Predné Neurosci. 2015 Mar 18; 9: 86. doi: 10.3389 / fnins.2015.00086. eCollection 2015.
Terbeck S1, Akkus F2, Chesterman LP3, Hasler G2.
abstraktné
V tomto prehľade prinášame prehľad zapojenia aktivity a hustoty metabotropného glutamátového receptora 5 (mGluR5) do patologickej úzkosti, porúch nálady a závislosti. Konkrétne popíšeme štúdie mGluR5 u ľudí, pri ktorých sa použila pozitrónová emisná tomografia (PET) a výsledky sa skombinovali s predklinickým výskumom na zvieratách. Tento kombinovaný pohľad na rôzne metodologické prístupy - od základných neurobiologických prístupov k ľudským štúdiám - by mohol poskytnúť komplexnejší a klinicky relevantnejší pohľad na funkciu mGluR5 v duševnom zdraví ako samotný pohľad na predklinické údaje. Rovnako preskúmame súčasné výskumné údaje o mGluR5 podľa kritérií Research Domain Criteria (RDoC). Najskôr sme našli dôkazy o abnormálnej glutamátovej aktivite týkajúcej sa systémov pozitívnej a negatívnej valencie, ktoré by naznačovali, že antagonistická intervencia mGluR5 má výrazné anti-návykové, antidepresívne a anxiolytické účinky. Po druhé, existujú dôkazy, že mGluR5 hrá dôležitú úlohu v systémoch sociálneho fungovania a reakcie na sociálny stres. Nakoniec dôležitá úloha mGluR5 v homeostáze spánku naznačuje, že tento glutamátový receptor môže hrať dôležitú úlohu v doméne vzrušenia a modulačných systémov RDoC. Glutamát sa predtým väčšinou skúmal v štúdiách na iných ľuďoch, avšak počiatočný klinický výskum PET u ľudí teraz podporuje aj hypotézu, že sprostredkovaním mozgovej excitability, neuroplasticity a sociálneho poznania môže abnormálna aktivita metabotropnej glutamátu predisponovať jednotlivcov k širokému spektru psychiatrických problémov.
úvod
Glutamát je primárny excitačný neurotransmiter v mozgu a mnohí výskumníci navrhli, že hrá významnú úlohu v rôznych psychických a zdravotných stavoch. Výskumníci často spomínajú možnosť vývoja farmakologickej liečby založenej na ionotropnej alebo metabotropnej glutamátovej liečbe pre mnohé psychiatrické poruchy vo forme buď agonistov alebo antagonistov. Poznatky o glutamátergickom systéme v poslednom desaťročí značne pokročili, čo je výsledkom technologického pokroku v oblasti zobrazovania receptorov a vysielačov u ľudí. Aj keď existuje veľký počet experimentálnych štúdií o glutamátovej intervencii pri rôznych psychiatrických poruchách, je nedostatok systematických prehľadov zameraných na kombinovanie výsledkov predklinických štúdií na zvieratách s inými neurovedeckými metódami, ako je ľudská pozitrónová emisná tomografia (PET). , V porovnaní s predchádzajúcimi hodnoteniami (Swanson a kol., 2005; Pittenger a kol., 2006; Kalivas, 2009; Brennan a kol., 2012; Luykx a kol., 2012; Riaza Bermudo-Soriano a kol., 2012), tento prehľad skúma humánne štúdie, väčšinou PET výskum, a kombinuje tieto výsledky s predklinickými nálezmi.
Pozitrová emisná tomografia (PET)
PET je nukleárna, citlivá a neinvazívna lekárska zobrazovacia technika používaná na zobrazovanie distribúcie, koncentrácie a funkcie receptora. Na identifikáciu ľudských mozgových receptorov je potrebné vyvinúť rádioaktívne označené receptorové ligandy (indikátory). Skener detekuje gama žiarenie emitované indikátorom, ktorý je zavedený do tela. Ukazovateľ mGluR5 PET vhodný na štúdie na ľuďoch bol úspešne vyvinutý na Inštitúte Paula Scherrera (PSI) vo Villigene vo Švajčiarsku a Švajčiarskom federálnom technologickom inštitúte (ETH) v švajčiarskom Zürichu. ABP688 je nekompetitívny a vysoko selektívny antagonista, ktorý sa viaže na alosterické miesto mGluR5. 11C-ABP688 vykazoval vysokú selektivitu pre mGluR5 a vysokú absorpciu v mozgových oblastiach bohatých na receptory. Prvý opis týchto charakteristík 11C-ABP688 u zvierat bol predtým publikovaný (Ametamey a kol., 2006). Boli pozorované sľubné výsledky zo štúdií uskutočnených na potkanoch, ktoré používajú beta-sondu na odhadnutie kinetiky tohto indikátora. Okrem toho, keď sme vykonali prvú štúdiu PET u ľudí na odhadnutie kinetiky u ľudí (Ametamey a kol., 2006) sme zistili výsledky porovnateľné s výsledkami zistenými v štúdiách na potkanoch (Soares a zákon, 2009). U zdravých dobrovoľníkov a psychiatrických pacientov sme úspešne použili vyvinutý indikátor na výskum mGluR5u. PET techniky poskytujú informácie o relatívnej hustote receptorov v skúmanej oblasti mozgu. Neexistujú žiadne informácie týkajúce sa koncentrácie neurotransmitera (tj či vysoká hustota receptorov môže viesť k zvýšenému alebo zníženému pôsobeniu neurotransmiterov alebo môže byť dôsledkom zvýšenej alebo zníženej aktivity neurotransmitera). Výskum PET poskytuje informácie týkajúce sa abnormalít na úrovni receptorov u živých ľudských pacientov, a tak pomáha hodnotiť, ktoré receptory by mali byť cielené pomocou farmaceutickej liečby. Naopak poskytuje magnetická rezonančná spektroskopia (MRS) in vivo biochemické informácie o vyšetrenom tkanive (\ tHasler a kol., 2009) a tak poskytuje informácie o relatívnom množstve metabolitu glutamátu u skupín pacientov. Zistenia z výskumu PET a MRS môžu poskytnúť ďalšie dôkazy predklinických štúdií na zvieratách. Výskum na zvieratách je najmodernejšou metódou predklinického výskumu. Boli stanovené rôzne zvieracie modely psychiatrických stavov. Štúdie na zvieratách umožňujú testovanie mechanických modelov a testovanie nových liekov v týchto modeloch, aby sa znížilo potenciálne poškodenie ľudí. Jednou z nevýhod pre výskum zvierat v psychiatrii by však mohlo byť vytvorenie vhodných zvieracích modelov pre rôzne psychiatrické stavy, konkrétne podmienky, ktoré zahŕňajú vnútorné alebo jedinečné kognitívne aspekty človeka, môžu viesť k problémom. Nové liečivo, ktoré vykazuje zlepšenie v správaní na zvieratách, teda nemusí pomôcť vnútorným psychologickým aspektom psychiatrického stavu.
Príspevok tak preskúma, či zistenia z predklinického výskumu na zvieratách a ľudského psychiatrického výskumu PET tvoria súvislý pohľad na zapojenie mGluR5 do duševných porúch. Tento prehľad sa bude zaoberať iba aktivitou mGluR5, pretože pre tento typ receptora sú dostupné rozsiahle údaje o ľudskom tele. mGluR5 prináša sľubný cieľ pre vývoj liekov, pretože PET indikátor môže merať väzbu mGluR5 u ľudí, čím poskytuje ďalší pohľad na jeho funkcie u ľudí. Výskum skutočne ukázal, že lieky zamerané na receptory metabotropnej glutamátovej skupiny I patria medzi najsľubnejšie látky, ktoré sa v súčasnosti vyvíjajú na liečbu psychiatrických stavov (Krystal a kol., 2010).
V tomto prehľade začíname stručným úvodom do systému glutamátu a mGluR5u a potom pokračujeme v hodnotení zapojenia mGluR5 do úzkosti a porúch nálady a závislosti porovnaním predchádzajúcich predklinických štúdií s nedávnymi štúdiami PET. Potom popíšeme prístup, ako by intervencie založené na mGluR5 mohli byť účinné tým, že by prispeli k zmenám vo vzdelávaní a sociálnom fungovaní a znížili excitabilitu v rôznych oblastiach mozgu.
Glutamatergický systém a mGluR5
Glutamát reguluje funkciu centrálneho nervového systému pôsobením ionotropných a metabotropných receptorov. Intenzívne sa skúmalo zapojenie glutamátu do rôznych psychiatrických a zdravotných stavov. Skoršie práce sa však väčšinou zameriavali na ionotropné glutamátové receptory. Na rozdiel od rýchleho a priameho pôsobenia ionotropných receptorov tieto tri skupiny metabotropných (mGlu) receptorov modifikujú neuronálnu aktivitu prostredníctvom signalizácie spojenej s G-proteínom. Skupiny mGluR sa odlišujú svojimi farmakologickými a intracelulárnymi signálnymi vlastnosťami. mGluR5, ktorý bol prvýkrát klonovaný u zvierat v 1992 a o niekoľko rokov neskôr u ľudí, patrí do skupiny I metabotropných receptorov (Olive, 2005). Jeho činnosti sú prevažne vzrušujúce (Meldrum, 2000). Cleva a Olive (2011) opísali silné väzby a interakcie receptorov medzi mGluR5 a NMDA receptorom, čo naznačuje, že mGluR5 môže byť tiež značne zapojený do sprostredkovania neurálnej plasticity, ako aj procesov učenia a pamäti. Okrem toho existuje určitý dôkaz, že aktivácia mGluR5 zvyšuje GABA, najmä v nucleus accumbens (Hoffpauir a Gleason, 2002). Preto sa predpokladá, že aktivita metabotropného glutamátového receptora môže modulovať excitačné a inhibičné (GABA) signálne dráhy. Vysoká hustota receptora mGluR5 bola identifikovaná primárne v oblastiach predného mozgu, striatu a limbických oblastiach vrátane amygdaly a hippokampu (Swanson a kol., 2005). Využitie pokročilých molekulárno-biologických techník na stanovenie mRNA mGluR5 mRNA v mozgu hlodavcov určilo, že oblasti čuchovej bulvy, dorzálneho striata, nucleus accumbens, laterálneho septu a hipokampu vykazujú najvyššie hladiny expresie mGluR5 (Abe a kol., 1992) (Pozri obr. \ T 1).
OBRÁZOK 1
Obrázok 1. Lokalizácia mGluR5 mRNA u dospelých a potkaních mozgov 6-day-u \ t in situ hybridizácia, Negatívne filmové obrazy sagitálnej časti mozgu dospelého potkana (A) a mozog potkana 6-deň (B) Sú zobrazené. OB, hlavné čuchové jadro; Acnucleus accumbens; Tučuchový tuberkul; Ststriatum; Hihipokampus; Ssubikulum; Cx, mozgová kôra; LSlaterálne septálne jadro; ICinferior colliculus; Cbmozgová kôra; Spspinálne trigeminálne jadro; T, talamus; VMHventromediálne jadro hypotalamu. Mierka, 4 mm. z Abe a kol. (1992), Poznámka: obrázok a jeho legenda sú reprodukované so súhlasom.
Zistilo sa, že pre-synaptické receptory mGluR5 sa zúčastňujú regulácie synaptickej plasticity a zmien v excitabilite neurónov na udržanie homeostázy (Schoepp, 2001). Dôležité je, že významná expresia mGluR5 môže byť stanovená v prenatálnej fáze GN (9 Gestational Week) (GW) (Boer a kol., 2010). Expresia mGluR5 bola navyše oveľa vyššia u mladších zvierat ako u dospelých (Romano et al., 1996), čo naznačuje, že včasná intervencia zameraná na mGluR5 môže mať preventívne účinky pri poruchách neurologického vývoja.
Vzhľadom na svoje funkcie v rôznych neuronálnych procesoch, hrubé abnormality v systéme glutamátu vedú k ťažkému neurologickému poškodeniu (napr. Záchvatová porucha), zatiaľ čo menšie zmeny môžu prispieť k rôznym psychiatrickým stavom (Yüksel a Öngür, 2010). Úsilie vyvinúť lieky, ktoré selektívne cielia mGluR5, sa začalo v neskorých 90s. Doteraz boli vyvinuté rôzne mGluR5 agonisty a antagonisty (pozri Lea a Faden, 2006 ďalšie informácie týkajúce sa špecifického vývoja liekov). Napríklad 3- [2-metyl-1,3-tiazol-4yl] etinyl] pyridín (MTEP) je vysoko selektívny a účinný nekompetitívny antagonista mGluR5 receptora, ktorý dosahuje plnú obsadenosť receptora 1 h po injekcii u potkanov dávkou 10 mg / kg (Anderson a kol., 2003). stôl 1 poskytuje prehľad niektorých liekov mGluR5 používaných u zvierat a liekov, ktoré boli predtým použité v počiatočných klinických štúdiách u ľudí.
TABUĽKA 1
Tabuľka 1. Výber liečiv pôsobiacich na mGluR5.
Psychiatrické poruchy a intervencie na báze glutamátu u ľudí
Psychiatrické poruchy sú veľmi heterogénne a spoločná choroba je bežná. Bežné psychiatrické farmakologické liečby sú však založené na relatívne malom počte patofyziologických mechanizmov, napríklad na zvýšení dostupnosti monoamínu v úzkosti a depresii. Existuje preto naliehavá potreba zlepšiť a urýchliť psychiatrickú liečbu a farmakologická intervencia založená na metabotropnom glutamáte je v tomto ohľade sľubným vývojom (Agid a kol., 2007).
Väčšina štúdií u ľudí sa uskutočnila na prípadoch syndrómu Fragile X (FXS). MGluR5 teória FXS predpokladá, že nedostatok krehkého X mentálneho retardačného proteínu (FMRP) vedie k nadmernej glutamátergickej signalizácii prostredníctvom mGluR5 (Bear a kol., 2004). To vedie k zvýšeniu lokálnej translácie mRNA na synapse, pretože FMRP nie je prítomný na reguláciu procesu. Nakoniec to oslabuje synapsiu a vedie k zvýšenému počtu dlhších nezrelých dendritických spinov, čo by mohlo vysvetliť intelektuálnu poruchu, ktorá sa nachádza u pacientov s FXS. Toto postihnutie je spojené s príznakmi nálady a úzkosti a typicky sa prejavuje znakmi, ktoré sú bežné pri poruche autistického spektra, vrátane oneskorenia vo vývoji reči a jazyka, zhoršenej teórie mysle a zhoršeného sociálneho a emocionálneho spracovania, ako aj opakovaného správania (Garber a kol., 2008). Predbežné a nepriame dôkazy, že antagonista mGluR5 môže zlepšiť sociabilitu vo FXS (Burket a kol., 2014) vyjadruje nádej, že lieky zamerané na mGluR5 môžu byť klinicky používané v prevládajúcich psychiatrických stavoch spojených so zhoršenými systémami sociálnych procesov, ako je autizmus, schizofrénia a depresia. Okrem toho pozorovateľný fenotyp opakovaného správania vo FXS by mohol naznačovať spoločnú patofyziológiu medzi inými psychiatrickými poruchami, ako je obsedantno-kompulzívna porucha (OCD) a závislosť.
Hoci došlo k zvýšeniu vedeckých poznatkov a výskumu mGluR5, úsilie v oblasti vývoja liekov bolo relatívne neúspešné (Agid a kol., 2007). Lieky, ktoré sa zameriavajú na ionotropné receptory, zvyčajne produkujú množstvo vedľajších účinkov a súčasné stratégie vývoja liekov zatiaľ nevytvorili selektívne ciele pre ionotropné receptory, ktoré by mohli znížiť potenciálne vedľajšie účinky. Antagonisty ionotropného receptora napríklad spôsobujú vedľajšie účinky u ľudí, ktoré zahŕňajú zhoršenie pamäti, psychotické epizódy a mŕtvice (Swanson a kol., 2005). Nepriaznivé vedľajšie účinky sa môžu vyskytnúť, pretože ionotropné glutamátové receptory majú všadeprítomnú distribúciu, zatiaľ čo metabotropné receptory sú nerovnomernejšie a selektívnejšie distribuované (Krystal a kol., 2010). Výsledkom je, že nedávny vývoj liekov sa zameral na zlúčeniny zamerané na metabotropné receptory za predpokladu, že takéto lieky budú spojené s menšími vedľajšími účinkami ako tie, ktoré sa viažu na rýchlo pôsobiace ionotropné receptory.
V nasledujúcich častiach budeme skúmať dôkazy z humánnych PET štúdií týkajúcich sa účasti mGluR5 na poruchách nálady a závislosti a porovnávať tieto zistenia so štúdiami na zvieratách. Okrem toho popíšeme niektoré miesta mozgu pre aktivitu mGluR5 u ľudí a nakoniec navrhneme prístup, ako by mohla byť priama a nepriama aktivita mGluR5 zapojená do psychiatrických syndrómov u ľudí.
mGluR5, Patologická úzkosť a poruchy nálady
Patologická úzkosť
Patologická úzkosť sa vyskytuje pri úzkostných poruchách, vrátane generalizovanej úzkostnej poruchy, panickej poruchy (najrozšírenejšie psychiatrické stavy na celom svete, Najprv a Gibbon, 1997), ale aj v iných prevládajúcich psychiatrických stavoch, ako je depresia a obsedantno-kompulzívna porucha (OCD). Tieto psychiatrické stavy spôsobujú závažné zhoršenie tak sociálneho, ako aj pracovného fungovania, čo vedie k nákladom na zdravotné náklady a utrpeniu pacienta (Najprv a Gibbon, 1997). Vo všeobecnosti môže byť úzkosť spojená s nadmernou vzrušivosťou mozgu (Harvey a Shahid, 2012).
Predklinický neurobiologický výskum
Zistenia z veľkého počtu predklinických štúdií na zvieratách určili účinok liečby antagonistami mGluR5u na úzkosť. Swanson a kol. (2005) skúmali štúdie na zvieratách zamerané na mGluR5 na správanie podobné úzkosti. Dospeli k záveru, že antagonistická liečba mGluR5 väčšinou viedla k anxiolytickým reakciám u pokusných zvierat. Konkrétne boli pozorované účinky, ako je znížený strach podmienený zmrazením, zvýšený šok a prijatie trestu a zvýšené sociálne interakcie. Napríklad jediná dávka 2-metyl-6- (fenyletynyl) pyridínu (MPEP) predĺžila čas, ktorý potkania strávili v otvorenom ramene experimentálneho bludiska bez ovplyvnenia plánovania alebo motorického správania (Tatarczyńska a kol., 2001). Krystal a kol. (2010) preskúmali predklinické štúdie na zvieratách, ktoré skúmali antagonistov mGluR5 (MTEP, MPEP, fenobam) v myších modeloch úzkosti. Tieto štúdie používali rôzne výsledky merania, ako je zánik podmieňovania strachu a reakcie vo zvýšenom plus bludisku, aby sa vyhodnotila účinnosť liekových terapií. Zo skúmaných štúdií 88.45% hlásil anxiolytický účinok u antagonistov mGluR5 (\ tKrystal a kol., 2010). Nedávno bol publikovaný ďalší prehľad o výskume úzkosti na zvieracích modeloch, ktorý skúmal vplyv zásahu antagonistov ionotropného a metabotropného glutamátového receptora (Riaza Bermudo-Soriano a kol., 2012). Pokiaľ ide o mGluR5, autori uviedli 43 štúdie na zvieratách zamerané na anxiolytické účinky.
Ľudské štúdie
Počiatočný dôkaz hypotézy, že glutamátová funkcia je abnormálna v úzkostných poruchách, pochádza z MRS výskumu. Napríklad pri použití jedno-voxel-high-field 1H-magnetickej rezonančnej spektroskopie výskumníci zistili, že v porovnaní so zdravými kontrolami pacienti so sociálnou úzkostnou poruchou vykazovali významne vyššie hladiny glutamátu v prednej cingulárnej kôre (ACC) (Phan a kol., 2005). Okrem toho výskum zistil zvýšenú globálnu koncentráciu glutamátu u pacientov so 10om so sociálnou fóbiou (Pollack a kol., 2008). Ako bolo uvedené vyššie, tieto štúdie však nemohli určiť, ktoré glutamátové receptory boli spojené s nadmernou glutamátovou aktivitou.
V súčasnosti sme ako prví, ktorí využívajú metodológiu výskumu v oblasti PET, ukázali vzťahy medzi mGluR5 a úzkosťou, pri depresívnej depresii (MDD) a OCD. V jednej štúdii sme skúmali pomer distribúcie objemu mGluR5 (DVR) u pacientov s 10 s OCD a zdravými kontrolami 10 s použitím [11C] ABP688 PET (Akkus et al., 2014). Použili sme Yale-Brownovo obsedantno-kompulzívnu stupnicu (Y-BOCS) ako klinickú mieru závažnosti symptómov OCD. Pozorovali sme významné pozitívne korelácie medzi skóre posadnutosti Y-BOCS a DVR mGluR5 v oblastiach amygdala, ACC a mediálneho orbitofrontálneho kortexu (Akkus et al., 2014). Tieto oblasti mozgu sa už predtým podieľali na patofyziológii OCD. Štrukturálne abnormality mozgu v amygdale, ACC a orbitofrontálnom kortexe boli v skutočnosti spojené s OCD (Rosenberg a Keshavan, 1998; Szeszko a kol., 2008; Van den Heuvel a kol., 2009). Vzhľadom na to, že štúdie so štruktúrnym zobrazovaním poskytli dôkazy o pozitívnej korelácii medzi závažnosťou OCD a objemom šedej hmoty (Zarei a kol., 2011), zvýšená väzba mGluR5 v OCD môže odrážať zvýšenú hustotu neurónov. Hoci v DSM-5 OCD sa už nepovažuje za úzkostnú poruchu, väčšina pacientov s OCD má symptómy úzkosti. V relatívne veľkej klinickej vzorke sme už predtým ukázali, že pacienti s OCD s obsesiou majú obzvlášť vysoký výskyt symptómov a porúch úzkosti (Hasler a kol., 2005). V tomto dokumente sme navrhli, že posadnutosti, ktoré zahŕňajú stres, úzkosť alebo konflikt, by mohli byť spojené so zvýšenou glutamátergickou neurotransmisiou v amygdale, ACC a orbitofrontálnom kortexe.
Celkovo vzaté, zistenia z nedávnych štúdií využívajúcich rôzne výskumné metodológie podporujú hypotézu, že glutamátová funkcia je abnormálna v kľúčových oblastiach limbického systému pri poruchách nálady súvisiacich s úzkosťou. Abnormálna funkcia pravdepodobne súvisí aj s receptorom mGluR5. Keďže predklinický, ako aj PET výskum ukázali konzistentný model výsledkov, navrhujeme, aby antagonistická liečba mGluR5 mala u pacientov trpiacich patologickou úzkosťou významné anxiolytické účinky.
Závažná depresívna porucha (MDD)
Predklinický neurobiologický výskum
Pri ich preskúmaní Krystal a kol. (2010) opísali výsledky ôsmich štúdií skúmajúcich antagonisty mGluR5 MTEP a MPEP na zvieracích modeloch depresie. V porovnaní s mierou úspešnosti liečby úzkostných porúch autori uviedli, že iba liek 62.5 – 75% zistil jasný antidepresívny účinok, aj keď sa ukázalo, že liečba ionotropným antagonistom NMDA ketamínom vedie k rýchlym antidepresívnym účinkom aj u pacientov rezistentných na liečbu (Pittenger a kol., 2006).
Ľudské štúdie
Nedávny prehľad hodnotil štúdie 13 MRS o poruchách nálady. Autori uviedli, že tieto štúdie konzistentne zistili, že glutamát bol znížený v MDD (Hasler a kol., 2007; Yüksel a Öngür, 2010). Konkrétne sa zistili znížené hladiny glutamátu v ACC, ľavý dorsolaterálny prefrontálny kortex, dorzomediálny prefrontálny kortex, ventromediálny prefrontálny kortex, amygdala a hippocampus. Neskorší prehľad štúdií, ktoré používali MRS na vyšetrenie glutamátu v MDD, potvrdil, že koncentrácia glutamátu v ACC bola trvalo znížená (Luykx a kol., 2012). V okcipitálnom kortexe, niektorí výskumníci zistili zvýšený glutamát, ktorý bol najvyšší v melancholickej podskupine pacientov s MDD (Sanacora a kol., 2008).
V predchádzajúcej štúdii sme získali PET snímky väzby mGluR5 receptora v neošetrených subjektoch 11 s zdravými kontrolami MDD a 11 (Deschwanden a kol., 2011). Zistili sme zníženú regionálnu väzbu mGluR5 v prefrontálnom kortexe, cingulárnom kortexe, insula, talame a hippocampu pacientov trpiacich depresiou. Okrem toho závažnosť depresie negatívne korelovala s väzbou mGluR5 v hipokampuse. Navrhli sme, že tieto zistenia naznačujú zníženú neurotransmisiu mGluR5 v depresii, pravdepodobne ako výsledok bazálnych alebo kompenzačných zmien aktivity glutamátového systému. Okrem toho sme skúmali množstvo expresie mGluR5 v post-mortem mozgových vzorkách u pacientov s depresiou 15 a kontrol s porovnaním 15 (Deschwanden a kol., 2011). Vo vzorkách získaných u depresívnych jedincov sme pozorovali zníženú expresiu mGluR5 v prefrontálnom kortexe. Bola tiež hlásená znížená expresia NMDA receptora v mozgu post mortem u depresívnych pacientov (Feyissa a kol., 2009). Skutočne sa predtým navrhovalo, že antidepresívne vlastnosti antagonistov mGluR5 môžu zahŕňať inhibíciu NMDA receptora. To môže sprostredkovať neurotransmisiu a / alebo indukciu expresie génu neurotropného faktora odvodeného od mozgu v hipokampuse (Legutko a kol., 2006). Nedávna štúdia ďalej ukázala, že deprivácia spánku zvyšuje dostupnosť mGluR5u u zdravých ľudí (Hefti a kol., 2013). V prednej cingulárnej kôre, ostrovčeku, strednom temporálnom laloku, parahippocampálnom gyre, striate a amygdale toto zvýšenie významne korelovalo s účinnosťou deprivácie spánku, čo sa prejavilo zvýšenou subjektívnou ospalosťou. Táto štúdia naznačuje, že zvýšenie mGluR5 môže byť neurobiologickým mechanizmom vysvetľujúcim vysokú antidepresívnu účinnosť deprivácie spánku. Predklinické štúdie potvrdzujú našu hypotézovú asociáciu medzi mGluR5, spánkom a depresiou. Štúdia na knock-out myšiach mGluR5 poskytuje dôležitý dôkaz o tom, že mGluR5 sa podieľa na formovaní stability prechodov stavu spánku NREM spánok-REM, aktivity pomalých vĺn NREM a homeostatickej reakcie na stratu spánku (Ahnaou a kol., 2015).
Aby sme to zhrnuli, existujú konvergentné dôkazy zo štúdií na zvieratách, postmortémach, MRS a PET, že centrálny glutamátový systém je dôležitý v patofyziológii MDD. Dôkazy však naznačujú, že antagonizmus mGluR5 nemusí priamo pomôcť pacientom trpiacim na MDD. To je v súlade s naším zistením redukovanej expresie mGluR5 u pacientov s MDD. Dalo by sa špekulovať, že lieky, ktoré sú zacielené na systém mGluR5, môžu byť užitočné najmä u depresívnych pacientov s úzkostnou komorbiditou, poruchami závislostí a / alebo zhoršenými cirkadiánnymi rytmami. Okrem toho, poruchy v systémoch pre sociálne procesy sú zvyčajne spojené s MDD. Zlé sociálne zručnosti sa ukázali ako dôležitý rizikový faktor depresie (Segrin, 2000). Takéto deficity, vrátane paralingvistického a lingvistického správania, a porúch expresie tváre, zraku, držania tela a gest, ktoré sú porovnateľné s tými, ktoré boli pozorované pri FXS a poruche autistického spektra. Okrem toho, pokiaľ ide o sociálne zručnosti, experimenty na myšiach vystavených chronickému sociálnemu stresu ukázali, že Homer1 / mGluR5 bolo prerušené, čo naznačuje, že noc mGluR5 zmierňuje depresívnu zraniteľnosť voči sociálnemu stresu (Wagner a kol., V tlači). Okrem toho v myších modeloch sociálnych deficitov viedla supresia mGluR5 k normalizácii sociálnych interakcií (Chung a spol., 2015). Tieto štúdie spoločne poskytujú predklinické dôkazy, že mGluR5 hrá dôležitú úlohu v sociálnych príčinách depresie a sociálnych deficitoch často pozorovaných u depresívnych pacientov. V dôsledku toho môžu lieky zamerané na mGluR5 zohrávať dôležitú úlohu pri prevencii rozvoja depresie u mladistvých so sociálnymi deficitmi a môžu pomôcť pri liečbe sociálnych deficitov a nízkeho psychosociálneho fungovania u pacientov s MDD.
mGluR5 a závislosť
Závislosť je charakterizovaná pokračujúcim príjmom liekov napriek negatívnym dôsledkom, opakovaným neúspešným pokusom o zastavenie alebo zníženie užívania drog a príznakom tolerancie a abstinenčného stavu. Hoci systém dopamínu zohráva kľúčovú úlohu pri spracovaní akútnych odmien (Kalivas a Volkow, 2005), existuje stále viac dôkazov o glutamátergnej neurotransmisii v závislosti (Krystal a kol., 2010).
Predklinický neurobiologický výskum
V štúdii 2001 bola publikovaná kľúčová štúdia o mGluR5 a závislosti (Chiamulera a kol., 2001). Autori ukázali, že myši, ktorým chýba receptor mGluR5, nedokázali získať intravenózne samopodanie kokaínu napriek tomu, že po akútnej injekcii vykazovali zvýšené hladiny extracelulárneho dopamínu v nucleus accumbens. Početné následné štúdie na zvieratách preukázali, že antagonisty receptora mGluR5 MPEP a MTEP znižujú samopodávanie návykových liekov, ako je kokaín a nikotín (Kalivas, 2009). Olive (2005) preskúmali štúdie na zvieratách súvisiace s drogovou závislosťou a navrhli, že existuje dôkaz, že mGluR5 by mohol byť zapojený do vývoja, vnímania odmien a recidívy užívania drog, ako je kokaín, morfín, nikotín a etanol. Autori opísali dôkazy zo štúdií na zvieratách, že antagonisti mGluR5 znížili samopodávanie lieku, ako aj následné správanie pri hľadaní lieku. Napríklad nedávno bol objavený v paviánovom modeli poruchy fajčenia, že MTEP znížil spotrebu cukroví bez toho, aby zmenil správanie pri hľadaní cukroví (Bisaga a kol., 2008). Výskum ukázal, že zníženie príjmu potravy spojené s užívaním antagonistu mGluR5 receptora môže súvisieť so znížením hodnotiacej hodnoty posilňujúcich stimulov (Bisaga a kol., 2008). Okrem toho výskum ukázal významné zvýšenie hladín mGluR5 mRNA v nucleus accumbens a dorsolaterálnom striate po opakovanom podávaní kokaínu u experimentálnych potkanov (Bisaga a kol., 2008).
Ľudské štúdie
Na základe autorádiografie v post-mortemových vzorkách mozgového tkaniva získaných od pacientov trpiacich na alkoholické poruchy a zdravými kontrolami sa zistilo, že 30 – 40% vyššia mGluR1 / 5 väzbová hustota v hipokampuse a striatu u pacientov trpiacich na alkoholické poruchy (Kupila a kol., 2012). Toto zistenie naznačilo, že hustota receptorov mGluR5 môže byť zvýšená v niektorých oblastiach mozgu pacientov závislých od alkoholu. Nedávno sme použili PET na meranie väzby receptora mGluR5 v mozgoch jedincov so závislosťami na nikotíne (Akkus et al., 2013). Zistili sme globálne zníženie DVR mGluR5 v šedej hmote fajčiarov 14 v porovnaní s nefajčiarmi (pozri obrázok 2). Najvýraznejšie zníženia boli zistené v pravej a ľavej mediálnej orbitofrontálnej kôre. Navrhli sme, že toto zníženie väzby receptora mGluR5 môže byť dlhodobou adaptáciou na chronické zvýšenie glutamátu indukovaného chronickým podávaním nikotínu. Zdá sa, že táto adaptácia je špecifická pre závislosť na nikotíne, pretože nebola zistená u chronických užívateľov nefajčiarskeho kokaínu (Hulka a kol., 2014).
OBRÁZOK 2
Obrázok 2. Obrázok zobrazuje priemerný príjem mozgu mGluR5 DVR v troch diagnostických skupinách, Príjem mozgu je viditeľný znížený u skupín fajčiarov a bývalých fajčiarov. Obrázky sú vypočítané pomocou PMOD verzie softvéru 3 (PMOD Technologies). z Akkus et al. (2013), Poznámka: obrázok a jeho legenda sú reprodukované so súhlasom.
Predpokladá sa, že downregulácia mGluR5 predstavuje kompenzačnú neuroadaptáciu (Kalivas, 2009), ktorý je podporovateľom odmeňovania vyvolaného drogami (Rutten a kol., 2011), alebo faktor sprostredkujúci účinky kontextuálnych podnetov v podmienených reakciách správania (Tronci a kol., 2010). figúra 3 predstavuje prístup k dysfunkcii mGluR5 pri závislosti.
OBRÁZOK 3
Obrázok 3. zapojenie mGluR5 do závislosti.
Ako je vidieť na obrázku 3predchádzajúci výskum podporuje myšlienku, že mGluR5 je zapojený do troch kľúčových štádií závislosti, vo vývoji a získavaní, v hodnote posilnenia drogy, ako aj v relapsu závislosti. Možno navrhnúť, aby každá funkcia bola prevažne opísaná v rôznych oblastiach mozgu, ktoré tiež vykazujú vysokú hustotu receptorov mGluR5, a ktoré ukázali, že vykazujú zníženú hustotu mGluR5 v našom výskume PET (Deschwanden a kol., 2011). Kalivas (2009) vyvinul rozsiahly glutamátový model závislosti. Autor navrhol, že závislosť bola spojená s dysfunkciou v homeostáze glutamátu medzi kľúčovými oblasťami kortikostriatálneho mozgového okruhu, vrátane amygdaly, nucleus accumbens (NA), prefrontálneho kortexu a motorickej kôry. Ako sme naznačili na obrázku 3po prvé („Motivačná zložka“), prefrontálny kortex môže sprostredkovať motiváciu a kognitívnu kontrolu počas počiatočných fáz vývoja drogovej závislosti. Predklinická štúdia Chiamulera a kol. (2001) navrhuje, aby sa v tejto fáze vývoja závislosti vyžadovala mGluR5 sprostredkovaním odmeňovacích vlastností drog zneužívania. Po druhé („zložka odmeňovania“) sa ukázalo, že Nucleus Accumbens (NA) ovplyvňuje odmeňujúcu hodnotu lieku nielen prostredníctvom dopamínu, ale aj prostredníctvom aktivity mGluR5 (Bisaga a kol., 2008). Predovšetkým bolo navrhnuté zhoršenie glutamátového prenosu medzi prelimbickým kortexom a NA, takže vyhľadávanie liečiv bolo iniciované väčším spoliehaním sa na naučené správanie spojené s NMDA / mGluR5 receptorovým systémom (Kalivas, 2009). A po tretie (časť „Hľadanie liekov“), niektoré výskumy podporujú, že mGluR5 sa podieľa na väčšom spoliehaní sa na motorické procesy - zníženie kognitívnej kontroly - prostredníctvom striatum (Kupila a kol., 2012). Náš vlastný publikovaný a nepublikovaný výskum naznačuje, že downregulácia mGluR5 je spojená so zvýšeným rizikom relapsu u bývalých fajčiarov (Akkus, PNAS). Táto downregulácia môže byť patogénna alebo nedostatočná kompenzačná zmena. Súčasný výskum naznačuje, že lieky zamerané na mGluR5 môžu zlepšiť liečbu porúch závislostí v rôznych štádiách ich vývoja.
Diskusia
Zhodnotené dôkazy poukazujú na vysokú angažovanosť mGluR5 v úzkostných poruchách, OCD, MDD, ako aj závislosti a že liečba mGluR5 zameraná na liečivá môže byť prospešná aj u ľudí. Avšak patogenéza symptómov nálady a úzkosti spojená s OCD sa môže líšiť od symptómov nálady a úzkosti, ktoré nesúvisia s OCD. Výsledkom je, že prítomnosť obsedantno-kompulzívnych symptómov môže byť dôležitým prediktorom antidepresíva a anxiolytickej odpovede na lieky zacielené na mGluR5. Ďalej sme navrhli, že lieky zamerané na systém mGluR5 môžu pomôcť zvýšiť odolnosť voči sociálnemu stresu a zlepšiť sociálne deficity v depresii. Keďže sociálny stres je zďaleka najdôležitejším negenetickým rizikovým faktorom depresie a sociálnych deficitov, úzko súvisia so znížením sociálneho fungovania a kvality života, tieto zistenia zo štúdií na zvieratách majú veľký vedecký a klinický význam.
Národný inštitút duševného zdravia (NIMH) nedávno inicioval nový, najmodernejší projekt: Kritériá výskumu (RDoC). Odráža to implementáciu stratégie NIMH 1.4 „Vyvinúť, na výskumné účely, nové spôsoby klasifikácie duševných porúch na základe rozmerov pozorovateľného správania a neurobiologického merania“.http://www.nimh.nih.gov/research-priorities/strategic-objectives/strategic-objective-1.shtml). Táto iniciatíva bola výsledkom reštrukturalizácie rigidných kategórií DSM, z ktorých väčšina bola vyvinutá pred výskumom neurovedy (Morris a Cuthbert, 2012). RDoC opisuje päť domén alebo konštruktov; Systém negatívnej valencie, systém pozitívnej valencie, kognitívne systémy, systémy pre sociálne procesy, systémy vzrušenia / regulácie. V súlade s preskúmaným dôkazom o účasti mGluR5 v MDD a OCD navrhujeme, aby aktivita mGluR5 mohla byť priamo spojená s negatívnym valenčným systémom, ktorý zahŕňa pozorovateľné faktory strachu, hrozby, pretrvávajúcej hrozby, straty a frustrovaného non-faktora. odmena. Ako teda vyplýva z preskúmaných štúdií, antagonistická liečba mGluR5om má tieto pozorovateľné symptómy znížiť. Ďalej navrhujeme, že liečba mGluR5om môže byť prospešná aj pri „pozitívnych valenčných poruchách“, ako je závislosť a depresia, prostredníctvom abnormálnej aktivity mGluR5 na štruktúru a funkciu mozgu súvisiacej s glutamátergickým NMDA receptorom, ktorý je funkčne spojený s mGluR5 a ktorý je dôležitý pri odmeňovaní. , Napríklad, Simonyi a kol. (2010) preskúmali početné štúdie na zvieratách, ktoré používali antagonistov receptora mGluR5 u knockoutovaných myší na stanovenie úlohy mGluR5 v učení a pamäti. Inhibičné učenie, ako je pasívne učenie sa, je dobre zavedenou úlohou na zvieracích modeloch, ktoré sa používajú na štúdium procesov hipokampálneho učenia a v mnohých štúdiách sa ukázalo, že sú závislé od receptora mGluR5 (Simonyi a kol., 2010). Výskum napríklad preukázal hyperexpresiu mGluR5 proteínu v CA3 počas krátkodobej a CA1 dlhodobej potenciácie u potkanov (Riedel a kol., 2000). Hyman (2005) predstavil biologický model závislosti, ktorý zahŕňa abnormálne neurálne procesy učenia a pamäti, ktoré sú základnými prvkami závislosti. Autori navrhli, aby dlhodobá potenciácia, ktorá zahŕňa zmeny v dostupnosti receptorov glutamátu a regulácia expresie génov ako potenciálne dôležitých mechanizmov pre zmeny vyvolané liečivom, ktoré sa vyskytujú v abnormálnych okruhoch spojených s drogovou závislosťou. Štúdie na mGluR5 a spánkovej homeostáze (\ tHefti a kol., 2013; Ahnaou a kol., 2015) naznačujú dôležitú úlohu mGluR5 v doméne vzrušenia a modulačných systémov RDoC.
figúra 4 sumarizuje procesy navrhnuté na sprostredkovanie účinkov mGluR5 na poruchy nálady a závislosť. Vrchol obrázku 4 opisuje oblasti mozgu s vysokou hustotou mGluR5; amygdala, hippocampus, striatum, NA a prefrontálny kortex. Psychiatrické syndrómy sú prispôsobené týmto oblastiam. Aktivita mGluR5, navrhovaná v amygdale, môže sprostredkovať primárne emocionálne vzrušenie, ako je úzkosť a depresia. Popísali sme, ako dve možné cesty; sociálnym fungovaním a učením by mohli sprostredkovať ostatné procesy. Aktivita mGluR5 sa teda ukázala byť zapojená do učenia, a teda prostredníctvom aktivity v hipokampuse, NA a striatum môže byť zapojená do pamäti a odmeny, kognitívnej kontroly a motivácie, ako sa to tiež predpokladá v závislosti (pozri tiež obrázok 3). Nakoniec sme navrhli, ako mGluR5 môže súvisieť so sociálnou stresovou reakciou a sociálnymi deficitmi, ktoré môžu byť relevantné pre širokú škálu psychiatrických stavov. stôl 2 poskytuje prehľad o oblasti poškodenia RDoC, súvisiacom klinickom obraze a zapojení mGluR5.
OBRÁZOK 4
Obrázok 4. Zhrnutie mechanizmov mGluR5.
TABUĽKA 2
Tabuľka 2. RDoC a mGluR5.
Záverečné poznámky
Tento prehľad opísal zapojenie mGluR5 do porúch nálady, OCD a závislosti a porovnal predklinické s výskumom u ľudí, konkrétne výskumom PET. Porovnávali sme rôzne metodologické prístupy, ako napríklad výskum na zvieratách, MRS a PET štúdie. Navrhujeme, aby bol prítomný silný priamy anxiolytický účinok, ak by bola v klinických štúdiách u ľudí (RDoC) zahájená antagonistická liečba mGluR5. Nadmerná aktivita mGluR5 bola zaznamenaná aj vo FXS, ktorý sa vyznačuje dôležitými sociálnymi deficitmi. Výsledkom je, že aktivita mGluR5 nemusí len normalizovať aktivitu v systémoch so zápornou valenciou a vzrušivými systémami, ale tiež zmierniť poruchy v systémoch sociálnych procesov (RDoC). To má veľký klinický význam, pretože zlé sociálne fungovanie je dôležitým výsledkom prevládajúcich psychiatrických stavov, ako je OCD, depresia a závislosť, čo vedie k obrovskému osobnému utrpeniu a dôležitým nepriamym nákladom pre spoločnosť. A nakoniec sa ukázalo, že mGluR5 má významnú angažovanosť v drogovej závislosti, čo je spôsobené hlavne zvýšením hodnoty odmeny lieku. Antagonistická intervencia mGluR5 by tak bola najúčinnejšia na liečbu patologickej úzkosti a závislosti a na zlepšenie odolnosti voči sociálnemu stresu a sociálnemu fungovaniu.
Vyhlásenie o konflikte záujmov
Dr Terbeck, Dr Chesterman a Dr Akkus nemajú konflikt záujmov. Hasler získal grantové financovanie od spoločnosti Novartis, ktorá vyrába a testuje drogy zacielené na mGluR5.
Referencie
Abe, T., Sugihara, H., Nawa, H., Shigemoto, R., Mizuno, N. a Nakanishi, S. (1992). Molekulárna charakterizácia nového metabotropného glutamátového receptora mGluR5 sa viaže na inositol fosfát / Ca2 + signálnu transdukciu. J. Biol. Chem, 267, 13361-13368.
PubMed Abstrakt | Plný text | Študovňa Google
Agid, Y., Buzsáki, G., Diamond, DM, Frackowiak, R., Giedd, J., Girault, J.-A., et al. (2007). Ako možno zlepšiť objavovanie liekov pre psychiatrické poruchy? Nat. Drug Discov, 6, 189 – 201. doi: 10.1038 / nrd2217
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Akkus, F., Ametamey, SM, Treyer, V., Burger, C., Johayem, A., Umbricht, D., et al. (2013). Výrazná globálna redukcia väzby mGluR5 receptora u fajčiarov a bývalých fajčiarov určená pomocou pozitrónovej emisnej tomografie [11C] ABP688. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 110, 737 – 742. doi: 10.1073 / pnas.1210984110
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Akkus, F., Terbeck, S., Ametamey, SM, Rufer, MD, Treyer, V., Burger, C., et al. (2014). Väzba metabotropného glutamátového receptora 5 u pacientov s obsedantno-kompulzívnou poruchou. Int. J. Neuropsychopharmacol, 17, 1915 – 1922. doi: 10.1017 / S1461145714000716
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Ametamey, SM, Kessler, LJ, Honer, M., Wyss, MT, Buck, A., Hintermann, S., et al. (2006). Rádiosyntéza a predklinické vyhodnotenie 11CABP688 ako sondy na zobrazovanie subtypu metabotropného glutamátového receptora 5. J. Nucl. med, 47, 698-705.
PubMed Abstrakt | Plný text | Študovňa Google
Anderson, JJ, Bradbury, MJ, Giracello, DR, Chapman, DF, Holtz, G., Roppe, J., et al. (2003). In vivo receptorové obsadenie antagonistov receptora mGlu5 s použitím nového rádioligandu [3H] 3-metoxy-5- (pyridín-2-yletynyl) pyridínu). Eur. J. Pharmacol. 473, 35–40. doi: 10.1016/S0014-2999(03)01935-6
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Ahnaou, A., Raeymaekers, L., Steckler, T. a Drinkenbrug, WHIM (2015). Relevantnosť metabotropného glutamátového receptora (mGluR5) pri regulácii NREM-REM spánkového cyklu a homeostázy: dôkaz od myší mGluR5 (- / -). Behave. Brain Res, 282, 218 – 226. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.01.009
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Bear, MF, Huber, KM a Warren, ST (2004). Teória mGluR krehkej mentálnej retardácie. Trendy Neurosci, 27, 370 – 377. doi: 10.1016 / j.tins.2004.04.009
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Berg, D., Godau, J., Trenkwalder, C., Eggert, K., Csoti, I., Storch, A., et al. (2011). AFQ056 liečba levodopou indukovaných dyskinézií: výsledky randomizovaných kontrolovaných štúdií 2. Mov. Disord, 26, 1243 – 1250. doi: 10.1002 / mds.23616
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Berry-Kravis, E., Hessl, D., Coffey, S., Hervey, C., Schneider, A., Yuhas, J., et al. (2009). Pilotná otvorená štúdia s jednorazovou dávkou fenobamu u dospelých so syndrómom krehkého X. J. Med. Genet, 46, 266 – 271. doi: 10.1136 / jmg.2008.063701
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Bisaga, A., Danysz, W., a Foltin, RW (2008). Antagonizmus glutamátergických receptorov NMDA a mGluR5 znižuje spotrebu potravy v paviánovom modeli poruchy kŕmenia. Eur. Neuropsychopharmacol, 18, 794 – 802. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.05.004
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Boer, K., Encha-Razavi, F., Sinico, M. a Aronica, E. (2010). Diferenciálna distribúcia metabotropných glutamátových receptorov skupiny I vo vývoji ľudskej kôry. Brain Res, 1324, 24 – 33. doi: 10.1016 / j.brainres.2010.02.005
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Brennan, BP, Rauch, SL, Jensen, JE, a Pope, HG (2012). Kritický prehľad magneticko-rezonančných spektroskopických štúdií obsedantno-kompulzívnej poruchy. Biol. psychiatrie 73, 31-24. dva: 10.1016 / j.biopsych.2012.06.023
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Burket, JA, Benson, AD, Tang, AH a Deutsch, SI (2014). Rapamycín zlepšuje sociabilitu v BTBR myšom modeli porúch autistického spektra. Brain Res. býk, 100, 70 – 75. doi: 10.1016 / j.brainresbull.2013.11.005
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Chiamulera, C., Epping-Jordan, MP, Zocchi, A., Marcon, C., Cottiny, C., Tacconi, S., et al. (2001). V mGluR5 nulových mutantných myšiach chýbajú zosilňujúce a lokomotorické stimulačné účinky kokaínu. Nat. Neurosci, 4, 873 – 874. doi: 10.1038 / nn0901-873
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Chung, W., Choi, SY, Lee, E., Park, H., Kang, J., Park, H., et al. (2015). Sociálne deficity v mutantných myšiach IRSp53 sa zlepšili NMDAR a mGluR5 supresiou. Nat. Neurosci, 18, 435 – 442. doi: 10.1038 / nn.3927
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Cleva, RM a Olive, MF (2011). Pozitívne alosterické modulátory receptorov metabotropného glutamátu typu 5 (mGluR5) a ich terapeutický potenciál na liečbu porúch CNS. molekuly 16, 2097 – 2106. doi: 10.3390 / molecule16032097
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Deschwanden, A., Karolewicz, B., Feyissa, AM, Treyer, V., Ametamey, SM, Johayem, A., et al. (2011). Redukovaná hustota metabotropného glutamátového receptora 5 pri veľkej depresii stanovenej [(11) C] ABP688 PET a postmortemovou štúdiou. Am. J. Psychiatry 168, 727-734. dva: 10.1176 / appi.ajp.2011.09111607
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Erickson, CA, Mullett, JE, a McDougle, CJ (2009). Otvorený memantín pri syndróme fragilného X. J. Autism Dev. Disord, 39, 1629 – 1635. doi: 10.1007 / s10803-009-0807-3
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Erickson, CA, Early, M., Stigler, KA, Wink, LK, Mullett, JE a McDougle, CJ (2011). Otvorená naturalistická pilotná štúdia akamprosátu u mladistvých s autistickou poruchou. J. Dieťa Adolesc. Psychopharmacol, 21, 565 – 569. doi: 10.1089 / cap.2011.0034
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Najprv MB a Gibbon, M. (1997). Používateľská príručka pre štruktúrovaný klinický rozhovor pre poruchy osi DSM-IV SCID-I: Verzia pre lekára, New York, NY: American Psychiatric Pub.
Feyissa, AM, Chandran, A., Stockmeier, CA, a Karolewicz, B. (2009). Znížené hladiny podjednotiek NR2A a NR2B NMDA receptora a PSD-95 v prefrontálnom kortexe pri veľkej depresii. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. psychiatrie 33, 70 – 75. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2008.10.005
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Garber, KB, Visootsak, J. a Warren, ST (2008). Syndróm fragilného X. Eur. J. Hum. Genet, 16, 666 – 672. doi: 10.1038 / ejhg.2008.61
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Gass, JT, Osborne, MP, Watson, NL, Brown, JL a Olive, MF (2009). Antagonizmus mGluR5u zmierňuje zosilňovanie metamfetamínu a zabraňuje opätovnému výskytu metamfetamínového správania u potkanov. neuropsychofarmakologie, 34, 820 – 833. doi: 10.1038 / npp.2008.140
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Harvey, BH, a Shahid, M. (2012). Metabotropné a ionotropné glutamátové receptory ako neurobiologické ciele pri poruchách úzkosti a stresu: zameranie na farmakológiu a predklinické translačné modely. Pharmacol. Biochem. behave, 100, 775 – 800. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.06.014
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Hasler, G., LaSalle-Ricci, VH, Ronquillo, JG, Crawley, SA, Cochran, LW, Kazuba, D., et al. (2005). Rozmery symptómov obsedantno-kompulzívnej poruchy ukazujú špecifické vzťahy k psychiatrickej komorbidite. Psychiatry Res, 135, 121 – 132. doi: 10.1016 / j.psychres.2005.03.003
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Hasler, G., van der Veen, JW, Tumonis, T., Meyers, N., Shen, J., a Drevets, WC (2007). Znížená hladina prefrontálneho glutamátu / glutamínu a kyseliny y-aminomaslovej pri veľkej depresii stanovená pomocou spektroskopie protónovej magnetickej rezonancie. Arch. Gen. Psychiatry 64, 193-200. dva: 10.1001 / archpsyc.64.2.193
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Hasler, G., van der Veen, JW, Geraci, M., Shen, J., Pine, D. a Drevets, WC (2009). Prefrontálne hladiny kortikálnej kyseliny gama-aminomaslovej pri panickej poruche stanovené spektroskopiou protónovej magnetickej rezonancie. Biol. psychiatrie 65, 273-275. dva: 10.1016 / j.biopsych.2008.06.023
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Hefti, K., Holst, SC, Sovago, J., Bachmann, V., Buck, A., Ametamey, SM, a kol. (2013). Zvýšená dostupnosť metabotropného glutamátového receptora subtypu 5 v ľudskom mozgu po jednej noci bez spánku. Biol. psychiatrie 73, 161-168. dva: 10.1016 / j.biopsych.2012.07.030
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Hyman, SE (2005). Závislosť: choroba učenia a pamäti. Am. J. Psychiatry 162, 1414-1422. dva: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Hoffpauir, BK a Gleason, EL (2002). Aktivácia mGluR5 moduluje funkciu receptora GABAA v retinálnych amakrinných bunkách. J. Neurophysiol, 88, 1766-1776.
PubMed Abstrakt | Plný text | Študovňa Google
Hulka, LM, Treyer, V., Scheidegger, M., Preller, KH, Vonmoos, M., Baumgartner, MR, et al. (2014). Fajčenie, ale nie užívanie kokaínu, je spojené s nižšou hustotou metabotropného glutamátového receptora 5 u ľudí. Mol. psychiatrie 19, 625 – 632. doi: 10.1038 / mp.2013.51
CrossRef Plný text | Študovňa Google
Kalivas, PW a Volkow, ND (2005). Nervový základ závislosti: patológia motivácie a voľby. Am. J. Psychiatry 162, 1403-1413. dva: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Kalivas, PW (2009). Hypotéza glutamátovej homeostázy závislosti. Nat. Neurosci, 10, 561 – 572. doi: 10.1038 / nrn2515
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Krystal, JH, Mathew, SJ, D'Souza, DC, Garakani, A., Gunduz-Bruce, H. a Charney, DS (2010). Potenciálne psychiatrické aplikácie agonistov a antagonistov metabotropného glutamátového receptora. CNS Drugs 24, 669–693. doi: 10.2165/11533230-000000000-00000
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Kupila, J., Kärkkäinen, O., Laukkanen, V., Tupala, E., Tiihonen, J., a Storvik, M. (2012). Hustoty receptorov mGluR1 / 5 v mozgoch alkoholických subjektov: Štúdia autorádiografie s celou hemisférou. Psychiatry Res, 12, 149 – 155. doi: 10.1016 / j.pscychresns.2012.04.003
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Koros, E., Rosenbrock, H., Birk, G., Weiss, C., a Sams-Dodd, F. (2007). Selektívny antagonista mGlu5 receptora MTEP, podobný antagonistom NMDA receptora, indukuje sociálnu izoláciu u potkanov. neuropsychofarmakologie 32, 562-576. dva: 10.1038 / sj.npp.1301133
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Lea, PM a Faden, AI (2006). Antagonisty metabotropného glutamátového receptora podtypu 5 MPEP a MTEP. CNS Drug Rev, 12, 149-166. dva: 10.1111 / j.1527-3458.2006.00149.x
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Legutko, B., Szewczyk, B., Pomierny-Chamioło, L., Nowak, G. a Pilc, A. (2006). Účinok liečby MPEP na expresiu génu neurotrofického faktora odvodeného od mozgu. Pharmacol. zástupca, 58, 427-430.
PubMed Abstrakt | Plný text | Študovňa Google
Luykx, JJ, Laban, KG, van den Heuvel, MP, Boks, MPM, Mandl, RCW, Kahn, RS a kol. (2012). Regulácia na úrovni regiónu a štátu špecifická glutamátová downregulácia u depresívnej poruchy: metaanalýza (1) H-MRS nálezov. Neurosci. Biobehav. otáčka, 36, 198 – 205. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2011.05.014
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Meldrum, BS (2000). Glutamát ako neurotransmiter v mozgu: prehľad fyziológie a patológie. J. Nutr, 130, 1007.
PubMed Abstrakt | Plný text | Študovňa Google
Morris, SE, a Cuthbert, BN (2012). Kritériá výskumnej domény: kognitívne systémy, nervové obvody a dimenzie správania. Dialógy Clin. Neurosci, 14, 29-37.
PubMed Abstrakt | Plný text | Študovňa Google
Olive, MF (2005). mGlu5 receptory: neuroanatómia, farmakológia a úloha v drogovej závislosti. Akt. Psychiatria Rev, 1, 197 – 214. doi: 10.2174 / 1573400054065578
CrossRef Plný text | Študovňa Google
Phan, KL, Fitzgerald, DA, Cortese, BM, Seraji-Bozorgzad, N., Tancer, ME a Moore, GJ (2005). Predná cingulárna neurochémia v sociálnej úzkostnej poruche: 1H-MRS v 4 Tesla. Neuroreport 16, 183–186. doi: 10.1097/00001756-200502080-00024
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Pittenger, C., Krystal, JH a Coric, V. (2006). Liečivá modulujúce glutamát ako nové farmakoterapeutické činidlá pri liečení obsedantno-kompulzívnej poruchy. NeuroRx 3, 69 – 81. doi: 10.1016 / j.nurx.2005.12.006
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Pollack, MH, Jensen, JE, Simon, NM, Kaufmann, RE a Renshaw, PF (2008). Štúdia MRS s vysokým poľom o GABA, glutamáte a glutamíne v sociálnej úzkostnej poruche ?: odpoveď na liečbu levetiracetamom. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. psychiatrie 32, 739 – 743. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2007.11.023
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Riaza Bermudo-Soriano, C., Perez-Rodriguez, MM, Vaquero-Lorenzo, C., a Baca-Garcia, E. (2012). Nové perspektívy v glutamáte a úzkosti. Pharmacol. Biochem. behave, 100, 752 – 774. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.04.010
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Riedel, G., Casabona, G., Platt, B., Macphail, EM, a Nicoletti, F. (2000). Obráťte sa na časovo a subregionálne špecifické zvýšenie expresie mGlu5 receptorového proteínu v krysom hipokampuse. Neuropharmacology 39, 1943–1951. doi: 10.1016/S0028-3908(00)00037-X
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Rutten, K., De Vry, J., Bruckmann, W., a Tzschentke, TM (2011). Farmakologická blokáda alebo genetický knockout NOP receptoru potencuje odmeňovací účinok morfínu u potkanov. Drogový alkohol závisí, 114, 253 – 256. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2010.10.004
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Romano, C., van den Pol, AN, a O'Malley, KL (1996). Zvýšená včasná vývojová expresia metabotropného glutamátového receptora mGluR5 v mozgu potkana: proteín, varianty zostrihu mRNA a regionálna distribúcia. J. Compar. Neurol, 367, 403-412.
Rosenberg, DR a Keshavan, MS (1998). K neurodevelopmentálnemu modelu obsedantno-kompulzívnej poruchy. Biol. psychiatrie 43, 623–640. doi: 10.1016/S0006-3223(97)00443-5
CrossRef Plný text | Študovňa Google
Sanacora, G., Zarate, CA, Krystal, JH a Manji, HK (2008). Zameranie glutamátergického systému na vývoj nových, zlepšených terapeutík na poruchy nálady. Nat. Drug Discov, 7, 426 – 437. doi: 10.1038 / nrd2462
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Schoepp, DD (2001). Odhalenie funkcií presynaptických metabotropných glutamátových receptorov v centrálnom nervovom systéme. J. Pharmacol. Exp. Ther, 299, 12-20.
PubMed Abstrakt | Plný text | Študovňa Google
Segrin, C. (2000). Deficity sociálnych zručností spojené s depresiou. Clin. Psychol. otáčka. 20, 379–403. doi: 10.1016/S0272-7358(98)00104-4
CrossRef Plný text | Študovňa Google
Simonyi, A., Schachtman, TR a Christoffersen, GR (2010). Antagonizmus metabotropného glutamátového receptora podtypu 5 pri učení a pamäti. Eur. J. Pharmacol, 639, 17 – 25. doi: 10.1016 / j.ejphar.2009.12.039
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Soares, DP a Law, M. (2009). Magnetická rezonančná spektroskopia mozgu: prehľad metabolitov a klinických aplikácií. Clin. RADIOLA, 64, 12 – 21. doi: 10.1016 / j.crad.2008.07.002
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Swanson, CJ, Bures, M., Johnson, MP, Linden, A.-M., Monn, JA a Schoepp, DD (2005). Receptory metabotropného glutamátu ako nové ciele pre úzkostné a stresové poruchy. Nat. Drug Discov, 4, 131 – 144. doi: 10.1038 / nrd1630
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Szeszko, PR, Christian, C., Macmaster, F., Lencz, T., Mirza, Y., Taormina, SP, a kol. (2008). Štrukturálne zmeny sivej hmoty v psychotropnej naivnej pediatrickej obsedantno-kompulzívnej poruche: optimalizovaná morfometrická štúdia na báze voxelu. Am. J. Psychiatry 165, 1299-1307. dva: 10.1176 / appi.ajp.2008.08010033
CrossRef Plný text | Študovňa Google
Tatarczyńska, E., Klodzińska, A., Chojnacka-Wójcik, E., Palucha, A., Gasparini, F., Kuhn, R., et al. (2001). Potenciálne anxiolytické a antidepresívne účinky MPEP, silného, selektívneho a systémovo aktívneho antagonistu receptora mGlu5. Br. J. Pharmacol, 132, 1423 – 1430. doi: 10.1038 / sj.bjp.0703923
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Tronci, V., Vronskaya, S., Montgomery, N., Mura, D. a Balfour, DJK (2010). Účinky antagonistu mGluR5 receptora 6-metyl-2- (fenyletynyl) -pyridínu (MPEP) na behaviorálne reakcie na nikotín. Psychofarmakológiu 211, 33–42. doi: 10.1007/s00213-010-1868-x
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Van den Heuvel, OA, Remijnse, PL, Mataix-Cols, D., Vrenken, H., Groenewegen, HJ, Uylings, HBM a kol. (2009). Hlavné rozmery symptómov obsedantno-kompulzívnej poruchy sú sprostredkované čiastočne odlišnými neurálnymi systémami. Mozog 132, 853 – 868. doi: 10.1093 / brain / awn267
CrossRef Plný text | Študovňa Google
Wagner, KV, Hartmann, J., Labermaier, C., Häusl, AS, Zhao, G., Harbich, D., et al. (v tlači). Aktivita Homer1 / mGluR5 zmierňuje zraniteľnosť voči chronickému sociálnemu stresu. neuropsychofarmakologie, doi: 10.1038 / npp.2014.308
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Yüksel, C. a Öngür, D. (2010). Štúdie magnetickej rezonančnej spektroskopie glutamátových abnormalít pri poruchách nálady. Biol. psychiatrie 68, 785-794. dva: 10.1016 / j.biopsych.2010.06.016
CrossRef Plný text | Študovňa Google
Zarei, M., Mataix-Cols, D., Heyman, I., Hough, M., Doherty, J., Burge, L., et al. (2011). Zmeny objemu šedej hmoty a mikroštruktúry bielej hmoty u adolescentov s obsedantno-kompulzívnou poruchou. Biol. psychiatrie 70, 1083-1090. dva: 10.1016 / j.biopsych.2011.06.032
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Kľúčové slová: mGluR5, PET, poruchy nálady, závislosť, úzkosť
Citácia: Terbeck S, Akkus F, Chesterman LP a Hasler G (2015) Úloha metabotropného glutamátového receptora 5 v patogenéze porúch nálady a závislosti: kombinovanie predklinických dôkazov so štúdiami humánnej pozitrónovej emisnej tomografie (PET). Predná. Neurosci. 9: 86. doi: 10.3389 / fnins.2015.00086
Prijaté: 07 január 2015; Prijaté: 27 Február 2015;
Publikované: 18 March 2015.
strih:
Ashok Kumar, University of Florida, USA
Hodnotené:
Karthik BodhinathanSanford Burnham Medical Research Institute, USA
Amber M. Muehlmann, University of Florida, USA
Copyright © 2015 Terbeck, Akkus, Chesterman a Hasler. Toto je článok s otvoreným prístupom distribuovaný podľa podmienok Creative Commons Attribution License (CC BY), Používanie, distribúcia alebo reprodukcia na iných fórach je povolené za predpokladu, že pôvodný autor (autorov) alebo poskytovateľ licencie je pripísaný a že pôvodná publikácia v tomto časopise je citovaná v súlade s prijatou akademickou praxou. Nepoužíva sa žiadna distribúcia alebo reprodukcia, ktorá nie je v súlade s týmito podmienkami.
* Korešpondencia: Sylvia Terbeck, Fakulta psychológie, Fakulta zdravotníctva a humanitných vied, University of Plymouth, PL4 8AA, Plymouth, UK [chránené e-mailom]
Psychiatrické poruchy a intervencie na báze glutamátu u ľudí
Psychiatrické poruchy sú veľmi heterogénne a spoločná choroba je bežná. Bežné psychiatrické farmakologické liečby sú však založené na relatívne malom počte patofyziologických mechanizmov, napríklad na zvýšení dostupnosti monoamínu v úzkosti a depresii. Existuje preto naliehavá potreba zlepšiť a urýchliť psychiatrickú liečbu a farmakologická intervencia založená na metabotropnom glutamáte je v tomto ohľade sľubným vývojom (Agid a kol., 2007).
Väčšina štúdií u ľudí sa uskutočnila na prípadoch syndrómu Fragile X (FXS). MGluR5 teória FXS predpokladá, že nedostatok krehkého X mentálneho retardačného proteínu (FMRP) vedie k nadmernej glutamátergickej signalizácii prostredníctvom mGluR5 (Bear a kol., 2004). To vedie k zvýšeniu lokálnej translácie mRNA na synapse, pretože FMRP nie je prítomný na reguláciu procesu. Nakoniec to oslabuje synapsiu a vedie k zvýšenému počtu dlhších nezrelých dendritických spinov, čo by mohlo vysvetliť intelektuálnu poruchu, ktorá sa nachádza u pacientov s FXS. Toto postihnutie je spojené s príznakmi nálady a úzkosti a typicky sa prejavuje znakmi, ktoré sú bežné pri poruche autistického spektra, vrátane oneskorenia vo vývoji reči a jazyka, zhoršenej teórie mysle a zhoršeného sociálneho a emocionálneho spracovania, ako aj opakovaného správania (Garber a kol., 2008). Predbežné a nepriame dôkazy, že antagonista mGluR5 môže zlepšiť sociabilitu vo FXS (Burket a kol., 2014) vyjadruje nádej, že lieky zamerané na mGluR5 môžu byť klinicky používané v prevládajúcich psychiatrických stavoch spojených so zhoršenými systémami sociálnych procesov, ako je autizmus, schizofrénia a depresia. Okrem toho pozorovateľný fenotyp opakovaného správania vo FXS by mohol naznačovať spoločnú patofyziológiu medzi inými psychiatrickými poruchami, ako je obsedantno-kompulzívna porucha (OCD) a závislosť.
Hoci došlo k zvýšeniu vedeckých poznatkov a výskumu mGluR5, úsilie v oblasti vývoja liekov bolo relatívne neúspešné (Agid a kol., 2007). Lieky, ktoré sa zameriavajú na ionotropné receptory, zvyčajne produkujú množstvo vedľajších účinkov a súčasné stratégie vývoja liekov zatiaľ nevytvorili selektívne ciele pre ionotropné receptory, ktoré by mohli znížiť potenciálne vedľajšie účinky. Antagonisty ionotropného receptora napríklad spôsobujú vedľajšie účinky u ľudí, ktoré zahŕňajú zhoršenie pamäti, psychotické epizódy a mŕtvice (Swanson a kol., 2005). Nepriaznivé vedľajšie účinky sa môžu vyskytnúť, pretože ionotropné glutamátové receptory majú všadeprítomnú distribúciu, zatiaľ čo metabotropné receptory sú nerovnomernejšie a selektívnejšie distribuované (Krystal a kol., 2010). Výsledkom je, že nedávny vývoj liekov sa zameral na zlúčeniny zamerané na metabotropné receptory za predpokladu, že takéto lieky budú spojené s menšími vedľajšími účinkami ako tie, ktoré sa viažu na rýchlo pôsobiace ionotropné receptory.
V nasledujúcich častiach budeme skúmať dôkazy z humánnych PET štúdií týkajúcich sa účasti mGluR5 na poruchách nálady a závislosti a porovnávať tieto zistenia so štúdiami na zvieratách. Okrem toho popíšeme niektoré miesta mozgu pre aktivitu mGluR5 u ľudí a nakoniec navrhneme prístup, ako by mohla byť priama a nepriama aktivita mGluR5 zapojená do psychiatrických syndrómov u ľudí.
mGluR5, Patologická úzkosť a poruchy nálady
Patologická úzkosť
Patologická úzkosť sa vyskytuje pri úzkostných poruchách, vrátane generalizovanej úzkostnej poruchy, panickej poruchy (najrozšírenejšie psychiatrické stavy na celom svete, Najprv a Gibbon, 1997), ale aj v iných prevládajúcich psychiatrických stavoch, ako je depresia a obsedantno-kompulzívna porucha (OCD). Tieto psychiatrické stavy spôsobujú závažné zhoršenie tak sociálneho, ako aj pracovného fungovania, čo vedie k nákladom na zdravotné náklady a utrpeniu pacienta (Najprv a Gibbon, 1997). Vo všeobecnosti môže byť úzkosť spojená s nadmernou vzrušivosťou mozgu (Harvey a Shahid, 2012).
Predklinický neurobiologický výskum
Zistenia z veľkého počtu predklinických štúdií na zvieratách určili účinok liečby antagonistami mGluR5u na úzkosť. Swanson a kol. (2005) skúmali štúdie na zvieratách zamerané na mGluR5 na správanie podobné úzkosti. Dospeli k záveru, že antagonistická liečba mGluR5 väčšinou viedla k anxiolytickým reakciám u pokusných zvierat. Konkrétne boli pozorované účinky, ako je znížený strach podmienený zmrazením, zvýšený šok a prijatie trestu a zvýšené sociálne interakcie. Napríklad jediná dávka 2-metyl-6- (fenyletynyl) pyridínu (MPEP) predĺžila čas, ktorý potkania strávili v otvorenom ramene experimentálneho bludiska bez ovplyvnenia plánovania alebo motorického správania (Tatarczyńska a kol., 2001). Krystal a kol. (2010) preskúmali predklinické štúdie na zvieratách, ktoré skúmali antagonistov mGluR5 (MTEP, MPEP, fenobam) v myších modeloch úzkosti. Tieto štúdie používali rôzne výsledky merania, ako je zánik podmieňovania strachu a reakcie vo zvýšenom plus bludisku, aby sa vyhodnotila účinnosť liekových terapií. Zo skúmaných štúdií 88.45% hlásil anxiolytický účinok u antagonistov mGluR5 (\ tKrystal a kol., 2010). Nedávno bol publikovaný ďalší prehľad o výskume úzkosti na zvieracích modeloch, ktorý skúmal vplyv zásahu antagonistov ionotropného a metabotropného glutamátového receptora (Riaza Bermudo-Soriano a kol., 2012). Pokiaľ ide o mGluR5, autori uviedli 43 štúdie na zvieratách zamerané na anxiolytické účinky.
Ľudské štúdie
Počiatočný dôkaz hypotézy, že glutamátová funkcia je abnormálna v úzkostných poruchách, pochádza z MRS výskumu. Napríklad pri použití jedno-voxel-high-field 1H-magnetickej rezonančnej spektroskopie výskumníci zistili, že v porovnaní so zdravými kontrolami pacienti so sociálnou úzkostnou poruchou vykazovali významne vyššie hladiny glutamátu v prednej cingulárnej kôre (ACC) (Phan a kol., 2005). Okrem toho výskum zistil zvýšenú globálnu koncentráciu glutamátu u pacientov so 10om so sociálnou fóbiou (Pollack a kol., 2008). Ako bolo uvedené vyššie, tieto štúdie však nemohli určiť, ktoré glutamátové receptory boli spojené s nadmernou glutamátovou aktivitou.
V súčasnosti sme ako prví, ktorí využívajú metodológiu výskumu v oblasti PET, ukázali vzťahy medzi mGluR5 a úzkosťou, pri depresívnej depresii (MDD) a OCD. V jednej štúdii sme skúmali pomer distribúcie objemu mGluR5 (DVR) u pacientov s 10 s OCD a zdravými kontrolami 10 s použitím [11C] ABP688 PET (Akkus et al., 2014). Použili sme Yale-Brownovo obsedantno-kompulzívnu stupnicu (Y-BOCS) ako klinickú mieru závažnosti symptómov OCD. Pozorovali sme významné pozitívne korelácie medzi skóre posadnutosti Y-BOCS a DVR mGluR5 v oblastiach amygdala, ACC a mediálneho orbitofrontálneho kortexu (Akkus et al., 2014). Tieto oblasti mozgu sa už predtým podieľali na patofyziológii OCD. Štrukturálne abnormality mozgu v amygdale, ACC a orbitofrontálnom kortexe boli v skutočnosti spojené s OCD (Rosenberg a Keshavan, 1998; Szeszko a kol., 2008; Van den Heuvel a kol., 2009). Vzhľadom na to, že štúdie so štruktúrnym zobrazovaním poskytli dôkazy o pozitívnej korelácii medzi závažnosťou OCD a objemom šedej hmoty (Zarei a kol., 2011), zvýšená väzba mGluR5 v OCD môže odrážať zvýšenú hustotu neurónov. Hoci v DSM-5 OCD sa už nepovažuje za úzkostnú poruchu, väčšina pacientov s OCD má symptómy úzkosti. V relatívne veľkej klinickej vzorke sme už predtým ukázali, že pacienti s OCD s obsesiou majú obzvlášť vysoký výskyt symptómov a porúch úzkosti (Hasler a kol., 2005). V tomto dokumente sme navrhli, že posadnutosti, ktoré zahŕňajú stres, úzkosť alebo konflikt, by mohli byť spojené so zvýšenou glutamátergickou neurotransmisiou v amygdale, ACC a orbitofrontálnom kortexe.
Celkovo vzaté, zistenia z nedávnych štúdií využívajúcich rôzne výskumné metodológie podporujú hypotézu, že glutamátová funkcia je abnormálna v kľúčových oblastiach limbického systému pri poruchách nálady súvisiacich s úzkosťou. Abnormálna funkcia pravdepodobne súvisí aj s receptorom mGluR5. Keďže predklinický, ako aj PET výskum ukázali konzistentný model výsledkov, navrhujeme, aby antagonistická liečba mGluR5 mala u pacientov trpiacich patologickou úzkosťou významné anxiolytické účinky.
Závažná depresívna porucha (MDD)
Predklinický neurobiologický výskum
Pri ich preskúmaní Krystal a kol. (2010) opísali výsledky ôsmich štúdií skúmajúcich antagonisty mGluR5 MTEP a MPEP na zvieracích modeloch depresie. V porovnaní s mierou úspešnosti liečby úzkostných porúch autori uviedli, že iba liek 62.5 – 75% zistil jasný antidepresívny účinok, aj keď sa ukázalo, že liečba ionotropným antagonistom NMDA ketamínom vedie k rýchlym antidepresívnym účinkom aj u pacientov rezistentných na liečbu (Pittenger a kol., 2006).
Ľudské štúdie
Nedávny prehľad hodnotil štúdie 13 MRS o poruchách nálady. Autori uviedli, že tieto štúdie konzistentne zistili, že glutamát bol znížený v MDD (Hasler a kol., 2007; Yüksel a Öngür, 2010). Konkrétne sa zistili znížené hladiny glutamátu v ACC, ľavý dorsolaterálny prefrontálny kortex, dorzomediálny prefrontálny kortex, ventromediálny prefrontálny kortex, amygdala a hippocampus. Neskorší prehľad štúdií, ktoré používali MRS na vyšetrenie glutamátu v MDD, potvrdil, že koncentrácia glutamátu v ACC bola trvalo znížená (Luykx a kol., 2012). V okcipitálnom kortexe, niektorí výskumníci zistili zvýšený glutamát, ktorý bol najvyšší v melancholickej podskupine pacientov s MDD (Sanacora a kol., 2008).
V predchádzajúcej štúdii sme získali PET snímky väzby mGluR5 receptora v neošetrených subjektoch 11 s zdravými kontrolami MDD a 11 (Deschwanden a kol., 2011). Zistili sme zníženú regionálnu väzbu mGluR5 v prefrontálnom kortexe, cingulárnom kortexe, insula, talame a hippocampu pacientov trpiacich depresiou. Okrem toho závažnosť depresie negatívne korelovala s väzbou mGluR5 v hipokampuse. Navrhli sme, že tieto zistenia naznačujú zníženú neurotransmisiu mGluR5 v depresii, pravdepodobne ako výsledok bazálnych alebo kompenzačných zmien aktivity glutamátového systému. Okrem toho sme skúmali množstvo expresie mGluR5 v post-mortem mozgových vzorkách u pacientov s depresiou 15 a kontrol s porovnaním 15 (Deschwanden a kol., 2011). Vo vzorkách získaných u depresívnych jedincov sme pozorovali zníženú expresiu mGluR5 v prefrontálnom kortexe. Bola tiež hlásená znížená expresia NMDA receptora v mozgu post mortem u depresívnych pacientov (Feyissa a kol., 2009). Skutočne sa predtým navrhovalo, že antidepresívne vlastnosti antagonistov mGluR5 môžu zahŕňať inhibíciu NMDA receptora. To môže sprostredkovať neurotransmisiu a / alebo indukciu expresie génu neurotropného faktora odvodeného od mozgu v hipokampuse (Legutko a kol., 2006). Nedávna štúdia ďalej ukázala, že deprivácia spánku zvyšuje dostupnosť mGluR5u u zdravých ľudí (Hefti a kol., 2013). V prednej cingulárnej kôre, ostrovčeku, strednom temporálnom laloku, parahippocampálnom gyre, striate a amygdale toto zvýšenie významne korelovalo s účinnosťou deprivácie spánku, čo sa prejavilo zvýšenou subjektívnou ospalosťou. Táto štúdia naznačuje, že zvýšenie mGluR5 môže byť neurobiologickým mechanizmom vysvetľujúcim vysokú antidepresívnu účinnosť deprivácie spánku. Predklinické štúdie potvrdzujú našu hypotézovú asociáciu medzi mGluR5, spánkom a depresiou. Štúdia na knock-out myšiach mGluR5 poskytuje dôležitý dôkaz o tom, že mGluR5 sa podieľa na formovaní stability prechodov stavu spánku NREM spánok-REM, aktivity pomalých vĺn NREM a homeostatickej reakcie na stratu spánku (Ahnaou a kol., 2015).
Aby sme to zhrnuli, existujú konvergentné dôkazy zo štúdií na zvieratách, postmortémach, MRS a PET, že centrálny glutamátový systém je dôležitý v patofyziológii MDD. Dôkazy však naznačujú, že antagonizmus mGluR5 nemusí priamo pomôcť pacientom trpiacim na MDD. To je v súlade s naším zistením redukovanej expresie mGluR5 u pacientov s MDD. Dalo by sa špekulovať, že lieky, ktoré sú zacielené na systém mGluR5, môžu byť užitočné najmä u depresívnych pacientov s úzkostnou komorbiditou, poruchami závislostí a / alebo zhoršenými cirkadiánnymi rytmami. Okrem toho, poruchy v systémoch pre sociálne procesy sú zvyčajne spojené s MDD. Zlé sociálne zručnosti sa ukázali ako dôležitý rizikový faktor depresie (Segrin, 2000). Takéto deficity, vrátane paralingvistického a lingvistického správania, a porúch expresie tváre, zraku, držania tela a gest, ktoré sú porovnateľné s tými, ktoré boli pozorované pri FXS a poruche autistického spektra. Okrem toho, pokiaľ ide o sociálne zručnosti, experimenty na myšiach vystavených chronickému sociálnemu stresu ukázali, že Homer1 / mGluR5 bolo prerušené, čo naznačuje, že noc mGluR5 zmierňuje depresívnu zraniteľnosť voči sociálnemu stresu (Wagner a kol., V tlači). Okrem toho v myších modeloch sociálnych deficitov viedla supresia mGluR5 k normalizácii sociálnych interakcií (Chung a spol., 2015). Tieto štúdie spoločne poskytujú predklinické dôkazy, že mGluR5 hrá dôležitú úlohu v sociálnych príčinách depresie a sociálnych deficitoch často pozorovaných u depresívnych pacientov. V dôsledku toho môžu lieky zamerané na mGluR5 zohrávať dôležitú úlohu pri prevencii rozvoja depresie u mladistvých so sociálnymi deficitmi a môžu pomôcť pri liečbe sociálnych deficitov a nízkeho psychosociálneho fungovania u pacientov s MDD.
mGluR5 a závislosť
Závislosť je charakterizovaná pokračujúcim príjmom liekov napriek negatívnym dôsledkom, opakovaným neúspešným pokusom o zastavenie alebo zníženie užívania drog a príznakom tolerancie a abstinenčného stavu. Hoci systém dopamínu zohráva kľúčovú úlohu pri spracovaní akútnych odmien (Kalivas a Volkow, 2005), existuje stále viac dôkazov o glutamátergnej neurotransmisii v závislosti (Krystal a kol., 2010).
Predklinický neurobiologický výskum
V štúdii 2001 bola publikovaná kľúčová štúdia o mGluR5 a závislosti (Chiamulera a kol., 2001). Autori ukázali, že myši, ktorým chýba receptor mGluR5, nedokázali získať intravenózne samopodanie kokaínu napriek tomu, že po akútnej injekcii vykazovali zvýšené hladiny extracelulárneho dopamínu v nucleus accumbens. Početné následné štúdie na zvieratách preukázali, že antagonisty receptora mGluR5 MPEP a MTEP znižujú samopodávanie návykových liekov, ako je kokaín a nikotín (Kalivas, 2009). Olive (2005) preskúmali štúdie na zvieratách súvisiace s drogovou závislosťou a navrhli, že existuje dôkaz, že mGluR5 by mohol byť zapojený do vývoja, vnímania odmien a recidívy užívania drog, ako je kokaín, morfín, nikotín a etanol. Autori opísali dôkazy zo štúdií na zvieratách, že antagonisti mGluR5 znížili samopodávanie lieku, ako aj následné správanie pri hľadaní lieku. Napríklad nedávno bol objavený v paviánovom modeli poruchy fajčenia, že MTEP znížil spotrebu cukroví bez toho, aby zmenil správanie pri hľadaní cukroví (Bisaga a kol., 2008). Výskum ukázal, že zníženie príjmu potravy spojené s užívaním antagonistu mGluR5 receptora môže súvisieť so znížením hodnotiacej hodnoty posilňujúcich stimulov (Bisaga a kol., 2008). Okrem toho výskum ukázal významné zvýšenie hladín mGluR5 mRNA v nucleus accumbens a dorsolaterálnom striate po opakovanom podávaní kokaínu u experimentálnych potkanov (Bisaga a kol., 2008).
Ľudské štúdie
Na základe autorádiografie v post-mortemových vzorkách mozgového tkaniva získaných od pacientov trpiacich na alkoholické poruchy a zdravými kontrolami sa zistilo, že 30 – 40% vyššia mGluR1 / 5 väzbová hustota v hipokampuse a striatu u pacientov trpiacich na alkoholické poruchy (Kupila a kol., 2012). Toto zistenie naznačilo, že hustota receptorov mGluR5 môže byť zvýšená v niektorých oblastiach mozgu pacientov závislých od alkoholu. Nedávno sme použili PET na meranie väzby receptora mGluR5 v mozgoch jedincov so závislosťami na nikotíne (Akkus et al., 2013). Zistili sme globálne zníženie DVR mGluR5 v šedej hmote fajčiarov 14 v porovnaní s nefajčiarmi (pozri obrázok 2). Najvýraznejšie zníženia boli zistené v pravej a ľavej mediálnej orbitofrontálnej kôre. Navrhli sme, že toto zníženie väzby receptora mGluR5 môže byť dlhodobou adaptáciou na chronické zvýšenie glutamátu indukovaného chronickým podávaním nikotínu. Zdá sa, že táto adaptácia je špecifická pre závislosť na nikotíne, pretože nebola zistená u chronických užívateľov nefajčiarskeho kokaínu (Hulka a kol., 2014).
OBRÁZOK 2
Obrázok 2. Obrázok zobrazuje priemerný príjem mozgu mGluR5 DVR v troch diagnostických skupinách, Príjem mozgu je viditeľný znížený u skupín fajčiarov a bývalých fajčiarov. Obrázky sú vypočítané pomocou PMOD verzie softvéru 3 (PMOD Technologies). z Akkus et al. (2013), Poznámka: obrázok a jeho legenda sú reprodukované so súhlasom.
Predpokladá sa, že downregulácia mGluR5 predstavuje kompenzačnú neuroadaptáciu (Kalivas, 2009), ktorý je podporovateľom odmeňovania vyvolaného drogami (Rutten a kol., 2011), alebo faktor sprostredkujúci účinky kontextuálnych podnetov v podmienených reakciách správania (Tronci a kol., 2010). figúra 3 predstavuje prístup k dysfunkcii mGluR5 pri závislosti.
OBRÁZOK 3
Obrázok 3. zapojenie mGluR5 do závislosti.
Ako je vidieť na obrázku 3predchádzajúci výskum podporuje myšlienku, že mGluR5 je zapojený do troch kľúčových štádií závislosti, vo vývoji a získavaní, v hodnote posilnenia drogy, ako aj v relapsu závislosti. Možno navrhnúť, aby každá funkcia bola prevažne opísaná v rôznych oblastiach mozgu, ktoré tiež vykazujú vysokú hustotu receptorov mGluR5, a ktoré ukázali, že vykazujú zníženú hustotu mGluR5 v našom výskume PET (Deschwanden a kol., 2011). Kalivas (2009) vyvinul rozsiahly glutamátový model závislosti. Autor navrhol, že závislosť bola spojená s dysfunkciou v homeostáze glutamátu medzi kľúčovými oblasťami kortikostriatálneho mozgového okruhu, vrátane amygdaly, nucleus accumbens (NA), prefrontálneho kortexu a motorickej kôry. Ako sme naznačili na obrázku 3po prvé („Motivačná zložka“), prefrontálny kortex môže sprostredkovať motiváciu a kognitívnu kontrolu počas počiatočných fáz vývoja drogovej závislosti. Predklinická štúdia Chiamulera a kol. (2001) navrhuje, aby sa v tejto fáze vývoja závislosti vyžadovala mGluR5 sprostredkovaním odmeňovacích vlastností drog zneužívania. Po druhé („zložka odmeňovania“) sa ukázalo, že Nucleus Accumbens (NA) ovplyvňuje odmeňujúcu hodnotu lieku nielen prostredníctvom dopamínu, ale aj prostredníctvom aktivity mGluR5 (Bisaga a kol., 2008). Predovšetkým bolo navrhnuté zhoršenie glutamátového prenosu medzi prelimbickým kortexom a NA, takže vyhľadávanie liečiv bolo iniciované väčším spoliehaním sa na naučené správanie spojené s NMDA / mGluR5 receptorovým systémom (Kalivas, 2009). A po tretie (časť „Hľadanie liekov“), niektoré výskumy podporujú, že mGluR5 sa podieľa na väčšom spoliehaní sa na motorické procesy - zníženie kognitívnej kontroly - prostredníctvom striatum (Kupila a kol., 2012). Náš vlastný publikovaný a nepublikovaný výskum naznačuje, že downregulácia mGluR5 je spojená so zvýšeným rizikom relapsu u bývalých fajčiarov (Akkus, PNAS). Táto downregulácia môže byť patogénna alebo nedostatočná kompenzačná zmena. Súčasný výskum naznačuje, že lieky zamerané na mGluR5 môžu zlepšiť liečbu porúch závislostí v rôznych štádiách ich vývoja.
Diskusia
Zhodnotené dôkazy poukazujú na vysokú angažovanosť mGluR5 v úzkostných poruchách, OCD, MDD, ako aj závislosti a že liečba mGluR5 zameraná na liečivá môže byť prospešná aj u ľudí. Avšak patogenéza symptómov nálady a úzkosti spojená s OCD sa môže líšiť od symptómov nálady a úzkosti, ktoré nesúvisia s OCD. Výsledkom je, že prítomnosť obsedantno-kompulzívnych symptómov môže byť dôležitým prediktorom antidepresíva a anxiolytickej odpovede na lieky zacielené na mGluR5. Ďalej sme navrhli, že lieky zamerané na systém mGluR5 môžu pomôcť zvýšiť odolnosť voči sociálnemu stresu a zlepšiť sociálne deficity v depresii. Keďže sociálny stres je zďaleka najdôležitejším negenetickým rizikovým faktorom depresie a sociálnych deficitov, úzko súvisia so znížením sociálneho fungovania a kvality života, tieto zistenia zo štúdií na zvieratách majú veľký vedecký a klinický význam.
Národný inštitút duševného zdravia (NIMH) nedávno inicioval nový, najmodernejší projekt: Kritériá výskumu (RDoC). Odráža to implementáciu stratégie NIMH 1.4 „Vyvinúť, na výskumné účely, nové spôsoby klasifikácie duševných porúch na základe rozmerov pozorovateľného správania a neurobiologického merania“.http://www.nimh.nih.gov/research-priorities/strategic-objectives/strategic-objective-1.shtml). Táto iniciatíva bola výsledkom reštrukturalizácie rigidných kategórií DSM, z ktorých väčšina bola vyvinutá pred výskumom neurovedy (Morris a Cuthbert, 2012). RDoC opisuje päť domén alebo konštruktov; Systém negatívnej valencie, systém pozitívnej valencie, kognitívne systémy, systémy pre sociálne procesy, systémy vzrušenia / regulácie. V súlade s preskúmaným dôkazom o účasti mGluR5 v MDD a OCD navrhujeme, aby aktivita mGluR5 mohla byť priamo spojená s negatívnym valenčným systémom, ktorý zahŕňa pozorovateľné faktory strachu, hrozby, pretrvávajúcej hrozby, straty a frustrovaného non-faktora. odmena. Ako teda vyplýva z preskúmaných štúdií, antagonistická liečba mGluR5om má tieto pozorovateľné symptómy znížiť. Ďalej navrhujeme, že liečba mGluR5om môže byť prospešná aj pri „pozitívnych valenčných poruchách“, ako je závislosť a depresia, prostredníctvom abnormálnej aktivity mGluR5 na štruktúru a funkciu mozgu súvisiacej s glutamátergickým NMDA receptorom, ktorý je funkčne spojený s mGluR5 a ktorý je dôležitý pri odmeňovaní. , Napríklad, Simonyi a kol. (2010) preskúmali početné štúdie na zvieratách, ktoré používali antagonistov receptora mGluR5 u knockoutovaných myší na stanovenie úlohy mGluR5 v učení a pamäti. Inhibičné učenie, ako je pasívne učenie sa, je dobre zavedenou úlohou na zvieracích modeloch, ktoré sa používajú na štúdium procesov hipokampálneho učenia a v mnohých štúdiách sa ukázalo, že sú závislé od receptora mGluR5 (Simonyi a kol., 2010). Výskum napríklad preukázal hyperexpresiu mGluR5 proteínu v CA3 počas krátkodobej a CA1 dlhodobej potenciácie u potkanov (Riedel a kol., 2000). Hyman (2005) predstavil biologický model závislosti, ktorý zahŕňa abnormálne neurálne procesy učenia a pamäti, ktoré sú základnými prvkami závislosti. Autori navrhli, aby dlhodobá potenciácia, ktorá zahŕňa zmeny v dostupnosti receptorov glutamátu a regulácia expresie génov ako potenciálne dôležitých mechanizmov pre zmeny vyvolané liečivom, ktoré sa vyskytujú v abnormálnych okruhoch spojených s drogovou závislosťou. Štúdie na mGluR5 a spánkovej homeostáze (\ tHefti a kol., 2013; Ahnaou a kol., 2015) naznačujú dôležitú úlohu mGluR5 v doméne vzrušenia a modulačných systémov RDoC.
figúra 4 sumarizuje procesy navrhnuté na sprostredkovanie účinkov mGluR5 na poruchy nálady a závislosť. Vrchol obrázku 4 opisuje oblasti mozgu s vysokou hustotou mGluR5; amygdala, hippocampus, striatum, NA a prefrontálny kortex. Psychiatrické syndrómy sú prispôsobené týmto oblastiam. Aktivita mGluR5, navrhovaná v amygdale, môže sprostredkovať primárne emocionálne vzrušenie, ako je úzkosť a depresia. Popísali sme, ako dve možné cesty; sociálnym fungovaním a učením by mohli sprostredkovať ostatné procesy. Aktivita mGluR5 sa teda ukázala byť zapojená do učenia, a teda prostredníctvom aktivity v hipokampuse, NA a striatum môže byť zapojená do pamäti a odmeny, kognitívnej kontroly a motivácie, ako sa to tiež predpokladá v závislosti (pozri tiež obrázok 3). Nakoniec sme navrhli, ako mGluR5 môže súvisieť so sociálnou stresovou reakciou a sociálnymi deficitmi, ktoré môžu byť relevantné pre širokú škálu psychiatrických stavov. stôl 2 poskytuje prehľad o oblasti poškodenia RDoC, súvisiacom klinickom obraze a zapojení mGluR5.
OBRÁZOK 4
Obrázok 4. Zhrnutie mechanizmov mGluR5.
TABUĽKA 2
Tabuľka 2. RDoC a mGluR5.
Záverečné poznámky
Tento prehľad opísal zapojenie mGluR5 do porúch nálady, OCD a závislosti a porovnal predklinické s výskumom u ľudí, konkrétne výskumom PET. Porovnávali sme rôzne metodologické prístupy, ako napríklad výskum na zvieratách, MRS a PET štúdie. Navrhujeme, aby bol prítomný silný priamy anxiolytický účinok, ak by bola v klinických štúdiách u ľudí (RDoC) zahájená antagonistická liečba mGluR5. Nadmerná aktivita mGluR5 bola zaznamenaná aj vo FXS, ktorý sa vyznačuje dôležitými sociálnymi deficitmi. Výsledkom je, že aktivita mGluR5 nemusí len normalizovať aktivitu v systémoch so zápornou valenciou a vzrušivými systémami, ale tiež zmierniť poruchy v systémoch sociálnych procesov (RDoC). To má veľký klinický význam, pretože zlé sociálne fungovanie je dôležitým výsledkom prevládajúcich psychiatrických stavov, ako je OCD, depresia a závislosť, čo vedie k obrovskému osobnému utrpeniu a dôležitým nepriamym nákladom pre spoločnosť. A nakoniec sa ukázalo, že mGluR5 má významnú angažovanosť v drogovej závislosti, čo je spôsobené hlavne zvýšením hodnoty odmeny lieku. Antagonistická intervencia mGluR5 by tak bola najúčinnejšia na liečbu patologickej úzkosti a závislosti a na zlepšenie odolnosti voči sociálnemu stresu a sociálnemu fungovaniu.
Vyhlásenie o konflikte záujmov
Dr Terbeck, Dr Chesterman a Dr Akkus nemajú konflikt záujmov. Hasler získal grantové financovanie od spoločnosti Novartis, ktorá vyrába a testuje drogy zacielené na mGluR5.
Referencie
Abe, T., Sugihara, H., Nawa, H., Shigemoto, R., Mizuno, N. a Nakanishi, S. (1992). Molekulárna charakterizácia nového metabotropného glutamátového receptora mGluR5 sa viaže na inositol fosfát / Ca2 + signálnu transdukciu. J. Biol. Chem, 267, 13361-13368.
PubMed Abstrakt | Plný text | Študovňa Google
Agid, Y., Buzsáki, G., Diamond, DM, Frackowiak, R., Giedd, J., Girault, J.-A., et al. (2007). Ako možno zlepšiť objavovanie liekov pre psychiatrické poruchy? Nat. Drug Discov, 6, 189 – 201. doi: 10.1038 / nrd2217
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Akkus, F., Ametamey, SM, Treyer, V., Burger, C., Johayem, A., Umbricht, D., et al. (2013). Výrazná globálna redukcia väzby mGluR5 receptora u fajčiarov a bývalých fajčiarov určená pomocou pozitrónovej emisnej tomografie [11C] ABP688. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 110, 737 – 742. doi: 10.1073 / pnas.1210984110
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Akkus, F., Terbeck, S., Ametamey, SM, Rufer, MD, Treyer, V., Burger, C., et al. (2014). Väzba metabotropného glutamátového receptora 5 u pacientov s obsedantno-kompulzívnou poruchou. Int. J. Neuropsychopharmacol, 17, 1915 – 1922. doi: 10.1017 / S1461145714000716
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Ametamey, SM, Kessler, LJ, Honer, M., Wyss, MT, Buck, A., Hintermann, S., et al. (2006). Rádiosyntéza a predklinické vyhodnotenie 11CABP688 ako sondy na zobrazovanie subtypu metabotropného glutamátového receptora 5. J. Nucl. med, 47, 698-705.
PubMed Abstrakt | Plný text | Študovňa Google
Anderson, JJ, Bradbury, MJ, Giracello, DR, Chapman, DF, Holtz, G., Roppe, J., et al. (2003). In vivo receptorové obsadenie antagonistov receptora mGlu5 s použitím nového rádioligandu [3H] 3-metoxy-5- (pyridín-2-yletynyl) pyridínu). Eur. J. Pharmacol. 473, 35–40. doi: 10.1016/S0014-2999(03)01935-6
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Ahnaou, A., Raeymaekers, L., Steckler, T. a Drinkenbrug, WHIM (2015). Relevantnosť metabotropného glutamátového receptora (mGluR5) pri regulácii NREM-REM spánkového cyklu a homeostázy: dôkaz od myší mGluR5 (- / -). Behave. Brain Res, 282, 218 – 226. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.01.009
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Bear, MF, Huber, KM a Warren, ST (2004). Teória mGluR krehkej mentálnej retardácie. Trendy Neurosci, 27, 370 – 377. doi: 10.1016 / j.tins.2004.04.009
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Berg, D., Godau, J., Trenkwalder, C., Eggert, K., Csoti, I., Storch, A., et al. (2011). AFQ056 liečba levodopou indukovaných dyskinézií: výsledky randomizovaných kontrolovaných štúdií 2. Mov. Disord, 26, 1243 – 1250. doi: 10.1002 / mds.23616
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Berry-Kravis, E., Hessl, D., Coffey, S., Hervey, C., Schneider, A., Yuhas, J., et al. (2009). Pilotná otvorená štúdia s jednorazovou dávkou fenobamu u dospelých so syndrómom krehkého X. J. Med. Genet, 46, 266 – 271. doi: 10.1136 / jmg.2008.063701
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Bisaga, A., Danysz, W., a Foltin, RW (2008). Antagonizmus glutamátergických receptorov NMDA a mGluR5 znižuje spotrebu potravy v paviánovom modeli poruchy kŕmenia. Eur. Neuropsychopharmacol, 18, 794 – 802. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.05.004
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Boer, K., Encha-Razavi, F., Sinico, M. a Aronica, E. (2010). Diferenciálna distribúcia metabotropných glutamátových receptorov skupiny I vo vývoji ľudskej kôry. Brain Res, 1324, 24 – 33. doi: 10.1016 / j.brainres.2010.02.005
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Brennan, BP, Rauch, SL, Jensen, JE, a Pope, HG (2012). Kritický prehľad magneticko-rezonančných spektroskopických štúdií obsedantno-kompulzívnej poruchy. Biol. psychiatrie 73, 31-24. dva: 10.1016 / j.biopsych.2012.06.023
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Burket, JA, Benson, AD, Tang, AH a Deutsch, SI (2014). Rapamycín zlepšuje sociabilitu v BTBR myšom modeli porúch autistického spektra. Brain Res. býk, 100, 70 – 75. doi: 10.1016 / j.brainresbull.2013.11.005
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Chiamulera, C., Epping-Jordan, MP, Zocchi, A., Marcon, C., Cottiny, C., Tacconi, S., et al. (2001). V mGluR5 nulových mutantných myšiach chýbajú zosilňujúce a lokomotorické stimulačné účinky kokaínu. Nat. Neurosci, 4, 873 – 874. doi: 10.1038 / nn0901-873
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Chung, W., Choi, SY, Lee, E., Park, H., Kang, J., Park, H., et al. (2015). Sociálne deficity v mutantných myšiach IRSp53 sa zlepšili NMDAR a mGluR5 supresiou. Nat. Neurosci, 18, 435 – 442. doi: 10.1038 / nn.3927
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Cleva, RM a Olive, MF (2011). Pozitívne alosterické modulátory receptorov metabotropného glutamátu typu 5 (mGluR5) a ich terapeutický potenciál na liečbu porúch CNS. molekuly 16, 2097 – 2106. doi: 10.3390 / molecule16032097
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Deschwanden, A., Karolewicz, B., Feyissa, AM, Treyer, V., Ametamey, SM, Johayem, A., et al. (2011). Redukovaná hustota metabotropného glutamátového receptora 5 pri veľkej depresii stanovenej [(11) C] ABP688 PET a postmortemovou štúdiou. Am. J. Psychiatry 168, 727-734. dva: 10.1176 / appi.ajp.2011.09111607
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Erickson, CA, Mullett, JE, a McDougle, CJ (2009). Otvorený memantín pri syndróme fragilného X. J. Autism Dev. Disord, 39, 1629 – 1635. doi: 10.1007 / s10803-009-0807-3
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Erickson, CA, Early, M., Stigler, KA, Wink, LK, Mullett, JE a McDougle, CJ (2011). Otvorená naturalistická pilotná štúdia akamprosátu u mladistvých s autistickou poruchou. J. Dieťa Adolesc. Psychopharmacol, 21, 565 – 569. doi: 10.1089 / cap.2011.0034
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Najprv MB a Gibbon, M. (1997). Používateľská príručka pre štruktúrovaný klinický rozhovor pre poruchy osi DSM-IV SCID-I: Verzia pre lekára, New York, NY: American Psychiatric Pub.
Feyissa, AM, Chandran, A., Stockmeier, CA, a Karolewicz, B. (2009). Znížené hladiny podjednotiek NR2A a NR2B NMDA receptora a PSD-95 v prefrontálnom kortexe pri veľkej depresii. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. psychiatrie 33, 70 – 75. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2008.10.005
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Garber, KB, Visootsak, J. a Warren, ST (2008). Syndróm fragilného X. Eur. J. Hum. Genet, 16, 666 – 672. doi: 10.1038 / ejhg.2008.61
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Gass, JT, Osborne, MP, Watson, NL, Brown, JL a Olive, MF (2009). Antagonizmus mGluR5u zmierňuje zosilňovanie metamfetamínu a zabraňuje opätovnému výskytu metamfetamínového správania u potkanov. neuropsychofarmakologie, 34, 820 – 833. doi: 10.1038 / npp.2008.140
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Harvey, BH, a Shahid, M. (2012). Metabotropné a ionotropné glutamátové receptory ako neurobiologické ciele pri poruchách úzkosti a stresu: zameranie na farmakológiu a predklinické translačné modely. Pharmacol. Biochem. behave, 100, 775 – 800. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.06.014
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Hasler, G., LaSalle-Ricci, VH, Ronquillo, JG, Crawley, SA, Cochran, LW, Kazuba, D., et al. (2005). Rozmery symptómov obsedantno-kompulzívnej poruchy ukazujú špecifické vzťahy k psychiatrickej komorbidite. Psychiatry Res, 135, 121 – 132. doi: 10.1016 / j.psychres.2005.03.003
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Hasler, G., van der Veen, JW, Tumonis, T., Meyers, N., Shen, J., a Drevets, WC (2007). Znížená hladina prefrontálneho glutamátu / glutamínu a kyseliny y-aminomaslovej pri veľkej depresii stanovená pomocou spektroskopie protónovej magnetickej rezonancie. Arch. Gen. Psychiatry 64, 193-200. dva: 10.1001 / archpsyc.64.2.193
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Hasler, G., van der Veen, JW, Geraci, M., Shen, J., Pine, D. a Drevets, WC (2009). Prefrontálne hladiny kortikálnej kyseliny gama-aminomaslovej pri panickej poruche stanovené spektroskopiou protónovej magnetickej rezonancie. Biol. psychiatrie 65, 273-275. dva: 10.1016 / j.biopsych.2008.06.023
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Hefti, K., Holst, SC, Sovago, J., Bachmann, V., Buck, A., Ametamey, SM, a kol. (2013). Zvýšená dostupnosť metabotropného glutamátového receptora subtypu 5 v ľudskom mozgu po jednej noci bez spánku. Biol. psychiatrie 73, 161-168. dva: 10.1016 / j.biopsych.2012.07.030
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Hyman, SE (2005). Závislosť: choroba učenia a pamäti. Am. J. Psychiatry 162, 1414-1422. dva: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Hoffpauir, BK a Gleason, EL (2002). Aktivácia mGluR5 moduluje funkciu receptora GABAA v retinálnych amakrinných bunkách. J. Neurophysiol, 88, 1766-1776.
PubMed Abstrakt | Plný text | Študovňa Google
Hulka, LM, Treyer, V., Scheidegger, M., Preller, KH, Vonmoos, M., Baumgartner, MR, et al. (2014). Fajčenie, ale nie užívanie kokaínu, je spojené s nižšou hustotou metabotropného glutamátového receptora 5 u ľudí. Mol. psychiatrie 19, 625 – 632. doi: 10.1038 / mp.2013.51
CrossRef Plný text | Študovňa Google
Kalivas, PW a Volkow, ND (2005). Nervový základ závislosti: patológia motivácie a voľby. Am. J. Psychiatry 162, 1403-1413. dva: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Kalivas, PW (2009). Hypotéza glutamátovej homeostázy závislosti. Nat. Neurosci, 10, 561 – 572. doi: 10.1038 / nrn2515
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Krystal, JH, Mathew, SJ, D'Souza, DC, Garakani, A., Gunduz-Bruce, H. a Charney, DS (2010). Potenciálne psychiatrické aplikácie agonistov a antagonistov metabotropného glutamátového receptora. CNS Drugs 24, 669–693. doi: 10.2165/11533230-000000000-00000
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Kupila, J., Kärkkäinen, O., Laukkanen, V., Tupala, E., Tiihonen, J., a Storvik, M. (2012). Hustoty receptorov mGluR1 / 5 v mozgoch alkoholických subjektov: Štúdia autorádiografie s celou hemisférou. Psychiatry Res, 12, 149 – 155. doi: 10.1016 / j.pscychresns.2012.04.003
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Koros, E., Rosenbrock, H., Birk, G., Weiss, C., a Sams-Dodd, F. (2007). Selektívny antagonista mGlu5 receptora MTEP, podobný antagonistom NMDA receptora, indukuje sociálnu izoláciu u potkanov. neuropsychofarmakologie 32, 562-576. dva: 10.1038 / sj.npp.1301133
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Lea, PM a Faden, AI (2006). Antagonisty metabotropného glutamátového receptora podtypu 5 MPEP a MTEP. CNS Drug Rev, 12, 149-166. dva: 10.1111 / j.1527-3458.2006.00149.x
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Legutko, B., Szewczyk, B., Pomierny-Chamioło, L., Nowak, G. a Pilc, A. (2006). Účinok liečby MPEP na expresiu génu neurotrofického faktora odvodeného od mozgu. Pharmacol. zástupca, 58, 427-430.
PubMed Abstrakt | Plný text | Študovňa Google
Luykx, JJ, Laban, KG, van den Heuvel, MP, Boks, MPM, Mandl, RCW, Kahn, RS a kol. (2012). Regulácia na úrovni regiónu a štátu špecifická glutamátová downregulácia u depresívnej poruchy: metaanalýza (1) H-MRS nálezov. Neurosci. Biobehav. otáčka, 36, 198 – 205. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2011.05.014
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Meldrum, BS (2000). Glutamát ako neurotransmiter v mozgu: prehľad fyziológie a patológie. J. Nutr, 130, 1007.
PubMed Abstrakt | Plný text | Študovňa Google
Morris, SE, a Cuthbert, BN (2012). Kritériá výskumnej domény: kognitívne systémy, nervové obvody a dimenzie správania. Dialógy Clin. Neurosci, 14, 29-37.
PubMed Abstrakt | Plný text | Študovňa Google
Olive, MF (2005). mGlu5 receptory: neuroanatómia, farmakológia a úloha v drogovej závislosti. Akt. Psychiatria Rev, 1, 197 – 214. doi: 10.2174 / 1573400054065578
CrossRef Plný text | Študovňa Google
Phan, KL, Fitzgerald, DA, Cortese, BM, Seraji-Bozorgzad, N., Tancer, ME a Moore, GJ (2005). Predná cingulárna neurochémia v sociálnej úzkostnej poruche: 1H-MRS v 4 Tesla. Neuroreport 16, 183–186. doi: 10.1097/00001756-200502080-00024
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Pittenger, C., Krystal, JH a Coric, V. (2006). Liečivá modulujúce glutamát ako nové farmakoterapeutické činidlá pri liečení obsedantno-kompulzívnej poruchy. NeuroRx 3, 69 – 81. doi: 10.1016 / j.nurx.2005.12.006
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Pollack, MH, Jensen, JE, Simon, NM, Kaufmann, RE a Renshaw, PF (2008). Štúdia MRS s vysokým poľom o GABA, glutamáte a glutamíne v sociálnej úzkostnej poruche ?: odpoveď na liečbu levetiracetamom. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. psychiatrie 32, 739 – 743. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2007.11.023
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Riaza Bermudo-Soriano, C., Perez-Rodriguez, MM, Vaquero-Lorenzo, C., a Baca-Garcia, E. (2012). Nové perspektívy v glutamáte a úzkosti. Pharmacol. Biochem. behave, 100, 752 – 774. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.04.010
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Riedel, G., Casabona, G., Platt, B., Macphail, EM, a Nicoletti, F. (2000). Obráťte sa na časovo a subregionálne špecifické zvýšenie expresie mGlu5 receptorového proteínu v krysom hipokampuse. Neuropharmacology 39, 1943–1951. doi: 10.1016/S0028-3908(00)00037-X
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Rutten, K., De Vry, J., Bruckmann, W., a Tzschentke, TM (2011). Farmakologická blokáda alebo genetický knockout NOP receptoru potencuje odmeňovací účinok morfínu u potkanov. Drogový alkohol závisí, 114, 253 – 256. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2010.10.004
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Romano, C., van den Pol, AN, a O'Malley, KL (1996). Zvýšená včasná vývojová expresia metabotropného glutamátového receptora mGluR5 v mozgu potkana: proteín, varianty zostrihu mRNA a regionálna distribúcia. J. Compar. Neurol, 367, 403-412.
Rosenberg, DR a Keshavan, MS (1998). K neurodevelopmentálnemu modelu obsedantno-kompulzívnej poruchy. Biol. psychiatrie 43, 623–640. doi: 10.1016/S0006-3223(97)00443-5
CrossRef Plný text | Študovňa Google
Sanacora, G., Zarate, CA, Krystal, JH a Manji, HK (2008). Zameranie glutamátergického systému na vývoj nových, zlepšených terapeutík na poruchy nálady. Nat. Drug Discov, 7, 426 – 437. doi: 10.1038 / nrd2462
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Schoepp, DD (2001). Odhalenie funkcií presynaptických metabotropných glutamátových receptorov v centrálnom nervovom systéme. J. Pharmacol. Exp. Ther, 299, 12-20.
PubMed Abstrakt | Plný text | Študovňa Google
Segrin, C. (2000). Deficity sociálnych zručností spojené s depresiou. Clin. Psychol. otáčka. 20, 379–403. doi: 10.1016/S0272-7358(98)00104-4
CrossRef Plný text | Študovňa Google
Simonyi, A., Schachtman, TR a Christoffersen, GR (2010). Antagonizmus metabotropného glutamátového receptora podtypu 5 pri učení a pamäti. Eur. J. Pharmacol, 639, 17 – 25. doi: 10.1016 / j.ejphar.2009.12.039
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Soares, DP a Law, M. (2009). Magnetická rezonančná spektroskopia mozgu: prehľad metabolitov a klinických aplikácií. Clin. RADIOLA, 64, 12 – 21. doi: 10.1016 / j.crad.2008.07.002
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Swanson, CJ, Bures, M., Johnson, MP, Linden, A.-M., Monn, JA a Schoepp, DD (2005). Receptory metabotropného glutamátu ako nové ciele pre úzkostné a stresové poruchy. Nat. Drug Discov, 4, 131 – 144. doi: 10.1038 / nrd1630
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Szeszko, PR, Christian, C., Macmaster, F., Lencz, T., Mirza, Y., Taormina, SP, a kol. (2008). Štrukturálne zmeny sivej hmoty v psychotropnej naivnej pediatrickej obsedantno-kompulzívnej poruche: optimalizovaná morfometrická štúdia na báze voxelu. Am. J. Psychiatry 165, 1299-1307. dva: 10.1176 / appi.ajp.2008.08010033
CrossRef Plný text | Študovňa Google
Tatarczyńska, E., Klodzińska, A., Chojnacka-Wójcik, E., Palucha, A., Gasparini, F., Kuhn, R., et al. (2001). Potenciálne anxiolytické a antidepresívne účinky MPEP, silného, selektívneho a systémovo aktívneho antagonistu receptora mGlu5. Br. J. Pharmacol, 132, 1423 – 1430. doi: 10.1038 / sj.bjp.0703923
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Tronci, V., Vronskaya, S., Montgomery, N., Mura, D. a Balfour, DJK (2010). Účinky antagonistu mGluR5 receptora 6-metyl-2- (fenyletynyl) -pyridínu (MPEP) na behaviorálne reakcie na nikotín. Psychofarmakológiu 211, 33–42. doi: 10.1007/s00213-010-1868-x
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Van den Heuvel, OA, Remijnse, PL, Mataix-Cols, D., Vrenken, H., Groenewegen, HJ, Uylings, HBM a kol. (2009). Hlavné rozmery symptómov obsedantno-kompulzívnej poruchy sú sprostredkované čiastočne odlišnými neurálnymi systémami. Mozog 132, 853 – 868. doi: 10.1093 / brain / awn267
CrossRef Plný text | Študovňa Google
Wagner, KV, Hartmann, J., Labermaier, C., Häusl, AS, Zhao, G., Harbich, D., et al. (v tlači). Aktivita Homer1 / mGluR5 zmierňuje zraniteľnosť voči chronickému sociálnemu stresu. neuropsychofarmakologie, doi: 10.1038 / npp.2014.308
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Yüksel, C. a Öngür, D. (2010). Štúdie magnetickej rezonančnej spektroskopie glutamátových abnormalít pri poruchách nálady. Biol. psychiatrie 68, 785-794. dva: 10.1016 / j.biopsych.2010.06.016
CrossRef Plný text | Študovňa Google
Zarei, M., Mataix-Cols, D., Heyman, I., Hough, M., Doherty, J., Burge, L., et al. (2011). Zmeny objemu šedej hmoty a mikroštruktúry bielej hmoty u adolescentov s obsedantno-kompulzívnou poruchou. Biol. psychiatrie 70, 1083-1090. dva: 10.1016 / j.biopsych.2011.06.032
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Študovňa Google
Kľúčové slová: mGluR5, PET, poruchy nálady, závislosť, úzkosť
Citácia: Terbeck S, Akkus F, Chesterman LP a Hasler G (2015) Úloha metabotropného glutamátového receptora 5 v patogenéze porúch nálady a závislosti: kombinovanie predklinických dôkazov so štúdiami humánnej pozitrónovej emisnej tomografie (PET). Predná. Neurosci. 9: 86. doi: 10.3389 / fnins.2015.00086
Prijaté: 07 január 2015; Prijaté: 27 Február 2015;
Publikované: 18 March 2015.
strih:
Ashok Kumar, University of Florida, USA
Hodnotené:
Karthik BodhinathanSanford Burnham Medical Research Institute, USA
Amber M. Muehlmann, University of Florida, USA
Copyright © 2015 Terbeck, Akkus, Chesterman a Hasler. Toto je článok s otvoreným prístupom distribuovaný podľa podmienok Creative Commons Attribution License (CC BY), Používanie, distribúcia alebo reprodukcia na iných fórach je povolené za predpokladu, že pôvodný autor (autorov) alebo poskytovateľ licencie je pripísaný a že pôvodná publikácia v tomto časopise je citovaná v súlade s prijatou akademickou praxou. Nepoužíva sa žiadna distribúcia alebo reprodukcia, ktorá nie je v súlade s týmito podmienkami.
* Korešpondencia: Sylvia Terbeck, Fakulta psychológie, Fakulta zdravotníctva a humanitných vied, University of Plymouth, PL4 8AA, Plymouth, UK [chránené e-mailom]
;