Orexíny: tešíme sa na spánok, späť na závislosť (2007)

Rímsky boh Janus zobrazuje dve tváre, jedna sa pozerá dozadu a druhá k tomu, čo leží pred nami. Rovnako ako Janus sa môžeme obzrieť za posledných niekoľko rokov a oceniť, koľko sme sa dozvedeli o úlohe orexínových neuropeptidov pri regulácii bdelosti a spánku, kontrole telesnej hmotnosti a metabolizmu a regulácii motivácie a závislosti.¹, Pri pohľade do budúcnosti môžeme čoskoro vidieť použitie týchto objavov v klinickej praxi.

V tomto čísle Brisbare-Roch et al. opisujú nové orálne podávané liečivo, ktoré vyvoláva ospalosť selektívnou blokádou orexínovej signalizácie², Je celkom možné, že tento liek môže byť klinicky užitočný na podporu spánku a modulovaním odmeňovacích obvodov sa môže stať novou liečbou závislosti na drogách.

Orexín-A a orexín-B (tiež známy ako hypocretín-1 a hypocretín-2) sa produkujú zhlukom neurónov v zadnom laterálnom hypotalame (Obr. 1). Neuróny orexínu pomáhajú podporovať a udržiavať bdelosť tým, že poskytujú vzrušujúcu jazdu do rôznych oblastí mozgu, ktoré riadia vzrušenie a bdelosť. Okrem toho sú orexíny nevyhnutnými regulátormi REM spánku, fázy spánku charakterizované živými snami a paralýzou takmer všetkých svalov.

 

Obrázok 1

Medzi ich mnohé funkcie, orexínové neuróny podporujú bdelosť a modulujú cesty odmeňovania. Orexínové neuróny inervujú a excitujú mnoho oblastí mozgu, ktoré vyvolávajú vzrušenie a pozornosť, vrátane lokusu coeruleus a dorzálnej raphe. prospešný ...

Dôležitosť orexínu je obzvlášť zrejmá u ľudí s narkolepsiou. Títo jedinci majú stratu neurónov produkujúcich orexín, čo má za následok chronickú ospalosť a prienik do bdelosti REM-spánkových javov, vrátane snových halucinácií a kataplexie (emocionálne vyvolané epizódy svalovej slabosti podobné paralýze REM spánku).^3-5).

Brisbare-Roch et al. zistili, že nový antagonista orexínu (ACT-078573) selektívne blokuje oba receptory orexínu (OX₁ a OX₂) pri nanomolárnych koncentráciách, ale mal malú afinitu k iným receptorom spojeným s G proteínom², Liek bol orálne aktívny a rýchlo vstúpil do mozgu. Keď sa potkanom podávalo počas aktívneho obdobia, zvyšovalo REM a non-REM spánok najmenej počas 12 hodín a psy, ktoré sa ním liečili, strávili viac času v polohe na spanie, ako ukazuje video analýza. U malého počtu ľudí liečených drogou počas dňa sa mnohí cítili ospalí a keď sa im umožnilo zdriemnuť, rýchlo zaspali. Mnoho sedatív môže vyvolať pocity opitosti alebo nestability, ale tieto a ďalšie vedľajšie účinky boli u tohto antagonistu orexínu neobvyklé.

Ospalosť vyvolaná týmto liekom potvrdzuje, že orexíny podporujú bdelosť u ľudí, ako to naznačuje veľa výskumov na zvieratách. Dôležitejšie je, že tento liek môže mať niekoľko užitočných klinických aplikácií.

Na prvý pohľad by sa mohlo zdať, že antagonista orexínu by mohol byť užitočným doplnkom k súčasnému výberu liekov na nespavosť. Mnoho liekov, ktoré sa dnes používajú na podporu spánku, ako sú benzodiazepíny a novšie látky, ako je zolpidem, zvyšuje signalizáciu prostredníctvom GABA._A receptory. Medzi ďalšie možnosti patrí GABA_B agonistami, antihistaminikami a agonistami melatonínu, ale pacienti niekedy považujú súčasné lieky za neúčinné alebo vedľajšie účinky za neprijateľné.

Prvé nálezy tohto antagonistu orexínu ukazujú, že môže podporovať spánok, ale nie každý, kto má problémy so spánkom, ho pravdepodobne považuje za účinný. Autori ukazujú, že táto zlúčenina bola mierne účinná pri podpore spánku, keď sa podávala potkanom a psom počas aktívneho obdobia, ale v výraznom kontraste s tradičnými sedatívami nemala žiadny účinok, keď sa podávala počas doby odpočinku. Orexíny sa uvoľňujú počas aktívneho bdelosti, ale nie počas obdobia spánku^6-8, takže tento liek nemusí byť pre väčšinu ľudí s nespavosťou prínosom. Na druhej strane to môže byť veľmi efektívne pri práci na zmeny alebo pri práci ľudí, ktorí sa snažia spať, keď ich biologické hodiny signalizujú bdelosť.

U myší, potkanov, psov a ľudí spôsobuje prerušená signalizácia orexínu narkolepsiu s kataplexiou^3-5,9-11, Aj keď nový antagonista orexínu dôkladne blokuje signalizáciu orexínu a spôsobuje ospalosť, nezdá sa, že by prekvapivo vyvolával kataplexiu. Čiastočne to môže byť dôsledok autorovej definície kataplexie, ktorá sa líši od predchádzajúcich štúdií s narkoleptickými hlodavcami (v ktorých sa vzorec EEG počas kataplexie podobá vzoru pozorovanému pri REM spánku; pozri odkaz. ^10,12). Ale aj keď sa táto droga podávala ľuďom, nedošlo k žiadnej zjavnej kataplexii.

Tento nedostatok kataplexie by mohol byť spôsobený experimentálnymi podmienkami: kataplexia u ľudí je často vyvolaná smiechom a v laboratóriu je veľmi ťažké vyvolať údiv srdca. Je tiež možné, že kataplexia sa vyvíja iba s chronickou stratou signalizácie orexínu, takže bude dôležité starostlivo posúdiť, či sa kataplexia vyvíja po týždňoch liečby antagonistom.

Ďalšie možné použitie tohto antagonistu orexínu sa navrhuje v novej práci naznačujúcej, že neuróny orexínu zohrávajú zásadnú úlohu pri modulácii odmeňovacích ciest.¹³, Odmeňovanie stimulov, ako je kokaín, morfín a jedlo, spúšťa uvoľňovanie dopamínu z mezolimbických projekcií dopamínu a nadmerná aktivita v tejto ceste môže spôsobiť závislosť. Orexíny zlepšujú signalizáciu v tejto sieti odmeňovania a myši, ktorým chýbajú orexíny, nielen konzumujú menej, ale vykazujú aj oveľa menej návykové správanie s morfínom alebo amfetamínmi.^14,15, Teda znížením aktivity v odmeňovacích cestách môže byť antagonista orexínu užitočný pri liečbe obezity alebo závislosti na drogách znížením chuť do jedla alebo drog a rizikom relapsu. Napriek tomu to nemusí byť také jednoduché, ako sa zdá: potkany a psy ošetrené antagonistom orexínu boli pomaly a pohybovali sa menej okolo klietok. Nie je jasné, či sa pohybovali menej, pretože boli ospalé, alebo preto, že ich dráhy odmeňovania boli deaktivované (zníženie ich motivácie k pohybu).

Antagonista orexínu môže preto ľuďom, ktorí sa trápia zneužívaním návykových látok, pomôcť, iba ak sa môže podať v dávke, ktorá tlmí aktivitu v odmeňovacích cestách bez toho, aby spôsobovala prílišnú sedáciu alebo všeobecnú nedostatočnú motiváciu.

Mnohé výskumy na zvieratách preukázali dôležitosť orexínov pri podpore vzrušenia, regulácii odmeňovania a chuti k jedlu a tento nový antagonista poskytuje príležitosť na lepšie pochopenie funkcií orexínov v ľudskom správaní. Skoré nálezy tohto lieku sú povzbudivé, ešte predtým, ako sa dostane na kliniku, je potrebné urobiť oveľa viac. Po prvé, bude nevyhnutné definovať, ktorí pacienti budú mať najväčší úžitok z ukľudňujúcich účinkov tohto lieku; potom bude potrebné podrobne preskúmať záznamy o spánku, aby sa zabezpečilo, že akútne a chronické použitie antagonistu spôsobí kvalitný spánok bez spustenia kataplexie, keď sú pacienti hore. Môže byť tiež užitočné otestovať tohto antagonistu ako novú terapiu na liečenie zneužívania návykových látok.

Avšak, rovnako ako dve tváre Janusa, bude dôležité pri hodnotení antagonistov orexínu brať ohľad na dôsledky ich druhej tváre: zníženie motivácie, ktorá je najvyššou úrovňou života.

Referencie