Paraventrikulárne jadro talamu je prijímané ako prírodnými odmenami, tak i drogami zneužívania: nedávne dôkazy o kľúčovej úlohe signalizácie orexínu / hypocretínu v tomto talamickom jadre v správaní, ktoré hľadá drogu (2014)

Front Behav Neurosci. 2014; 8: 117.

Publikované online 2014 Apr 3. doi:  10.3389 / fnbeh.2014.00117

PMCID: PMC3982054

Tento článok bol citované iné články v PMC.

Prejsť na:

abstraktné

Hlavnou výzvou pre úspešnú liečbu drogovej závislosti je dlhotrvajúca náchylnosť na relaps a mnoho procesov, ktoré sa podieľajú na nutkaní obnoviť príjem drog počas abstinencie. Nedávno sa preukázalo, že systém orexín / hypokretín (Orx / Hcrt) hrá úlohu v správaní pri hľadaní drog. Systém Orx / Hcrt reguluje širokú škálu fyziologických procesov vrátane výživy, energetického metabolizmu a vzrušenia. Ukázalo sa tiež, že bol prijatý drogami zneužívania. Neuróny Orx / Hcrt sa nachádzajú prevažne v laterálnom hypotalame, ktorý vyčnieva do paraventrikulárneho jadra talamu (PVT), oblasti, ktorá bola identifikovaná ako „cesta“, ktorá spracúva informácie a potom moduluje mezolimbické systémy odmeňovania a extrahypotalamu. , Aj keď to nie je považované za súčasť „obvodov závislých od drog“, najnovšie dôkazy naznačujú, že PVT sa vo všeobecnosti podieľa na modulácii funkcie odmeňovania, a najmä na správaní zameranom na drogy. Dôkazy naznačujú úlohu prenosu Orx / Hcrt vo PVT pri modulácii funkcie odmeňovania vo všeobecnosti a najmä pri správaní zameranom na lieky. Jednou hypotézou je, že po opakovanej expozícii lieku získa systém Orx / Hcrt prednostnú úlohu pri sprostredkovaní účinkov liekov vs, prírodné výhody. Tento prehľad pojednáva o nedávnych zisteniach, ktoré naznačujú nesprávny nábor PVT zneužívanými drogami, konkrétne neurotransmisiou Orx / Hcrt-PVT.

Kľúčové slová: paraventrikulárne jadro talamu, orexín / hypokretín, drogová závislosť, správanie pri hľadaní drog, prirodzená odmena

úvod

Závislosť od drog je chronická relapsujúca porucha charakterizovaná pretrvávajúcim správaním ohľadne drog a užívania drog (O'Brien a McLellan, 1996; Leshner, 1997; O'Brien a kol., 1998; McLellan a kol., 2000). Objasnenie neurobiologických mechanizmov, ktoré sú základom chronicky sa opakujúcej povahy závislosti a identifikácia cieľov farmakologickej liečby na prevenciu relapsu, sa stala hlavným problémom výskumu závislostí.

Niekoľko štúdií sa snažilo objasniť neurónové substráty, ktoré regulujú kompulzívne behaviorálne charakteristiky závislosti. Medzi oblasti mozgu, o ktorých sa zistilo, že sú zapojené do správania podobného relapsu (pri hľadaní drog), patrí stredná prefrontálna kôra, basolaterálna amygdala, centrálne jadro amygdaly, lôžkové jadro stria terminis, hippocampus, nucleus accumbens a dorzálne striatum (Everitt) a kol., 2001; McFarland a Kalivas, 2001; Cardinal a kol., 2002; Goldstein a Volkow, 2002; Ito a kol., 2002; viz 2002; Kalivas a Volkow, 2005; weiss, 2005; Belin a Everitt, 2008; Steketee a Kalivas, 2011). Nedávno objavujúce sa dôkazy naznačujú, že talamus by sa mohol zahrnúť aj do neurocircuitry závislosti. V skutočnosti sa považuje za dôležité kľúčové relé medzi ventrálnym striatopallidom a dorzálnym striatom a môže prispieť k rozvoju nutkavého správania pri hľadaní drog (Pierce a Vanderschuren, 2010).

Spomedzi jadier talamu má paraventrikulárne jadro talamu (PVT) kľúčovú neuroanatomickú polohu, a preto ovplyvňuje štruktúry, ktoré sa podieľajú na správaní sa o drogách (Moga et al., 1995; Bubser a Deutch, 1998; Van der Werf a kol., 2002). Významný význam pre tento prehľad má inervácia PVT hypotalamickým orexínom / hypocretínom (Orx / Hcrt). Peptidy Orx / Hcrt sa nachádzajú vo vláknach nachádzajúcich sa vo všetkých oblastiach tohto talamového jadra, zatiaľ čo relatívne malá hustota vlákien sa nachádza v priľahlých stredných líniách a intralamínových talamických jadrách (Kirouac et al. 2005). Hoci presvedčivé dôkazy poukazujú na úlohu Orx / Hcrt pri vzrušení a udržiavaní stavu bdelosti (de Lecea, 2012), ďalšie dôkazy podporujú dôležitú a špecifickú úlohu pri spracovaní všeobecnej odmeny a najmä pri zneužívaní drog (pozri Mahler a kol., 2012).

Dôležitým hľadiskom pri odkazovaní na všeobecné spracovanie odmien je to, čo odlišuje nervovú signalizáciu súvisiacu s „normálnym“ chutím správania vs, správanie zamerané na drogy. Jednou z možností je, že neurónové obvody, ktoré sprostredkúvajú kontrolu správania pri hľadaní a užívaní drog, sú spoločné motivačné neurónové substráty, ktoré sú účinnejšie aktivované drogami a nie sú špecifické pre procesy súvisiace so závislosťami. Aktivácia neurónov, vyvolaná liekmi, ktorá „normálne“ kontroluje reakciu na prirodzené výhody, by mohla vytvoriť nové motivačné stavy alebo presmerovať signalizáciu, ktorá normálne riadi reakcie za prirodzenú odmenu za správanie zamerané na drogy (Kelley a Berridge, 2002). Cieľom tohto prehľadu je zhrnúť nedávne zistenia, ktoré naznačujú, že nábor PVT zneužívanými drogami je maladaptívne, konkrétne prenos Orx / Hcrt-PVT, ako nový neurotransmisný systém v etiológii kompulzívneho hľadania liekov.

PVT

PVT leží pri dorzálnom aspekte tretej komory. PVT je súčasťou dorzálnych stredných talamických jadier a hrá významnú úlohu vo funkciách súvisiacich so vzrušením, pozornosťou a uvedomením (Bentivoglio et al., 1991; Groenewegen a Berendse, 1994; Van der Werf a kol., 2002). Aj keď sa stredná línia a intralaminárne talamické jadrá najprv hypotetizovali, aby sa podieľali na spracovaní nediskriminačných nociceptívnych vstupov (Berendse a Groenewegen, 1991), je teraz dobre známe, že každý člen týchto jadier inervuje funkčne odlišné oblasti kôry a striata (Groenewegen a Berendse, 1994; Van der Werf a kol., 2002; Smith a kol., 2004).

Neuroanatomické štúdie ukázali, že PVT prijíma projekcie z oblastí brainstému spojených s funkciou vzrušenia a autonómneho nervového systému (Cornwall a Phillipson, 1988b; Chen a Su, 1990; Ruggiero a kol., 1998; Krout a Loewy, 2000; Krout a kol., 2002; Hsu a cena, 2009). Okrem toho PVT prostredníctvom svojich projekcií do prefrontálnej kôry a nucleus accumbens (Berendse a Groenewegen, 1990; Su a Bentivoglio, 1990; Brog a kol., 1993; Freedman a Cassell, 1994; Moga a kol., 1995; Bubser a Deutch, 1998; Otake a Nakamura, 1998; Parsons a kol., 2007; Li a Kirouac, 2008; Vertes a Hoover, 2008; Hsu a cena, 2009) umiestňuje túto talamickú štruktúru do jedinečnej pozície, ktorá má vplyv na kortikostranálne mechanizmy zapojené do odmeňovania a motivácie (Pennartz et al., 1994; Cardinal a kol., 2002; Walker a kol., 2003).

PVT prijíma veľké a zreteľné vstupy z niekoľkých oblastí hypotalamu, vrátane suprachiasmatických, oblúkových, dorzomediálnych a ventromediálnych jadier a preoptických a laterálnych hypothalamických oblastí (Cornwall a Phillipson, 1988; Chen a Su, 1990; Novak a kol., 2000; Peng a Bentivoglio, 2004; Kirouac a kol., 2005, 2006; Otake, 2005; Hsu a cena, 2009), kritické štruktúry vyjadrujúce motivované správanie (Swanson, 2000). Je pozoruhodné, že PVT je cieľom hypotalamických neurónov Orx / Hcrt (Kirouac et al., 2005) a ukázalo sa, že funguje ako rozhranie medzi projekciami hypotalamu a kortikálno-striatálnymi projekciami, ktoré sú nevyhnutné na integráciu energetickej rovnováhy, vzrušenia a potravinovej odmeny (napr. Kelley et al., 2005).

Pokusy, ktoré skúmali neuronálnu aktiváciu PVT, trvalo ukázali, že táto oblasť mozgu je získavaná počas období vzrušenia alebo stresu (Peng a kol., 1995; Bhatnagar a Dallman, 1998; Novak a Nunez, 1998; Bubser a Deutch, 1999; Novak a kol., 2000b; Otake a kol., 2002). PVT sa tiež podieľa na regulácii príjmu potravy a aktivity hypotalamo-hypofýzy a nadobličiek v reakcii na chronický stres, spotrebu potravín a energetickú rovnováhu (Bhatnagar a Dallman, 1998, 1999; Jaferi a kol., 2003). Aj keď to nebolo spočiatku zahrnuté v neurocirkuitrii závislosti, najnovšie dôkazy naznačujú, že PVT je modulácia správania zameraného na liečivo. PVT v skutočnosti premieta do mozgových oblastí, ktoré sú zapojené do kontroly správania pri hľadaní drog, ako je napríklad nucleus accumbens, amygdala, jadro stria terminalis a prefrontálna kôra (Moga a kol., 1995; Bubser a Deutch, 1998; Van der Werf a kol., 2002). Dôležité je, že skoršie zistenia preukázali selektívnu aktiváciu PVT počas hľadania etanolu (Dayas a kol., 2008; Hamlin a kol., 2009) a nedávne dôkazy preukázali silnú a selektívnu aktiváciu PVT počas hľadania kokaínu, ku ktorej nedochádza pri hľadaní prirodzenej odmeny (napr. vysoko chutný konvenčný zosilňovač) (Martin-Fardon et al., 2013). Medzi niekoľkými vyššie uvedenými funkciami sa v tomto prehľade diskutuje o účasti PVT na liekoch vs, prirodzené správanie pri hľadaní odmeny (kontrola bez liečiva). Tento prehľad používa výrazy „konvenčný zosilňovač“ alebo „prirodzená odmena“, aby voľne definoval stav bez liečiva (zvyčajne sladké, veľmi chutné riešenie), ktorý bude slúžiť ako porovnávacia kontrola pre liek.

Systém Orx / Hcrt

Peptidy Orx / Hcrt, orexín A a B (Orx-A a Orx-B), tiež známe ako hypokretíny (Hcrt-1 a Hcrt-2), sú neuropeptidy exprimované výlučne v neurónoch dorzálnych tubulárnych hypotalamických jadier: laterálne hypotalamus, perifornické jadro a dorzomediálny hypotalamus (de Lecea a kol., 1998; Sakurai a kol., 1998b). Orx-A / Hcrt-1 a Orx-B / Hcrt-2 sú produkty spoločného jediného prekurzorového polypeptidu, preproorexínu, obvyklým proteolytickým spracovaním (de Lecea a kol., 1998). Tieto peptidy zdieľajú sekvenčnú podobnosť a sú to ligandy pre dva receptory: Hcrt-r1 a Hcrt-r2. Hcrt-r1 viaže Orx-A s 20-30 nM afinitou, ale má oveľa nižšiu afinitu (10- až 1000-krát nižšia) pre Orx-B, zatiaľ čo Hcrt-r2 viaže oba peptidy s podobnou afinitou (v rozsahu 40 nM; Sakurai a kol., 1998; Ammoun a kol., 2003; Scammell a Winrow, 2011). Mnohé štúdie naznačujú, že receptory Orx / Hcrt sú spojené s G-proteínmi. G-kopulácia týchto receptorov však nie je ani zďaleka jasná, ale na základe niekoľkých zistení je pravdepodobné, že tak Hcrt-r1, ako aj Hcrt-r2 spoja Gvstup / výstup, Gs a Gq proteíny skupiny G (Gotter a kol., 2012; Kukkonen, 2013).

Neuróny Orx / Hcrt prijímajú vstupy z mnohých oblastí mozgu a premietajú sa do celého mozgu, čím ovplyvňujú viaceré neurónové obvody (Peyron et al., 1998; Date a kol., 1999; Nambu a kol., 1999). Husté terminály Orx / Hcrt sa nachádzajú v mozgovej kôre, čuchovej cibuli, hippocampe, amygdale, bazálnom prednom mozgu, hypotalame, tuberomamilárnom jadre, PVT, oblúkovom jadre hypotalamu a mozgovom kmeni (Peyron et al., 1998; Date a kol., 1999; Nambu a kol., 1999). Neuróny Orx / Hcrt dostávajú projekcie zo stredného prefrontálneho kortexu, obalu jadra accumbens, amygdaly, lôžka jadra stria terminalis, oblúkového jadra hypotalamu a predoptickej oblasti (Sakurai et al., 2005). Pokiaľ ide o Hcrt-rs, ukázali sa obmedzené prekrývajúce sa distribúcie mRNA Hcrt-r1 a Hcrt-r2 s funkčnými rozdielmi medzi Hcrt-r1 a Hcrt-r2 (Trivedi et al., 1998; Lu a kol., 2000; Marcus a kol., 2001; na kontrolu pozri Aston-Jones a kol., 2010), navrhujúci rôzne fyziologické úlohy pre každý podtyp receptora.

Vďaka svojim prepojeniam je systém Orx / Hcrt zapojený do množstva fyziologických funkcií. Systém Orx / Hcrt sa výrazne podieľa na regulácii výživy, vzrušenia, spánku / bdelosti, stresovej reakcie, energetickej homeostázy a odmeňovania (prehľad pozri Tsujino a Sakurai, 2013). Obzvlášť dôležité pre toto preskúmanie sú dôkazy, ktoré potvrdzujú dôležitú a špecifickú úlohu systému Orx / Hcrt v drogovej závislosti (prehľad pozri Mahler et al., 2012), konkrétne neuróny Orx / Hcrt nachádzajúce sa v laterálnom hypotalame (Harris a kol., 2005). Najmä tieto neuróny vyčnievajú na PVT, jadro accumbens shell, ventrálne pallidum, ventrálnu tegmentálnu oblasť, centrálne jadro amygdaly a jadro lôžka stria terminalis (Peyron et al., 1998; Baldo a kol., 2003; Winsky-Sommerer a kol., 2004). Pôvodne sa podieľa na regulácii stravovacieho správania (Sakurai et al., 1998; Edwards a kol., 1999; Haynes a kol., 2000, 2002), tieto neuróny hrajú modulačnú úlohu vo funkcii odmeňovania so špecifickým prínosom k správaniu súvisiacemu s drogami (Harris a kol., 2005).

Systém Orx / Hcrt ovplyvňuje behaviorálne účinky návykových látok

Bolo hlásené, že liek Orx / Hcrt zvyšuje stimulačné motivačné účinky stimulov podmienených dostupnosťou drog, zvyšuje motiváciu vyhľadávať drogy a zvyšuje posilňujúce účinky zneužívania drog.

Mikroinjekcia Orx-A intra-ventrálnou tegmentálnou oblasťou v skutočnosti vedie k obnoveniu preferencie morfínom indukovaného preferovaného miesta (CPP), zatiaľ čo podávanie antagonistu Hcrt-r1 N- (2-metyl-6-benzoxazolyl) -N'-1,5-n-atyridín-4-ylmočovina (SB334867) zoslabuje expresiu morfínom indukovaného CPP (Harris a kol., 2005). V súlade s úlohou Orx / Hcrt pri expresii CPP, keď sa injikujú systematicky, antagonisty Hcrt-r1 SB334867 a 5-bróm-N- [(2S,5S) -1- (3-fluór-2-metoxybenzoyl) -5-metylpiperidín-2-yl] metyl-pyridín-2-amín (GSK1059865) znižuje expresiu CPP indukovaného kokaínom a amfetamínom (Gozzi a kol., 2011; Hutcheson a kol., 2011; Sartor a Aston-Jones, 2012), čo svedčí o významnej úlohe Hcrt-r1 v obohacujúcich účinkoch kokaínu a amfetamínu. Je zaujímavé, že účasť Hcrt-r2 bola nedávno opísaná v niektorých prejavoch správania etanolu. Blokovanie Hcrt-r2 pomocou (2,4-dibrómfenyl) -3 - ([4S,5SUvádza sa, že -2,2-dimetyl-4-fenyl- [1,3] dioxán-5-yl) -močovina (JNJ-10397049) znižuje akvizíciu, expresiu a obnovenie etanolom indukovaného CPP (Shoblock a kol., 2011), čo naznačuje, že Hcrt-r2 sa môže podieľať hlavne na prospešnom účinku etanolu.

Bolo tiež opísané, že Orx / Hcrt zohráva úlohu pri psychostimulačne indukovanej lokomotorickej senzibilizácii. SB334867 injikovaný periférne alebo do ventrálnej tegmentálnej oblasti blokoval získanie senzibilizácie na kokaín, antagonizoval potenciáciu excitačných prúdov indukovaných kokaínom v dopaminergných neurónoch ventrálnej tegmentálnej oblasti (Borgland et al., 2006) a blokovali expresiu senzibilizácie na amfetamíny (Quarta a kol., 2010). Okrem toho duálny antagonista Hcrt-r1 / Hcrt-r-2 N-bifenyl-2-yl-1 - [[(1-metyl-1H-benzimidazol-2-yl) sulfanyl] acetyl] -l-prolinamid podobne blokoval expresiu amfetamínovej senzibilizácie a génovej expresie súvisiacej s plasticitou vo ventrálnej tegmentálnej oblasti po chronickom amfetamíne (Winrow a kol., 2010).

Bolo tiež hlásené, že Orx / Hcrt sa podieľa na regulácii motivácie k užívaniu drog. Po podaní injekcie do ventrálnej oblasti tegmentálu zvyšuje Orx-A / Hcrt-1 bod zlomu pre vlastné podávanie kokaínu podľa harmonogramu zosilnenia progresívneho pomeru (España et al., 2011). Antagonizovanie Hcrt-r1 so SB334867 znižuje motiváciu k samopodaniu kokaínu a tlmí kokaínom indukované zvýšenie dopaminergnej signalizácie v jadre accumbens pri injekcii do ventrálnej tegmentálnej oblasti (España et al., 2010). Blokáda Hcrt-r1 navyše znižuje nikotín (Hollander a kol., 2008) a heroín (Smith a Aston-Jones, 2012) samoaplikácie a obidva Hcrt-r1 alebo Hcrt-r2 antagonizmus znižujú samopodávanie etanolu, bez toho, aby zasahovali do samopodania sacharózy (Lawrence et al. 2006; Shoblock a kol., 2011; Brown a kol., 2013). Posledné zistenia nakoniec ukázali, že antagonizmus Hcrt-r2 znižuje kompulzívne podávanie heroínu (Schmeichel et al., 2013).

Orx / Hcrt hrá dôležitú úlohu v správaní sa pri hľadaní drog vyvolanom stresom alebo environmentálnymi stimulmi súvisiacimi s drogami. Intracerebroventrikulárna (ICV) injekcia Orx-A / Hcrt-1 zvyšuje prahy intrakraniálnej autostimulácie (ICSS) a obnovuje vyhľadávanie kokaínu a nikotínu (Boutrel et al., 2005; Plaza-Zabala a kol., 2010). Blokáda Hcrt-r1 okrem toho zabraňuje opätovnému získaniu kokaínu, etanolu a heroínu vyvolaného podnetom a stresom (Boutrel et al., 2005; Lawrence a kol., 2006; Richards a kol., 2008; Smith a kol., 2010; Jupp a kol., 2011b; Smith a Aston-Jones, 2012; Martin-Fardon a Weiss, 2014,b).

Ukázalo sa tiež, že systém Orx / Hcrt zohráva úlohu pri sťahovaní liekov. SB334867 zmierňuje somatické príznaky abstinencie nikotínu a morfínu (Sharf et al., 2008; Plaza-Zabala a kol., 2012) a neuróny Orx / Hcrt sa aktivujú po akútnom podaní nikotínu a počas nikotínu (Pasumarthi et al., 2006; Plaza-Zabala a kol., 2012) a morfínu (Georgescu a kol., 2003) stiahnutie. Niektoré štúdie naznačujú existenciu korelácie medzi hladinami Orx / Hcrt v krvi a príznakmi abstinencie z alkoholu u ľudí (Bayerlein a kol., 2011; von der Goltz a kol., 2011), podporujúce hypotézu, že systém Orx / Hcrt je dôležitý pre zmeny správania spojené so závislosťou od drog a odňatím u zvierat a ľudí.

Ústrednú úlohu neurónov Orx / Hcrt v laterálnom hypotalame pri drogovej závislosti existuje (Harris a kol., 2005). Neuróny Orx / Hcrt v laterálnom hypotalame sa aktivujú stimulmi spojenými s kokaínom, etanolom, morfínom a jedlom (Harris a kol., 2005; Dayas a kol., 2008; Martin-Fardon a kol., 2010; Jupp a kol., 2011b) a mikroinjekcia Orx / Hcrt do laterálneho hypotalamu zvyšuje dobrovoľný príjem etanolu (Schneider et al., 2007). Expresia CPP indukovaná potravou, morfínom a kokaínom je spojená s aktiváciou neurónov laterálneho hypotalamu Orx / Hcrt (Harris a kol., 2005). Je zaujímavé, že kokaínom indukovaná CPP bola spojená so znížením expresie mRNA Orx / Hcrt v laterálnom hypotalame, čo naznačuje určitú formu kompenzačnej spätnej väzby, ktorá nasleduje po silnej neurónovej aktivácii vyvolanej kokaínom (Zhou et al., 2008).

Behaviorálne a funkčné dôkazy naznačujú úlohu signalizácie Orx / Hcrt v neurobehaviorálnych a motivačných účinkoch etanolu a iných zneužívaných drog (Borgland a kol., 2006; Bonci a Borgland, 2009; Thompson a Borgland, 2011). Dôležité je, že Orx / Hcrt sú hypotalamické neuropeptidy, o ktorých sa pôvodne uvádzalo, že regulujú stravovanie (Sakurai et al., 1998). Blokáda Hcrt-r1 pomocou SB334867 znižuje príjem potravy (Haynes et al., 2000; Rodgers a kol., 2001; Ishii a kol., 2005) a zdá sa, že systém Orx / Hcrt je prijatý na reguláciu príjmu vysoko chutného jedla (Nair et al., 2008; Borgland a kol., 2009; Choi a kol., 2010).

Aj keď je známe, že systém Orx / Hcrt reguluje (prirodzenú) funkciu odmeňovania, vyššie uvedené zistenia naznačujú, že systém Orx / Hcrt tiež hrá rozhodujúcu úlohu v neurobehaviorálnych a motivačných účinkoch zneužívania drog. Posledné štúdie naznačili, že systém Orx / Hcrt je v skutočnosti silnejšie zapojený do zneužívania drog ako do užívania drog, ktoré nie sú liekmi. Napríklad blokáda Hcrt-r1 alebo Hcrt-r2 je účinnejšia pri znižovaní samopodania etanolu ako príjem sacharózy (Shoblock a kol., 2011; Jupp a kol., 2011; Brown a kol., 2013). Okrem toho, pri použití kondicionovaného zvieracieho modelu relapsu, pri ktorom stimuly upravené na kokaín, etanol a konvenčné zosilňovače vyvolávajú rovnaké úrovne obnovenia, farmakologická manipulácia Hcrt-r1 selektívne zvrátila podmienenú rekonštitúciu vyvolanú stimulom súvisiacim s kokaínom alebo etanolom, ale nemal žiadny účinok na rovnaký stimul podmienený konvenčným zosilňovačom (Martin-Fardon a Weiss, 2009, 2014,b; Martin-Fardon a kol., 2010).

PVT prispieva k správaniu pri hľadaní drog

PVT bol navrhnutý ako kľúčové relé, ktoré hradí komunikáciu súvisiacu s odmenou Orx / Hcrt medzi laterálnym hypotalamom a ventrálnym a dorzálnym striatom (Kelley et al., 2005). Táto hypotalamo-talamicko-striatálna neurocirkuitúra sa mohla vyvinúť s cieľom predĺžiť centrálne motivačné stavy a podporovať kŕmenie nad rámec splnenia bezprostredných energetických potrieb, čím sa vytvoria energetické rezervy pre potenciálny budúci nedostatok potravín (Kelley et al., 2005). Predpokladá sa, že nesprávny nábor tohto systému zneužívaním drog môže „nakloniť“ jeho funkciu k nadmernému správaniu zameranému na lieky, čo môže vysvetliť zvýšenú citlivosť systému Orx / Hcrt na antagonistické zasahovanie do správania pri hľadaní drog na rozdiel od správania. zamerané na prirodzenú odmenu.

Veľa dôkazov podporuje zapojenie PVT do obnovenia správania pri hľadaní drog, najmä vyvolaného stimulmi podmienenými dostupnosťou samotného lieku. Napríklad opätovné uvedenie do užívania alkoholu vyvolané kontextom alebo narážkou je spojené s významným náborom PVT (Wedzony et al., 2003; Dayas a kol., 2008; Perry a McNally, 2013). Inaktivácia PVT okrem toho zabraňuje kontextom vyvolanému obnoveniu vyhľadávania etanolu (Hamlin a kol., 2009; Marchant a kol., 2010), primárne navodené užívanie kokaínu (James et al., 2010), senzibilizácia na kokaín (Young and Deutch, 1998) a expresiu CPP indukovaného kokaínom (Browning et al., 2014). Okrem toho sa PVT neuróny aktivujú opätovným vystavením účinkom kokaínu (Brown a kol., 1992; Franklin a Druhan, 2000), spárované s metamfetamínom (Rhodes et al., 2005) a párom etanolu (Wedzony et al., 2003; Dayas a kol., 2008) kontextové stimuly, zatiaľ čo expozícia stimulátorom súvisiacim so sacharózou nevyvoláva aktiváciu PVT (Wedzony et al., 2003).

Okrem mnohých štúdií, ktoré preukázali príspevok PVT v rôznych aspektoch drogovej závislosti, si špecifický príspevok signalizácie Orx / Hcrt v tomto talamickom jadre v poslednej dobe pritiahol veľkú pozornosť. PVT je husto inervovaný vláknami Orx / Hcrt (Kirouac et al., 2005; Parsons a kol., 2006) a je hlavným zdrojom glutamátergických aferentov do jadra accumbens, jadra lôžka stria terminalis, centrálneho jadra amygdaly a stredného prefrontálneho kortexu (Parsons et al., 2007; Li a Kirouac, 2008; Vertes a Hoover, 2008; Hsu a cena, 2009). Tieto oblasti mozgu sú súčasťou neurocirkuitárie závislosti. Skoršie zistenia ukázali, že blokáda receptorov Hcrt-r1 vo PVT neviedla k žiadnemu zníženiu opätovného zavedenia vyhľadávania kokaínu vyvolaného podnetom (James et al., 2011), z čoho vyplýva, že antagonizácia Hcrt-r2 v tejto oblasti mozgu môže byť účinnejšia pri blokovaní liekov spôsobujúcich zneužitie. V súlade s touto hypotézou ďalšie štúdie preukázali, že mikroinjekcia antagonistu Hcrt-r2 (2)S)-1-(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-2(1H) -izochinolinyl) -3,3-dimetyl-2 - [(4-pyridinylmetyl) amino] -1-butanón hydrochlorid (TCSOX229), ale nie SB334867 do PVT signifikantne zoslabil expresiu naloxónom indukovanej averzie umiestnenia (CPA; Li a kol.) ., 2011), z čoho vyplýva špecifická úloha PVT Hcrt-r2 pri sprostredkovaní odberu morfínu. Akútny nikotín ďalej zvýšil expresiu Fos v neurónoch Orx / Hcrt, ktoré vyčnievajú z laterálneho hypotalamu do PVT (Pasumarthi a Fadel, 2008), čo naznačuje účasť na tejto ceste pri vzrušení nikotínom. Úloha projekcií Orx / Hcrt z laterálneho hypotalamu do PVT pri hľadaní etanolu je podporená zisteniami, ktoré ukázali, že kontextové narážky súvisiace s alkoholom aktivujú tieto neuróny (Dayas a kol., 2008). Konkrétne sa pozorovalo viac Fos-pozitívnych hypotalamických neurónov Orx / Hcrt u potkanov vystavených kontextovým stimulom predtým spojeným s dostupnosťou etanolu. vs, potkany vystavené rovnakým stimulom, ktoré boli predtým spárované s neodmeňovaním, a stimuly súvisiace s etanolom zvýšili počet Fos-pozitívnych PVT neurónov, ktoré boli úzko spojené s vláknami Orx / Hcrt (Dayas a kol., 2008).

Dôležité je, že PVT sa podieľa na regulácii kŕmenia. Napríklad lézie PVT (Bhatnagar a Dallman, 1999) alebo inhibíciu PVT neurónov pomocou GABAA antagonista muscimol (Stratford a Wirtshafter, 2013) zvyšujú kŕmenie. Podobne elektrolytická lézia PVT vyvolala útlm zvýšenej lokomócie a hladiny kortikosterónu v krvi, ktoré sa normálne vytvárajú pri očakávaní získania potravy (Nakahara a kol., 2004). Uvádza sa tu iba niekoľko príkladov úlohy tohto talamového jadra v regulácii príjmu potravy a ďalšia diskusia o tejto otázke presahuje rámec súčasného preskúmania. V nasledujúcich častiach sa diskutuje o nedávnych zisteniach tohto laboratória, ktoré opisujú špecifické zapojenie PVT (a prenosu Orx / Hcrt) do správania pri hľadaní drog. vs, normálne motivované správanie voči konvenčnému zosilňovaču.

PVT je prijímaný kokaínom odlišne vs, prírodná odmena: korelácia s vyhľadávaním kokaínu

Ďalšie dôkazy z tohto laboratória (Martin-Fardon a kol., 2013) preukázali rozdielny model náboru PVT pomocou stimulov súvisiacich s kokaínom vs, stimuly spárované s vysoko chutným konvenčným zosilňovačom, sladeným kondenzovaným mliekom (SCM). Cieľom tejto štúdie bolo zistiť model náboru PVT indukovaný prezentáciou diskriminačného stimulu (SD) kondicionované na kokaín alebo SCM s použitím zvieracieho modelu recidívy opísaného vyššie (napr. Baptista et al., 2004; Martin-Fardon a kol., 2007, 2009). Stručne, samce potkanov Wistar boli vyškolení na združovanie SD s dostupnosťou kokaínu alebo SCM (S+) vs, fyziologický roztok alebo odmena (S-). Po zániku reakcie zosilnenej kokaínom a SCM sa potkanom predložilo príslušné S+ alebo S- sám. Prezentácia kokaínu S+ alebo SCM S+ (ale nie odmena S-) po zániku stimuly vyvolali rovnaké úrovne obnovenia, ako je opísané v predchádzajúcich štúdiách (Baptista et al., 2004; Martin-Fardon a kol., 2007, 2009). Mozgy boli označené na Fos vo PVT a Fos-pozitívne neuróny boli počítané po kokaíne S+ alebo SCM S+ prezentácia a porovnaná s počtom získaným po S- prezentáciu. Prezentácia kokaínu S+ ale nie fyziologický roztok S- aktivovaný c-fos. Naopak, prezentácia oboch SCM S+ a bez odmeny S- produkoval identickú neurálnu aktiváciu. Korelačný graf medzi odpoveďami na obnovenie a počtom Fos-pozitívnych buniek vo PVT odhalil významnú koreláciu v kokaínovej skupine, ale nie v skupine SCM (Martin-Fardon a kol., 2013). Tieto údaje naznačujú, že PVT je špecificky získavaný počas podmieneného obnovenia hľadania kokaínu, ale nie hľadania SCM, čo ďalej podporuje hypotézu, že táto talamická štruktúra je zapojená do obvodov závislosti od drog.

Orx / Hcrt v pvt sprostredkuje správanie pri vyhľadávaní kokaínu u potkanov

Významná korelácia v kokaínovej skupine, ale nie v skupine SCM, silne naznačuje, že kokaín indukuje dysreguláciu neurotransmisie v PVT. Cieľom nasledujúcej štúdie bolo preskúmať špecifickú úlohu prenosu PVT Orx / Hcrt pri vyhľadávaní kokaínu vs, správanie motivované k hľadaniu SCM. Samce potkanov Wistar boli vyškolení na samopodávanie kokaínu s krátkym prístupom (ShA; 2 h / deň), kokaínu s dlhým prístupom (LgA; 6 h / deň; tj živočíšny model závislosti od kokaínu) alebo SCM (30 min / deň) na celkový počet dní 21 a potom sa na dni 14 podrobuje dennému vyhynutiu. Nasledujúci deň dostali potkany intra-PVT mikroinjekcie Orx-A / Hcrt-1 (0, 0.25, 0.5, 1 a 2 μg) a potom sa umiestnili do operačných komôr za extinkčných podmienok pre 2h. Orx-A / Hcrt-1 obnovil vyhľadávanie kokaínu ShA a LgA a hľadanie SCM, ale s odlišnými profilmi dávka-odozva. Účinky obnovenia vyvolaného Orx-A / Hcrt-1 na vyhľadávanie kokaínu v skupine ShA sa vyznačovali inverznou funkciou účinku v tvare písmena U s nízkymi dávkami, ale nie vysokými dávkami, ktoré vyvolali obnovenie (Matzeu a kol., 2013). Naopak, Orx-A / Hcrt-1 indukoval obnovenie v skupine SCM pri vysokých, ale nie nízkych dávkach. Posun doľava vo funkcii dávka-účinok Orx-A / Hcrt-1 sa pozoroval na obnovenie hľadania kokaínu ShA v porovnaní s hľadaním SCM. Okrem toho, obnovenie vyvolané Orx-A / Hcrt-1 v skupine LgA vyvolalo posun v závislosti od dávky v závislosti od skupiny SCM doľava nahor a posun v porovnaní so skupinou ShA. Tieto zistenia naznačujú, že anamnéza závislosti od kokaínu vedie k neuroadaptívnym zmenám na úrovni PVT, čo vedie k „senzibilizácii“ prenosu LH-PVT-Orx / Hcrt, čo sa prejavuje zvýšenou citlivosťou (tj posun doľava) a zhoršenými reakciami na správanie. (tj posun smerom nahor) k účinkom Orx-A / Hcrt-1, čo ďalej implikuje prenos Orx / Hcrt-PVT na správanie pri hľadaní kokaínu a konkrétne zapojenie PVT do neurocircuitry spojenej s vyhľadávaním kokaínu. S vedomím, že sa Orx / Hcrt podieľa na regulácii množstva fyziologických procesov, možno tvrdiť, že exogénne podávanie Orx / Hcrt do PVT môže spôsobiť nešpecifické vedľajšie účinky. Nedávno bolo hlásené, že intra-PVT podávanie Orx-A v dávkach 1.5- až 4.5-násobne vyšších, ako je maximálna použitá dávka, tu významne zvýšilo zmrazovacie a groomingové správanie, čo môže narušiť (tj znížiť) reakciu operátora (Li et a kol., 2010). V tejto štúdii však administratíva Orx-A obnovila (zvýšila) správanie pri hľadaní odmien; preto by v zvolenom rozsahu dávok nemal Orx-A spôsobiť žiadne nešpecifické zmeny v „emocionálnom“ správaní, ktoré by mohli zodpovedať za rôzne funkcie dávka-odozva produkované v rôznych skupinách.

záver

Lepšie pochopenie neurotransmisie, ktorá je základom kompulzívneho správania spojeného so závislosťou, poskytne cielenejšie a účinnejšie prostriedky na založenie a predĺženie abstinencie drog a alkoholu. Údaje z tohto laboratória a literatúry ukazujú, že prenos Orx / Hcrt-PVT zohráva významnú úlohu v správaní motivovanom stimulmi podmienenými liekmi. vs, Prírodné výhody a skutočnosť, že anamnéza závislosti od kokaínu mení citlivosť PVT na primingový účinok Orx-A. To naznačuje, že drogy zneužívania všeobecne deregulujú neurotransmisiu vo PVT a že pri dlhodobom užívaní drog alebo alkoholu systém Orx / Hcrt získava preferenčnú úlohu pri sprostredkovaní hľadania liekov na zneužívanie vs, hľadanie prirodzenej odmeny. Zostáva objasniť neuromechanizmy tohto rozdielneho zapojenia prenosu Orx / Hcrt-PVT. Jednou hypotézou je, že anamnéza dlhodobého zneužívania liekov indukuje dysreguláciu laterálnej hypotalamu-Orx / Hcrt-PVT neurotransmisie, čo sa odráža zmenou expresie receptora Orx / Hcrt v PVT alebo zmenou produkcie Orx / Hcrt v laterálnom hypotalame, ktorá obrat sa prejavuje koreláciou medzi aktiváciou PVT a správaním sa pri vyhľadávaní kokaínu. Anamnéza samoaplikácie liečiva môže tiež vyvolať neuroadaptácie (napr. Zvýšenú synaptickú silu) vo PVT, ktorá zasa narúša jeho „normálnu“ funkciu voči nadmernému správaniu zameranému na liečivo.

Vzhľadom na dôležitosť prevencie relapsu u postdependentných jedincov by bolo dôležité určiť, či sa účinky farmakologických nástrojov (napr. Antagonistov Hcrt-r) menia u postdependentných jedincov, ako už bolo opísané pre metabotropické glutamátové receptory (Aujla a kol., 2008; Hao a kol., 2010; Sidhpura a kol., 2010; Kufahl a kol., 2011) a nociceptínový systém (napr. Economidou et al., 2008; Martin-Fardon a kol., 2010; Aujla a kol., 2013) a či tieto účinky sprostredkuje PVT. Literatúra a údaje získané v našom laboratóriu silne podporujú predtým nerozpoznaný mechanizmus, konkrétne dysreguláciu prenosu Orx / Hcrt-PVT, v etiológii závislosti od liečiva, čo môže pomôcť identifikovať nové terapeutické ciele pre závislosť od liečiva.

Vyhlásenie o konflikte záujmov

Autori vyhlasujú, že výskum bol vykonaný bez obchodných alebo finančných vzťahov, ktoré by mohli byť interpretované ako potenciálny konflikt záujmov.

Poďakovanie

Toto je publikačné číslo 25036 od The Scripps Research Institute. Tento výskum bol podporený grantom NIH / NIDA DA033344 (Remi Martin-Fardon). Autori ďakujú M. Arendsovi za pomoc pri príprave rukopisu.

Referencie

  1. Ammoun S., Holmqvist T., Shariatmadari R., Oonk HB, Detheux M., Parmentier M., a kol. (2003). Výrazné rozpoznávanie receptorov OX1 a OX2 peptidmi orexínu. J. Pharmacol. Exp. Ther. 305, 507 – 514 10.1124 / jpet.102.048025 [PubMed] [Cross Ref]
  2. Aston-Jones G., Smith RJ, Sartor GC, Moorman DE, Massi L., Tahsili-Fahadan P., a kol. (2010). Bočné hypotalamické neuróny orexínu / hypokretínu: úloha pri hľadaní a závislosti. Brain Res. 1314, 74 – 90 10.1016 / j.brainres.2009.09.106 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  3. Aujla H., Cannarsa R., Romualdi P., Ciccocioppo R., Martin-Fardon R., Weiss F. (2013). Modifikácia správania podobného úzkosti pomocou nociceptínu / orphanínu FQ (N / OFQ) a časovo závislých zmien v expresii génov N / OFQ-NOP po odobratí etanolu. Narkoman. Biol. 18, 467 – 479 10.1111 / j.1369-1600.2012.00466.x [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  4. Aujla H., Martin-Fardon R., Weiss F. (2008). Potkany s predĺženým prístupom k kokaínu vykazujú počas abstinencie zvýšenú reaktivitu na stres a citlivosť na anxiolytické účinky agonistu mGluR 2 / 3 LY379268. Neuropsychofarmakológia 33, 1818 – 1826 10.1038 / sj.npp.1301588 [PubMed] [Cross Ref]
  5. Baldo BA, Daniel RA, Berridge CW, Kelley AE (2003). Prekrývajúce sa distribúcie imunoreaktívnych vlákien orexínu / hypokretínu a dopamínu-beta-hydroxylázy v mozgových oblastiach potkana sprostredkujúce vzrušenie, motiváciu a stres. J. Comp. Neurol. 464, 220 – 237 10.1002 / cne.10783 [PubMed] [Cross Ref]
  6. Baptista MA, Martin-Fardon R., Weiss F. (2004). Preferenčné účinky agonistu receptora metabotropického glutamátu 2 / 3 LY379268 na podmienené obnovenie oproti primárnemu zosilneniu: porovnanie medzi kokaínom a silným konvenčným zosilňovačom. J. Neurosci. 24, 4723 – 4727 10.1523 / jneurosci.0176-04.2004 [PubMed] [Cross Ref]
  7. Bayerlein K., Kraus T., Leinonen I., Pilniok D., Rotter A., ​​Hofner B., a kol. (2011). Expresia a metylácia orexínu A u pacientov so závislosťou od alkoholu v porovnaní s akútnym a dlhotrvajúcim abstinenčným príznakom. Alkohol 45, 541 – 547 10.1016 / j.alkohol.2011.02.306 [PubMed] [Cross Ref]
  8. Belin D., Everitt BJ (2008). Návyky na vyhľadávanie kokaínu závisia od dopamín-závislej sériovej konektivity spájajúcej ventrálny s dorzálnym striatom. Neuron 57, 432 – 441 10.1016 / j.neuron.2007.12.019 [PubMed] [Cross Ref]
  9. Bentivoglio M., Balercia G., Kruger L. (1991). Špecifickosť nešpecifického talamu: jadrá strednej línie. Prog. Brain Res. 87, 53 – 80 10.1016 / s0079-6123 (08) 63047-2 [PubMed] [Cross Ref]
  10. Berendse HW, Groenewegen HJ (1990). Organizácia thalamostriatal projekcií u potkanov, s osobitným dôrazom na ventrálne striatum. J. Comp. Neurol. 299, 187 – 228 10.1002 / cne.902990206 [PubMed] [Cross Ref]
  11. Berendse HW, Groenewegen HJ (1991). Obmedzené kortikálne terminačné polia strednej línie a intralaminárne talamické jadrá u potkanov. Neuroveda 42, 73 – 102 10.1016 / 0306-4522 (91) 90151-d [PubMed] [Cross Ref]
  12. Bhatnagar S., Dallman M. (1998). Neuroanatomický základ na uľahčenie hypotalamo-hypofýzno-nadobličkových reakcií na nový stresor po chronickom stresu. Neuroveda 84, 1025 – 1039 10.1016 / s0306-4522 (97) 00577-0 [PubMed] [Cross Ref]
  13. Bhatnagar S., Dallman MF (1999). Paraventrikulárne jadro talamu mení stavové závislosti rytmu v jadrovej teplote a energetickej rovnováhe. Brain Res. 851, 66 – 75 10.1016 / s0006-8993 (99) 02108-3 [PubMed] [Cross Ref]
  14. Bonci A., Borgland S. (2009). Úloha orexínu / hypokretínu a CRF pri tvorbe synaptickej plasticity závislej od liečiva v mezolimbickom systéme. Neurofarmakológia 56 (Suppl. 1), 107 – 111 10.1016 / j.neuropharm.2008.07.024 [PubMed] [Cross Ref]
  15. Borgland SL, Chang SJ, Bowers MS, Thompson JL, Vittoz N., Floresco SB, a kol. (2009). Orexín A / hypocretín-1 selektívne podporuje motiváciu pre pozitívne zosilňovače. J. Neurosci. 29, 11215 – 11225 10.1523 / jneurosci.6096-08.2009 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  16. Borgland SL, Taha SA, Sarti F., Fields HL, Bonci A. (2006). Orexín A vo VTA je rozhodujúci pre indukciu synaptickej plasticity a senzibilizácie správania na kokaín. Neuron 49, 589 – 601 10.1016 / j.neuron.2006.01.016 [PubMed] [Cross Ref]
  17. Boutrel B., Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R., Markou A., Koob GF, a kol. (2005). Úloha hypokretínu pri sprostredkovaní stresom vyvolaného obnovenia správania pri hľadaní kokaínu. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102, 19168 – 19173 10.1073 / pnas.0507480102 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  18. Brog JS, Salyapongse A., Deutch AY, Zahm DS (1993). Vzory aferentnej inervácie jadra a obalu v „accumbens“ časti ventrálneho striata potkana: imunohistochemická detekcia retrográdne transportovaného fluoro-zlata. J. Comp. Neurol. 338, 255 – 278 10.1002 / cne.903380209 [PubMed] [Cross Ref]
  19. Brown EE, Robertson GS, Fibiger HC (1992). Dôkaz o podmienenej aktivácii neurónov po expozícii prostrediu s kokaínom: úloha predných limbických štruktúr. J. Neurosci. 12, 4112 – 4121 [PubMed]
  20. Brown RM, Khoo SY, Lawrence AJ (2013). Antagonizmus receptora 2 voči centrálnemu orexínu (hypokretínu) znižuje samoaplikáciu etanolu u samíc, u ktorých sa uprednostňuje etanol, ale nie pod kontrolou. Int. J. Neuropsychopharmacol. 16, 2067 – 2079 10.1017 / s1461145713000333 [PubMed] [Cross Ref]
  21. Browning JR, Jansen HT, Sorg BA (2014). Inaktivácia paraventrikulárneho talamu ruší expresiu kokaínového kondicionovaného miesta u potkanov. Závisí od alkoholu. 134, 387 – 390 10.1016 / j.drugalcdep.2013.09.021 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  22. Bubser M., Deutch AY (1998). Thalamické neuróny paraventrikulárneho jadra sa kolateralizujú, aby inervovali prefrontálnu kôru a nucleus accumbens. Brain Res. 787, 304 – 310 10.1016 / s0006-8993 (97) 01373-5 [PubMed] [Cross Ref]
  23. Bubser M., Deutch AY (1999). Stres indukuje expresiu Fos v neurónoch talamického paraventrikulárneho jadra, ktoré inervujú miesta limbického predného mozgu. Synapse 32, 13–22 10.1002 / (sici) 1098-2396 (199904) 32: 1 <13 :: aid-syn2> 3.0.co; 2-r [PubMed] [Cross Ref]
  24. Kardinál RN, Parkinson JA, Hall J., Everitt BJ (2002). Emócie a motivácia: úloha amygdaly, ventrálneho striata a prefrontálnej kôry. Neurosci. Biobehav. Rev. 26, 321 – 352 10.1016 / s0149-7634 (02) 00007-6 [PubMed] [Cross Ref]
  25. Chen S., Su HS (1990). Aferentné spojenia talamických paraventrikulárnych a parataeniálnych jadier u potkanov - retrográdna sledovacia štúdia s ionoforetickou aplikáciou Fluoro-Gold. Brain Res. 522, 1 – 6 10.1016 / 0006-8993 (90) 91570-7 [PubMed] [Cross Ref]
  26. Choi DL, Davis JF, Fitzgerald ME, Benoit SC (2010). Úloha orexínu-A pri motivácii potravy, stravovacom správaní založenom na odmeňovaní a neuronálnej aktivácii vyvolanej potravou u potkanov. Neuroveda 167, 11 – 20 10.1016 / j.neuroscience.2010.02.002 [PubMed] [Cross Ref]
  27. Cornwall J., Phillipson OT (1988a). Aferentné projekcie na dorzálny talamus potkanov, ako ukazuje retrográdny transport lektínu - I. Mediodorsálne jadro. Neuroveda 24, 1035 – 1049 10.1016 / 0306-4522 (88) 90085-1 [PubMed] [Cross Ref]
  28. Cornwall J., Phillipson OT (1988b). Aferentné projekcie na dorzálny talamus potkanov, ako ukazuje retrográdny transport lektínu. II. Jadrá strednej línie. Brain Res. Bull. 21, 147 – 161 10.1016 / 0361-9230 (88) 90227-4 [PubMed] [Cross Ref]
  29. Dátum Y., Ueta Y., Yamashita H., Yamaguchi H., Matsukura S., Kangawa K., a kol. (1999). Orexíny, orexigénne hypotalamické peptidy interagujú s autonómnym, neuroendokrinným a neuroregulačným systémom. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 748 – 753 10.1073 / pnas.96.2.748 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  30. Dayas CV, McGranahan TM, Martin-Fardon R., Weiss F. (2008). Stimuly spojené s dostupnosťou etanolu aktivujú hypotalamické neuróny CART a orexíny v modeli opätovného výskytu relapsu. Biol. Psychiatria 63, 152 – 157 10.1016 / j.biopsych.2007.02.002 [PubMed] [Cross Ref]
  31. de Lecea L. (2012). Hypokretíny a neurobiológia mechanizmov spánku a bdenia. Prog. Brain Res. 198, 15 – 24 10.1016 / b978-0-444-59489-1.00003-3 [PubMed] [Cross Ref]
  32. de Lecea L., Kilduff TS, Peyron C., Gao X., Foye PE, Danielson PE, a kol. (1998). Hypokretíny: peptidy špecifické pre hypotalamus s neuroexcitatívnou aktivitou. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 322 – 327 10.1073 / pnas.95.1.322 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  33. Economidou D., Hansson AC, Weiss F., Terasmaa A., Sommer WH, Cippitelli A., a kol. (2008). Dysregulácia aktivity NQ nociceptínu / orphanínu v amygdale je spojená s nadmerným pitím alkoholu u potkanov. Biol. Psychiatria 64, 211 – 218 10.1016 / j.biopsych.2008.02.004 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  34. Edwards CM, Abusnana S., Sunter D., Murphy KG, Ghatei MA, Bloom SR (1999). Účinok orexínov na príjem potravy: porovnanie s neuropeptidom Y, hormónom koncentrujúcim melanín a galanínom. J. Endocrinol. 160, R7 – R12 10.1677 / joe.0.160r007 [PubMed] [Cross Ref]
  35. España RA, Melchior JR, Roberts DC, Jones SR (2011). Hypocretin 1 / orexín A vo ventrálnej oblasti tegmentálu zvyšuje dopamínové reakcie na kokaín a podporuje samopodávanie kokaínu. Psychofarmakológia (Berl) 214, 415 – 426 10.1007 / s00213-010-2048-8 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  36. España RA, Oleson EB, Locke JL, Brookshire BR, Roberts DC, Jones SR (2010). Systém hypocretín-orexín reguluje samopodávanie kokaínu pôsobením na mezolimbický dopamínový systém. Eur. J. Neurosci. 31, 336 – 348 10.1111 / j.1460-9568.2009.07065.x [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  37. Everitt BJ, Dickinson A., Robbins TW (2001). Neuropsychologické základy návykového správania. Brain Res. Brain Res. Rev. 36, 129 – 138 10.1016 / s0165-0173 (01) 00088-1 [PubMed] [Cross Ref]
  38. Franklin TR, Druhan JP (2000). Expresia Fos-príbuzných antigénov v nucleus accumbens a pridružených oblastiach po vystavení prostrediu s kokaínom. Eur. J. Neurosci. 12, 2097 – 2106 10.1046 / j.1460-9568.2000.00071.x [PubMed] [Cross Ref]
  39. Freedman LJ, Cassell MD (1994). Vzťah talamických bazálnych predných mozgových projekcií k peptidergickej inervácii stredného talamu. J. Comp. Neurol. 348, 321 – 342 10.1002 / cne.903480302 [PubMed] [Cross Ref]
  40. Georgescu D., Zachariou V., Barrot M., Mieda M., Willie JT, Eisch AJ, a kol. (2003). Zapojenie laterálneho hypotalamického peptidu orexínu do závislosti na morfíne a odobratia. J. Neurosci. 23, 3106 – 3111 [PubMed]
  41. Goldstein RZ, Volkow ND (2002). Drogová závislosť a jej základný neurobiologický základ: dôkazy o neuroobrazení týkajúce sa zapojenia frontálneho kortexu. Am. J. Psychiatria 159, 1642 – 1652 10.1176 / appi.ajp.159.10.1642 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  42. Gotter AL, Webber AL, Coleman PJ, Renger JJ, Winrow CJ (2012). Medzinárodná únia základnej a klinickej farmakológie. Lxxxvi. Funkcie, názvoslovie a farmakológia receptora orexínu. Pharmacol. X. Rev. 64, 389 – 420 10.1124 / pr.111.005546 [PubMed] [Cross Ref]
  43. Gozzi A., Turrini G., Piccoli L., Massagrande M., Amantini D., Antolini M., a kol. (2011). Funkčné zobrazovanie pomocou magnetickej rezonancie odhaľuje rôzne nervové substráty pre účinky antagonistov receptora orexínu-1 a orexínu-2. PLoS One 6: e16406 10.1371 / journal.pone.0016406 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  44. Groenewegen HJ, Berendse HW (1994). Špecifickosť „nešpecifických“ stredných línií a intralamínových talamických jadier. Trendy Neurosci. 17, 52 – 57 10.1016 / 0166-2236 (94) 90074-4 [PubMed] [Cross Ref]
  45. Hamlin AS, Clemens KJ, Choi EA, McNally GP (2009). Paraventrikulárny thalamus sprostredkuje znovuzavedenie (obnovu) vyhasnutého hľadania odmeny. Eur. J. Neurosci. 29, 802 – 812 10.1111 / j.1460-9568.2009.06623.x [PubMed] [Cross Ref]
  46. Hao Y., Martin-Fardon R., Weiss F. (2010). Behaviorálne a funkčné dôkazy metabotropického glutamátového receptora 2 / 3 a metabotropického glutamátového receptora 5 pri deregulácii potkanov s eskaláciou kokaínu: faktor pri prechode na závislosť. Biol. Psychiatria 68, 240 – 248 10.1016 / j.biopsych.2010.02.011 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  47. Harris GC, Wimmer M., Aston-Jones G. (2005). Úloha pre laterálne hypotalamické neuróny orexínu pri hľadaní odmeny. Príroda 437, 556 – 559 10.1038 / nature04071 [PubMed] [Cross Ref]
  48. Haynes AC, Chapman H., Taylor C., Moore GB, Cawthorne MA, Tadayyon M., a kol. (2002). Anorektická, termogénna a anti-obezitná aktivita selektívneho antagonistu receptora orexínu-1 u myší ob / ob. Regul. Pepti. 104, 153 – 159 10.1016 / s0167-0115 (01) 00358-5 [PubMed] [Cross Ref]
  49. Haynes AC, Jackson B., Chapman H., Tadayyon M., Johns A., Porter RA, a kol. (2000). Selektívny antagonista receptora orexínu-1 znižuje spotrebu potravy u samcov a samíc potkanov. Regul. Pepti. 96, 45 – 51 10.1016 / s0167-0115 (00) 00199-3 [PubMed] [Cross Ref]
  50. Hollander JA, Lu Q., Cameron MD, Kamenecka TM, Kenny PJ (2008). Prenos ostrovného hypokretínu reguluje odškodnenie nikotínu. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105, 19480 – 19485 10.1073 / pnas.0808023105 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  51. Hsu DT, cena JL (2009). Paraventrikulárne talamické jadro: subkortikálne spojenia a inervácia pomocou serotonínu, orexínu a hormónu uvoľňujúceho kortikotropín u opíc makakov. J. Comp. Neurol. 512, 825 – 848 10.1002 / cne.21934 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  52. Hutcheson DM, Quarta D., Halbout B., Rigal A., Valerio E., Heidbreder C. (2011). Antagonista receptora Orexín-1 SB-334867 znižuje získavanie a expresiu zosilnenia kokaínom a expresiu amfetamínmi podmienenej odmeny. Behave. Pharmacol. 22, 173 – 181 10.1097 / fbp.0b013e328343d761 [PubMed] [Cross Ref]
  53. Ishii Y., Blundell JE, Halford JC, Upton N., Porter R., Johns A., a kol. (2005). Anorexia a strata hmotnosti u samcov potkanov 24 h po jednorazovej liečbe antagonistom receptora orexínu-1 SB-334867. Behave. Brain Res. 157, 331 – 341 10.1016 / j.bbr.2004.07.012 [PubMed] [Cross Ref]
  54. Ito R., Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ (2002). Uvoľňovanie dopamínu v dorzálnom striate počas správania pri vyhľadávaní kokaínu pod kontrolou podania súvisiaceho s liekom. J. Neurosci. 22, 6247 – 6253 [PubMed]
  55. Jaferi A., Nowak N., Bhatnagar S. (2003). Negatívne funkcie spätnej väzby u chronicky stresovaných potkanov: úloha zadného paraventrikulárneho talamu. Physiol. Behave. 78, 365 – 373 10.1016 / s0031-9384 (03) 00014-3 [PubMed] [Cross Ref]
  56. James MH, Charnley JL, Jones E., Levi EM, Yeoh JW, Flynn JR, a kol. (2010). Signalizácia transkripcie regulovanej kokaínom a amfetamínom (CART) v paraventrikulárnom talame moduluje správanie pri vyhľadávaní kokaínu. PLoS One 5: e12980 10.1371 / journal.pone.0012980 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  57. James MH, Charnley JL, Levi EM, Jones E., Yeoh JW, Smith DW, a kol. (2011). Signalizácia receptora Orexínu-1 vo ventrálnej oblasti tegmentálu, ale nie paraventrikulárny talamus, je rozhodujúca pre reguláciu opätovného vyvolania vyhľadávania kokaínu vyvolaného podnetom. Int. J. Neuropsychopharmacol. 14, 684 – 690 10.1017 / s1461145711000423 [PubMed] [Cross Ref]
  58. Jupp B., Krivdic B., Krstew E., Lawrence AJ (2011a). Antagonista orexínového receptora SB-334867 disociuje motivačné vlastnosti alkoholu a sacharózy u potkanov. Brain Res. 1391, 54 – 59 10.1016 / j.brainres.2011.03.045 [PubMed] [Cross Ref]
  59. Jupp B., Krstew E., Dezsi G., Lawrence AJ (2011b). Diskrétna abstinencia vyhľadávaná alkoholom pri diskrétnom vyhľadávaní alkoholu: model nervovej aktivácie a zapojenie orexínových receptorov. Br. J. Pharmacol. 162, 880 – 889 10.1111 / j.1476-5381.2010.01088.x [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  60. Kalivas PW, Volkow ND (2005). Neurálny základ závislosti: patológia motivácie a výberu. Am. J. Psychiatria 162, 1403 – 1413 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403 [PubMed] [Cross Ref]
  61. Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE (2005). Navrhovaná os hypotalamo-talamsko-striatálna na integráciu energetickej rovnováhy, vzrušenia a potravinovej odmeny. J. Comp. Neurol. 493, 72 – 85 10.1002 / cne.20769 [PubMed] [Cross Ref]
  62. Kelley AE, Berridge KC (2002). Neuroveda prírodných výhod: význam pre návykové lieky. J. Neurosci. 22, 3306 – 3311 [PubMed]
  63. Kirouac GJ, Parsons MP, Li S. (2005). Inervácia orexínu (hypokretínu) paraventrikulárneho jadra talamu. Brain Res. 1059, 179 – 188 10.1016 / j.brainres.2005.08.035 [PubMed] [Cross Ref]
  64. Kirouac GJ, Parsons MP, Li S. (2006). Inervácia paraventrikulárneho jadra talamu z prepisu s obsahom kokaínu a amfetamínu (CART) obsahujúceho neuróny hypotalamu. J. Comp. Neurol. 497, 155 – 165 10.1002 / cne.20971 [PubMed] [Cross Ref]
  65. Krout KE, Belzer RE, Loewy AD (2002). Projekcie mozgového kmeňa na stredné línie a intralaminárne talamické jadrá potkana. J. Comp. Neurol. 448, 53 – 101 10.1002 / cne.10236 [PubMed] [Cross Ref]
  66. Krout KE, Loewy AD (2000). Parabrachiálne jadro sa premieta do stredovej čiary a intralaminárne talamické jadrá potkana. J. Comp. Neurol. 428, 475–494 10.1002 / 1096-9861 (20001218) 428: 3 <475 :: AID-CNE6> 3.0.CO; 2-9 [PubMed] [Cross Ref]
  67. Kufahl PR, Martin-Fardon R., Weiss F. (2011). Zvýšená citlivosť na oslabenie podmieneného obnovenia pomocou agonistu mGluR 2 / 3 LY379268 a zvýšená funkčná aktivita mGluR 2 / 3 u potkanov s anamnézou závislosti na etanole. Neuropsychofarmakológia 36, 2762 – 2773 10.1038 / npp.2011.174 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  68. Kukkonen JP (2013). Fyziológia orexinergného / hypokretinergického systému: opakovanie v 2012. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 304, C2 – C32 10.1152 / ajpcell.00227.2012 [PubMed] [Cross Ref]
  69. Lawrence AJ, Cowen MS, Yang HJ, Chen F., Oldfield B. (2006). Orexínový systém reguluje vyhľadávanie alkoholu u potkanov. Br. J. Pharmacol. 148, 752 – 759 10.1038 / sj.bjp.0706789 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  70. Leshner AI (1997). Závislosť je ochorenie mozgu a na tom záleží. Science 278, 45 – 47 10.1126 / science.278.5335.45 [PubMed] [Cross Ref]
  71. Li S., Kirouac GJ (2008). Projekcie z paraventrikulárneho jadra talamu do predného mozgu, so zvláštnym dôrazom na rozšírený amygdala. J. Comp. Neurol. 506, 263 – 287 10.1002 / cne.21502 [PubMed] [Cross Ref]
  72. Li Y., Li S., Wei C., Wang H., Sui N., Kirouac GJ (2010). Zmeny emočného správania vyvolané mikroinjekciami orexínu v paraventrikulárnom jadre talamu. Pharmacol. Biochem. Behave. 95, 121 – 128 10.1016 / j.pbb.2009.12.016 [PubMed] [Cross Ref]
  73. Li Y., Wang H., Qi K., Chen X., Li S., Sui N., a kol. (2011). Orexíny v strednom talame sa podieľajú na expresii podmienenej averzie k stiahnutiu morfínu. Physiol. Behave. 102, 42 – 50 10.1016 / j.physbeh.2010.10.006 [PubMed] [Cross Ref]
  74. Lu XY, Bagnol D., Burke S., Akil H., Watson SJ (2000). Diferenciálna distribúcia a regulácia messengerovej RNA Orexínu / Orexínu / hypocretínu v mozgu po pôste OX1 a OX2. Horm. Behave. 37, 335 – 344 10.1006 / hbeh.2000.1584 [PubMed] [Cross Ref]
  75. Mahler SV, Smith RJ, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G. (2012). Viacnásobné úlohy pre orexín / hypokretín v závislosti. Prog. Brain Res. 198, 79 – 121 10.1016 / b978-0-444-59489-1.00007-0 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  76. Marchant NJ, Furlong TM, McNally GP (2010). Mediálne dorzálne hypotalamus sprostredkuje inhibíciu hľadania odmeny po vyhynutí. J. Neurosci. 30, 14102 – 14115 10.1523 / jneurosci.4079-10.2010 [PubMed] [Cross Ref]
  77. Marcus JN, Aschkenasi CJ, Lee CE, Chemelli RM, Saper CB, Yanagisawa M., a kol. (2001). Diferenciálna expresia orexínových receptorov 1 a 2 v mozgu potkana. J. Comp. Neurol. 435, 6 – 25 10.1002 / cne.1190 [PubMed] [Cross Ref]
  78. Martin-Fardon R., Baptista, MA, Dayas CV, Weiss F. (2009). Disociácia účinkov MTEP [3 - [(2-metyl-1,3-tiazol-4-yl) etinyl] piperidín] na podmienené obnovenie a posilnenie: porovnanie medzi kokaínom a konvenčným zosilňovačom. J. Pharmacol. Exp. Ther. 329, 1084 – 1090 10.1124 / jpet.109.151357 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  79. Martin-Fardon R., Matzeu A., Cauvi G., Weiss F. (2013). Paraventrikulárne jadro talamu je rôzne získavané kokaínom oproti prirodzenej odmene: korelácia s vyhľadávaním kokaínu. Program č. 350.14. 2013 Plánovač stretnutí neurovedy, San Diego, Kalifornia: Spoločnosť pre neurovedy 2013, online.
  80. Martin-Fardon R., Maurice T., Aujla H., Bowen WD, Weiss F. (2007). Diferenčné účinky blokády receptora sigma1 na samoaplikáciu a podmienené obnovenie motivované kokaínom verzus prirodzená odmena. Neuropsychofarmakológia 32, 1967 – 1973 10.1038 / sj.npp.1301323 [PubMed] [Cross Ref]
  81. Martin-Fardon R., Weiss F. (2009). Diferenčné účinky antagonistu Orx / Hcrt na obnovenie vyvolané podnetom podmieneným kokaínom oproti chutnej prirodzenej odmene. Program č. 65.21. Plánovač stretnutí Neurovedy 2009, Chicago, IL: Spoločnosť pre neurovedy, 2009. Online.
  82. Martin-Fardon R., Weiss F. (2014a). Blokáda receptora hypokretínu-1 prednostne bráni vyhľadávaniu kokaínu: porovnanie s hľadaním prirodzenej odmeny. Neuroreport [Epub pred tlačou]. 10.1097 / wnr.0000000000000120 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  83. Martin-Fardon R., Weiss F. (2014b). N- (2-metyl-6-benzoxazolyl) -N'-1,5-naftyridín-4-ylmočovina (SB334867), antagonista receptora hypokretínu-1, prednostne bráni hľadaniu etanolu: porovnanie s hľadaním prirodzenej odmeny. Narkoman. Biol. 19, 233 – 236 10.1111 / j.1369-1600.2012.00480.x. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  84. Martin-Fardon R., Zorrilla EP, Ciccocioppo R., Weiss F. (2010). Úloha vrodenej a liekmi indukovanej dysregulácie mozgového stresu a vzrušenia v závislosti: zameranie sa na faktor uvoľňujúci kortikotropín, nociceptín / orphanín FQ a orexín / hypokretín. Brain Res. 1314, 145 – 161 10.1016 / j.brainres.2009.12.027 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  85. Matzeu A., Kerr T., Weiss F., Martin-Fardon R. (2013). Orexín / hypokretín v paraventrikulárnom jadre talamu sprostredkuje správanie pri vyhľadávaní kokaínu u potkanov. Program č. 350.19. 2013 Plánovač stretnutí neurovedy, San Diego, Kalifornia: Spoločnosť pre neurovedy 2013, online.
  86. McFarland K., Kalivas PW (2001). Okruh sprostredkujúci kokaínmi vyvolané obnovenie správania pri hľadaní drog. J. Neurosci. 21, 8655 – 8663 [PubMed]
  87. McLellan AT, Lewis DC, O'Brien CP, Kleber HD (2000). Závislosť od drog, chronické ochorenie: dôsledky pre liečbu, poistenie a hodnotenie výsledkov. JAMA 284, 1689 – 1695 10.1001 / jama.284.13.1689 [PubMed] [Cross Ref]
  88. Moga MM, Weis RP, Moore RY (1995). Eferentné projekcie paraventrikulárneho talamového jadra u potkana. J. Comp. Neurol. 359, 221 – 238 10.1002 / cne.903590204 [PubMed] [Cross Ref]
  89. Nair SG, Golden SA, Shaham Y. (2008). Diferenciálne účinky antagonistu receptora hypokretínu 1 SB 334867 na samoaplikáciu potravou s vysokým obsahom tukov a obnovenie hľadania potravy u potkanov. Br. J. Pharmacol. 154, 406 – 416 10.1038 / sj.bjp.0707695 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  90. Nakahara K., Fukui K., Murakami N. (2004). Zapojenie talamického paraventrikulárneho jadra do predvídacej reakcie pri obmedzení potravy u potkanov. J. Vet. Med. Sci. 66, 1297 – 1300 10.1292 / jvms.66.1297 [PubMed] [Cross Ref]
  91. Nambu T., Sakurai T., Mizukami K., Hosoya Y., Yanagisawa M., Goto K. (1999). Distribúcia neurónov orexínu v mozgu dospelých potkanov. Brain Res. 827, 243 – 260 10.1016 / s0006-8993 (99) 01336-0 [PubMed] [Cross Ref]
  92. Novak CM, Harris JA, Smale L., Nunez AA (2000a). Suprachiasmatické projekcie jadra do paraventrikulárneho talamového jadra u nočných potkanov (Rattus norvegicus) a denných potkanov bez trávy (Arviacanthis niloticus). Brain Res. 874, 147 – 157 10.1016 / s0006-8993 (00) 02572-5 [PubMed] [Cross Ref]
  93. Novak CM, Nunez AA (1998). Denné rytmy aktivity Fos vo ventrolaterálnej preoptickej oblasti potkana a stredné talamické jadrá. Am. J. Physiol. 275, R1620 – R1626 [PubMed]
  94. Novak CM, Smale L., Nunez AA (2000b). Rytmy v expresii Fos v mozgových oblastiach súvisiace s cyklom spánku a bdenia v dennom Arvicanthis niloticus. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 278, R1267 – R1274 [PubMed]
  95. O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R., Robbins SJ (1998). Kondicionovacie faktory pri zneužívaní drog: môžu vysvetliť nutkanie? J. Psychopharmacol. 12, 15 – 22 10.1177 / 026988119801200103 [PubMed] [Cross Ref]
  96. O'Brien CP, McLellan AT (1996). Mýty o liečbe závislosti. Lancet 347, 237 – 240 10.1016 / s0140-6736 (96) 90409-2 [PubMed] [Cross Ref]
  97. Otake K. (2005). Chorecystokinín a látka P imunoreaktívne projekcie do paraventrikulárneho talamového jadra u potkanov. Neurosci. Res. 51, 383 – 394 10.1016 / j.neures.2004.12.009 [PubMed] [Cross Ref]
  98. Otake K., Kin K., Nakamura Y. (2002). Expresia Fos aferentne k talamu strednej línie potkana po imobilizačnom strese. Neurosci. Res. 43, 269 – 282 10.1016 / s0168-0102 (02) 00042-1 [PubMed] [Cross Ref]
  99. Otake K., Nakamura Y. (1998). Jeden talamický neurón strednej línie premietajúci do ventrálneho striata aj prefrontálnej kôry u potkanov. Neuroveda 86, 635 – 649 10.1016 / s0306-4522 (98) 00062-1 [PubMed] [Cross Ref]
  100. Parsons MP, Li S., Kirouac GJ (2006). Paraventrikulárne jadro talamu ako rozhranie medzi orexínovými a CART peptidmi a plášťom jadra accumbens. Synapse 59, 480 – 490 10.1002 / syn.20264 [PubMed] [Cross Ref]
  101. Parsons MP, Li S., Kirouac GJ (2007). Funkčné a anatomické spojenie medzi paraventrikulárnym jadrom talamu a dopamínovými vláknami jadra accumbens. J. Comp. Neurol. 500, 1050 – 1063 10.1002 / cne.21224 [PubMed] [Cross Ref]
  102. Pasumarthi RK, Fadel J. (2008). Aktivácia projekcií orexínu / hypokretínu na bazálny predný mozog a paraventrikulárny talamus pomocou akútneho nikotínu. Brain Res. Bull. 77, 367 – 373 10.1016 / j.brainresbull.2008.09.014 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  103. Pasumarthi RK, Reznikov LR, Fadel J. (2006). Aktivácia orexínových neurónov akútnym nikotínom. Eur. J. Pharmacol. 535, 172 – 176 10.1016 / j.ejphar.2006.02.021 [PubMed] [Cross Ref]
  104. Peng ZC, Bentivoglio M. (2004). Thalamické paraventrikulárne jadro prenáša informácie z suprachiasmatického jadra do amygdaly: kombinovaná štúdia anterográdneho a retrográdneho sledovania na potkanoch na úrovni mikroskopických svetiel a elektrónov. J. Neurocytol. 33, 101 – 116 10.1023 / b: neur.0000029651.51195.f9 [PubMed] [Cross Ref]
  105. Peng ZC, Grassi-Zucconi G., Bentivoglio M. (1995). Expresia proteínu príbuzného s Fos v paraventrikulárnom jadre potkanovho talamu v strednej línii: bazálna oscilácia a vzťah k limbickým efferentom. Exp. Brain Res. 104, 21 – 29 10.1007 / bf00229852 [PubMed] [Cross Ref]
  106. Pennartz CM, Groenewegen HJ, Lopes da Silva FH (1994). Jadro pripadá ako komplex funkčne odlišných neuronálnych súborov: integrácia behaviorálnych, elektrofyziologických a anatomických údajov. Prog. Neurobiol. 42, 719 – 761 10.1016 / 0301-0082 (94) 90025-6 [PubMed] [Cross Ref]
  107. Perry CJ, McNally GP (2013). Úloha ventrálneho pallidum v kontexte vyvolaného a primárne obnoveného vyhľadávania alkoholu. Eur. J. Neurosci. 38, 2762 – 2773 10.1111 / ejn.12283 [PubMed] [Cross Ref]
  108. Peyron C., Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L., Heller HC, Sutcliffe JG, a kol. (1998). Neuróny obsahujúce hypokretín (orexín) sa premietajú do viacerých neuronálnych systémov. J. Neurosci. 18, 9996 – 10015 [PubMed]
  109. Pierce RC, Vanderschuren LJ (2010). Kick zvyk: nervový základ zakoreneného správania v závislosti od kokaínu. Neurosci. Biobehav. X. REV 35, 212 – 219 10.1016 / j.neubiorev.2010.01.007 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  110. Plaza-Zabala A., Flores A., Maldonado R., Berrendero F. (2012). Signalizácia hypokretínu / orexínu v hypotalamickom paraventrikulárnom jadre je nevyhnutná na expresiu abstinencie nikotínu. Biol. Psychiatria 71, 214 – 223 10.1016 / j.biopsych.2011.06.025 [PubMed] [Cross Ref]
  111. Plaza-Zabala A., Martin-Garcia E., de Lecea L., Maldonado R., Berrendero F. (2010). Hypokretíny regulujú anxiogénne účinky nikotínu a vyvolávajú obnovenie správania pri hľadaní nikotínu. J. Neurosci. 30, 2300 – 2310 10.1523 / jneurosci.5724-09.2010 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  112. Quarta D., Valerio E., Hutcheson DM, Hedou G., Heidbreder C. (2010). Antagonista receptora orexínu-1 SB-334867 redukuje odtok amfetamínu vyvolaný odtokom amínu v jadre accumbens a znižuje expresiu senzibilizácie amfetamínu. Neurochem. Int. 56, 11 – 15 10.1016 / j.neuint.2009.08.012 [PubMed] [Cross Ref]
  113. Rhodes JS, Ryabinin AE, Crabbe JC (2005). Vzory aktivácie mozgu spojené s kontextovým kondicionovaním metamfetamínu u myší. Behave. Neurosci. 119, 759 – 771 10.1037 / 0735-7044.119.3.759 [PubMed] [Cross Ref]
  114. Richards JK, Simms JA, Steensland P., Taha SA, Borgland SL, Bonci A., a kol. (2008). Inhibícia receptorov orexín-1 / hypocretín-1 inhibuje yohimbínom indukované obnovenie etanolu a sacharózy u potkanov Long-Evans. Psychofarmakológia (Berl) 199, 109 – 117 10.1007 / s00213-008-1136-5 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  115. Rodgers RJ, Halford JC, Nunes de Souza RL, Canto de Souza AL, Piper DC, Arch JR, a kol. (2001). SB-334867, selektívny antagonista receptora orexínu-1, zvyšuje saturáciu v správaní a blokuje hyperfagický účinok orexínu-A u potkanov. Eur. J. Neurosci. 13, 1444 – 1452 10.1046 / j.0953-816x.2001.01518.x [PubMed] [Cross Ref]
  116. Ruggiero DA, Anwar S., Kim J., Glickstein SB (1998). Viscerálne aferentné dráhy k talamu a čuchovému tuberkulu: implikácie správania. Brain Res. 799, 159 – 171 10.1016 / s0006-8993 (98) 00442-9 [PubMed] [Cross Ref]
  117. Sakurai T., Amemiya A., Ishii M., Matsuzaki I., Chemelli RM, Tanaka H., a kol. (1998). Orexíny a orexínové receptory: skupina hypotalamických neuropeptidov a receptorov spojených s G proteínmi, ktoré regulujú stravovacie návyky. Bunka 92, 573 – 585 10.1016 / s0092-8674 (00) 80949-6 [PubMed] [Cross Ref]
  118. Sakurai T., Amemiya A., Ishii M., Matsuzaki I., Chemelli RM, Tanaka H., a kol. (1998b). Orexíny a orexínové receptory: skupina hypotalamických neuropeptidov a receptorov spojených s G proteínmi, ktoré regulujú stravovacie návyky. Bunka 92, 1 – 697 10.1016 / S0092-8674 (02) 09256-5 [PubMed] [Cross Ref]
  119. Sakurai T., Nagata R., Yamanaka A., Kawamura H., Tsujino N., Muraki Y., a kol. (2005). Vstup neurónov orexínu / hypokretínu odhalený geneticky kódovaným indikátorom u myší. Neuron 46, 297 – 308 10.1016 / j.neuron.2005.03.010 [PubMed] [Cross Ref]
  120. Sartor GC, Aston-Jones GS (2012). Septálna hypotalamická dráha poháňa neuróny orexínu, čo je nevyhnutné pre podmienenú preferenciu kokaínu. J. Neurosci. 32, 4623 – 4631 10.1523 / jneurosci.4561-11.2012 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  121. Scammell TE, Winrow CJ (2011). Receptory orexínu: farmakologické a terapeutické možnosti. Annu. Pharmacol. Toxicol. 51, 243 – 266 10.1146 / annurev-pharmtox-010510-100528 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  122. Schmeichel BE, L.Vendruscolo F., K.Misra K., J.Sloslos E., Content C., D.Grigoriadis E., a kol. (2013). Antagonizmus receptora Hypocreathin-2 v závislosti od dávky znižuje kompulzívne podobné podávanie heroínu potkanom, čo umožňuje predĺžený prístup. Program č. 257.13. 2013 Plánovač stretnutí neurovedy, San Diego, Kalifornia: Spoločnosť pre neurovedy 2013, online.
  123. Schneider ER, Rada P., Darby RD, Leibowitz SF, Hoebel BG (2007). Orexigénne peptidy a príjem alkoholu: rozdielne účinky orexínu, galanínu a ghrelínu. Alkohol. Clin. Exp. Res. 31, 1858 – 1865 10.1111 / j.1530-0277.2007.00510.x [PubMed] [Cross Ref]
  124. Pozri RE (2002). Nervové substráty podmieneného návratu k správaniu pri hľadaní drog. Pharmacol. Biochem. Behave. 71, 517 – 529 10.1016 / s0091-3057 (01) 00682-7 [PubMed] [Cross Ref]
  125. Sharf R., Sarhan M., Dileone RJ (2008). Orexín sprostredkuje expresiu vyzrážaného odobratia morfínu a súbežnú aktiváciu obalu jadra accumbens. Biol. Psychiatria 64, 175 – 183 10.1016 / j.biopsych.2008.03.006 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  126. Shoblock JR, Welty N., Aluisio L., Fraser I., Motley ST, Morton K., a kol. (2011). Selektívna blokáda receptora orexínu-2 zoslabuje samopodávanie etanolu, uprednostňuje a obnovuje stav. Psychofarmakológia (Berl) 215, 191 – 203 10.1007 / s00213-010-2127-x [PubMed] [Cross Ref]
  127. Sidhpura N., Weiss F., Martin-Fardon R. (2010). Účinky mGlu2 / 3 agonistu LY379268 a mGlu5 antagonistu MTEP na hľadanie a posilnenie etanolu sa u potkanov s anamnézou závislosti na etanole odlišne menia. Biol. Psychiatria 67, 804 – 811 10.1016 / j.biopsych.2010.01.005 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  128. Smith RJ, Aston-Jones G. (2012). Antagonista receptora Orexínu / hypokretínu 1 redukuje samopodávanie heroínu a vyhľadáva heroín vyvolaný narážkou. Eur. J. Neurosci. 35, 798 – 804 10.1111 / j.1460-9568.2012.08013.x [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  129. Smith RJ, Tahsili-Fahadan P., Aston-Jones G. (2010). Orexín / hypocretín je potrebný na hľadanie kokaínu v kontexte. Neurofarmakológia 58, 179 – 184 10.1016 / j.neuropharm.2009.06.042 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  130. Smith Y., Raju DV, Pare JF, Sidibe M. (2004). Thalamostriatal systém: vysoko špecifická sieť obvodov bazálnych ganglií. Trendy Neurosci. 27, 520 – 527 10.1016 / j.tins.2004.07.004 [PubMed] [Cross Ref]
  131. Steketee JD, Kalivas PW (2011). Hľadanie drog: senzibilizácia v správaní a návrat k správaniu pri hľadaní drog. Pharmacol. X. Rev. 63, 348 – 365 10.1124 / pr.109.001933 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  132. Stratford TR, Wirtshafter D. (2013). Injekcie muscimolu do paraventrikulárneho talamového jadra, ale nie mediodorsálneho talamového jadra, vyvolávajú u potkanov kŕmenie. Brain Res. 1490, 128 – 133 10.1016 / j.brainres.2012.10.043 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  133. Su HS, Bentivoglio M. (1990). Populácia buniek talamskej stredovej línie premietajúcich sa do jadra accumbens, amygdaly a hippocampu u potkanov. J. Comp. Neurol. 297, 582 – 593 10.1002 / cne.902970410 [PubMed] [Cross Ref]
  134. Swanson LW (2000). Regulácia motivovaného správania mozgovej hemisféry. Brain Res. 886, 113 – 164 10.1016 / s0006-8993 (00) 02905-x [PubMed] [Cross Ref]
  135. Thompson JL, Borgland SL (2011). Úloha hypokretínu / orexínu v motivácii. Behave. Brain Res. 217, 446 – 453 10.1016 / j.bbr.2010.09.028 [PubMed] [Cross Ref]
  136. Trivedi P., Yu H., MacNeil DJ, Van der Ploeg LH, Guan XM (1998). Distribúcia mRNA orexínového receptora v mozgu potkana. FEBS Lett. 438, 71 – 75 10.1016 / s0014-5793 (98) 01266-6 [PubMed] [Cross Ref]
  137. Tsujino N., Sakurai T. (2013). Úloha orexínu pri modulácii vzrušenia, kŕmenia a motivácie. Predná. Behave. Neurosci. 7: 28 10.3389 / fnbeh.2013.00028 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  138. Van der Werf YD, Witter MP, Groenewegen HJ (2002). Nitrolamínové a stredné línie talamu. Anatomické a funkčné dôkazy účasti na procesoch vzrušenia a uvedomenia. Brain Res. Brain Res. Rev. 39, 107 – 140 10.1016 / s0165-0173 (02) 00181-9 [PubMed] [Cross Ref]
  139. Vertes RP, Hoover WB (2008). Projekcie paraventrikulárnych a paraténiových jadier dorzálneho stredného línie talamu u potkana. J. Comp. Neurol. 508, 212 – 237 10.1002 / cne.21679 [PubMed] [Cross Ref]
  140. von der Goltz C., Koopmann A., Dinter C., Richter A., ​​Grosshans M., Fink T., a kol. (2011). Zapojenie orexínu do regulácie stresu, depresie a odmeňovania v závislosti od alkoholu. Horm. Behave. 60, 644 – 650 10.1016 / j.yhbeh.2011.08.017 [PubMed] [Cross Ref]
  141. Walker DL, Toufexis DJ, Davis M. (2003). Úloha jadra lôžka stria terminalis verzus amygdala v strachu, strese a úzkosti. Eur. J. Pharmacol. 463, 199 – 216 10.1016 / s0014-2999 (03) 01282-2 [PubMed] [Cross Ref]
  142. Wedzony K., Koros E., Czyrak A., Chocyk A., Czepiel K., Fijal K., a kol. (2003). Odlišný vzorec expresie c-Fos v mozgu po opakovanom vystavení sa prostrediu samoaplikácie etanolom alebo sacharózou. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 368, 331 – 341 10.1007 / s00210-003-0811-7 [PubMed] [Cross Ref]
  143. Weiss F. (2005). Neurobiológia túžby, podmienená odmena a recidíva. Akt. Opin. Pharmacol. 5, 9 – 19 10.1016 / j.coph.2004.11.001 [PubMed] [Cross Ref]
  144. Winrow CJ, Tanis KQ, Reiss DR, Rigby AM, Uslaner JM, Uebele VN, a kol. (2010). Antagonizmus orexínového receptora zabraňuje transkripčnej a behaviorálnej plasticite v dôsledku expozície stimulanciám. Neurofarmakológia 58, 185 – 194 10.1016 / j.neuropharm.2009.07.008 [PubMed] [Cross Ref]
  145. Winsky-Sommerer R., Yamanaka A., Diano S., Borok E., Roberts AJ, Sakurai T., a kol. (2004). Interakcia medzi systémom faktorov uvoľňujúcich kortikotropín a hypokretínmi (orexíny): nový obvod sprostredkujúci stresovú reakciu. J. Neurosci. 24, 11439 – 11448 10.1523 / jneurosci.3459-04.2004 [PubMed] [Cross Ref]
  146. Young CD, Deutch AY (1998). Účinky lézií talasického paraventrikulárneho jadra na lokomotorickú aktivitu indukovanú kokaínom a senzibilizáciu. Pharmacol. Biochem. Behave. 60, 753 – 758 10.1016 / s0091-3057 (98) 00051-3 [PubMed] [Cross Ref]
  147. Zhou Y., Cui CL, Schlussman SD, Choi JC, Ho A., Han JS, a kol. (2008). Účinky kondicionovania kokaínu, chronického zvyšovania dávky „nárazového“ vzoru kokaínu a akútneho vysadenia na expresiu génov orexínu / hypokretínu a preprodynorfínu v laterálnom hypotalame potkanov Fischer a Sprague-Dawley. Neuroveda 153, 1225 – 1234 10.1016 / j.neuroscience.2008.03.023 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]