Modulácia glutamatergického prenosu dopamínom: zameranie na Parkinsonovu, Huntingtonovu chorobu a závislosť (2015)

Prejsť na:

abstraktné

úvod

Dopamín (DA) je katecholamín, ktorý pôsobí ako neuromodulátor tým, že hrá dôležitú úlohu v motorických a kognitívnych funkciách, ako aj pri spracovaní odmien.

Naše hlavné chápanie prenosu DA vychádza zo štúdií systému DA midbrain, ktorý zahŕňa Substantia Nigra pars compacta (SNc-A9) a ventrálnu oblasť tegmentálu (VTA – A10). Prvý z nich je na začiatku nigrostriatálnej dráhy, kde DA neuróny vyčnievajú na dorzálne striatum a hrajú ústrednú úlohu pri kontrole jemných motorických funkcií. Namiesto toho neuróny DA v rámci VTA tvoria mezostriatálnu dráhu a vyčnievajú na ventrálne striatum (alebo Nucleus accumbens, NaC), ktoré zohrávajú dôležitú úlohu pri spracovaní odmien (Paillé et al., 2010; Tritsch a Sabatini, 2012). How formuje DA všetky tieto rôzne funkcie v mozgu? V obidvoch obvodoch pôsobí DA ako neuromodulátor regulujúci glutamatergické vstupy do hlavných neurónov, a teda riadi striatálny výstup. Viac ako 95% striatálnych neurónov je zastúpených neurónmi strednej ostnatosti (MSNs; Kreitzer, 2009) ktoré tvoria asymetrické synapsie s glutamatergickými projekciami a symetrickými kontaktmi na vstupoch DA. Preto aktivita DA neurónov a následné uvoľnenie DA v blízkosti synaptickej rázštepy rýchlo ovplyvňuje synaptický prenos, vnútornú excitabilitu a dendritickú integráciu. (Tritsch a Sabatini, 2012), čo čiastočne vysvetľuje rôzne funkcie DA v mozgu. Dôležité je, že DA môže modulovať glutamatergický prenos prostredníctvom konvergenčného účinku na MSN, pôsobením na D2-R, ktorý sa nachádza presynapticky na glutamatergických vstupoch alebo moduláciou excitačných vstupov na GABAergické a cholínergické interneuróny.

Ina druhej strane, niekoľko neurodegeneratívnych a neuropsychiatrických porúch, vrátane Parkinsonovej choroby, Huntingtonovej choroby a chorôb súvisiacich so závislosťami, vykazuje v striatu dereguláciu glutamátovej a DA signalizácie. V tomto prehľade sa zameriame na mechanizmy, ktoré sú základom modulácie glutamatergického prenosu pomocou DA v nigrostriatálnych a mezostriatálnych obvodoch (obrázok). (Figure11).

  

Obrázok 1

Nigrostriatálne a mezostriatálne obvody, Sagitálny pohľad na excitačné vstupy do nigrostriatálnych a mezostriatálnych obvodov.

Nigrostriatálny obvod

DA neuróny SNc sa premietajú do dorzálneho striata. Táto štruktúra je obývaná hlavne MSN, ktoré sú klasifikované do dvoch populácií podľa ich axonálnych projekcií a expresie DA receptora.

• MSN s obsahom DA receptora typu 1 (D1R) tvoria priamu cestu a posielajú svoje axóny do GABAergických výstupných jadier bazálnych ganglií, tvnútorný segment Globus Pallidus (GPi) a Substantia Nigra pars reticulata (SNr), ktoré zasielajú svoje afinity k motorickým jadrám talamu.
• MSN, ktoré obsahujú DA receptor typu 2 (D2R), tvoria nepriamu cestu a posielajú svoje axóny do vonkajšieho segmentu Globus Pallidus (GPe), ktorý zasa premieta do glutamatergických neurónov subtalamického jadra (STN). Neuróny STN potom posielajú svoje axóny do výstupných jadier bazálnych ganglií (GPi a SNr), kde vytvárajú excitačné synapsie na inhibičných výstupných neurónoch.

Aktivácia priamej a nepriamej dráhy má opačný účinok na pohyb:

1. aktivácia priamej dráhy inhibuje thalamokortikálne projekcie a vedie k aktivácii kortikálnych premotorických obvodov uľahčujúcich pohyby.
2. Aktivácia nepriamej dráhy namiesto toho inhibuje talamokortikálne projekčné neuróny, ktoré znižujú premotorický pohon a inhibujú pohyby (Kreitzer a Malenka, 2008).

• Je zaujímavé, že tento model bol nedávno napadnutý a navrhuje sa, aby tieto dve cesty boli štruktúrne a funkčne vzájomne prepojené (Dunah a Standaert, 2001; Calabresi a kol., 2014).

Tým, že DA pôsobí na D1R alebo D2R, rôzne moduluje aktivitu priamej a nepriamej dráhy tak, že reguluje excitabilitu MSN v striatu a riadi synaptickú plasticitu pri rôznych glutamatergických vstupoch. Väčšina glutamatergických aferentov na dorzálnom striatu pochádza z kôry a talamu. Zatiaľ čo kortikostriálne partnerstvá môžu niesť motorické a kognitívne informácie, thalamostriatal prenosy informácií pre výdatnosť a bdelosť (Huerta-Ocampo a kol., 2014). Napriek tomuto pohľadu kortikostranálne aj thalamostriatálne terminály tvoria synaptické kontakty s MSN D1 a D2 a konvergencia ich vstupov naznačuje, že sa podobne podieľajú na aktivácii MSN.

Zistili sa hlboké funkčné rozdiely v týchto dráhach, navrhovanie rozdielov synaptických funkcií závislých od vstupu (Smeal et al., 2008). Budúce štúdie sú potrebné na preskúmanie segregácie vstupov pre priame a nepriame striatálne dráhy a ich funkčné dôsledky.

Mezostriatálny okruh

Tento obvod pochádza z VTA, kde DA neuróny projektujú D1 a D2 MSN ventrálneho striata. Aj keď prítomnosť MSN D1 a D2 vo ventrálnom striatume je dobre preukázaná, existuje niekoľko dôkazov, ktoré ukazujú, že projekcie z NAc nemusia byť tak segregované ako pri dorzálnom striatume. Skutočne sa ukázalo, že MSN D1 aj D2 premietajú do ventrálneho pallidum, zatiaľ čo MSN D1 môžu priamo premietať aj do VTA (Lu et al., 1998; Zhou a spol., 2003; Smith a kol., 2013). Napriek týmto rozdielom je známe, že MSN D1 a D2 v NAc vykazujú rôzne elektrofyziologické vlastnosti (Paillé a kol., 2010; Pascoli a kol., 2011b, 2014b) a reagujú odlišne na stimuláciu VTA (Grueter a kol., 2010; Paillé a kol., 2010). Napriek tejto jasnej segregácii MSN obsahujúcich D1 a D2 je potrebné spomenúť existenciu malej populácie neurónov obsahujúcich D1R aj D2R (Matamales et al., 2009).

Podobne ako nigrostriatálny obvod DA moduluje a integruje glutamatergické synaptické vstupy z prefrontálnej kôry, amygdaly a hippocampu. Je zaujímavé, že pri rôznych excitačných vstupoch do MSN D1 a D2 boli opísané rôzne formy synaptickej plasticity, čo naznačuje, že na špecifické behaviorálne výsledky súvisiace s odmeňovaním sú potrebné špecifické vzorce neuronálnej aktivity zhodujúce sa s signálom DA (Paillé et al. 2010; Pascoli a kol., 2014b).

DA receptory a signálne dráhy

Prenos DA je sprostredkovaný proteínmi viažucimi proteín viažuci sa na guanínové nukleotidy (GPCR). Sú to metabotropné receptory so siedmimi transmembránovými doménami spojenými s G-proteínmi, ktoré vedú k tvorbe druhých poslov a aktivácii alebo inhibícii následných signalizačných kaskád. Aj keď doteraz bolo klonovaných päť rôznych DA receptorov, je možné ich klasifikovať do dvoch hlavných populácií podľa ich štruktúr a farmakologických vlastností: (a) receptory podobné D1 (D1 a D5), ktoré stimulujú produkciu cAMP; a (b) receptory podobné D2 (D2, D3 a D4), ktoré znižujú hladiny intracelulárneho cAMP. Schopnosť D1-podobných a D2-podobných receptorov modulovať v opačných smeroch koncentráciu cAMP, a teda následnú transdukciu signálu, závisí od ich interakcie so špecifickými G proteínmi.

Receptory podobné D1 sú najexprimovanejším DA receptorom v mozgu, sú lokalizované hlavne v prednom mozgu a v porovnaní s rodinou podobnou D2 majú vysoko konzervovanú sekvenciu (Tritsch a Sabatini, 2012). Väzba DA na receptory podobné D1 vedie k zvýšeniu aktivity adenylylcyklázy a následnému zvýšeniu hladín cAMP. Táto dráha indukuje aktiváciu proteínkinázy A (PKA) a fosforyláciu rôznych substrátov, ako aj indukciu okamžitej skorej génovej expresie, ktorá prispieva k celkovej odozve D1R (Beaulieu a Gainetdinov, 2011). DARPP-32 (DA a cAMP-regulovaný fosfoproteín, 32kDa) je jedným z najviac študovaných substrátov PKA aktivovaných DA a poskytuje mechanizmus na integráciu informácií do dopaminoceptívnych neurónov (Svenningsson et al., 2004). DARPP-1 reguluje prostredníctvom proteínovej fosfatázy-1 (PP-32) reguláciu neurónovej excitability a glutamatergického prenosu. Aktivácia dráhy cAMP / PKA / DARPP-32 skutočne zvyšuje otvorenie Ca2 + kanálov typu L podporujúcich prechod MSN na vyššiu úroveň excitability (Vergara a kol., 2003). Súčasne aktivácia tejto dráhy podporuje fosforyláciu AMPAR aj NMDAR, čím poskytuje mechanizmus priamej kontroly glutamatergického prenosu pomocou DA signalizácie (Snyder a kol., 1998, 2005).

Po aktivácii D2R existuje mnoho modulačných účinkov. Po prvé, tieto receptory sú spojené s Gi / o proteínmi a ich aktivácia negatívne moduluje signalizáciu cAMP, čím sa znižuje fosforylácia downstream proteínov (ciele PKA), ako je napríklad DARPP-32. Súčasne aktivácia D2R prostredníctvom Gpγ podjednotiek inhibuje Ca typu L²⁺ kanály a aktivuje dovnútra usmerňujúcu draslík naviazaný na G-proteín (K⁺) kanály (GIRK) spôsobujúce zníženie neuronálnej excitability a zníženie syntézy a uvoľňovania DA (Kebabian a Greengard, 1971). D2R sa navyše nachádzajú presynaticky na excitačných vstupoch, ktoré ovplyvňujú uvoľňovanie glutamátu, a na interneurónoch ChaT v striate, kde prispievajú k zníženiu uvoľňovania Ach (Surmeier et al., 2007).

Je zaujímavé, že DA má nižšiu afinitu k D1R v porovnaní s D2R, čo ukazuje na odlišný účinok na priamu a nepriamu dráhu počas tonického alebo fázového uvoľňovania DA. Skutočne sa navrhuje, že fázové uvoľňovanie aktivuje D1R na uľahčenie limbických vstupov, zatiaľ čo tonické uvoľňovanie obojsmerne aktivuje D2R na vstupoch PFC (Floresco a kol., 2003; Goto a Grace, 2005; Goto a kol., 2007). Je dôležité vziať do úvahy rôzne účinky DA na zmenu funkcií mozgových oblastí, ktoré prijímajú vstupy DA. Zmenená DA modulácia excitačných vstupov do týchto regiónov hrá dôležitú úlohu v patofyziológii mnohých neurologických porúch (Goto a kol., 2007).

DA modulácia NMDAR a AMPAR

DA moduluje fungovanie glutamatergickej synapsie pôsobením na rôznych úrovniach. Klasický pohľad ukazuje, že DA môže regulovať aktivitu ionotropných glutamátových receptorov so znížením odpovedí vyvolaných AMPAR a zvýšením odpovedí vyvolaných NMDAR. (Cepeda a kol., 1993; Levine a kol., 1996; Cepeda a Levine, 1998; Graham a kol., 2009). Najmä aktivácia D1R zvyčajne vedie k zosilneniu prúdov závislých od NMDAR, zatiaľ čo aktivácia D2R indukuje zníženie odpovedí závislých od AMPAR. Tento pohľad má kľúčový význam v striate, kde dopaminergné terminály tvoria synaptické kontakty na krku chrbtice MSN, zatiaľ čo hlava prijíma vstupy od glutamatergických terminálov (Surmeier et al., 2007).

Je zaujímavé, že NMDAR v kortikostriálnej synapsii vykazujú zvláštne črty. V skutočnosti, aj keď GluN2B predstavuje dominantnú regulačnú podjednotku exprimovanú v tejto oblasti mozgu (Dunah a Standaert, 2001), bolo navrhnuté, že NMDAR s obsahom GluN2A - ale nie GluN2B - indukujú depresiu synaptického prenosu, ktorá nezahŕňa aktiváciu kortikostiatálnych neurónov, ale skôr je sprostredkovaná NMDAR pri MSN synapsách (Schotanus a Chergui, 2008). Je zaujímavé, že nedávne správy naznačujú, že GluN2A a GluN2B podjednotky rozdielne prispievajú k glutamatergickému prenosu v striatálnych MSN (Paoletti et al., 2008; Jocoy a kol., 2011). Zatiaľ čo genetická delécia alebo farmakologická blokáda GluN2A zvyšuje potenciáciu sprostredkovanú D1R reakcií závislých od NMDAR, inhibícia GluN2B túto potenciáciu redukuje, čo naznačuje protiváhu ich príslušných funkcií. Okrem toho sa ukázalo, že GluN2A podjednotky prispievajú hlavne k odpovediam NMDA v D1-MSN, zatiaľ čo podjednotky GluN2B sa viac zapájajú do odpovedí NMDA v bunkách D2R (Paoletti et al., 2008; Jocoy a kol., 2011).

Niekoľko štúdií skúmalo účinok stimulácie D1R na obchodovanie s podjednotkami NMDAR na synaptickej membráne. Farmakologická aktivácia D1R zvyšuje povrchové hladiny NMDAR (Hallett a kol., 2006; Paoletti a kol., 2008) a lokalizáciu NMDAR vo frakcii synaptozomálnej membrány stimuláciou tyrozínkinázy Fyn (Dunah a kol., 2004; Tang a kol., 2007). Podrobnejšie sa ukázalo, že liečba agonistom D1R (SKF38393) vedie k významnému zníženiu NMDAR obsahujúcich GluN2A ak súbežnému zvýšeniu šírky hlavy chrbtice (Vastagh a kol., 2012). Je zaujímavé, že spoločná liečba kortikostranálnych rezov s antagonistom GluN2A (NVP-AAM077) a agonistom D1R zvýšila zväčšenie šírky hlavy dendritickej chrbtice pozorovanej iba pri samotnom SKF38393. Naopak, antagonista GluN2B (ifenprodil) blokuje akýkoľvek morfologický účinok vyvolaný aktiváciou D1 (Vastagh a kol., 2012). Na komplexné pochopenie špecifickej úlohy GluN2A- sú však stále potrebné ďalšie štúdie. vs, GluN2B obsahujúce NMDAR pri modulácii morfológie dendritickej chrbtice na striatálnych MSN.

BAC transgénne myši exprimujúce EGFP v bunkách pozitívnych na D1R a D2R (Valjent et al., 2009) bola nedávno použitá na starostlivú analýzu DA-dependentnej modulácie MSN v priamej a nepriamej dráhe (Cepeda et al., 2008). V súlade s predchádzajúcimi štúdiami korelácia D1R závislá modulácia glutamátmi vyvolaných reakcií korelovala s aktiváciou neurónov s priamou cestou. Naopak, redukcia glutamátmi vyvolaných reakcií závislých od D2R bola špecifická pre nepriamu dráhu (André et al., 2010). Navyše, najnovšie a pokročilé nástroje, ako sú optogenetika a sofistikované Ca²⁺ zobrazovanie ukázalo, že aktivácia receptorov D2 znižuje odozvy indukované NMDAR presynaptickou moduláciou uvoľňovania glutamátu (Higley a Sabatini, 2010).

Pozoruhodné je, že niekoľko štúdií opisujúcich koexistenciu D1R a NMDAR v striatálnych MSN synapsiách naznačuje prítomnosť možnej priamej molekulárnej interakcie medzi dvoma receptorovými systémami (Kung et al., 2007; Heng a kol., 2009; Kruusmägi a kol., 2009; Jocoy a kol., 2011; Vastagh a kol., 2012). Priamu interakciu medzi týmito dvoma receptormi pôvodne navrhol Lee et al. (2002), ktorý vykazoval koimunoprecipitáciu D1R s GluN1 / GluN2A podjednotkami NMDAR. Táto interakcia nie je statická, ale je znížená aktiváciou D1R (Lee et al., 2002; Luscher a Bellone, 2008). Okrem toho prerušenie interakcie D1R s NMDAR obsahujúcimi GluN2A interferujúcimi peptidmi je dostatočné na vyvolanie modulácie prúdov NMDAR, čo naznačuje priamu úlohu tejto väzby receptor-receptor pri prenose NMDA (Lee et al., 2002; Brown a kol., 2010). Tento problém je však komplikovanejší, pretože tak v striatálnych neurónoch, ako aj v transfekovaných bunkách HEK293, D1R priamo interaguje s podjednotkou GluN1 za vzniku konštitutívneho oligomérneho komplexu, ktorý sa prijíma do plazmatickej membrány prítomnosťou podjednotky GluN2B (Fiorentini et al., 2003). Táto interakcia navyše ruší internalizáciu D1R, čo je rozhodujúca adaptívna reakcia, ktorá sa bežne vyskytuje po stimulácii agonistom (Fiorentini et al., 2003).

Novšie štúdie použili živé zobrazovacie techniky s jedným rozlíšením s vysokým rozlíšením na skúmanie úlohy dynamickej interakcie medzi D1R a NMDAR pri hippocampálnych synapsiách (Ladepeche et al., 2013). Prevencia fyzickej interakcie medzi D1R a GluN1 interferujúcim peptidom je schopná úplne zrušiť synaptickú stabilizáciu D1R, čo naznačuje, že D1R sa dynamicky zachovávajú v glutamátergických synapsiách prostredníctvom mechanizmu vyžadujúceho interakciu s NMDAR (Ladepeche et al., 2013). Okrem toho prerušenie komplexu D1R / NMDAR zvyšuje synaptický obsah NMDAR prostredníctvom rýchleho laterálneho redistribúcie receptorov a uprednostňuje dlhodobú synaptickú potenciáciu (Ladepeche et al., 2013b). Najmä aktivácia D1R znižuje interakciu D1R / GluN1 v perisynaptických miestach a umožňuje laterálnu difúziu NMDAR do postsynaptickej hustoty, kde podporuje indukciu dlhodobej potenciácie (LTP; Argilli et al., 2008; Ladepeche a kol., 2013b).

Receptory DA typu D2 tiež interagujú s NMDAR. Pri postsynaptickej hustote tvoria D2R špecifický komplex s NMDAR prostredníctvom C-terminálnej domény GluN2B podjednotky (Liu a kol., 2006). Je zaujímavé, že DA stimulácia kokaínom (i) zvyšuje interakciu D2R / GluN2B; (ii) znižuje asociáciu CaMKII s GluN2B; (iii) znižuje CaMKII-dependentnú fosforyláciu GluN2B (Ser1303); a (iv) inhibuje prúdy sprostredkované NMDA receptorom v MSN (Liu a kol., 2006).

DA môže tiež modulovať aktivitu AMPAR, čo vedie k zníženiu odpovedí vyvolaných AMPAR (Cepeda et al., 1993; Levine a kol., 1996; Cepeda a Levine, 1998; Bellone a Lüscher, 2006; Engblom a kol., 2008; Mameli a kol., 2009; Brown a kol., 2010). Prvé štúdie uskutočňované v kultivovaných neurónoch ukázali, že aktivácia D1R v striatálnych MSN podporuje fosforyláciu AMPAR pomocou PKA, ako aj zosilnenie amplitúdy prúdu (Price a kol., 1999). Antagonisty D2R zvyšujú fosforyláciu GluR1 v Ser845 bez ovplyvnenia fosforylácie v Ser831 (Håkansson a kol., 2006). Rovnaký účinok sa pozoruje pri použití eticlopridu, selektívneho D2R antagonistu. Naopak, agonista D2R chinpirol znížil fosforyláciu GluR1 v Ser845 (Håkansson a kol., 2006). Modulácia DA receptorov je tiež schopná regulovať AMPAR obchodovanie na synaptických membránach. Najmä liečenie agonistom D1R vedie k zvýšeniu povrchovej expresie podjednotiek AMPA receptora (Snyder et al., 2000; Gao a kol., 2006; Vastagh a kol., 2012).

DA modulácia synaptickej plasticity

DA hrá dôležitú úlohu pri modulácii dlhodobých zmien synaptickej sily. Jednou z najlepšie charakterizovaných foriem synaptickej plasticity v striate je dlhodobá depresia (LTD). V dorzálnom a ventrálnom striatume si táto forma plasticity vyžaduje sprievodnú aktiváciu mGluR5 a vápnikových kanálov s napäťovým hradlom a je vyjadrená uvoľňovaním endokanabinoidov (eCB). eCB pôsobia retrográdne na svoje CB receptory a znižujú pravdepodobnosť uvoľňovania glutamátu (Robbe et al., 2002; Kreitzer a Malenka, 2005).

Zaujímavé je, tjeho forma LTD závisí od aktivácie D2R, ale či je sporné, či je vyjadrené iba pri glutamátergických vstupoch do MSN nepriamej dráhy dorzálneho striatu. Skutočne, zatiaľ čo eCB-LTD bol prvýkrát charakterizovaný v D2R MSN dorzálneho striata (Kreitzer a Malenka, 2007) bola táto forma plasticity opísaná v striatálnych neurónoch D1R aj DR2 priamych a nepriamych dráh u BAC transgénnych myší (Wang a kol., 2006). Jedným z možných vysvetlení expresie tejto formy LTD na MNS synapsiách, ktoré neexprimujú D2R, je to, že v oboch typoch buniek nie je závislosť indukcie LTD od D2R priama, ale skôr závisí od aktivácie D2R v cholinergných interneurónoch ( Wang a kol., 2006).

Dlhodobá potenciácia (LTP) pri excitačných vstupoch do MSN v dorzálnom a ventrálnom striatume je menej charakterizovaná a doteraz dostupné informácie sú ešte kontroverznejšie. v porovnaní so striatálnou LTD kvôli rôznym protokolom použitým na vyvolanie tejto formy plasticity rôznymi laboratóriami. V dorzálnom striate je indukcia LTP na D1 MSN závislá na D1R, zatiaľ čo v D2 MSN si rovnaká forma synaptickej plasticity vyžaduje aktiváciu adenozínu A2R (Shen a kol., 2008; Pascoli a kol., 2014). V priamej aj nepriamej dráhe vedie aktivácia D1R a A2R a súbežná aktivácia NMDAR k fosforylácii DARPP-32 a MAPK, ktoré sú zapojené do expresie LTP (Calabresi et al., 1992, 2000; Kerr a Wickens, 2001; Surmeier a kol., 2014). Protokol vysokofrekvenčnej stimulácie (HFS) vo ventrálnom striatume indukuje formu LTP, ktorá sa spolieha na aktiváciu D1R, ale nie D2R (Schotanus a Chergui, 2008b). Je zaujímavé, že predchádzajúca práca ukázala, že LTP je narušená tak antagonistami D1, ako aj D2, čo naznačuje, že táto forma LTP závisí od koncentrácie DA (Li a Kauer, 2004). Nedávna štúdia s použitím bunkovej identifikácie uviedla, že zatiaľ čo HFS-LTP je indukovaný v MSN D1 aj D2, táto forma LTP je blokovaná liečením kokaínom iba priamou cestou (Pascoli et al., 2011b). Autori charakterizovali mechanizmy indukcie a expresie tohto LTP, o ktorých sa uvádza, že sú závislé od NMDA a ERK dráhy. Budúce štúdie sú potrebné na preskúmanie mechanizmov tvoriacich základ LTP nepriamou cestou a na charakterizáciu tejto formy synaptickej plasticity vstupným špecifickým spôsobom.

Úloha DA v riadení striatálnej plasticity bola riešená analýzou mechanizmov Spike Time Dependent Plasticity (STDP) v dorzálnom striatume. V oboch MSN D1 a D2 synaptická plasticita dodržiava hebbské pravidlá. LTP sa skutočne indukuje, keď postsynaptické štiepenie nasleduje po synaptickej aktivite (pozitívne načasovanie), zatiaľ čo LTD sa uprednostňuje, keď je poradie obrátené (negatívne načasovanie). V porovnaní s inými synapsiami hrá DA v dorzálnom striatume dôležitú úlohu pri určovaní príznaku synaptickej plasticity. V priamej ceste vedie pozitívne načasovanie k LTP iba ​​vtedy, keď sú stimulované D1, inak to vedie k LTD. Namiesto toho negatívne načasovanie indukuje LTD, keď D1R nie sú stimulované. V nepriamej dráhe je signál D2 potrebný pre LTD, keď po postsynaptickom štiepení nasleduje synaptická stimulácia. Keď sú D2R blokované a A2R stimulované, rovnaký párovací protokol indukuje LTP (Shen a kol., 2008). Preto modulácia DA v dorzálnom striatume zaisťuje, že obojsmerná synaptická plasticita sa riadi hebbickými pravidlami. Na zistenie, či sa tieto pravidlá uplatňujú na všetky glutamatergické vstupy a na ventrálne striatum t, je potrebné ďalšie prešetrenieoo.

Parkinsonova choroba

Fyziopatológia Parkinsonovej choroby (PD) je spojená s rozšírenou degeneráciou neurónov uvoľňujúcich DA Substantia Nigra pars compacta (SNpc), so stratou DA dosahujúcou striatálne projektujúce neuróny (Obeso et al., 2010). Degenerácia nigrostriatálnej dopaminergnej dráhy vedie k významným morfologickým a funkčným zmenám v striatálnych neuronálnych obvodoch, vrátane modifikácií kortikostiatálnej glutamatergickej synaptickej architektúry (Sgambato-Faure a Cenci, 2012; Mellone a Gardoni, 2013) a následná strata striatálnej synaptickej plasticity (Calabresi et al., 2014). Veľmi elegantná štúdia preukázala asymetriu účinku DA denervácie na konektivitu striatonigrálnych a striatopallidných MSN (Day a kol., 2006). Deplécia DA vedie najmä k výraznému zníženiu dendritických chrbtíc a glutamatergických synapsií na striatopallidálnych MSN, ale nie na striatonigrálnych MSN (Day a kol., 2006).

Nedávno sa ukázalo, že odlišné stupne denervácie DA rozdielne ovplyvňujú indukciu a udržiavanie dvoch odlišných a opačných foriem kortikostiatálnej synaptickej plasticity (Paillé et al., 2010). Neúplná (približne 75%) nigrálna denervácia nemá vplyv na kortikostriálnu LTD v MSN, ktorá je však odstránená úplnou léziou. Tento výsledok naznačuje, že pre túto formu synaptickej plasticity je potrebná nízka, hoci kritická úroveň DA. Naopak, neúplná DA denervácia dramaticky mení udržiavanie LTP v MSN, čo demonštruje kritickú úlohu tejto formy synaptickej plasticity v skorých príznakoch motorického parkinsonizmu (Paillé et al., 2010). V dvoch rôznych modeloch PD Shen et al. (2008) ukázali, že v D2R-exprimujúcich MSN bol LTP indukovaný nielen obvyklým párovacím protokolom, ale tiež overeným protokolom, o ktorom je známe, že indukuje LTD. Naopak, v MSN exprimujúcich D1R protokol normálne indukujúci LTP vytvára robustnú formu LTD, ktorá bola citlivá na blok receptora CB1 (Shen a kol., 2008). Nerovnováha medzi nervovou aktivitou v priamej verzii nepriamej dráhe bola indikovaná ako hlavná udalosť spôsobujúca závažné motorické deficity pozorované u PD (Calabresi a kol., 2014). V modeloch PD e LTD-sprostredkovaná LTD chýba, ale je zachránená liečbou agonistom D2R receptora alebo inhibítormi degradácie eCB (Kreitzer a Malenka, 2007), čo indikuje eCB-sprostredkovanú depresiu synapsií s nepriamou cestou ako kritického hráča pri kontrole motorického správania v PD.

Bolo hlásené, že zmeny zloženia podjednotiek NMDAR pri synapsiách MSN udržujú túto zmenenú expresiu plasticity (Sgambato-Faure a Cenci, 2012; Mellone a Gardoni, 2013). Je známe, že NMDAR sa vyznačujú regulačnými podjednotkami GluN2A a GluN2B v MSN, pričom najčastejšie sú GluN2B (Dunah a Standaert, 2001). Najmä zmeny v pomere synaptických NMDAR GluN2A / GluN2B v striatálnych MSN korelujú s abnormalitami motorického správania pozorovanými v modeli potkanov PD (Picconi et al., 2004; Gardoni a kol., 2006; Mellone a Gardoni, 2013). Konkrétne boli hladiny GluN2B špecificky znížené v synaptických frakciách z plne lézovaných potkanov 6-OHDA v porovnaní s falošne operovanými potkanmi v neprítomnosti zmien GluN2A v rovnakých vzorkách (Picconi et al., 2004; Gardoni a kol., 2006; Paillé a kol., 2010). Okrem toho v modeli 6-OHDA PD potkany s čiastočnou léziou nigrostriatálnej dráhy (približne 75%) vykazovali dramatické zvýšenie imunofarbenia GluN2A pri synapsii bez akýchkoľvek modifikácií GluN2B (Paillé et al., 2010). Celkovo tieto údaje naznačujú zvýšený pomer GluN2A / GluN2B pri synapsiách MSN v rôznych štádiách denervácie DA v experimentálnych modeloch potkanov PD. V súlade s tým je bunkovo ​​priepustný peptid, ktorý interferuje s interakciou medzi GluN2A a lešenárskym proteínom PSD-95, schopný znížiť synaptické hladiny NMDAR obsahujúcich GluN2A a zachrániť fyziologickú kompozíciu NMDAR a synaptickú plasticitu v MSN (Paillé et al. , 2010). Stimulácia D1R systémovým podávaním SKF38393 normalizuje zloženie podjednotiek NMDAR a zlepšuje motorické správanie v modeli skorej PD, čím sa vytvára kritická väzba medzi špecifickou podskupinou DA receptorov a NMDAR a motorickými výkonmi (Paillé et al., 2010).

Celkovo možno povedať, že novo vznikajúci patofyziologický obraz ukazuje, že sila glutamatergických signálov z kortexu do striata by sa mohla dynamicky regulovať rôznym stupňom denervácie DA počas progresie choroby (obrázok). (Figure2) .2). V skutočnosti sú obojsmerné zmeny kortikostriálnej synaptickej plasticity kriticky kontrolované stupňom nigrálnej denervácie, ktorá ovplyvňuje endogénne hladiny DA a zostavením striatálnych NMDAR (Sgambato-Faure a Cenci, 2012).

  

Obrázok 2

Molekulárne a funkčné zmeny pri glutamatergickej synapsii pri Parkinsonovej a Huntingtonovej chorobe, Karikatúra ilustruje fyziologickú glutamatergickú kortikostriálnu synapsu (ľavý panel) a molekulárne a funkčné zmeny v DA a NMDA. ...

Huntingtonova choroba

Huntingtonova choroba (HD) je progresívne neurodegeneratívne ochorenie, ktoré sa vyznačuje chorea, kognitívnym poklesom a psychiatrickými poruchami. Zmeny v hladinách DA a DA receptorov v mozgu prispievajú k klinickým príznakom HD (lúče, 1980; Richfield a kol., 1991; Garrett a Soares-da-Silva, 1992; van Oostrom a kol., 2009). Konkrétne časovo závislé modifikácie DA signalizácie korelujú s dvojfázovými zmenami aktivity glutamatergickej synapsie (Cepeda a kol., 2003; Joshi a kol., 2009; André a kol., 2011). V súlade s touto dvojfázovou aktivitou Graham a kol. (2009) preukázali, že citlivosť na excitotoxicitu závislú od NMDAR v HD myšacích modeloch korelovala so závažnosťou ich symptomatického štádia. Na jednej strane vykazujú myši HD v ranom veku zvýšenú citlivosť na excitotoxické udalosti závislé od NMDAR v porovnaní so zvieratami divokého typu. Na druhej strane staré symptomatické HD myši sú odolnejšie voči neurotoxicite závislej od NMDA (Graham a kol., 2009).

Dysfunkcia a strata striatálnych MSN predstavujú hlavný neuropatologický znak choroby (Martin a Gusella, 1986). Aj keď mechanizmy, ktoré vysvetľujú selektívnu degeneráciu MSN v HD, sa nezaoberali, niekoľko správ korelovalo abnormálne fungovanie dopaminergného a glutamatergického prenosu s indukciou striatálnej smrti MSN (Charvin et al., 2005; Fan a Raymond, 2007; Tang a kol., 2007).

V niekoľkých štúdiách bolo hlásené zníženie D1R a D2R v striate z postmortemových HD mozgov (Joyce a kol., 1988; Richfield a kol., 1991; Turjanski a kol., 1995; Suzuki a kol., 2001). Okrem toho bola v HD myších modeloch opísaná významná zmena hustoty a funkcie D1R a D2R v striate (Bibb a kol., 2000; Ariano a kol., 2002; Paoletti a kol., 2008; André a kol., 2011b). Štúdie vykonané v knock-in HD striatálnych bunkách ukázali, že mutantný huntingtin zvyšuje smrť striatálnych buniek prostredníctvom aktivácie D1R, ale nie D2R (Paoletti et al., 2008). Najmä predbežné ošetrenie pomocou NMDA zvýšilo D1R indukovanú bunkovú smrť mutantných, ale nie divokých typov buniek, čo naznačuje, že NMDAR zosilňuje zraniteľnosť buniek HD striatalu voči DA toxicite (Paoletti et al., 2008). Je zaujímavé, že aberantná aktivita Cdk5 sa podieľa na zvýšenej citlivosti HD striatálnych buniek na DA a glutamátové vstupy (Paoletti et al., 2008). V súlade s týmito údajmi Tang a kol. (2007) uviedli, že glutamát a DA pôsobia synergicky na vyvolanie zvýšeného Ca²⁺ a indukovať apoptózu MSN u HD myší. Tieto účinky sú opäť selektívne sprostredkované D1R a nie D2R (Tang et al., 2007). Bola však predložená úloha D2R pri sprostredkovaní degenerácie MSN (Charvin et al., 2005, 2008), čím sa zvyšuje hypotéza, že tak aktivácia D1R, ako aj D2R, by mohla prispieť k toxicite závislej od glutamátu / DA. Nedávno André a kol. (2011b) ukázali, že v skorom štádiu sa uvoľňovanie glutamátu zvýšilo na bunky D1R, zatiaľ čo u HD myší sa nezmenilo na bunky D2R. Najmä v neskorom štádiu bol prenos glutamátu znížený iba na bunky D1R. Celkovo táto štúdia naznačuje, že v bunkách D1R sa vyskytuje viac zmien ako v bunkách D2R v presymptomatickom aj symptomatickom veku. Nakoniec, v súlade s touto štúdiou, Benn a kol. (2007) ukázali, že percento buniek pozitívnych na D2R sa nemení fenotypom ani vekom. Je však potrebné vziať do úvahy, že tieto výsledky predstavujú jasný rozpor so skorými štúdiami naznačujúcimi vyššiu zraniteľnosť D2R v HD (Reiner a kol., 1988; Albin a kol., 1992). Preto sú potrebné ďalšie štúdie na úplnú charakterizáciu a pochopenie zmien D1R verzus D2R v HD.

Zmeny v synaptickej vs. mimosynaptickej lokalizácii NMDAR sú tiež rozhodujúce pre prežitie neurónov v HD (Levine et al., 2010). Najmä selektívne zvýšenie striatálnych GluN2B obsahujúcich NMDAR v spojení so skorým zvýšením extrasynaptickej signalizácie NMDAR bolo opísané v rôznych zvieracích modeloch HD (Zeron a kol., 2004; Milnerwood a kol., 2010). Okrem toho excitotoxicita sprostredkovaná NMDAR obsahujúcimi GluN2B zhoršila selektívnu degeneráciu MSN v modeli knockin HD (Heng a kol., 2009).

Zdá sa, že krížová komunikácia DA a glutamátu má kľúčovú úlohu aj pri aberantnej synaptickej plasticite, ktorá sa pozoruje na zvieracích modeloch s vysokým rozlíšením. LTP závislý na DA, ale nie LTD, je v dorzálnom striatu redukovaný v myšacom modeli HD R6 / 2 (Kung et al., 2007; figúra Figure2) .2). Je zaujímavé, že deficity v LTP a krátkodobá plasticita pozorované na zvieracích modeloch HD sa zvrátia ošetrením agonistom D1R SKF38393 (Dallérac a kol., 2011).

Závislosť

Drogovo vyvolaná synaptická plasticita glutamátergických synapsií v mezokortikoidickom systéme sa do značnej miery zapája do návykových návykov. (Luscher a Bellone, 2008) naNd DA neuróny VTA sú bodom konvergencie, pri ktorom návykové lieky môžu meniť mozgové obvody (Brown a kol., 2010). Synaptická plasticita vyvolaná liečivom bola charakterizovaná excitačným vstupom do DA neurónov VTA 24 h po jednorazovej injekcii návykových liekov (Ungless et al., 2001; Bellone a Lüscher, 2006; Mameli a kol., 2007; Yuan a kol., 2013). Je zaujímavé, že je indukovaná aktiváciou D1 / D5R a NMDAR (Ungless et al., 2001; Argilli a kol., 2008) a je vyjadrená inzerciou NMDAR obsahujúcich GluN3A (Yuan a kol., 2013) a AMPARs bez GluA2 (Bellone a Lüscher, 2006). Okrem toho sa ukázalo, že redistribúcia glutamatergických receptorov indukovaných kokaínom vo VTA závisí od účinku kokaínu na DA transportéri (DAT) a že samotná aktivita neurónov DA je dostatočná na vyvolanie synaptickej plasticity vyvolanej liečivami na glutamatergických synapsiách (Brown) a kol., 2010). Signalizácia D1 vo VTA je nevyhnutná pre tieto úpravy naznačujúce, že konvergencia DAergickej / glutamatergickej signalizácie vo VTA modifikuje obvod na synaptickej úrovni.

Je zaujímavé, že redistribúcia glutamatergického prenosu v VTA je prípustná na vyjadrenie plasticity vyvolanej liekom v NAc a následné návykové správanie. Skutočne, delécia GluN1 selektívne v DA neurónoch VTA ruší ako plasticitu vyvolanú kokaín v NAc (Engblom et al., 2008) a zabrániť opätovnému zavedeniu samopodania (Mameli et al., 2009).

V NAc konvergencia DA a glutamátu po expozícii kokaínu prispieva k návykovým správaním uľahčením obchodovania s AMPAR pri určitých glutamatergických vstupoch. Prvé štúdie zistili, že stimulácia D1R zvyšuje povrchovú expresiu GluA1 prostredníctvom aktivácie PKA, čo podporuje ďalšiu synaptickú plasticitu závislú od NMDA (Sun et al., 2005, 2008; Gao a kol., 2006). Nedávno sa preukázala úloha obchodovania s AMPAR v synaptickej plasticite vyvolanej drogami a jej súvislosť s adaptáciou správania. Vskutku, inzercia AMPAR bez GluA2 (homomérna GluA1) sa ukázala tak po inkubácii kokaínovej túžby, ako aj pri podávaní kokaínu pri excitačnom vstupe do MSN v NAc (Conrad a kol., 2008; Lee a kol., 2013; Ma a kol., 2014; Pascoli a kol., 2014b; figúra Figure3) .3). Hoci tieto štúdie ukazujú určité nezrovnalosti týkajúce sa bunkovej a vstupnej špecifickosti Ca²⁺ priepustná inzercia AMPAR, odstránenie týchto receptorov je účinnou metódou na odvrátenie návykových návykov (Loweth et al., 2014; Pascoli a kol., 2014b). Celkovo tieto štúdie naznačujú, že expresia návykových návykov závisí od konvergencie signálu DA / glutamát a následných zmien v účinnosti a kvalite excitačného synaptického prenosu.

  

Obrázok 3

Synaptické zmeny pri glutamátergických synapsiách počas hľadania kokaínu, Karikatúra ilustruje fyziologické glutamatergické kortikostriálne a hippocampastriatálne synapsie (ľavý panel) a synaptické zmeny pri excitačných synapsiách na MSN počas ...

Aké sú mechanizmy, ktoré sú základom interakcií medzi glutamátom a DA systémom v NAc pri drogovej závislosti? Mnoho štúdií preukázalo, že rôzne behaviorálne a molekulárne reakcie indukované kokaínom sa spoliehajú na interakciu D1R-NMDAR, ktorá reguluje aktivitu dráh ERK a kontroluje expresiu génu, plasticitu a správanie génov (Girault a kol., 2007; Bertran-Gonzalez a kol., 2008; Pascoli a kol., 2014). Je zaujímavé, že kokaínom indukovaná aktivácia dráhy ERK je obmedzená na D1 MSN a závisí od sprievodnej aktivácie D1 a NMDAR. Okrem toho priama blokáda signalizácie ERK indukovaná kokaínom bráni expresii preferovaného kondicionovaného miesta (CPP; Valjent et al., 2000), lokomotorická senzibilizácia (Valjent et al., 2006) a synaptickú plasticitu vyvolanú liečivom (Pascoli et al., 2011b; Cahill a kol., 2014). Na potvrdenie úlohy interakcie DA / glutamát pri kokaínom indukovanej aktivácii ERK sa tiež ukázalo, že nepriama inhibícia dráhy ERK blokuje návykové správanie. Kokaín aktivuje tyrozínkinázu Fyn, ktorá fosforyláciou GluN2B potencuje Ca²⁺ prítok cez NMDAR a aktivuje signalizáciu ERK. Je zaujímavé, že inhibícia Fyn inhibuje kokaínom indukovanú aktiváciu ERK, zatiaľ čo inhibícia NMDAR obsahujúcej GluN2B zhoršuje lokomotorickú senzibilizáciu a CPP (Pascoli et al., 2011). Blokáda downstream dráh D1 / GluN1, aj keď zachováva individuálnu signalizáciu, blokuje tak potenciáciu Ca indukovanú D1om.²+ príliv cez NMDAR a aktiváciu ERK. V dôsledku toho je narušená behaviorálna senzibilizácia (Cahill a kol., 2014).

Závery

Funkčné interakcie medzi DA a glutamátovými receptormi modulujú neuveriteľnú škálu funkcií v mozgu a ak sú abnormálne, prispievajú k početným poruchám centrálneho nervového systému. Najmä integrovaný krížový rozhovor medzi DA a glutamátovými receptormi hrá kľúčovú úlohu pri motorickej kontrole, poznávaní a pamäti, neurodegeneratívnych poruchách, schizofrénii a návykových návykoch. V súlade s tým sa uskutočnilo veľké množstvo štúdií opísaných v tomto prehľade zameraných na pochopenie molekulárnych a funkčných mechanizmov koordinujúcich funkcie glutamátových a DA receptorov. Dúfajme, že úplná znalosť dysregulácie glutamátu a DA signalizácie ako u Parkinsonovej choroby, Huntingtonovej choroby a chorôb súvisiacich so závislosťou by mohla predstavovať prvý krok k identifikácii a vytvoreniu nových terapeutických prístupov k týmto mozgovým poruchám.

Vyhlásenie o konflikte záujmov

Autori vyhlasujú, že výskum bol vykonaný bez obchodných alebo finančných vzťahov, ktoré by mohli byť interpretované ako potenciálny konflikt záujmov.

Referencie