 ) antagonista: porovnanie so selektívnym OX1 a OX2 antagonisti. Mol Pharmacol. 2009, 76: 618-31. [PubMed]
116. Brisbare-Roch C, Clozel M, Jenck F. Účinky opakovaného perorálneho podávania antagonistu orexínového receptora almorexantu u potkanov a psov. Prezentované na stránkach SLEEP 2008, 22nd Annu. Zoznámte sa. Doc. Sleep Soc; Jún 7 – 12; Baltimore, MD 2008.
117. Morairty S, Revel F, Moreau J, Silveira K, Malherbe P, a kol. Ďalšia charakterizácia almorexantu hypocretínu / orexínu. Prezentované na Neuroscience 2009, Annu. Zoznámte sa. Soc. Neurosci; X. 17 – 21; Chicago. 2009.
118. Cox CD, McGaughey GB, Bogusky MJ, Whitman DB, Ball RG, a kol. Konformačná analýza N, N-disubstituované-antagonisty-1,4-diazepánového orexínového receptora a implikácie pre väzbu na receptor. Bioorg Med Chem Lett. 2009, 19: 2997-3001. [PubMed]
119. Coleman PJ, Schreier JD, McGaughey GB, Bogusky MJ, Cox CD, a kol. Návrh a syntéza konformačne obmedzených N, N-disubstituované 1,4-diazepány ako silné antagonisty orexínových receptorov. Bioorg Med Chem Lett. 2010, 20: 2311-15. [PubMed]
120. Bergman JM, Roecker AJ, Mercer SP, Bednar RA, Reiss DR, a kol. Prolín bis-amidy ako silné antagonisty duálnych orexínových receptorov. Bioorg Med Chem Lett. 2008, 18: 1425-30. [PubMed]
121. Winrow CJ, Tanis KQ, Reiss DR, Rigby AM, Uslaner JM, a kol. Antagonizmus orexínového receptora zabraňuje transkripčnej a behaviorálnej plasticite v dôsledku expozície stimulanciám. Neuropharmacology. 2010, 58: 185-94. [PubMed]
122. Whitman DB, Cox CD, Breslin MJ, Brashear KM, Schreier JD, a kol. Objav silného antagonistu orexínového receptora prenikajúceho do CNS na základe N, N-disubstituovaný -1,4-diazepánový skafold, ktorý podporuje spánok u potkanov. ChemMedChem. 2009, 4: 1069-74. [PubMed]
123. Coleman P, Cox C, Breslin M, Schreier J, Roecker A, a kol. Objav MK-4305: nový antagonista orexínových receptorov na liečenie nespavosti. Prezentované na 239th ACS Natl. Zoznámte; Marec 21 – 25; San Francisco. 2010.
124. Malherbe P, Borroni E, Gobbi L, Knust H, Nettekoven M, a kol. Biochemická a behaviorálna charakterizácia EMPA, nového vysokoafinitného selektívneho antagonistu pre OX2 receptor. Br J Phar-macol. 2009, 156: 1326-41. [Článok bez PMC] [PubMed]
125. McAtee LC, Sutton SW, Rudolph DA, Li X, Aluisio LE, a kol. Nové substituované 4-fenyl- [1,3] dioxány: silný a selektívny orexínový receptor 2 (OX2 R) antagonisty. Bioorg Med Chem Lett. 2004, 14: 4225-29. [PubMed]
126. Hirose M, Egashira S, Goto Y, Hashihayata T, Ohtake N, a kol. N-acyl-6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín: prvý nepeptidický antagonista pre orexín-2 receptor. Bioorg Med Chem Lett. 2003, 13: 4497-99. [PubMed]
127. Dingemanse J, Dorffner G, Hajak G, Benes H, Danker-Hopfe H, a kol. Štúdia preukázania konceptu u pacientov s primárnou nespavosťou s almorexantom (ACT-078573), duálnym antagonistom receptora orexínu. Prezentované na WorldSleep07, 5th Int. Congri. Svetový Fed. Sleep Res. Sleep Med. soc; September 2 – 6; Cairns, Aust. 2007.
128. GlaxoSmithKline. Potrubie vývoja produktov. 2010. http://www.gsk.com/investors/product_pipeline/docs/GSK-product-pipeline-Feb-2010.pdf.
129. Scammell TE, Willie JT, Guilleminault C, Siegel JM. Konsenzuálna definícia kataplexie v myších modeloch narkolepsie. Spánok. 2009, 32: 111-16. [Článok bez PMC] [PubMed]
130. Biliard M. REM poruchy spánku a narkolepsia. CNS Neurol Disord Drug Ciele. 2009, 8: 264-70. [PubMed]
131. Dauvilliers Y, Paquereau J, Bastuji H, Drouot X, Weil JS, Viot-Blanc V. Psychologické zdravie pri stredných hypersomniach: štúdia francúzskej harmónie. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009, 80: 636-41. [PubMed]
132. Deng BS, Nakamura A, Zhang W, Yanagisawa M, Fukuda Y, Kuwaki T. Príspevok orexínu v hyperkapnicnom chemoreflexe: dôkaz zo štúdií genetického a farmakologického prerušenia a suplementácie u myší. J Appl Physiol. 2007, 103: 1772-79. [PubMed]
133. Dias MB, Li A, Nattie EE. Antagonizmus receptora orexínu-1 v retrotrapezoidnom jadre inhibuje ventilačnú odpoveď na hyperkapniu predovšetkým pri bdelosti. J Physiol. 2009, 587: 2059-67. [Článok bez PMC] [PubMed]
134. Brisbare-Roch C, Feletti L, Koberstein R, Nayler O, Jenck F. Prechodná blokáda orexínových receptorov u potkanov indukuje spánok bez kataplexie. Prezentované na WorldSleep07, 5th Int. Congri. Svetový Fed. Sleep Res. Sleep Med. soc; September 2 – 6; Cairns, Aust. 2007.
135. Hoever P, de Haas S, Chiossi E, van Gerven J., Dingemanse J. Farmakokinetika viacerých dávok, farmakodynamika, bezpečnosť a znášanlivosť antagonistov orexínových receptorov, ktoré už majú zdravý subjekt. Prezentované na stránkach SLEEP 2008, 22nd Annu. Zoznámte sa. Doc. Sleep Soc; Jún 7 – 12; Baltimore, MD 2008.
136. Fronczek R, Overeem S, Lee SY, Hegeman IM, van Pelt J, a kol. Strata hypokretínu (orexínu) pri Parkinsonovej chorobe. Brain. 2007, 130: 1577-85. [PubMed]
137. Thannickal TC, Lai YY, Siegel JM. Strata buniek hypocretínu (orexínu) pri Parkinsonovej chorobe. Brain. 2007, 130: 1586-95. [PubMed]
138. Baumann CR, Bassetti CL, Valko PO, Haybaeck J, Keller M, a kol. Strata neurónov hypokretínu (orexínu) s traumatickým poškodením mozgu. Ann Neurol. 2009, 66: 555-59. [Článok bez PMC] [PubMed]
139. Tafti M. Odpovedať na „podporu spánku zameraním na orexínový systém u potkanov, psov a ľudí“ Nat Med. 2007, 13: 525-26. [PubMed]
140. Krauchi K, Cajochen C, Werth E, Wirz-Justice A. Teplé nohy podporujú rýchly nástup spánku. Nature. 1999, 401: 36-37. [PubMed]
141. Glass J, Lanctot KL, Herrmann N, Sproule BA, Busto UE. Sedatívne hypnotiká u starších ľudí s nespavosťou: metaanalýza rizík a prínosov. BMJ. 2005, 331: 1169. [Článok bez PMC] [PubMed]
142. Borgland SL, Chang SJ, Bowers MS, Thompson JL, Vittoz N, a kol. Orexín A / hypocretín-1 selektívne podporuje motiváciu pre pozitívne zosilňovače. J Neurosci. 2009, 29: 11215-25. [Článok bez PMC] [PubMed]
143. Sharf R, Sarhan M, Dileone RJ. Orexín sprostredkuje expresiu vyzrážaného odobratia morfínu a súbežnú aktiváciu obalu jadra accumbens. Biol Psychiatry. 2008, 64: 175-83. [Článok bez PMC] [PubMed]
144. Georgescu D, Zachariou V, Barrot M, Mieda M, Willie JT, a kol. Zapojenie laterálneho hypotalamického peptidu orexínu do závislosti na morfíne a odobratia. J Neurosci. 2003, 23: 3106-11. [PubMed]
145. Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Aston-Jones G. Orexín / hypocretín je nevyhnutný na hľadanie kokaínu na základe kontextu. Neuropharmacology. 2010, 58: 179-84. [Článok bez PMC] [PubMed]
146. Nair SG, Golden SA, Shaham Y. Diferenciálne účinky antagonistu hypokretínového 1 receptora SB 334867 na samoadministráciu s vysokým obsahom tukov a obnovenie hľadania potravy u potkanov. Br J. Pharmacol. 2008, 154: 406-16. [Článok bez PMC] [PubMed]
147. Haynes AC, Chapman H, Taylor C, Moore GBT, Cawthorne MA, a kol. Anorektická, termogénna a anti-obezitná aktivita selektívneho antagonistu receptora orexínu-1 pri ob / ob myšou. Regul Pept. 2002, 104: 153-59. [PubMed]
148. Ishii Y, Blundell JE, Halford JCG, Upton N, Porter R, a kol. Anorexia a strata hmotnosti u samcov potkanov 24 h po jednorazovej liečbe antagonistom receptora orexínu-1 SB-334867. Behav Brain Res. 2005, 157: 331-41. [PubMed]
149. Huang ZL, Qu WM, Li WD, Mochizuki T, Eguchi N, a kol. Vzrušujúci účinok orexínu A závisí od aktivácie histaminergného systému. Proc Natl Acad Sci USA. 2001, 98: 9965-70. [Článok bez PMC] [PubMed]
150. Schulz H, Brandenberger G, Gudewill S, Hasse D, Kiss E a kol. Plazmatická renínová aktivita a štruktúra spánku a bdenia narkoleptických pacientov a kontrolných subjektov pod nepretržitou posteľou. Spánok. 1992, 15: 423-29. [PubMed]