J Neurosci. 2015 Nov 25; 35 (47):15523-38. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2970-15.2015.
Eisenhardt M1, Leixner S1, Luján R2, Spanagel R3, Bilbao A4.
abstraktné
Glutamátergický vstup v rámci mezolimbickej dopamínovej (DA) dráhy hrá rozhodujúcu úlohu vo vývoji návykového správania. Aj keď je to dobre známe pre niektoré drogy zneužívania, nie je známe, či sú glutamátové receptory v mezolimbickom systéme zapojené do sprostredkovania návykových vlastností chronického užívania alkoholu.
Tu sme hodnotili príspevok mezolimbických NMDAR a AMPAR pri sprostredkovaní reakcií na alkohol, vyvolaných environmentálnymi stimulmi a správaním relapsov pomocou štyroch indukovateľných mutantných myších línií, ktorým chýbajú gény glutamátového receptora Grin1 alebo Gria1 v neurónoch exprimujúcich DA transportér (DAT) alebo D1R. Najprv demonštrujeme nedostatok GluN1 alebo GluA1 v neurónoch exprimujúcich DAT alebo D1R v našich mutantných myších líniách pomocou štúdií kolokalizácie. Potom sme ukázali, že podjednotky receptorov GluN1 a GluA1 v rámci týchto neuronálnych subpopulácií sprostredkúvajú účinok deprivácie alkoholu, pričom nemajú žiadny vplyv na opätovné navodenie správania, ktoré je vyvolané alkoholom. Tieto výsledky sme ďalej farmakologicky potvrdili tak, že demonštrovali podobné zníženie účinku deprivácie alkoholu po infúzii NMDAR antagonistu memantínu do nucleus accumbens a ventrálnej tegmentálnej oblasti kontrolných myší a záchranu mutantného fenotypu prostredníctvom farmakologickej potenciácie aktivity AMPAR použitím aniracetamu. jaZáverom, dopamínové neuróny, ako aj D1R-exprimujúce stredne ostré neuróny a ich glutamátergické vstupy prostredníctvom NMDAR a AMPAR pôsobia v zhode, aby ovplyvnili reakcie na recidívu. Tieto výsledky poskytujú neuroanatomický a molekulárny substrát pre správanie relapsu a zdôrazňujú dôležitosť glutamátergických liekov pri modulácii správania pri recidíve.
VYHLÁSENIE O VÝZNAMI:
Tu poskytujeme genetický a farmakologický dôkaz, že glutamátové receptory v mezolimbickom dopamínovom systéme hrajú zásadnú úlohu pri relapse alkoholu. Použitím rôznych indukovateľných a miestne špecifických transgénnych myších modelov a experimentov farmakologickej validácie ukázali, že kritické podjednotky NMDAR a AMPAR exprimované buď v neurónoch dopamínu alebo neurónoch obsahujúcich dopamínový receptor D1 hrajú dôležitú úlohu v účinku deprivácie alkoholu (zvýšenie príjem alkoholu po období abstinencie), pričom nemá žiadny vplyv na opätovné navodenie reakcií na alkohol, ktoré sú vyvolané kontextom. Lieky zacielené na glutamátergickú neurotransmisiu selektívnou inaktiváciou týchto receptorov glutamátu môžu mať terapeutickú účinnosť.
;