Spoločné lepenie znižuje odmeňujúce vlastnosti amfetamínu prostredníctvom mechanizmu sprostredkovaného dopamínovým receptorom D1 (2011)

J Neurosci. Autorský rukopis; dostupné v PMC Dec 1, 2011.

Publikované v konečnom upravenom formulári ako:

PMCID: PMC3114880

NIHMSID: NIHMS300918

Finálna upravená verzia tohto článku vydavateľa je k dispozícii zadarmo na adrese J Neurosci

Pozri ďalšie články v PMC to citát publikovaný článok.

Prejsť na:

abstraktné

Hoci ochranné účinky sociálnych väzieb na užívanie / zneužívanie drog boli dobre zdokumentované, o základných nervových mechanizmoch málo vieme. Použitie prérie vole (Microtus ochrogaster) - spoločensky monogamný hlodavec, ktorý po párení tvorí dlhodobé párové väzby - demonštrujeme, že kondicionovanie amfetamínu (AMPH) vyvolalo podmienenú preferenciu miesta (CPP) v sexuálne naivnom (SN), ale nie párovom (PB), mužskom. Hoci liečba AMPH indukovala podobnú veľkosť uvoľňovania DA v nucleus accumbens (NAcc) samcov SN a PB, mala rozdielne účinky na väzbu NAcc D1 receptora (D1R). Špecificky liečba AMPH zvýšila väzbu D1R v SN, ale znížila väzbu D1R v PB samcoch. NAcc D1R, ale nie D2R, antagonizmus blokoval AMP-indukovanú CPP u SN samcov a aktiváciu NAcc D1R pred AMPH kondicionovaním umožnil AMPH indukovaný CPP v PB samcoch. Naše údaje spoločne dokazujú, že skúsenosti s párovaním väzieb znižujú odmeňujúce vlastnosti AMPH prostredníctvom mechanizmu sprostredkovaného D1R.

ÚVOD

Je dobre známe, že užívanie a zneužívanie drog má hlboké dôsledky na rôzne sociálne správanie, vrátane sociálnych väzieb (Young a kol., 2011a). Vzájomne, sociálne faktory, ako napríklad prítomnosť alebo absencia silných sociálnych pripútaností počas vývoja alebo počas dospelosti, môžu ovplyvniť užívanie drog a zraniteľnosť voči zneužívaniu drog. Napríklad silné adolescentné a rodičovské väzby boli spojené so zníženým výskytom problémov s užívaním látok (Ellickson a kol., 1999; Bell a kol., 2000). Okrem toho u osôb, ktoré sú už závislé, úzke vzťahy medzi manželmi pomáhajú pri obnove drogovej závislosti (Kosten a kol., 1987). Naopak, slabé sociálne pripútanosti môžu zvýšiť zraniteľnosť zneužívania návykových látok, pretože neisté formy pripojenia dospelých dospelých sú pozitívne spojené so zneužívaním alkoholu a nelegálnych látok (Brennanová a Shaver, 1995; Vungkhanching a kol., 2004; Caspers a kol., 2005).

Neurónové mechanizmy, ktoré sú základom interakcie medzi sociálnou väzbou a užívaním / zneužívaním drog, sú stále do značnej miery neznáme, avšak mesolimbický dopamínový (DA) systém - najmä DA neurotransmisie v rámci nucleus accumbens (NAcc) - môžu byť zapojené (Young a kol., 2011a). Štúdie v prérijnom vole (Microtus ochrogaster) - sociálne monogamný hlodavec, ktorý vytvára trvalé väzby medzi dospelými kamarátmi (tj párové väzby) (Insel a Hulihan, 1995; Mattson a kol., 2001) - ukázali, že NAcc DA sprostredkováva tvorbu a udržiavanie párových dlhopisov (Gingrich a kol., 2000; Aragona a kol., 2003; Aragona a kol., 2006). Okrem toho je NAcc DA neurotransmisia aktivovaná všetkými známymi liekmi zneužívania (Di Chiara a Imperato, 1988; Bergman a kol., 1990; Koob a Nestler, 1997; Nestler, 2005) a opakovaná psychostimulačná expozícia lieku mení uvoľňovanie DA a receptorovú citlivosť, ako aj morfológiu NAcc neurónov (Henry a kol., 1989; Robinson a Kolb, 1999). Predpokladá sa, že tieto zmeny sú základom modifikácií správania vyvolaných liekom (Robinson a Becker, 1986) vrátane sociálneho správania (\ tFiorino a Phillips, 1999).

Keďže správanie oboch párových väzieb a jeho regulácia pomocou DA neurotransmisie v rámci NAcc boli dobre charakterizované v prérijnom vole (Gingrich a kol., 2000; Aragona a kol., 2003; Aragona a kol., 2006), nedávne úsilie bolo vyvinuté na stanovenie tohto druhu ako zvieracieho modelu, v ktorom sa má skúmať behaviorálna interakcia medzi sociálnym väzbou a užívaním / zneužívaním drog, ako aj jeho základnými nervovými mechanizmami. Ukázalo sa, že AMPH má vynikajúce vlastnosti v prérijných volách, pretože kondicionovanie AMPH indukuje preferenciu podmieneného miesta (CPP) u oboch pohlaví (Aragona a kol., 2007; Liu a kol., 2010; Young a kol., 2011b) a tento proces je sprostredkovaný DA neurotransmisiou v NAcc (Curtis a Wang, 2007; Liu a kol., 2010). Najzaujímavejšie je, že opakovaná expozícia AMPH inhibuje tvorbu partnerských preferencií vyvolaných párením v samčích prériách a toto poškodenie párového viazania indukované AMPH je regulované - aspoň čiastočne - aktiváciou receptora typu DcNXXX (D1R) NAcc DA D1 (DXNUMXR).Liu a kol., 2010). V tejto štúdii sme skúmali účinky skúseností párového viazania na AMP-indukovanú CPP. Predpokladali sme, že skúsenosť párového viazania by znížila odmeňujúce účinky AMPH a že NAcc DA môže byť zapojený do tohto behaviorálneho javu.

MATERIÁLY A METÓDY

Predmety

Subjekty boli samčie prérie (M. ochrogaster) z laboratórnej chovnej kolónie. Subjekty boli odstavené vo veku 21 a boli umiestnené v pároch súrodencov rovnakého pohlavia v plastových klietkach (12 × 28 × 16 cm). Voda a jedlo boli poskytnuté podľa chuti, Všetky klietky sa udržiavali v cykle 14: 10 svetlo-tma a teplota sa udržiavala na 20 ° C. Subjekty vo veku okolo 75 boli buď nepretržite umiestnené s súrodencami rovnakého pohlavia (a teda udržiavané sexuálne naivné (SN)) alebo párované s nepríbuznou intaktnou samičkou počas dvoch týždňov, aby sa stali pármi viazanými (PB). Subjekty SN aj PB boli testované vo veku približne 90.

AMPH kondicionovanie a CPP testovanie

Tieto postupy boli uskutočňované tak, ako bolo opísané vyššie (Liu a kol., 2010; Young a kol., 2011b). Stručne povedané, testovacie zariadenie pre CPP sa skladalo z dvoch klietok (12 × 28 × 16 cm); jedna čierna s kovovou vrchnou časťou a jedna biela so sieťovanou vrchnou časťou, spojená dutou trubicou (7.5 × 16 cm). Hoci prairie voles všeobecne majú tendenciu dávať prednosť bielej cez tmavú klietku (Aragona a kol., 2007), v tejto preferencii existuje veľké množstvo individuálnych rozdielov. Preto, v deň 1, sme testovali všetky subjekty na ich počiatočné preferencie klietok počas 30 min predbežného testu. Počas tohto testu bol všetkým subjektom povolený voľný prístup do oboch klietok a kvantifikovali sme čas, ktorý každý jednotlivec strávil v každej klietke. V dňoch 2 – 4 dostávali jedinci dve 40 min klimatizačné sedenia, 6 hrs od seba. V rannom sedení dostávali pacienti 1.0 mg / kg AMPH (Sigma, St. Louis, MO, USA) rozpustené v 0.9% fyziologickom roztoku (SN-AMPH a PB-AMPH skupiny) alebo samotnom fyziologickom roztoku (SN-fyziologický roztok a PB-fyziologický roztok). ) a umiestnili sa do klietky, v ktorej strávili menej času počas predbežného testu (kondicionovaná klietka). V popoludňajšom zasadnutí dostali všetci jedinci injekciu fyziologického roztoku a umiestnili sa do druhej klietky. V deň 5 boli jedinci opäť testovaní na preferencie klietok v 30 min po teste. Ihneď po post-teste boli subjekty rýchlo dekapitované a ich mozgy boli zmrazené na suchom ľade. Rezy mozgu boli následne spracované na autorádiografickú väzbu D1R a DA D2 receptora (D2R).

Mikrodialýza mozgu a analýza HPLC-ECD

Mikrodialyzačné sondy boli skonštruované tak, ako bolo opísané vyššie (Curtis a Wang, 2007) a implantovali sa do ľavej NAcc (stereotaxické súradnice od bregma: predná 2.1 mm, laterálna 0.6 mm, ventrálna 6.3 mm) pod anestéziou pentabarbitolom sodným (1mg / 10kg telesnej hmotnosti). Zvieratá sa nechali zotaviť cez noc a potom sa testovali nasledujúce ráno. Sondy sa nepretržite perfundovali pri 2.3 ul / min roztokom izotonickým pre sodík, draslík, vápnik a horčík (144mM NaCl, 2.8mM KCl, 1.2mM CaCl2 a 0.9 mM MgCl2 (Sved a Curtis, 1993)).

Po zotavení cez noc sa zozbierali štyri základné vzorky 20 min do liekoviek obsahujúcich 5u kyseliny chloridovej 0.1N. Potom pacienti dostali intraperitoneálnu (ip) injekciu AMPH (1.0mg / kg) a vzorky dialyzátu boli kontinuálne odoberané v intervaloch 20 min pre 3 hod. Vzorky dialyzátu boli okamžite zmrazené pri -80 ° C až do analýzy. Množstvá DA a DOPAC v každej vzorke boli stanovené pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie s elektrochemickou detekciou (HPLC-ECD), ako bolo opísané vyššie (Curtis a Wang, 2007). Na konci obdobia odberu vzoriek boli jedinci usmrtení, aby sa vyhodnotilo umiestnenie sondy.

Autorádiografia DA receptora

Rezy koronálneho mozgu (20 µm) v intervaloch 120-µm boli spracované na autorádiografickú väzbu DA receptora s použitím zavedenej metódy (Aragona a kol., 2006). Stručne, rezy sa prepláchli v 50mM Tris-HCl (pH 7.4) a inkubovali v 50mM Tris-HCl iónovom pufri obsahujúcom 120mM NaCl, 5mM KCl, 2mM CaCl.2 a 1 mM MgCl2 buď s [125I] SCH23982 (ligand D1R) alebo [125I] 2'-jódospiperon (ligand D2R) (PerkinElmer). Potom boli rezy fixované v 0.1% paraformaldehyde a dôkladne opláchnuté v Tris-HCl iónovom pufri. Sklíčka sa ponorili do destilovanej vody, vysušili a vystavili BioMax MR filmu (Kodak) za vzniku autorádiogramov. Optické hustoty väzby D1R a D2R v NAcc a CP boli kvantifikované v 3 anatomicky zladených rezoch mozgu na zviera z autorádiogramov pomocou počítačového obrazového programu (NIH IMAGE 1.64).

Stereotaxická kanylácia a mikroinjekcia

Subjekty boli anestetizované pentobarbitalom sodným a bilaterálne kanyly z nehrdzavejúcej ocele 26-gauge (Plastics One Inc., Roanoke, VA) boli stereotaxicky implantované a zamerané na NAcc, ako bolo opísané vyššie (pozri vyššie).Aragona a kol., 2003). Subjektom sa umožnilo zotaviť sa po 3 – 7 dňoch. V každom z 3 dní kondiciovania, 30 min pred injekciami AMPH, dostali pacienti mikroinjekcie buď umelej cerebrospinálnej tekutiny (CSF; 200nl / strana) alebo CSF ​​obsahujúcej agonistu D1R, SKF 38393, antagonistu D1R, SCH 23390 alebo D2R antagonista, eticloprid (Sigma, St. Louis, OH). Po testovaní CPP boli všetci jedinci rýchlo dekapitovaní a ich mozgy boli extrahované na overenie histologických miest injekcie. Pacienti s chybne umiestnenými kanylami boli vylúčení z analýzy dát.

Kvantifikácia údajov a štatistická analýza

CPP bola určená párovými vzorkami t test porovnávajúci čas, ktorý subjekty strávili v kondicionovanej klietke medzi pred a po testom. Klietkové záznamy medzi pred a po testom boli tiež analyzované pomocou a t test na stanovenie, či AMPH alebo D1R agonista alebo D1R alebo D2R antagonista ovplyvnili pohybovú aktivitu. Absolútne množstvá základnej línie DA a DOPAC v dialyzátoch boli porovnané medzi skupinami s použitím a t test. Na stanovenie účinkov AMPH v čase boli množstvá DA a DOPAC v každej základnej a post-AMPH vzorke vyjadrené ako percento priemerného východiskového množstva. Tieto hodnoty sa potom analyzovali pomocou ANOVA s opakovanými meraniami, po ktorej nasledoval post-post-test Student-Neuman-Keuls (SNK). Nakoniec, skupinové rozdiely v hustotách D1R a D2R väzby v NAcc a CP boli analyzované dvojcestnou ANOVA nasledovanou SNK posthoc testom.

Experimentálny dizajn

Experiment 1 bol navrhnutý tak, aby odhalil účinky párového párovania na AMP-indukovanú CPP. Samce SN a PB boli vopred testované v prístroji CPP. Potom sa rozdelili do skupín 4, ktorým sa podávali injekcie fyziologického roztoku (n = 5 pre SN a n = 9 pre samce PB) alebo AMPH (1.0mg / kg; n = 8 pre SN a n = 8 pre samce PB) počas ranných podmieňovacích relácií počas nasledujúcich troch dní (Liu a kol., 2010). Potom všetky subjekty dostali CPP post-test.

Experiment 2 porovnal AMPH-indukované uvoľňovanie DA v NAcc medzi SN (n = 6) a PB (n = 5) samcami. Subjektom bola implantovaná mikrodialyzačná sonda zameraná na NAcc. Po zotavení cez noc s kontinuálnou perfúziou izotonického roztoku sondami sa odobrali štyri základné vzorky dialyzátu 20 min. Potom pacienti dostali ip injekciu AMPH (1.0mg / kg) a vzorky dialyzátu boli kontinuálne odoberané každých 20 minút pre 3 hod. Tieto vzorky sa následne analyzovali na koncentrácie DA a 3,4-dihydroxyfenyloctovej kyseliny (DOPAC) pomocou HPLC-ECD analýzy (Curtis a Wang, 2007).

Experiment 3 skúmal vplyv interakcií medzi párovým viazaním a liečbou AMPH na väzbu DA receptora v NAcc. Rezy mozgu zo subjektov testovaných v experimente 1 boli spracované na väzbu D1R a D2R pomocou receptorovej autorádiografie.

Experiment 4 testoval úlohu NAcc DA receptorov v AMPH indukovanom CPP. SN samci boli implantovaní vodiacimi kanylami obojstranne zameranými na NAcc. Po zotavení 3 d dostali jedinci pred-test CPP a potom sa náhodne rozdelili do jednej z experimentálnych skupín 5, ktorým sa aplikovali intra-NAcc injekcie CSF (n = 8) alebo CSF ​​obsahujúce nízke (4ng / strana; n = 8 ) alebo vysoká dávka (100ng / strana; n = 6) dávky antagonistu D1R, SCH 23390 alebo nízka (4ng / strana; n = 8) alebo vysoká dávka (100ng / strana; n = 7) dávky antagonistu D2R, eticlopride. O tridsať minút neskôr dostali pacienti injekciu AMPH (1.0mg / kg; ip). Tento postup sa opakoval počas 3 po sebe idúcich dní počas AMPH kondicionovania. Potom pacienti dostali post-test CPP.

Experiment 5 skúmal úlohu NAcc D1Rs pri sprostredkovaní CPP vyvolaného AMPH v PB samcoch. PB jedinci boli rozdelení do troch skupín, ktorým boli podávané intra-NAcc injekcie CSF (n = 10) alebo CSF ​​obsahujúce agonistu D1R, SKF 38393 (0.4ng / strana; n = 12) alebo antagonistu D1R, SCH 23390 (4ng / strana n = 10) pred kondicionovaním AMPH. Kanylácia mozgu, injekcie AMPH a testy CPP boli rovnaké ako v experimente 4.

VÝSLEDKY

Skúsenosti párového lepenia znižujú odmeňovanie vlastností AMPH

V našej predchádzajúcej štúdii liečba AMPH zhoršila partnerské preferencie párenia v mužských prériách, čo naznačuje inhibičný účinok expozície AMPH na správanie párových väzieb (Liu a kol., 2010). V tejto štúdii sme testovali vzájomný vzťah: vplyvy skúseností párového spájania na odmenu AMPH. Tri dni kondicionovania s 1.0 mg / kg AMPH indukovali CPP u SN samcov (t = 2.45, p <0.05), ale nie u mužov, ktorí boli párovaní so ženami po dobu 2 týždňov (tj. PB muži) (Obrázok 1a). Injekcie fyziologického roztoku nemali žiadny účinok v žiadnej skupine. Dôležité je, že sa nezistili žiadne rozdiely vo frekvenciách kríženia medzi klietkami zvierat pred a po testovaní, z čoho vyplýva, že porucha CPP u samcov PB nebola spôsobená zmenenou pohybovou aktivitou počas behaviorálneho testu (Obrázok 1b).

Obrázok 1  

Amfetamínové (AMPH) kondicionovanie indukuje preferenciu podmieneného miesta (CPP) v sexuálne naivnom (SN), ale nie párovom (PB) mužskom prérijnom voleji. a) SN alebo PB samcov, ktorí dostali fyziologický roztok (SN-fyziologický roztok alebo PB-fyziologický roztok) počas 3 dní kondicionovania ...

Ošetrenie AMPH indukuje uvoľňovanie DA v NAcc v SN aj PB samcoch

Medzi samcami SN a PB v absolútnych množstvách DA alebo DOPAC v základných vzorkách mikrodialýzy neboli žiadne významné rozdiely (Obrázok 2, vložky). Podávanie AMPH spôsobilo významné zvýšenie extracelulárnej DA (F(12, 108) = 8.42, p <0.001). Rozsah a trvanie týchto prírastkov sa však medzi mužmi SN a PB nelíšili - hladiny DA boli signifikantne vyššie ako východisková hodnota v oboch skupinách pre každé z prvých dvoch období vzorkovania (celkovo 40 minút) a potom sa pomaly vrátili k východiskovej hodnote (Obrázok 2, horný panel). Podávanie AMPH významne znížilo extracelulárny DOPAC v NAcc u samcov SN aj PB (F(12, 108) = 13.54, p <0.001) a opäť boli tieto účinky podobné v obidvoch skupinách. Ani muži, ani muži zo skupiny PB, neobnovili základné hladiny pred koncom odberu vzoriek (Obrázok 2, spodný panel).

Obrázok 2  

Hladiny extracelulárneho dopamínu (DA) a kyseliny 3,4-dihydroxyfenyloctovej (DOPAC) v jadre accumbens (NAcc) pohlavne naivných (SN) a párovo viazaných (PB) samcov po liečbe amfetamínom. Absolútne množstvá DA a DOPAC v základných dialyzátoch ...

Liečba AMPH odlišne mení väzbu D1R v NAcc SN a PB samcov

Predchádzajúce štúdie preukázali, že liečba AMPH zvyšuje expresiu génov NAcc D1R a proteínov (Liu a kol., 2010). Okrem toho skúsenosti párového spájania zvyšujú väzbu D1R (Aragona a kol., 2006) v NAcc mužských prérijných voles. Preto sme predpokladali, že zmeny vo väzbe DA receptora v NAcc môžu byť základom behaviorálnej interakcie medzi párovým viazaním a AMPH odmenou. Spracovali sme mozgové rezy z jedincov používaných v testoch CPP na autorádiografickú väzbu DA receptora. Dvojcestná analýza ANOVA ukázala významnú interakciu medzi sociálnymi skúsenosťami (SN alebo PB) a injekčným typom (fyziologický roztok alebo AMPH) na väzbu D1R v NAcc (F(1, 29) = 17.63, p <0.01). Posthokový test odhalil, že hustoty väzby D1R v NAcc skupín SN-AMPH a PB-soľného roztoku boli porovnateľné a významne vyššie ako hustoty skupín SN-fyziologického roztoku a PB-AMPH (Obrázok 3a). Ani liečba AMPH, ani skúsenosti párovania párov nezmenili hustotu väzby D2R v NAcc (Obrázok 3b). Okrem toho neboli zistené žiadne skupinové rozdiely ani vo väzbe D1R, ani v D2R väzbe v caudate putamen (údaje nie sú uvedené).

Obrázok 3  

Párové viazanie a AMPH vzájomne ovplyvňujú väzbu DA receptora. (a) AMPH kondicionovanie významne zvýšilo hustotu väzby NAcc D1R u SN samcov (SN-AMPH) v porovnaní s kontrolami injikovanými fyziologickým roztokom (SN-fyziologický roztok). PB samci však injikovali fyziologický roztok ...

Aktivácia NAcc D1R sprostredkuje AMPH odmenu v SN mužoch

V mužských prériách voles, subkutánne injekcie D1R, ale nie D2R, antagonista pred AMPH kondicionačnými reláciami eliminoval AMPH indukovanú CPP (Liu a kol., 2010). Vzhľadom na zavedenú úlohu NAcc DA pri AMPH odmene u iných druhov hlodavcov (Yokel a Wise, 1975; Kehoe a kol., 1996), predpokladali sme, že prístup k D1Rs v NAcc počas kondicionovania je nevyhnutný pre AMP-indukovanú CPP v SN samčích prériách voles. Zistili sme, že SN muži, ktorí dostávali injekcie mozgovomiechového moku (CSF) do NAcc, vykazovali CPP indukovanú AMPH (t = 2.90, p <0.01) (Obrázok 4). Podávanie antagonistu D1R vo vnútri NAcc, SCH 23390, buď pri nízkej dávke (4 ng / strana) alebo pri vysokej dávke (100 ng / strana) pred kondicionovaním, však eliminovalo CPP indukovanú AMPH (Obrázok 4). Na rozdiel od toho intra-NAcc podávanie antagonistu D2R, eticlopridu, buď pri nízkom (4 ng / side; t = 3.25, p <0.01) alebo vysoká (100 ng / strana; t = 2.30, p Dávka <0.05), neblokovala CPP indukovanú AMPH (Obrázok 4). Nezistili sa žiadne rozdiely vo frekvenciách kríženia klietok medzi testami pred a po testovaní v akejkoľvek skupine, čo indikuje žiadny účinok liečby na lokomotorickú aktivitu (údaje nie sú uvedené).

Obrázok 4  

Zapojenie receptorov typu NAcc DA D1 (D1R) a D2 (D2R) v CPP vyvolanom AMPH v pohlavne naivných samčích prériách voles. Všetci jedinci dostali AMPH počas kondičných sedení. Na každom z 3 dní kondicionovania, 30 min pred AMPH ...

Aktivácia D1Rs v NAcc umožňuje CPP vyvolanú AMPH v PB samcoch

Predchádzajúce štúdie ukázali, že aktivácia NAcc D1R je nevyhnutná pre AMP-indukovanú CPP a selektívnu agresiu a zhoršuje tvorbu partnerských preferencií u mužských prérijných voles (Aragona a kol., 2006; Liu a kol., 2010). Vzhľadom na úlohu D1R v týchto vlastnostiach a zistenie, že väzba NAcc D1R je nižšia u samcov PB-AMPH ako u samcov PB-fyziologického roztoku a samcov SN-AMPH (Obrázok 3a), predpokladali sme, že znížená aktivita D1R v NAcc môže byť zodpovedná za nedostatok CPP vyvolaného AMPH v PB samcoch. Na testovanie tejto hypotézy sme injektovali CSF alebo CSF ​​obsahujúce D1R agonistu alebo antagonistu miestne špecificky do NAcc pred každým z týchto troch kondicionovacích zasadnutí a potom testovali na prítomnosť CPP indukovaného AMPH. Ako sa očakávalo, samce PB, ktoré dostávali injekcie CSF, nevykazovali CPP indukovanú AMPH (Obrázok 5). PB muži, ktorí dostali intra-NAcc injekcie agonistu D1R (t = 4.69, p <0.001), ale nie antagonista, vykazoval CPP indukovaný AMPH (Obrázok 5). Neboli zistené žiadne rozdiely vo frekvenciách kríženia medzi klietkami medzi pre-a post-testom pre akúkoľvek skupinu (údaje nie sú uvedené).

Obrázok 5  

Aktivácia receptora typu DA D1 (D1R) v NAcc umožňuje CPP vyvolanému AMPH v párových väzbových samčích prériách. Všetci jedinci boli párovaní a dostávali AMPH počas kondicionovania. Na každom z 3 dní kondicionovania, 30 min pred AMPH ...

DISKUSIA

Štúdie na ľuďoch aj na zvieracích modeloch preukázali silný vzťah medzi užívaním drog / zneužívaním a sociálnym správaním (Young a kol., 2011a). Vďaka svojej dobre známej úlohe pri vytváraní motivovaného správania je mesolimbický DA systém v kľúčovej pozícii na sprostredkovanie interakcie medzi drogami zneužívania a sociálneho správania. Nedávno sme demonštrovali, že opakovaná expozícia AMPH zhoršuje tvorbu párových väzieb v mužských prériách a že NAcc DA sprostredkováva tento účinok (Liu a kol., 2010). V tejto štúdii demonštrujeme, že skúsenosti párového viazania zhoršujú CPP indukovanú AMPH a že tento účinok je tiež sprostredkovaný NAcc DA. Tieto štúdie spoločne demonštrujú vzájomnú interakciu medzi párovaním väzieb a odmenou AMPH a navrhujú úlohu NAcc DA pri regulácii takýchto interakcií.

V súčasnej štúdii sme použili predtým stanovenú paradigmu CPP (Liu a kol., 2010; Young a kol., 2011b), aby sa preskúmali účinky skúseností párového spájania na odmeňovanie vlastností AMPH. Dvojznačný termín „odmeňovanie vlastností“ používame na opis vplyvu AMPH na prispôsobenie sa miestu, pretože nám umožňuje súčasne riešiť jednotlivé zložky odmeny - vrátane hedoniky, asociatívneho učenia a motivačnej motivácie (Berridge a Robinson, 2003) - ktoré sa podieľajú na procesoch, ktoré sú základom úpravy miesta (Hnasko a kol., 2005; White a kol., 2005; Cunningham a Patel, 2007), bez rozlišovania medzi nimi. Naše výsledky demonštrujú, že kondicionovanie AMPH indukovalo CPP v SN, ale nie PB, mužské voles, a ako také ponúkajú prvý empirický dôkaz, že skúsenosti párového spájania znižujú odmeňujúce vlastnosti AMPH. Aj keď ide o jedinú štúdiu, ktorá skúma účinky skúseností párového spájania na odmeňovanie vlastností drog, zneužívania drog, predchádzajúce štúdie ukázali, že aj iné sociálne skúsenosti / faktory môžu ovplyvniť aj odmeňovanie liekov. Napríklad potkany chované s viacerými sociálnymi kohortami, ktoré si podávali menej AMPH (Bardo a kol., 2001) a kokaínu (Schenk a kol., 1987) počas opakovaných sedení ako potkany chované samostatne. Podobne, potkany chované v obohatenom prostredí, ktoré obsahovalo nové objekty a sociálne skupiny, ktoré si podávali menej AMPH, zanikli skôr v dôsledku správania samoobsluhy a vyžadovali vyššie dávky AMPH na obnovenie hľadania liekov, ako boli samotné krysy (Bardo a kol., 2001; Green et al., 2002; Stairs a kol., 2006; cf, Schenk a kol., 1988; Bardo a kol., 1995). Okrem toho, samice potkanov, ktoré boli vyškolené na pákový lis na kokaín, vykazovali výrazne menej odpovedí po otehotnení a po pôrode (Hecht a kol., 1999), čo naznačuje, že reprodukčný proces a neurobiologické zmeny spojené so skúsenosťami s matkou môžu znížiť zosilňujúce vlastnosti kokaínu. Tento pojem je ďalej podporený zistením, že panenské potkany uprednostňujú prostredie spojené s kokaínom a ľahko exprimujú kokaínom indukovanú CPP (Seip a kol., 2008), zatiaľ čo dojčiace matky vo veľkej miere uprednostňovali prostredie spojené s mláďatami v porovnaní s kokaínom (\ tMattson a kol., 2001). Tieto štúdie spoločne naznačujú, že sociálne faktory môžu znížiť odmeňujúce vlastnosti psychostimulancií. Naše výsledky rozširujú tieto zistenia a dokazujú, že skúsenosti párového spájania zhoršujú odmenu AMPH v prérijných volách.

Odmeňujúce vlastnosti psychostimulačných liečiv zneužívania, ako napríklad AMPH, sú závislé od zvýšenia uvoľňovania NAcc DA vyvolaného liečivom a následnej aktivácie DA receptorov (Yokel a Wise, 1975; Di Chiara a Imperato, 1988; Bergman a kol., 1990; Kehoe a kol., 1996). Preto zmeny v jednom z týchto faktorov môžu byť základom účinkov párového viazania na AMPH odmenu. Úrovne uvoľneného DA úzko súvisia s pozitívnymi subjektívnymi účinkami návykových látok (Volkow a kol., 1999; Drevets a kol., 2001; Leyton, 2010a psychostimulantom vyvolané uvoľňovanie NAcc DA bolo v niektorých prípadoch zmenené sociálnymi skúsenosťami (napr. izolácia v ranom veku: (Kehoe a kol., 1996; Kosten a kol., 2005), ale nie iné (napr. obohatené sociálne bývanie: \ tBardo a kol., 1995)). V tejto štúdii liečba AMPH zvýšila hladinu extracelulárnej DA v NAcc, čo je v súlade s predchádzajúcimi správami (Di Chiara a Imperato, 1988; Curtis a Wang, 2007; McKittrick a Abercrombie, 2007). Okrem toho AMPH indukoval okamžité a dlhodobé zníženie hladiny extracelulárneho DOPAC v oboch skupinách. Toto zistenie je v súlade s predchádzajúcimi štúdiami a známou úlohou AMPH pri inhibícii monoaminooxidázy - enzýmu, ktorý sa podieľa na degradácii DA (Green a el Hait, 1978; Jones a kol., 1998; Curtis a Wang, 2007). V oboch prípadoch bola veľkosť a časový priebeh extracelulárnych zmien v NAcc porovnateľný medzi SN a PB samcami, čo naznačuje, že je nepravdepodobné, že účinky párového viazania na AMPH odmenu súvisia s uvoľňovaním alebo metabolizmom NAcc DA.

Hoci skúsenosti s párovým viazaním neovplyvňovali uvoľňovanie DA alebo metabolizmus indukovaný AMPH, ovplyvňovali účinky AMPH na väzbu NAcc DA receptora (tj expresia DA receptora a / alebo afinita). Napríklad v súlade s predchádzajúcimi štúdiami liečba AMPH zvýšila expresiu NAcc D1R u samcov SN (Liu a kol., 2010) a párové skúsenosti tiež zvýšili viazanie NAcc D1R (Aragona a kol., 2006). Avšak účinok AMPH na väzbu NAcc D1R sa v PB samcoch zvrátil v porovnaní so samcami SN, pretože samci PB vykazovali významné zníženie väzby D1R po liečbe AMPH. V súčasných ani predchádzajúcich štúdiách neboli zistené žiadne rozdiely v skupine NAcc D2R.Aragona a kol., 2006; Liu a kol., 2010). Tieto údaje spoločne demonštrujú, že skúsenosť párového viazania a expozície AMPH vedie k D1R-špecifickým zmenám v rámci NAcc SN samcov. Okrem toho, ako AMPH opačne ovplyvnená NAcc D1R väzba v SN a PB voles, naše údaje ukazujú, že sociálne väzby môžu byť dôležitým sprostredkujúcim faktorom v účinkoch AMPH na mesolimbický DA systém. V súlade s tým sa zistilo, že kokaín indukuje silnú pozitívnu zmenu hladiny krv-kyslík-závislá (BOLD) signál v celom mesolimbickom DA systéme u panenských samíc, ale do značnej miery negatívnu BOLD reakciu u dojčiacich samíc, meranú funkčným zobrazovaním magnetickou rezonanciou (Ferris a kol., 2005) - ďalej naznačujúce, že sociálna / sexuálna skúsenosť môže zohrávať dôležitú úlohu v neurobiologickej odpovedi na drogy zneužívania. Zmeny vo väzbe na receptor, ako sú tie opísané vyššie, môžu mať hlboký vplyv na správanie, pretože modifikujú schopnosť mozgu reagovať na uvoľnené neurotransmitery. Napríklad u samcov SN môže hrať AMPH-indukované zvýšenie väzby D1R dôležitú úlohu počas AMPH kondicionovania ako intra-NAcc blokády D1R, ale nie D2R, inhibovaného AMPH-indukovaného CPP - nálezu zhodného s inými druhmi (Baker a kol., 1998; Pitchers a kol., 2010). V dôsledku toho v PB samcoch, znížená väzba NAcc D1R môže byť základom pre absenciu CPP vyvolaného AMPH ako aktivácie NAcc D1R počas AMPH kondicionovania umožneného CPP v PB samcoch vyvolaného AMPH. Súhrnne tieto údaje ukazujú, že AMPH-indukované poklesy v expresii / afinite NAcc D1R môžu byť základom účinkov párového viazania na AMPH odmenu.

Za zmienku stoja dve zaujímavé paralely medzi našimi zisteniami a výsledkami z iných štúdií, ktoré skúmali vzťah medzi drogami zneužívania a sociálnym správaním. Po prvé, párová väzba a opakovaná expozícia AMPH viedli každý nezávisle k podobným zmenám v mesolimbickom DA systéme samčích prérijných voles (tj zvýšená väzba D1R (Aragona a kol., 2006) a výraz (Liu a kol., 2010) v NAcc). Podobne, sexuálny zážitok a opakované vystavenie psychostimulanciám každý zvyšoval hustotu dendritických tŕňov na stredných ostnatých neurónoch v škrupine NAcc u potkanov (Robinson a Kolb, 1999; Pitchers a kol., 2010). Okrem toho mláďatá, ktoré dojčia u laktujúcich samíc a podávanie kokaínu v panenských samičkách, indukujú podobné modely pozitívnej aktivácie BOLD v mezokortikolimbickom systéme (Ferris a kol., 2005). Tieto údaje spoločne podporujú predstavu, že drogy zneužívania uzurpujú nervové mechanizmy a okruhy, ktoré sprostredkúvajú adaptívne správanie (Panksepp a kol., 2002). Po druhé, naše údaje naznačujú, že rozdielne neurobiologické odpovede na AMPH u SN a PB samcov môžu byť základom skupinových rozdielov v správaní vyvolanom AMPH. Podobne, laktujúce potkany vykazovali v reakcii na kokaín potlačenie aktivity v rámci mezokortikolimbického DA systému (na rozdiel od zvýšenia aktivity zaznamenanej u panenských samíc) (\ tFerris a kol., 2005) a zníženie samoregulácie kokaínu (\ tHecht a kol., 1999), ďalej podporujúc názor, že fyziologické zmeny spojené so sociálnymi skúsenosťami môžu zmierniť odmeňujúce vlastnosti drog zneužívania.

Prítomnosť silných sociálnych väzieb v dospelosti môže znížiť zraniteľnosť voči zneužívaniu drog (Kosten a kol., 1987). Avšak neurálne mechanizmy, ktoré sú základom tohto javu správania, sú relatívne neznáme - možno kvôli nedostatku vhodného zvieracieho modelu. V tejto štúdii sme vytvorili prérijný vole ako zvierací model na skúmanie nervových mechanizmov, ktoré sú základom ochranných účinkov sociálnej väzby dospelých na zraniteľnosť voči zneužívaniu drog. Naše zistenia naznačujú, že skúsenosti párového spájania znižujú odmeňujúce vlastnosti AMPH a že mesolimbický DA systém - najmä DA neurotransmisia v NAcc - sprostredkováva tento účinok. Tieto zistenia spolu s výsledkami z predchádzajúcich štúdií (Liu a kol., 2010), vytvoriť základ pre budúce skúmanie nervových mechanizmov, ktoré sú základom vzájomného vzťahu medzi užívaním drog / zneužívaním a sociálnym väzbou, čo môže v konečnom dôsledku poskytnúť dôležitý pohľad na prevenciu alebo liečbu zneužívania drog.

Poďakovanie

Ďakujeme Claudii Lieberwirthovej, Kelly Lei, Melissa Martinovej a Adamovi Smithovi za ich kritické čítanie tohto rukopisu. Okrem toho ďakujeme Terrymu E. Robinsonovi za čítanie skorého návrhu tohto rukopisu a za poskytnutie jeho cenných návrhov. Táto práca bola podporená národnými inštitútmi zdravotníckych grantov DAF31-25570 pre KAY, HDR01-48462 pre JTC a DAR01-19627, DAK02-23048 a MHR01-58616 pre ZXW.

REFERENCIE

  1. Aragona BJ, Detwiler JM, Wang Z. Amfetamínová odmena v monogamnej prérii vole. Neurosci Lett. 2007, 418: 190-194. [Článok bez PMC] [PubMed]
  2. Aragona BJ, Liu Y, Curtis JT, Stephan FK, Wang Z. Kritická úloha pre nucleus accumbens dopamín v tvorbe preferencií u samcov prérijných voles. J Neurosci. 2003, 23: 3483-3490. [PubMed]
  3. Aragona BJ, Liu Y, Yu YJ, Curtis JT, Detwiler JM, Insel TR, Wang Z. Nucleus accumbens dopamín odlišne sprostredkováva tvorbu a udržiavanie monogamných párových väzieb. Nat Neurosci. 2006, 9: 133-139. [PubMed]
  4. Baker DA, Fuchs RA, Specio SE, Khroyan TV, Neisewander JL. Účinky intraaccumbens podávania SCH-23390 na kokaínom indukovanú lokomóciu a preferenciu podmieneného miesta. Synapsie. 1998, 30: 181-193. [PubMed]
  5. Bardo MT, Klebaur JE, Valone JM, Deaton C. Obohatenie životného prostredia znižuje intravenózne podávanie amfetamínu u samíc a samcov potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 2001, 155: 278 – 284. [PubMed]
  6. Bardo MT, Bowling SL, Rowlett JK, Manderscheid P, Buxton ST, Dwoskin LP. Obohatenie životného prostredia zmierňuje lokomotorickú senzibilizáciu, ale nie in vitro uvoľňovanie dopamínu indukované amfetamínom. Pharmacol Biochem Behav. 1995, 51: 397-405. [PubMed]
  7. Bell NJ, Forthun LF, Sun SW. Príloha, adolescentné kompetencie a užívanie látok: vývojové úvahy v štúdii rizikového správania. Nesprávne použitie. 2000, 35: 1177-1206. [PubMed]
  8. Bergman J, Kamien JB, Spealman RD. Antagonizmus vlastného podávania kokaínu selektívnymi antagonistami dopamínu D (1) a D (2). Behav Pharmacol. 1990, 1: 355-363. [PubMed]
  9. Berridge KC, Robinson TE. Odmena pri analýze. Trends Neurosci. 2003, 26: 507-513. [PubMed]
  10. Brennan KA, Shaver PR. Rozmery pripútanosti dospelých, ovplyvniť reguláciu a fungovanie romantického vzťahu. Bulletin osobnosti a sociálnej psychológie. 1995, 21: 267-283.
  11. Caspers KM, Cadoret RJ, Langbehn D, Yucuis R, Troutman B. Príspevky štýlu pripútanosti a vnímanej sociálnej podpory pre celoživotné užívanie nelegálnych látok. Addict Behav. 2005, 30: 1007-1011. [PubMed]
  12. Cunningham CL, Patel P. Rýchla indukcia Pavlovianovho prístupu k etanolom spárovanému vizuálnemu podnetu u myší. Psychofarmakológia (Berl) 2007, 192: 231 – 241. [PubMed]
  13. Curtis JT, Wang Z. Účinky amfetamínu v mikrotínových hlodavcoch: Porovnávacia štúdia používajúca monogamné a promiskuitné vole druhy. Neuroscience. 2007, 148: 857-866. [Článok bez PMC] [PubMed]
  14. Di Chiara G, Imperato A. Lieky zneužívané ľuďmi prednostne zvyšujú koncentrácie synaptických dopamínov v mezolimbickom systéme voľne sa pohybujúcich potkanov. Proc Natl Acad Sci US A. 1988; 85: 5274-5278. [Článok bez PMC] [PubMed]
  15. Drevety WC, Gautier C, Cena JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA, Cena JL, Mathis CA. Uvoľňovanie dopamínu indukované amfetamínom v humánnom ventrálnom striatu koreluje s eufóriou. Biol Psychiatria. 2001, 49: 81-96. [PubMed]
  16. Ellickson PL, Collins RL, Bell RM. Použitie nelegálnych drog inými ako marihuana u dospievajúcich: aké dôležité je sociálne prepojenie a pre ktoré etnické skupiny? Nesprávne použitie. 1999, 34: 317-346. [PubMed]
  17. Ferris CF, Kulkarni P, Sullivan JM, Jr, Harder JA, Messenger TL, Febo M. Šteniatko je viac odmeňované ako kokaín: dôkazy z funkčného zobrazovania magnetickou rezonanciou a trojrozmernej výpočtovej analýzy. J Neurosci. 2005, 25: 149-156. [PubMed]
  18. Fiorino DF, Phillips AG. Uľahčenie sexuálneho správania a zvýšený dopaminový výtok v nucleus accumbens samcov potkanov po senzibilizácii správania indukovanej D-amfetamínom. J Neurosci. 1999, 19: 456-463. [PubMed]
  19. Gingrich B, Liu Y, Cascio C, Wang Z, Insel TR. Dopamínové receptory D2 v nucleus accumbens sú dôležité pre sociálne pripojenie v ženských prériách (Microtus ochrogaster) Behav Neurosci. 2000, 114: 173-183. [PubMed]
  20. Green AL, el Hait MA. Inhibícia monoaminooxidázy myšieho mozgu (+) - amfetamínom in vivo. J Pharm Pharmacol. 1978, 30: 262-263. [PubMed]
  21. Zelená TA, Gehrke BJ, Bardo MT. Obohatenie životného prostredia znižuje potkanom intravenózne podávanie amfetamínu: funkcie dávka-odozva pre režimy s fixným a progresívnym pomerom. Psychofarmakológia (Berl) 2002, 162: 373 – 378. [PubMed]
  22. Hecht GS, Spear NE, Spear LP. Zmeny v progresívnom pomere reagujúce na intravenózny kokaín počas reprodukčného procesu u samíc potkanov. Dev Psychobiol. 1999, 35: 136-145. [PubMed]
  23. Henry DJ, Greene MA, biela FJ. Elektrofyziologické účinky kokaínu v dopamínovom systéme mesoaccumbens: opakované podávanie. J. Pharmacol Exp Ther. 1989, 251: 833-839. [PubMed]
  24. Hnasko TS, Sotak BN, Palmiter RD. Odmena morfínu u myší s nedostatkom dopamínu. Nature. 2005, 438: 854-857. [PubMed]
  25. Insel TR, Hulihan TJ. Rodovo špecifický mechanizmus párového viazania: oxytocín a tvorba partnerských preferencií v monogamných hraboch. Behav Neurosci. 1995, 109: 782-789. [PubMed]
  26. Jones SR, Gainetdinov RR, Wightman RM, Caron MG. Mechanizmy pôsobenia amfetamínu sa zistili u myší bez transportéra dopamínu. J Neurosci. 1998, 18: 1979-1986. [PubMed]
  27. Kehoe P., Shoemaker WJ, Triano L., Hoffman J., Arons C. Opakovaná izolácia u novorodeneckých potkanov vyvoláva zmeny v správaní a uvoľňovaní dopamínu ventrálnej striatálnej dopaminázy v juvenilnom štádiu po podaní amfetamínu. Behav Neurosci. 1996, 110: 1435-1444. [PubMed]
  28. Koob GF, Nestler EJ. Neurobiológia drogovej závislosti. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1997, 9: 482-497. [PubMed]
  29. Kosten TA, Zhang XY, Kehoe P. Neurochemické a behaviorálne reakcie na kokaín u dospelých samcov potkanov s neonatálnou skúsenosťou izolácie. J. Pharmacol Exp Ther. 2005, 314: 661-667. [PubMed]
  30. Kosten TR, Jalali B, Steidl JH, Kleber HD. Vzťah manželskej štruktúry a interakcií k relapsu zneužívania opiátov. Am J zneužívanie alkoholu. 1987, 13: 387-399. [PubMed]
  31. Leyton M. Neurobiológia túžby: dopamín a regulácia nálady a motivačných stavov u ľudí. In: Kringelback ML, Berridge KC, redaktori. Potešenie z mozgu. New York, NY: Oxford University Press, Inc; 2010. s. 222 – 243.
  32. Liu Y, Aragona BJ, Young KA, Dietz DM, Kabbaj M, Mazei-Robison M., Nestler EJ, Wang Z. Nucleus accumbens dopamín sprostredkuje amfetamínom indukované poškodenie sociálnej väzby u monogamných druhov hlodavcov. Proc Natl Acad Sci US A. 2010: 107: 1217 – 1222. [Článok bez PMC] [PubMed]
  33. Mattson BJ, Williams S, Rosenblatt JS, Morrell JI. Porovnanie dvoch pozitívnych stimulačných stimulov: mláďat a kokaínu počas celého obdobia po pôrode. Behav Neurosci. 2001, 115: 683-694. [PubMed]
  34. McKittrick CR, Abercrombie ED. Mapovanie catecholamínu v rámci nucleus accumbens: rozdiely v bazálnom a amfetamínom stimulovanom efluxe norepinefrínu a dopamínu v škrupine a jadre. J Neurochem. 2007, 100: 1247-1256. [PubMed]
  35. Nestler EJ. Existuje spoločná molekulárna cesta pre závislosť? Nat Neurosci. 2005, 8: 1445-1449. [PubMed]
  36. Panksepp J, Knutson B, Burgdorf J. Úloha mozgových emocionálnych systémov v závislostiach: neuro-evolučná perspektíva a nový zvierací model „vlastnej správy“. Závislosť. 2002; 97: 459 - 469. [PubMed]
  37. Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM. Neuroplasticita v mezolimbickom systéme vyvolaná prirodzenou odmenou a následnou abstinenciou odmeny. Biol Psychiatria. 2010, 67: 872-879. [Článok bez PMC] [PubMed]
  38. Robinson TE, Becker JB. Trvalé zmeny v mozgu a správanie vyvolané chronickým podávaním amfetamínu: prehľad a hodnotenie zvieracích modelov amfetamínovej psychózy. Brain Res. 1986, 396: 157-198. [PubMed]
  39. Robinson TE, Kolb B. Zmeny v morfológii dendritov a dendritických spinov v nucleus accumbens a prefrontálnom kortexe po opakovanej liečbe amfetamínom alebo kokaínom. Eur J Neurosci. 1999, 11: 1598-1604. [PubMed]
  40. Schenk S, Robinson B, Amit Z. Podmienky bývania neovplyvňujú intravenózne podávanie amfetamínu. Pharmacol Biochem Behav. 1988, 31: 59-62. [PubMed]
  41. Schenk S, Lacelle G, Gorman K, Amit Z. Samopodávanie kokaínu u potkanov ovplyvnené environmentálnymi podmienkami: dôsledky pre etiológiu zneužívania drog. Neurosci Lett. 1987, 81: 227-231. [PubMed]
  42. Seip KM, Pereira M, Wansaw MP, Reiss JI, Dziopa EI, Morrell JI. Incentívna prevaha kokaínu v období po pôrode samice potkana. Psychofarmakológia (Berl) 2008, 199: 119 – 130. [Článok bez PMC] [PubMed]
  43. Schody DJ, Klein ED, Bardo MT. Účinky obohacovania životného prostredia na zánik a obnovenie samopodania amfetamínu a reakcie na sacharózu. Behav Pharmacol. 2006, 17: 597-604. [PubMed]
  44. Sved AF, Curtis JT. Aminokyselinové neurotransmitery v nucleus tractus solitarius: in vivo mikrodialýza. J Neurochem. 1993, 61: 2089-2098. [PubMed]
  45. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Wong C, Hitzemann R, Pappas NR. Zosilňujúce účinky psychostimulancií u ľudí sú spojené so zvýšením dopamínu v mozgu a obsadením receptorov D (2). J. Pharmacol Exp Ther. 1999, 291: 409-415. [PubMed]
  46. Vungkhanching M, Sher KJ, Jackson KM, Parra GR. Vzťah štýlu pripútanosti k rodinnej anamnéze alkoholizmu a porúch užívania alkoholu v ranom dospelosti. Drog Alkohol Depend. 2004, 75: 47-53. [PubMed]
  47. White NM, Chai SC, Hamdani S. Učenie prednosti morfínom podmienenej predvoľby: konfigurácia cue určuje účinky lézií. Pharmacol Biochem Behav. 2005, 81: 786-796. [PubMed]
  48. Yokel RA, Wise RA. Zvýšený tlak páky na amfetamín po pimozide u potkanov: dôsledky pre teóriu odmeny dopamínu. Science. 1975, 187: 547-549. [PubMed]
  49. Young KA, Gobrogge KL, Wang ZX. Úloha mezokortikolimbového dopamínu pri regulácii interakcií medzi drogami zneužívania a sociálneho správania. Neurosci Biobehav Rev. 2011a: 35: 498 – 515. [Článok bez PMC] [PubMed]
  50. Young KA, Liu Y, Gobrogge KL, Dietz DM, Wang H, Kabbaj M, Wang Z. Amfetamín mení správanie a expresiu mezokortikolimbického dopamínového receptora v monogamnej ženskej prérii vole. Brain Res. 2011b; 1367: 213-222. [Článok bez PMC] [PubMed]