Curr Opin Pharmacol. Rukopis autora; k dispozícii v PMC 2013 7. októbra.
Publikované v konečnom upravenom formulári ako:
PMCID: PMC3791851
NIHMSID: NIHMS468294
Konečná upravená verzia tohto článku vydavateľa je k dispozícii na stránke Curr Opin Pharmacol
Pozri ďalšie články v PMC to citát publikovaný článok.
abstraktné
Hypokretíny (skrátene „Hcrts“ - tiež nazývané „orexíny“) sú dva neuropeptidy vylučované výlučne malou populáciou neurónov v laterálnom hypotalame. Tieto peptidy sa viažu na dva receptory umiestnené v mozgu v jadrách spojených s rôznymi kognitívnymi a fyziologickými funkciami. Spočiatku sa zistilo, že mozgový systém Hcrt má hlavnú úlohu v regulácii prechodov spánku / bdenia. Najnovšie štúdie naznačujú, že Hcrts môžu hrať úlohu pri iných fyziologických funkciách, vrátane príjmu potravy, závislosti a stresu. Celkovo tieto štúdie naznačujú všeobecnú úlohu Hcrts pri sprostredkovaní vzrušenia, najmä keď organizmus musí reagovať na neočakávané stresory a výzvy v životnom prostredí.
úvod
Je to desať rokov od objavenia hypokretínov (Hcrts) a za posledných desať rokov sme sa veľa naučili o ich vyjadrení, štruktúre a funkcii. Takmer bezprostredne po ich objavení bola dôležitá úloha Hcrts pri udržiavaní bdelosti hlásená u viacerých druhov vrátane ľudí [1-5]. Nasledujúce roky iba potvrdili dôkaz, že Hcrts sú potrebné na udržanie a dostatočné na vyvolanie bdelosti, a teraz sa všeobecne považujú za peptidy podporujúce vzrušenie [6-7]. V poslednej dobe sa Hcrts podieľa aj na fyziologických funkciách a správaní, ktoré sú iné ako bdelosť. V tomto prehľade uvádzame prehľad mozgových Hcrts a ich receptorov a prehľad nedávnych štúdií naznačujúcich úlohu Hcrts v týchto rôznych fyziologických funkciách. V snahe integrovať tieto štúdie navrhujeme, aby dve všeobecné funkcie Hcrts sprostredkovali bdelosť a alostatické vzrušenie.
Hypokretíny
Hcrts boli objavené nezávisle dvoma skupinami na konci 1990. rokov [8,9]. Skladajú sa z páru secernovaných peptidov, hypocretínu-1 a hypocretínu-2 (Hcrt1 a Hcrt2; tiež známych ako „orexín A“ a „orexín B“). Tieto peptidy sa spracovávajú z rovnakého genetického prekurzora, „preprohypocretínu“ (ppHcrt) a sú exprimované výlučne v perifornálnej laterálnej hypotalamickej oblasti mozgu [8,9]. Hctrs a ich receptory sú tiež exprimované na periférii [10], ale v tomto prehľade sa zameriame na Hctrs centrálneho nervového systému.
Neuróny mozgu Hcrt dostávajú aferentné výčnelky z mnohých jadier hypotalamu, alokortexu, klaustra, lôžkového jadra stria terminalis, periaqueduktuálneho šeda, chrbtového raphe a laterálneho parabrachiálneho jadra [11]. Neuróny Hcrt prijímajú vstup od neurónov GABAergických, glutamatergických a cholinergných [12]. ďalej in vitro elektrofyziologické štúdie ukazujú, že niekoľko neurotransmiterov / neuromodulátorov excituje neuróny Hcrt (vrátane faktora uvoľňujúceho kortikotropín, ghrelín, neurotenzín, vazopresín a oxytocín) alebo inhibujú neuróny Hcrt (vrátane serotonínu, noradrenalínu, dopamínu, neuropeptidu Y a leptínu) [13].
Na druhej strane, neuróny Hcrt premietajú do rôznych oblastí centrálneho nervového systému, vrátane prominentných projekcií do noradrenergického lokusu coeruleus (LC), histaminergného tuberomammiárneho jadra (TMN), serotoninergných jadier raphe, dopaminergnej ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA), cholinergná tegmentálna oblasť pedunkulopontínu (PPT) a laterodorsálna tegmentálna oblasť (LDT) a galaninergická ventrolaterálna predoptická časť (VLPO) [14]. Neuróny Hcrt tiež rozptyľujú difúzne v mozgovej kôre. Hcrts sú excitačné peptidy, a preto depolarizujú svoje efferentné ciele [8,9].
Celkovo tieto anatomické a elektrofyziologické štúdie naznačujú, že neuróny Hcrt integrujú rôzne homeostatické signály z centrálneho nervového systému a periférie a premietajú sa do mnohých oblastí mozgu, z ktorých mnohé exprimujú iné neuromodulátory a sú schopné regulovať rôzne fyziologické funkcie a správanie (Obrázok 1).
Receptory hypokretínu
Oba peptidy Hcrt sa viažu s rôznymi afinitami na dva receptory Hcrt, receptor hypocretínu 1 (Hcrtr-1 - tiež nazývaný „OxR1“) a 2 (Hcrtr-2 - tiež nazývaný „OxR2“)] [8,9]. Hcrt-r1 viaže Hcrt1 s vysokou afinitou a viaže Hcrt2 so 100 až 1000 XNUMX-krát nižšou afinitou [9,15]. Hcrt-r2 má vysokú afinitu k Hcrt1 aj Hcrt2 (Obrázok 2).
Hcrt receptory sú umiestnené na postsynaptických termináloch vo vzore zhodnom s anterográdnymi projekciami hypokretínových neurónov opísaných vyššie (Obrázky 1 a and2) 2) [6,8,9,14]. Hcrt-r1 mRNA sa deteguje v hypotalame, LC, mozgovej kôre a niekoľkých jadrách mozgového kmeňa. Naproti tomu mRNA Hcrt-r2 je exprimovaná v cholinergných jadrách v mozgovom kmeni, ventrálnej oblasti tegmentálu a TMN, ako aj prekrývajúcej sa expresii s Hcrt-r1 v hypotalame. Čiastočne kvôli nedostatku konkrétnych antagonistov (Box 1) je málo známe o rôznych funkciách Hcrt-r1 a Hcrt-r2. Avšak zvieratá, ktoré vyradili Hcrt-r2, ale nie myši Hcrt-r1, vykazujú narkolepsiu, a preto podporujú významnú úlohu tohto receptora pri vzrušení.
Box 1
Farmakologická porucha systému Hcrt
Vzhľadom na dôležitú úlohu Hcrts pri spánku a iných neurologických poruchách sa mnoho farmaceutických spoločností pokúsilo vyvinúť činidlá zamerané na systém Hcrt. in vivo [49]. Najčastejšie používaným antagonistom Hcrt v literatúre je SB-334867 [50]. Tento antagonista môže byť injikovaný systémovo a reverzibilne blokuje väzbu Hcrtr-1, hoci nie je jasné, či ovplyvňuje aj väzbu Hcrtr-2. SB-334867 sa používa v mnohých in vitro štúdie neurónov Hcrt, ale aj viac ako 100+ in vivo štúdie, objasňujúce úlohu Hcrts v mnohých správaniach, vrátane príjmu potravy, spánku, stresu a závislosti.
Najnovší antagonista receptora Hcrt, ACT-078573 („Almorexant“) [51], môžu byť podávané orálne, ľahko prechádzajú hematoencefalickou bariérou a reverzibilne blokujú oba receptory Hcrt s vysokou afinitou. Možno ešte dôležitejšie je, že v predbežných pokusoch táto zlúčenina nevyvoláva kataplexiu (napriek tomu, čo by sa dalo predpovedať od účinného antagonistu k obidvom receptorom Hcrt), čo z nej robí vzrušujúcu perspektívu liečby nespavosti. Preto bude ACT-078573 pravdepodobne predmetom oveľa budúcej štúdie, a to na laboratórnej lavici aj na klinike.
V súčasnosti neexistujú žiadne silné agonisty Hcrt, ktoré by sa mohli použiť in vivo iné ako samotné dva peptidy Hcrt. Vo výskume na zvieratách sú tieto peptidy často priamo mikroinjektované do diskrétnych mozgových oblastí alebo injikované intracerebroventrikulárne do mozgového ventrikulárneho systému. U ľudí a zvierat sú však peptidy Hcrt pri systémovom injekčnom podaní relatívne neúčinné [52]. Preto sa najčastejšie liečia narkolepsie alebo kataplexia pomocou zlúčenín, ktoré sú zamerané na iné systémy vzrušenia v mozgu. Napríklad Modafinil je schválený FDA na liečbu narkolepsie a iných porúch spánku. Táto zlúčenina podporujúca prebudenie pravdepodobne inhibuje dopamínový transportér, ale presný mechanizmus účinku nie je známy [52].
Vzhľadom na novoobjavené úlohy systému Hcrt pri príjme potravy, spracovaní odmien, strese, ostražitosti a depresii je lákavé špekulovať, že manipulácia so systémom Hcrt môže byť užitočná pri liečbe porúch, ako sú obezita, drogová závislosť, úzkosť, porucha pozornosti alebo depresia. Aspoň niektoré z týchto potenciálnych možností liečby sú teraz uskutočniteľné vzhľadom na vývoj nových a vylepšených antagonistov receptora Hcrt opísaných vyššie.
Kľúčová úloha hypokretínov v vzrušujúcej stabilite
Rozsiahle dôkazy ukazujú, že Hcrts podporujú a udržiavajú bdelosť, ako je podrobnejšie opísané v iných vynikajúcich posudkoch [6-7,13]. Hlavné dôkazy vyplývajú z pôvodného zistenia, že poškodenie systému Hcrt spôsobuje narkolepsiu porúch spánku u myší, psov a ľudí [1-5]. Väčšina ľudských narkoleptikov má zníženú hladinu Hcrt v ich mozgovomiechovom moku a postmortemová analýza odhaľuje redukciu neurónov Hcrt v ľudských narkoleptických mozgoch [4,5]. Je zaujímavé, že systém Hcrt je tiež potrebný na normálny vznik z celkovej anestézie [16]. Intracerebroventrikulárna (icv) injekcia Hcrt1 a / alebo Hcrt2 zvyšuje čas strávený nahor a skracuje čas strávený pri pomalých vlnách a REM spánku u rôznych druhov stavovcov [17-18]. Okrem toho umelá stimulácia neurónov Hcrt pomocou katiónového kanála aktivovaného svetlom, kanálikodopsínu-2, zvyšuje pravdepodobnosť prechodov zo spánku do bdelosti počas spánku s pomalými vlnami aj REM [19]. Existuje teda solídny dôkaz, že Hcrts sú potrebné na udržanie a dostatočné na vyvolanie bdelosti.
Iné potenciálne funkcie hypokretínového systému
Škrupiny sú zapojené do mnohých fyziologických funkcií iných ako udržiavanie bdelosti. Napríklad alternatívny názov Hcrts, „orexíny“, bol označený, pretože infúzia Hcrts pomocou icv zvýšila u hlodavcov príjem potravy [9]. Tieto výsledky sa v súčasnosti považujú za nepriamy účinok účinkov Hcrts na podporu prebudenia, stále je to však aktívna oblasť vyšetrovania. Mikroinjekcia Hcrts do oblúkového jadra stimuluje orexigénne GABAergické neuróny a inhibuje anorexigénne neuróny exprimujúce POMC. Hcrts tiež inhibujú neuróny v ventromediálnej hypotalame, zavedenom centre sýtosti [20]. Hcrts teda pôsobia recipročne s hormónom saturácie leptínu v dôležitých energeticky homeostatických oblastiach hypotalamu.
Nedávno bola pre Hcrts vytvorená vzrušujúca úloha v hľadaní odmien a závislosti. Aktivácia neurónov Hcrt je v korelácii s narážkami spojenými s odmenou za lieky a jedlo. Stimulácia neurónov Hcrt alebo mikroinjekcia Hcrt1 do VTA alebo komôr obnovuje predtým zhasnuté správanie pri hľadaní liekov a tieto účinky sú blokované antagonistom Hcrtr-1 [21,22]. Tieto kľúčové štúdie vyvolali rýchlo rastúci výskum, ktorý opakovane potvrdzuje, že Hcrts moduluje spracovanie odmien [23].
Stimuly, ktoré zvyšujú vzrušenie / bdelosť, tiež často zvyšujú stres a úzkosť. Preto schopnosť Hcrts podporovať bdelosť naznačuje, že tieto peptidy môžu hrať úlohu pri zvyšovaní behaviorálnych a fyziologických charakteristík stresu. Na podporu tejto hypotézy vyvoláva icv injekcia Hcrt1 veľa správania súvisiacich so stresom [17,24]. Zvýšená aktivita Hcrt tiež koreluje s celým radom autonómnych procesov súvisiacich so stresom, ako je zvýšenie priemerného arteriálneho krvného tlaku, srdcová frekvencia, spotreba kyslíka a telesná teplota [25-27]. Vlákna Hcrt navyše projektujú neuróny faktora uvoľňujúceho kortikotropín (CRF) v paraventrikulárnom jadre (PVN) [28-29], neuróny, ktoré aktivujú reakciu organizmu na hypotalamus-hypofýza-nadobličky (HPA) na stres. Aplikácia Hcrt1 do kúpeľa vyvoláva depolarizáciu a zvýšené frekvencie spiku v týchto CRF bunkách [28]. Tento dôkaz naznačuje, že Hcrts môže interagovať s centrálnymi systémami CRF, aby aktivoval os HPA a ďalšie procesy súvisiace so stresom.
Okrem príjmu potravy, závislosti a stresu sa Hcrts podieľa aj na modeloch pozorovania hlodavcov [30] a sexuálne správanie mužov [31]. Hypertenzia bola tiež predpokladaná, že hrá úlohu v symptómoch Parkinsonovej choroby [32], schizofrénia [33-34] a depresie [35-36]. Stručne povedané, štúdie systému Hcrt pokročili ďaleko za počiatočný objav zapojenia Hcrts do spánku a bdelosti. Tieto štúdie kladú otázku: Ako môžu Hcrts hrať úlohu v takom rozmanitom arzenáli správania, od bdelosti po príjem potravy, závislosť, stres, ostražitosť a dokonca sexuálne správanie? Nižšie uvádzame predbežnú odpoveď na túto otázku.
Hypokretíny: regulátory vzrušenia a allostázy
Úloha hypokretínového systému pri podpore bdelosti sa často opisuje ako úloha pri „vzrušení“. Celkové vzrušenie sa vyznačuje zvýšenou motorickou aktivitou a zvýšenou citlivosťou na zmyslové a emocionálne vystupujúce podnety [37-40]. Menej často sa však zdôrazňuje, že systémy vzrušenia sú zapojené do oveľa viac ako len regulácie cyklov spánku / bdelosti, ako sú bdelosť, úzkosť a príznaky mnohých psychiatrických porúch [41]. Dôležité je, že mozgové štruktúry sa podieľajú na zovšeobecnenom vzrušení, vrátane retikulárnej tvorby drene a ponkov, stredného mozgu a paraventrikulárnych, dorzomediálnych a laterálnych hypotalamických jadier [42], prijímajte projekcie z neurónov Hcrt. Navrhujeme, aby ak Hcrts mohol modulovať túto vzrušujúcu sieť, pravdepodobne bude tiež schopný modulovať správanie organizované touto sieťou. Tým, že sa uznáva úloha vzrušenia, ktoré hrá takéto správanie študované mimo oblasti spánku, výskumníci môžu byť schopní robiť stále nové, ale konkrétne hypotézy o funkcii Hcrts pri nespánkovom správaní. Napríklad nedávne správy, že Hcrts moduluje správanie v myšacích modeloch depresie [35-36] je zrozumiteľné a dokonca predvídateľné z hľadiska rokov psychiatrického výskumu, ktorý ukazuje, že spracovanie depresie je u ľudí s depresiou narušené [43].
Zdá sa, že HKTR majú najväčší vplyv, keď je potrebné vzrušenie na reguláciu základných homeostatických tlakov, ako je hlad, úzkosť alebo snaha o sex. Preto navrhujeme, aby Hcrts boli zvlášť dôležité pre allostázu. Na rozdiel od homeostázy si allostáza udržuje stabilitu na úrovniach mimo normálneho rozsahu a dosahuje sa zmenou vnútorného prostredia tak, aby zodpovedalo vnímaným a očakávaným environmentálnym požiadavkám [44,45]. Zoberme si napríklad nedávnu štúdiu testujúcu účinky obmedzenia kalórií na stres a depresiu [46]. Práca spájajúca stres a depresiu ukazuje, že myši s knockoutom na preprohypokretín a myši zbavené neurónov Hcrt vykazujú znížené stresové reakcie na akútne a chronické stresory [47]. Niektoré stresové reakcie sa však zachovávajú tak pri akútnom strese vyvolanom testom núteného plávania, ako aj pri chronickom strese vyvolanom chronickou sociálnou porážkou. Tento stres spôsobuje príznaky depresie [46]. Je fascinujúce, že pod alostatickým tlakom môžu Hcrts skutočne potlačiť depresívne symptómy vyvolané stresom a obnoviť „homeostatickú“ kontrolu vzrušenia mozgu. Myši s obmedzeným obsahom kalórií majú lepšie výsledky v teste vynúteného plávania (majú dlhšie latencie k imobilite a majú menšiu celkovú imobilitu) a nevykazujú nedostatky v sociálnej interakcii v porovnaní s podľa chuti- myši. Myši Hcrt nulové nevykazujú ani jeden z týchto prínosov obmedzujúcich kalórie. Okrem toho počet c-Fos pozitívnych neurónov Hcrt indukovaných obmedzením kalórií silne koreluje so zlepšením testu sociálnej interakcie [46]. To naznačuje, že neuróny Hcrt sprostredkúvajú alostatickú generalizovanú stresovú reakciu na obmedzenie kalórií, čo umožňuje zvieraťu prekonať maladaptívne depresívne symptómy vyvolané chronickým stresom. Podobne, hoci Hcrts nemusia nevyhnutne stimulovať príjem potravy za normálnych podmienok, v situáciách s obmedzením kalórií sú Hcrts nevyhnutné na adaptívne zvýšenie správania pri predvídaní potravín [48]. Táto štúdia ďalej demonštruje, že neuróny Hcrt sprostredkúvajú alostatické zmeny v správaní, v tomto prípade zabezpečujú, že zvieratá budú hore a budú motivované získavať potravu v obmedzenom čase, keď bude k dispozícii. Zatiaľ čo je potrebný ďalší výskum na pochopenie funkcií Hcrts pri rôznych typoch environmentálnych problémov, tieto príklady ilustrujú, ako sa fyziologické funkcie Hcrts úplne odkryjú, len keď si uvedomíme úlohu Hctr v homeostáze a allostáze.
Závery
Za desať rokov od ich objavu sme sa veľa naučili o mozgovom systéme Hcrt. Úloha Hcrts v podpore bdelosti je skutočne nesporná. Tento prehľad navrhuje rámec na premýšľanie o všeobecnej úlohe Hcrts aj v iných druhoch správania. Zatiaľ čo je potrebný ďalší výskum na objasnenie presných funkcií Hcrts, možno bude úloha systému Hcrt plne ocenená iba v kontexte homeostázy organizmu a allostázy. Vďaka sofistikovaným novým zobrazovacím a optogenetickým technológiám bude nasledujúcich desať rokov bezpochyby obsahovať neustály pokrok v našom chápaní tohto fascinujúceho systému vzrušenia mozgu.
Box 2
Nevyriešené otázky o systéme pokrytectva
- Existujú funkčné delenia vnútri jadier Hcrt? Predpokladá sa, že existujú najmenej dve diskrétne funkčné populácie neurónov Hcrt: postranná populácia, ktorá hrá úlohu v príjme a závislosti od potravy, a strednejšia populácia, ktorá hrá úlohu pri vzrušení a strese [53]. Na testovanie tejto hypotézy sú potrebné budúce štúdie.
- Regulujú dva receptory Hcrt rozdielne fyziologické funkcie a správanie? Sú obe potrebné na reguláciu správania alebo postačuje jediný receptor?
- Podporujú neuróny Hcrt bdelosť premietaním na mnoho miest v mozgu alebo len na niekoľko kľúčových populácií neurónov? Niekoľko modelov obvodov spánok / bdenie, ako napríklad model spánkového / prepadového spánku, naznačuje, že Hcrt zvyšuje bdelosť tým, že premieta do iných centier vzrušení, ako sú LC, TMN a dorzálne jadrové jadrá [7]. Lézie týchto jadier však nevedú k robustnému fenotypu a normálna bdelosť je zachovaná, aj keď sú všetky tieto jadrá ablatované u toho istého zvieraťa [54]. Postsynaptické miesta potrebné na sprostredkovanie pôsobenia neurotransmisie Hcrt sú teda stále nejasné.
- Aké alostatické tlaky sú potrebné alebo dostatočné na vyvolanie vzrušenia sprostredkovaného Hcrt? Ako sa premietajú environmentálne tlaky do aktivácie systému Hcrt?
Poďakovanie
MEC a JSB sú podporované udeľovaním štipendií pre absolventský výskum Národnej vedeckej nadácie. MEC je tiež podporovaná cenou National Research Service Award od National Institutes of Health. LdL je podporovaný grantmi Národného inštitútu pre zneužívanie drog, DARPA a NARSAD.
Referencie
;