Predná. Psychiatria, 07 March 2016 | http://dx.doi.org/10.3389/fpsyt.2016.00030
Idaira Oliva a Matthew J. Wanat*- Katedra biológie, Neurosciences Institute, Texaská univerzita v San Antonio, San Antonio, TX, USA
Predpokladá sa, že správanie súvisiace s drogami u ľudí aj u hlodavcov vzniká z aberantných procesov učenia. Predklinické štúdie ukazujú, že akvizícia a expresia mnohých správ závislých od liekov zahŕňa ventrálnu tegmentálnu oblasť (VTA), štruktúru stredného mozgu tvorenú dopamínom, GABA a glutamátovými neurónmi. Drogové skúsenosti menia excitačný a inhibičný synaptický vstup na neurónoch dopamínu VTA, čo svedčí o kritickej úlohe VTA afferentov pri sprostredkovaní účinkov liekov. V tomto prehľade uvádzame dôkazy naznačujúce VTA pri správaní súvisiacom s liečivami, zdôrazňujú rozmanitosť neuronálnych populácií vo VTA a diskutujú o účinkoch selektívnej manipulácie s VTA afenzentmi. Budúce experimenty sú potrebné na určenie toho, ktoré VTA afferenty a aké neurónové populácie vo VTA sprostredkovávajú špecifické správanie závislé od liečiva. Ďalšie štúdie sú tiež potrebné na identifikáciu aferentných špecifických synaptických zmien na dopamínových a non-dopamínových neurónoch vo VTA po podaní liečiva. Identifikácia nervových obvodov a adaptácií, ktoré sú spojené so správaním závislým od drog, môže zvýrazniť potenciálne nervové ciele pre intervencie farmakologickej a hlbokej stimulácie mozgu na liečbu porúch zneužívania látok.
úvod
Užívanie nelegálnych drog je významným globálnym problémom, pričom Úrad OSN pre drogy a kriminalitu odhaduje, že 246 miliónov ľudí na celom svete používalo nelegálne drogy v spoločnosti 2013. Problematickejšia je vysoká incidencia porúch užívania látok (SUD), u ktorých sa odhaduje, že 2014 postihuje v USA približne 21.5 miliónov ľudí, čo zodpovedá ~ 8% populácie (1). Popri osobnom vplyve SUD existuje významný ekonomický dopad v dôsledku straty produktivity, kriminality a nákladov na zdravotnú starostlivosť, ktorá sa podľa americkej kancelárie Národnej protidrogovej politiky odhaduje na sumu 180.8 miliárd USD ročne v USA. sám.
[0003] SUD sa teraz uznáva, že existujú pozdĺž kontinua, kde závažnosť poruchy súvisí s počtom diagnostických kritérií, ktoré splnil jednotlivec v uplynulom roku. Podľa DSM-V, kritériá pre SUD spadajú do štyroch hlavných symptomatických zoskupení: narušená kontrola (tj použitie viac, ako bolo zamýšľané), sociálne poškodenie (tj užívanie látok na úkor osobných vzťahov a zhoršený pracovný výkon), riskantné (napr. použitie napriek známym nepriaznivým následkom) a farmakologické účinky (tj tolerancia a abstinenčný stav). Jedným z najzaujímavejších aspektov pri liečbe SUD je vysoký výskyt relapsov, ktorý sa vyskytuje u ~ 40 – 60% jednotlivcov (2). V prípade užívateľov drog vyvoláva expozícia drogami spárovaných podnetov túžbu, ktorá môže následne podporiť možnosť recidivujúcej epizódy (3). Oslabenie vzťahu medzi liekmi a súvisiacimi podnetmi je sľubné ako nefarmakologická metóda liečby SUD (4). Naše chápanie špecifických nervových obvodov a nervových adaptácií zodpovedných za správanie súvisiace s drogami je však neúplné.
Modely hlodavcov závislé od liekov
Modelové systémy pre hlodavce sa bežne používajú na skúmanie účinkov zneužívaných liekov na správanie. V tomto prehľade sa zameriame na psychostimulanciá a opiáty, keďže rozsiahly laboratórny výskum sa zameral na tieto kategórie liekov. Nekonvenčné podávanie psychostimulancií alebo opiátov zvyšuje lokomotorickú aktivitu u hlodavcov (5). Opakované nekontinuálne injekcie liekov môžu viesť k progresívnemu a dlhodobému zvýšeniu lokomotorickej aktivity vyvolanej liečivom, čo je jav označovaný ako behaviorálna senzibilizácia (5). Jednorazová injekcia kokaínu vo vysokých dávkach je tiež schopná vyvolať senzibilizáciu (6, 7). Okrem toho, aj keď nie je podávané žiadne liečivo, lokomotorická aktivita je zvýšená v rovnakom kontexte, keď zvieratá dostávali injekciu jedného lieku v predchádzajúci deň (8). Tieto výsledky dokazujú, že spojenie medzi liečivom a kontextom, v ktorom sa liek zažíva, sa rýchlo zistí po jednorazovej expozícii.
Podnety spárované s liečivom majú silný vplyv na správanie sa správania u jedincov s SUD (3). Vývoj asociácie medzi liekmi a podnetmi sa môže skúmať u ľudí v laboratóriu (9, 10), ako aj u hlodavcov s využitím paradigmy správania (CPP) podmieneného miesta (11). Tento test hlodavcov zahŕňa opakované nekontinuálne injekcie liečiva v jednej komore a kontrolné injekcie v priľahlej, ale kontextovo odlišnej komore. Relatívna preferencia medzi kontextom párovania s liečivom a kontrolným kontextom sa následne vyhodnotí na testovacej relácii, kde hlodavec môže voľne pristupovať do oboch komôr v stave bez liečiva (11). Postup odbornej prípravy CPP môže zahŕňať fázu zániku a test reaktivácie (12, 13), ktorý modeluje abstinenciu a recidívu lieku pozorovanú u ľudí trpiacich SUD. Kým paradigmy CPP skúmajú kontextové učenie, ktoré zahŕňa posilnenie výsledkov, testy podmienenej averzie (CPA) skúmajú učenie zahŕňajúce averzívne výsledky. Najmä paradigmy CPA sa bežne používajú na štúdium negatívneho afektívneho stavu po vysadení lieku (14, 15).
Behaviorálna senzibilizácia a paradigmy CPP sa dajú pomerne ľahko implementovať, ale vyžadujú experimentálne podané injekcie liekov. Hlodavce môžu byť ľahko vyškolení, aby si sami podávali lieky prostredníctvom intravenózneho katétra. Na modelovanie symptómov správania pozorovaných u ľudí s SUD bol vyvinutý rad testov na podávanie liekov. Napríklad hlodavce s obmedzeným prístupom (1 h) k liečivám v denných sedeniach s vlastným podávaním si zachovávajú stabilný príjem liečiva. Hlodavce s rozšíreným prístupom (6 h) k liekom však zvyšujú svoj príjem počas viacerých tréningov, čo je podobné zvýšenej konzumácii lieku, ktorá sa môže pozorovať u jedincov s diagnózou SUD (16-18). Rovnako ako užívanie drog nemusí nevyhnutne viesť k SUD, nie každý hlodavec, ktorý si sám podáva lieky, vyvinie fenotyp závislý od závislosti. Keď sú hlodavce intenzívne vyškolení, aby si sami podávali lieky (~ 3 mesiacov), podskupina potkanov vykazuje vlastnosti, ktoré sa vyskytujú u ľudí s SUD, ako je napríklad pretrvávajúce hľadanie liečiva v neprítomnosti vystuženia, ktoré vynakladá väčšie úsilie na získanie infúzie lieku a hľadanie drogy napriek averzívnym následkom (19). Na modelovanie relapsu sa používajú aj hlodavce vyškolení na podávanie liekov. Relaps u ľudí je často urýchlený tromi hlavnými faktormi: užívaním lieku, vystavením podnetom, ktoré boli predtým spojené s liečivom, alebo zažívaním stresovej životnej udalosti (20-22). Tieto isté spúšťače (príjem liekov, expozícia podnetmi súvisiacimi s drogami alebo stres) môžu obnoviť aj správanie pri hľadaní drog v samo-administračných modeloch hlodavcov (23).
Rovnako ako u ľudí s SUD, správanie závislé od liekov u hlodavcov zahŕňa súčasť učenia, či už je to kontext (senzibilizácia správania, CPP, CPA a opätovné navodenie vyvolané cue) alebo operant (samopodanie lieku). Zatiaľ čo mnohé oblasti mozgu sa podieľajú na sprostredkovaní učenia a na správaní súvisiacom s drogami, v tomto prehľade sa zameriame na ventrálnu tegmentálnu oblasť (VTA). Budeme tiež diskutovať hlavné vstupy do VTA, ako tieto vstupy ovplyvňujú aktivitu neurónov VTA a prezentujú nedávne zistenia o tom, ako sa tieto VTA afferenty podieľajú na správaní závislom od liekov.
Zapojenie VTA do drogovo závislých správania
Dopamínové neuróny vznikajúce z VTA, ktoré sa premietajú do nucleus accumbens (NAc), sa podieľajú na sprostredkovaní zosilňujúcich účinkov zneužívaných látok (24-26). Kým zneužívané drogy zvyšujú hladiny dopamínu v NAc (27, 28), mnohé non-návykové lieky neovplyvňujú preplnenie dopamínu (27). Psychostimulanciá ovplyvňujú hladiny dopamínu primárne zmenou klírensu dopamínu z extracelulárneho priestoru (29, 30), zatiaľ čo opiáty nepriamo zvyšujú prenos dopamínu potlačením inhibičného vstupu na dopamínové neuróny (31-33).
Nervové obvody sprostredkujúce akékoľvek správanie sú zložité, hoci rozsiahly výskum v posledných niekoľkých desaťročiach ilustruje, že VTA je kriticky zapojená do odmeňovania a averzívneho správania závislého od liekov. Napríklad, VTA je potrebná na behaviorálnu senzibilizáciu indukovanú agonistami amfetamínu alebo mu-opioidného receptora, hoci dôkazy pre zapojenie VTA do behaviorálnej senzibilizácie kokaínu sú zmiešané (5). VTA sa tiež podieľa na CPP u psychostimulancií a opiátov (34-39) a s CPA vyvolanou aktiváciou kappa opioidného receptora (15). VTA je nevyhnutná aj pre reinštitúciu u hlodavcov, ktorí si sami podávajú kokaín (napr.23, 40-42) alebo heroínu (\ t43-45). Kým správanie závislé od VTA je často sprostredkované dopamínovými neurónmi, rastúci dôkaz ilustruje zapojenie non-dopamínových VTA neurónov pri regulácii výsledkov správania.
Rôzne neuronálne populácie vo VTA
VTA spolu so susednými substantia nigra pars compacta sú primárne jadrá produkujúce dopamín v mozgu (46). Včasné elektrofyziologické záznamy ukázali, že VTA sa skladala z dvoch odlišných neuronálnych populácií, o ktorých sa predpokladá, že sú dopamínovými neurónmi a lokálnymi GABA interneurónmi (31, 47). Avšak podskupina neurónov VTA vykazovala jedinečnú elektrofyziologickú odpoveď na agonistov serotonínu a opioidných receptorov, čo poskytuje dôkaz o existencii ďalšej populácie neurónov vo VTA (48). Zhromažďovanie dôkazov v poslednom desaťročí poukázalo na zložitosť VTA tak z hľadiska neurónového zloženia, ako aj projekčných cieľov.
Dopamínové neuróny zahŕňajú najväčšiu populáciu neurónov v rámci VTA, pretože tyrozínhydroxyláza (TH), enzým obmedzujúci rýchlosť syntézy dopamínu, sa nachádza v ~ 60% VTA neurónov (46, 49). Neuróny VTA dopamínu typicky inervujú len jednu cieľovú oblasť, pričom rôzne populácie premietajú do mnohých mozgových jadier, vrátane NAc, dorzálneho striata, kortexu, amygdaly, globus pallidus a laterálneho habenula (LHb) (46, 50, 51). Nedávne dôkazy však poukazujú na to, že dopamínové neuróny, ktoré sa premietajú do mediálneho NAc, posielajú aj kolaterály mimo striata (50). Tradične boli tiež identifikované dopamínové neuróny na základe elektrofyziologických vlastností, vrátane prítomnosti dlhého trojfázového akčného potenciálu, nízkej základnej frekvencie streľby, streľby v zápale a prítomnosti \ t Ih prúd (52, 53). Trvanie akčného potenciálu však nemusí byť dostatočné na identifikáciu obsahu neurotransmiterov v neurónoch VTA (49, 54). Okrem toho má mnoho neurónov v mediálnych aspektoch VTA Ih ale neobsahujú TH. Počas trvania akčného potenciálu a. \ T Ih nie vždy indikujú obsah dopamínu, tieto elektrofyziologické vlastnosti môžu súvisieť s tým, kde projekt neurónov VTA (55-57).
Druhá najväčšia populácia neurónov vo VTA sa skladá z GABA neurónov (~ 25%), ktoré sú bežne identifikované prítomnosťou dekarboxylázy kyseliny glutámovej (GAD) (58, 59). Zatiaľ čo pôvodne fungovali predovšetkým ako lokálne interneuróny (31), VTA GABA neuróny priamo ovplyvňujú aktivitu VTA dopamínových neurónov (60, 61) a tiež projekt ventrálnej pallidum (VP), laterálneho hypotalamu (LH) a LHb s menšími projekciami amygdaly, prefrontálneho kortexu (PFC) a NAc (62-64). Nedávno boli dopamínové neuróny identifikované ako ďalší zdroj GABA vo VTA, pretože tieto neuróny môžu syntetizovať GABA prostredníctvom dráhy sprostredkovanej aldehyddehydrogenázou (65). VTA a substantia nigra dopamínové neuróny obsahujú GABA do vezikulov cez vezikulárny transportér pre dopamín, čo naznačuje, že GABA môže byť odstránená dopamínom, aby sa vyvolali elektrofyziologické účinky na stredne ostnaté neuróny v NAc aj v dorzálnom striate (66, 67).
Okrem neurónov dopamínu a GABA obsahuje malé percento neurónov VTA vezikulárny glutamátový transportér 2 (VGluT2), marker pre glutamátové neuróny. Tieto neuróny prevažne sídlia v mediálnych aspektoch VTA a projektujú ventrálny striatum, PFC, VP, amygdala a LHb, ako aj synapse na lokálnych neurónoch dopamínu (57, 64, 68-72). Podskupina VGluT2 pozitívnych neurónov vo VTA tiež exprimuje TH a môže premietať PFC a ventrálne striatum (70). Tieto neuróny uvoľňujú dopamín aj glutamát (73-77), hoci nie sú typicky uvoľňované na rovnakom mieste alebo z tých istých synaptických vezikúl (78). Aj keď sa predpokladá, že VTA sa skladá výlučne z neurónov dopamínu a GABA, nedávne štúdie dokazujú, že VTA sa skladá z dopamínových neurónov, ktoré môžu vyvolať GABA, dopamínové neuróny, ktoré spôsobujú glutamát, neuróny GABA a glutamátové neuróny.
Optogenetická modulácia VTA neurónov môže vyvolať buď chutné alebo averzívne behaviorálne výsledky v závislosti od cieľovej populácie neurónov. Aktivácia dopamínových neurónov je akútne posilňujúca a dostatočná na stanovenie CPP, zatiaľ čo umlčujúce dopamínové neuróny sú averzívne a vyvolávajú CPA (60, 79, 80). Stimulácia neurónov dopamínu VTA tiež zvyšuje posilňujúce správanie pri operatívnych úlohách (81-84). Naopak, selektívna aktivácia neurónov VTA GABA je averzívna, vyvoláva CPA a znižuje spotrebu odmien inhibíciou aktivity lokálnych neurónov dopamínu VTA (60, 61). Je zaujímavé, že aktivácia neurónov VTA GABA, ktoré sa synapse na cholinergných interneurónoch v NAc, zvyšuje diskrimináciu medzi neutrálnymi a averzívnymi stimulmi (63). Optogenetická aktivácia neurónov obsahujúcich VGluT2 vo VTA je tiež dostatočná na stanovenie CPP, čo je účinok, ktorý je sprostredkovaný aktiváciou lokálnych VTA dopamínových neurónov (72). Súhrnne tieto štúdie naznačujú, že VTA-sprostredkované behaviorálne účinky, vrátane správania závislého od liekov, pravdepodobne zahŕňajú komplexnú súhru medzi odlišnými populáciami neurónov vo VTA.
Afferent Regulácia VTA
VTA je inervovaná rôznorodým množstvom vstupov, z ktorých mnohé sú vzájomne prepojené. Veľké aferenty k VTA zahŕňajú rastromediálne tegmentálne jadro (RMTg), VP, jadro lôžka stria terminalis (BNST), LH, pedunkulopontínové tegmentálne jadro (PPT), laterodorálne tegmentálne jadro (LDT), dorzálne raphe jadro (DR), NAc , PFC a amygdala (50, 85-87). Zatiaľ čo neuróny VTA dopamínu a GABA sú inervované mnohými z tých istých oblastí mozgu (50), je málo informácií o vstupoch do VGluT2 pozitívnych neurónov vo VTA. Nižšie sa budeme zaoberať tým, ako pozoruhodné vstupy do VTA môžu ovplyvniť aktivitu neurónov VTA, ako tieto vstupy ovplyvňujú správanie závislé od VTA, a nedávne zistenia týkajúce sa afenzít VTA zapojených do správania závislého od drog.
Rostromedial Tegmental Nucleus
RMTg (tiež označovaný ako chvost VTA) je jadro zložené z GABA neurónov, ktoré fungujú ako inhibičné relé medzi LHb a VTA (86, 88-92). Lézie RMTg ukazujú kritickú úlohu v tejto oblasti mozgu pri modulácii averzívneho správania (86). Okrem toho neuróny v RMTg sú aktivované averzívnymi stimulmi a inhibované odmenami (86). RMTg silne ovplyvňuje vypaľovanie neurónov VTA, keďže inaktivácia RMTg zvyšuje spaľovanie dopamínových neurónov (93), zatiaľ čo stimulácia RMTg zoslabuje dopamínové neuróny (93-95).
RMTg sa čoraz viac uznáva ako dôležité jadro pri sprostredkovaní účinkov zneužívaných liekov. Predpokladalo sa, že zosilňujúci účinok opiátov vzniká z aktivácie mu-opioidných receptorov na interneurónoch VTA GABA (31), hoci akumulujúce dôkazy naznačujú, že hlavným cieľom opiátov je namiesto RMTg presunúť sa na VTA (33, 96, 97). Podávanie morfínu znižuje vypaľovanie buniek RMTg, čo znižuje inhibíciu na neurónoch dopamínu VTA, čo vedie k zvýšenému vypaľovaniu dopamínových neurónov (94-96). V skutočnosti selektívna aktivácia mu-opioidných receptorov v neurónoch RMTg premietaných do VTA je dostatočná na vyvolanie preferencie miesta v reálnom čase (98). Po vysadení opiátov inhibícia neurónov RMTg už nezvyšuje VTA dopamínový neurón. Táto neschopnosť RMTg inhibovať dopamínové neuróny je čiastočne sprostredkovaná zmenou VTA glutamatergického tonusu (93). Zatiaľ čo projekcia RMTg pre VTA sprostredkováva akútne zosilňujúce účinky opiátov (33, 96, 98), ďalšie VTA aferentné dráhy sú spojené s toleranciou dopamínových neurónov na opiáty po vysadení (93).
Psychostimulanciá tiež ovplyvňujú aktivitu RMTg neurónov (94). Nekonvenčné podávanie kokaínu zvyšuje hladiny Fos, transkripčného faktora spojeného so zvýšenou neurónovou aktivitou, v RMTg neurónoch (99, 100). Je zaujímavé, že hladiny Fos v RMTg neurónoch, ktoré sa premietajú do VTA, sú zvýšené po extinkcii u samíc, ktorým sa podáva kokaín potkanom (101). RMTg je tiež nevyhnutný pre averzívne správanie súvisiace s kokaínom, ktoré sa pozoruje, keď sa účinok odbúravania kokaínu stratí (102). Ďalšie experimentovanie je potrebné na overenie, či je projekcia RMTg do VTA spojená s averzívnym aj posilňujúcim správaním vyvolaným kokaínom.
Ventral Pallidum
VP sa podieľa na spracovaní odmeňovania podnetov a motivovaného správania (103). GABA neuróny vo VP poskytujú veľký zdroj inhibičného vstupu do VTA (87, 104). Aktivujúce VP neurónové terminály vyvolávajú inhibičné GABA prúdy ako v dopamínových, tak v non-dopamínových VTA neurónoch (105). Funkčný účinok inaktivácie VP má za následok zvýšenie aktivity populácie v domnelých dopamínových neurónoch (106), hoci účinok na non-dopamínové VTA neuróny nie je známy. Početné dôkazy svedčia o VP v správaní závislom od drog. VP neuróny premietané na dopamínové a non-dopamínové neuróny sú akútne inhibované opiátmi (105). Okrem toho VP lézie alebo farmakologické manipulácie v VP môžu blokovať senzibilizáciu vyvolanú morfínom (107, 108), CPP vyvolaného liečivom (35, 109, 110), samosprávy (111) a obnovenie (40, 41, 112). VP neuróny premietané do VTA sú aktivované Fos po opätovnom zavedení kokaínu vyvolanom cue (101) a umlčanie týchto neurónov je postačujúce na blokovanie opätovného zavedenia indukovaného cue (113). Kým VP neuróny premietajú do dopamínu aj non-dopamínových neurónov vo VTA (105), nie je jasné, čo neurónová populácia (populácie) vo VTA ovplyvňujú vstupy VP počas správania závislého od lieku.
Bed Nucleus Stria Terminalis
BNST sa podieľa na sprostredkovaní strachu a úzkosti (114-120) a považuje sa za reléové jadro medzi spôsobmi stresu a odmeňovania (121, 122). Neurónové zloženie BNST je rôznorodé, s eferentnými populáciami GABA a glutamátových neurónov spolu s lokálnymi GABA a cholinergnými interneurónmi (122, 123). BNST neuróny tiež exprimujú sortiment neuropeptidov vrátane neuropeptidu Y, faktoru uvoľňujúceho kortikotropín, enkefalínu, dynorfínu a látky P (124). Elektrická stimulácia BNST má excitačný vplyv na dopamínové neuróny stredného mozgu (122, 125, 126) a zvyšuje uvoľňovanie dopamínu v NAc (127). Nedávne štúdie naznačujú, že tento excitačný účinok na neuróny dopamínu je prevažne sprostredkovaný neurónmi GABA BNST, ktoré inhibujú neuróny VTA GABA, čo vedie k anxiolytickým a odmeňovaným výsledkom správania (128-130). Zaujímavé sú glutamátové neuróny v BNST aj inervovaných neurónoch VTA GABA a aktivácia týchto neurónov vyvoláva averzívne a anxiogénne správanie (129). V kontexte správania závislého od liekov lokálne farmakologické manipulácie ilustrujú kritickú úlohu BNST v strese vyvolanom opätovnom vyhľadávaní drog (41, 131, 132). Nedávne štúdie okrem toho poukazujú na dráhu BNST – VTA v lokomotoricky aktivačných účinkoch kokaínu (133) a vo vyjadrení CPP kokaínu (134), hoci zapojenie tejto cesty do iných správ závislých od liekov ešte nebolo preskúmané.
Bočný hypothalamus
LH je rozhodujúci pre vyjadrenie motivovaného správania vrátane kŕmenia a hľadania liekov (135). LH poskytuje vstupy glutamátu a GABA do VTA (85, 136). Okrem toho LH neuróny premietajúce sa do VTA tiež obsahujú neuropeptidy, ako sú neurotenzín a orexín / hypokretín (137, 138). Elektrická stimulácia LH zvyšuje aktivitu predpokladaných dopamínových neurónov a inhibuje aktivitu predpokladaných GABA neurónov vo VTA (139). Mnohé dôkazy dokazujú, že aktivácia tejto dráhy LH – VTA sa posilňuje. Hlodavce budú ľahko stimulovať elektrickú aktiváciu LH, ale tento behaviorálny účinok je inhibovaný antagonizmom dopamínových receptorov (140) alebo inaktiváciou VTA (\ t141). Okrem toho optogenetická aktivácia vstupov LH do VTA tiež podporuje samo-stimuláciu prostredníctvom mechanizmu závislého od neurotenzínu (142).
Hromadenie dôkazov v poslednom desaťročí zdôrazňuje význam neurónov obsahujúcich orexín pri kŕmení, cykle spánku / bdelosti a správania závislého od liekov (143). Neuróny produkujúce orexín sú lokalizované výlučne v hypotalame a široko sa premietajú do celého mozgu (144), hoci ide o projekciu VTA, ktorá je silne zapojená do správania závislého od drog. Intra-VTA injekcie antagonistov receptora orexínu oslabujú morfínovú CPP (145, 146), čo je v súlade so zníženou morfínovou závislosťou pozorovanou u myší s deficitom orexínu (\ t147). Na druhej strane intra-VTA podávanie orexínu obnovuje morfín CPP (\ t12). Antagonisty orexínu zamerané na VTA tiež znižujú senzibilizáciu správania na kokaín (148), samoregulácia kokaínu (\ t149) a opätovné uvedenie na trh (150). Zaujímavé je, že orexínové neuróny v LH tiež obsahujú dynorfín, ktorý inhibuje aktivitu VTA dopamínových neurónov. Nedávna štúdia naznačuje, že orexín vo VTA uľahčuje správanie súvisiace s drogami čiastočne zmierňovaním účinkov dynorfínu (149). Hoci neuróny obsahujúce orexín v LH dostali značnú pozornosť v kontexte závislosti, ďalšie neuronálne populácie v dráhe LH – VTA sú tiež pravdepodobne zapojené do správania závislého od liekov, pretože neuróny produkujúce nerexín v LH sú Fos aktivovaný po opätovnom obnovení cue (101).
Laterodorsálne tegmentálne jadro a telové segmenty peunkulopontínu
LDT a PPT sa podieľajú na modulácii správania pri vzrušení a odmeňovaní (92, 151-154). Tieto jadrá sa skladajú z odlišných populácií acetylcholínu, GABA a glutamátových neurónov, ktoré premietajú do dopamínového systému stredného mozgu (155, 156). Anatomické štúdie naznačujú, že VTA primárne dostáva vstup z LDT (87, 155, 157). In vivo elektrofyziologické experimenty ilustrujú, že elektrická stimulácia LDT vyvoláva vzplanutie v domnelých VTA dopamínových neurónoch (158). Selektívna aktivácia vstupov LDT do VTA evokuje excitačné prúdy v neurónoch dopamínových neurónov VTA premietnutých do laterálneho NAc (92). Stimulácia tejto dráhy LDT – VTA in vivo vyvoláva CPP a posilňuje operatívne reagovanie (92, 154). Zvyšujúce sa dôkazy naznačujú, že LDT sa tiež podieľa na správaní závislom od drog. Špecificky, lokálne farmakologické manipulácie ukazujú, že LDT je rozhodujúce pre získanie a expresiu CPK kokaínu (159), ako aj obnovenie hľadania liekov na báze kokaínu (160). Zaujímavé je, že cholinergné neuróny LDT sa podieľajú na behaviorálnej reakcii na kokaín-párované podnety (161). Ďalšie štúdie sú potrebné na zistenie, či správanie závislé od liečiva zahŕňa aj GABA a glutamátové projekcie z LDT do VTA.
Zatiaľ čo VTA je prednostne inervovaná LDT, PPT sa primárne zameriava na substantia nigra (87, 155). Hoci anatomické dôkazy naznačujú, že existuje malá projekcia PPT do VTA (87, 155), elektrofyziologické štúdie in vivo a in vitro existuje funkčný vzťah medzi PPT a VTA (106, 162, 163). Rozdiel medzi anatomickými a elektrofyziologickými štúdiami je nejasný, hoci navrhované vysvetlenia zahŕňajú možnosť, že jeden PPT neurón inervuje mnohé neuróny VTA alebo že elektrická stimulácia excituje vlákna pasáže alebo blízkych oblastí, ako napríklad LDT (87). Bez ohľadu na to elektrická stimulácia zameraná na PPT zvyšuje vypálenie predpokladaných VTA dopamínových neurónov (106), zatiaľ čo inaktivácia PPT znižuje zápal dopamínových neurónov na výrazné stimuly (162). PPT sa tiež podieľa na správaní závislom od liekov, pretože lézie zmierňujú lokomotorickú aktivitu vyvolanú amfetamínom a morfínom (164), a inaktivácia PPT znižuje opätovné navodenie hľadania liekov na báze kokaínu (160). Lézie PPT znižujú ako podávanie heroínu, tak aj morfín CPP (165, 166). Avšak cholinergné neuróny PPT sa nezúčastňujú na kokaínovej samospráve, samopodávaní heroínu, kokaínovej CPP a CPP heroínu (167), čo naznačuje zapojenie neurónov PPT glutamátu a / alebo GABA do tohto správania súvisiaceho s liečivami.
Dorsal Raphe
DR je primárnym zdrojom serotonínu v mozgu, ale obsahuje aj glutamát (85), GABA (168) a dopamínových neurónov (169). Kým DR sa často študuje v kontexte kontroly afektívneho stavu (170) sa tiež podieľa na posilňovaní inštrumentálneho správania (\ t171). Serotonín vykazuje rôzne elektrofyziologické reakcie v neurónoch VTA. Prevažujúca in vitro odpoveď na predpokladané dopamínové neuróny je excitačná, hoci malý podiel dopamínových neurónov je inhibovaný serotonínom (172). Na rozdiel od toho, rovnaký počet predpokladaných neurónov GABA je excitovaný a inhibovaný serotonínom (172). Zdá sa, že čistý účinok týchto elektrofyziologických reakcií je excitačný, ako napr in vivo podávanie serotonínu vo vnútri VTA zvyšuje hladiny dopamínu v NAc (173).
Serotonín ovplyvňuje správanie súvisiace s drogami (174), ktoré by mohli zahŕňať neuróny DR serotonínu premietajúce sa do VTA. Avšak projekcia DR do VTA je primárne zložená z glutamátových neurónov, ktoré prevažne inervujú dopamínové neuróny (85, 87, 175). Aktivácia neurónov DR glutamátu evokuje excitačné prúdy v neurónoch dopamínu VTA a vyvoláva uvoľňovanie dopamínu v NAc (175). Selektívna aktivácia ne-serotonergnej dráhy DR – VTA posilňuje inštrumentálne správanie a je dostatočná na vyvolanie CPP (175, 176). Naproti tomu aktivácia serotonergných neurónov DR premietaných do VTA je len slabo posilňujúca (176). Tieto anatomické a behaviorálne nálezy naznačujú, že VTA pravdepodobne nie je primárnym miestom, kde serotonín ovplyvňuje správanie súvisiace s drogami. Namiesto toho sú non-serotonergné DR neuróny, ktoré sa premietajú do VTA, v dobrej pozícii na sprostredkovanie správania závislého od liekov, hoci to ešte nebolo experimentálne skúmané.
Nucleus Accumbens
GABA neuróny v NAc projekte do VTA a predpokladá sa, že sprostredkovávajú „dlhú slučku“ inhibičnú spätnú väzbu na reguláciu aktivity dopamínových neurónov (177). Agonisty Mu-opioidného receptora akútne inhibujú afinitu GABA z NAc do VTA (33, 178). Inhibičný prenos z NAc vstupov na VTA GABA neuróny je zvýšený po opakovaných injekciách kokaínu, čo zase inhibuje VTA dopamínové neuróny (179). Okrem ovplyvnenia opiátmi a psychostimulanciami, NAc aferenty k VTA sú Fos aktivované počas reintegrácie vyvolanej kokaínom (101). Aj keď tieto výsledky naznačujú, že NAc – VTA dráha sa podieľa na správaní súvisiacom s drogami, žiadne experimenty doposiaľ neskúmali behaviorálny účinok selektívneho rušenia tejto cesty.
Prefrontal Cortex
Mediálne PFC sprostredkováva rôzne kognitívne funkcie (180), je zapojený do obnovenia správania pri hľadaní drog (23) a vykazuje Fos aktiváciu po akútnom podaní amfetamínu (181). VTA dostáva hustú projekciu glutamátu z mediálneho PFC (85), s pyramidálnymi neurónmi synapsing na dopamín aj non-dopamín VTA neuróny (62, 182). Elektricky stimulujúca PFC môže buď inhibovať alebo excitovať predpokladané dopamínové neuróny v rámci VTA (183, 184). Zatiaľ čo jediná pulzová alebo nízkofrekvenčná stimulácia PFC inhibuje väčšinu dopamínových neurónov VTA (183-185), burst stimulácia PFC excituje> 90% VTA dopamínových neurónov (184). Mechanizmus za excitáciou dopamínových neurónov je nejasný, pretože VTA dopamínové neuróny prijímajú riedky vstup z PFC (87, 186), pričom <15% dopamínových neurónov VTA je excitovaných selektívnou aktiváciou mediálnych vstupov PFC (50). Tieto zistenia spoločne naznačujú, že mediálne PFC sa prednostne zameriava na neuróny VTA GABA, hoci význam tejto dráhy PFC-VTA pri správaní závislom od liekov nebol skúmaný.
amygdala
Amygdala je prepojená skupina jadier, ktorá sa spája s priradením emocionálnej hodnoty podnetom (187, 188). VTA prijíma vstup amygdaly vznikajúci z centrálneho jadra delenia amygdala (CeA) (87, 189). CeA obsahuje prevažne neuróny GABA a je zapojený do kondicionovania strachu (187, 188, 190), ako aj sprostredkovanie všeobecného motivačného vplyvu odmeňovacích podnetov (191, 192). V súvislosti so správaním závislým od drog uľahčuje CeA vyjadrenie podmienenej reakcie (193) a je tiež zapojený do sprostredkovania obnovenia správania, ktoré je vyvolané stresom (194, 195). Zatiaľ čo CeA projektuje VTA, v súčasnosti nie je známe, ako táto cesta ovplyvňuje aktivitu neurónov VTA a či je rozhodujúca pre správanie závislé od liekov.
Synaptická plasticita indukovaná liekmi na neurónoch VTA
Prechod jednotlivca z drogovo naivného alebo príležitostného užívateľa drog na SUD zahŕňa zmeny vo funkcii špecifických nervových obvodov (196). Vzhľadom na dôležitosť VTA pri správaní súvisiacom s drogami, synaptické adaptácie v neurónoch dopamínu VTA boli rozsiahle študované a preskúmané inde (197-201). Početné štúdie z rôznych laboratórií konzistentne preukázali zvýšenie excitačnej synaptickej sily na VTA dopamínových neurónoch po in vivo vystavenie zneužívaným drogám (202-208). Mnohé z týchto štúdií skúmali účinok liekov na pomer prúdu AMPA receptora k prúdu NMDA receptora (AMPA / NMDA) v neurónoch VTA, čo umožňuje porovnanie excitačnej synaptickej sily medzi rôznymi skupinami zvierat (tj liečivo liečené vs. kontrola). In vivo vystavenie drogám zneužívania zvyšuje AMPA / NMDA (202-204, 206, 207), ktorý je sprostredkovaný inzerciou receptorov AMPA prepúšťajúcich vápnik a odstránením receptorov NMDA v neurónoch dopamínu VTA (205, 208).
Okrem excitačných synaptických zmien VTA dopamínových neurónov, in vivo expozícia drog tiež moduluje inhibičné synaptické vstupy do VTA. Napríklad opakované injekcie kokaínu zosilňujú NAc inhibičný vstup pre neuróny VTA GABA, čo má za následok disinhibíciu dopamínových neurónov (179). Táto disinhibícia tiež uľahčuje schopnosť vyvolať excitačnú dlhodobú potenciáciu (LTP) v neurónoch dopamínu VTA (209). VTA dopamínové neuróny sú tiež schopné podstúpiť inhibičnú LTP. Ďalej je tento inhibičný LTP blokovaný po in vivo vystavenie opiátom (\ t210, 211). Bolo zaznamenané nespočetné množstvo synaptických zmien vyvolaných liečivom, hoci je dôležité poznamenať, že úplný doplnok elektrofyziologických zmien a trvanie týchto zmien v neurónoch VTA závisí od liečiva, dávky lieku a spôsobu podávania lieku. (202-204, 206, 207, 212). Doteraz sa v niekoľkých štúdiách skúmalo, či sa tieto synaptické zmeny vyvolané liečivom vyskytujú v aferentnom špecifickom spôsobe (179, 212). Naozaj, in vivo vystavenie rôznym triedam zneužívaných liekov vedie k zmenám v rôznych excitačných vstupoch k VTA dopamínovým neurónom (212). Hoci sa veľa naučilo o synaptických zmenách vo VTA po náhodných injekciách zneužívaných drog, sú potrebné ďalšie štúdie na zistenie podobností a rozdielov v synaptických zmenách vyvolaných rôznymi triedami zneužívaných drog (psychostimulanty, opiáty, alkohol, nikotín, atď.). Okrem toho, elektrofyziologické štúdie sú tiež potrebné na identifikáciu toho, ktoré VTA afferenty a aké VTA neuronálne populácie podstúpia synaptické zmeny po kontingentnom samopodávaní liečiva.
záver
Vysoký výskyt relapsov ilustruje potrebu identifikácie nových terapeutických prístupov na liečbu SUD. Liečba závislosti od opioidov je komplikovaná ťažkými abstinenčnými príznakmi, ktoré sa vyskytujú u jedincov pri ukončení užívania lieku. Súčasné možnosti liečby opioidných SUD sa zvyčajne zameriavajú na udržanie opioidov metadónom alebo buprenorfínom a detoxikáciu agonistami alfa-2 receptorov. Tieto súčasné možnosti liečby však často vedú k relapsu (213). V súčasnosti však neexistuje žiadna farmakoterapia schválená FDA na liečbu kokaínových SUD N-acetylcysteín je sľubným a dobre tolerovaným liekom, ktorý znižuje hladinu kokaínu u hlodavcov a túžbu u ľudí závislých od kokaínu (214-217). V poslednom desaťročí výskum účinného farmakologického liečenia alkoholu SUD identifikoval mnoho potenciálnych cieľov, vrátane opioidných receptorov (218), receptory dopamínu (219), receptory glutamátu (220), Receptory GABA (221) a adrenergných receptorov (222). Preklinický výskum zdôraznil kanabinoidný systém ako sľubný cieľ pre viaceré SUD (223, 224). Avšak kardiovaskulárna klinická štúdia skúmajúca účinnosť rimanobantu, antagonistu kanabinoidného receptora, vyvolala prerušené negatívne neuropsychiatrické účinky (225) a tlmil nadšenie pre zacielenie endokanabinoidného systému na liečbu SUD. Žiaľ, v súčasnosti neexistuje žiadna farmakoterapia na liečenie širokého spektra SUD.
Alternatívny terapeutický smer liečby SUD zahŕňa použitie hlbokej mozgovej stimulácie (DBS), ktorá sa bežne používa na liečenie pohybových porúch. V predklinických štúdiách DBS zameraná na NAc znížila behaviorálnu senzibilizáciu kokaínu (226), morfín CPP (227), obnovenie hľadania heroínu (\ t228) a obnovenie hľadania kokaínu (\ t229-231). Okrem toho DBS zameriavajúce sa na LHb znižuje samokontrolu kokaínu a obnovenie hľadania kokaínu (232). V súlade s experimentmi DBS na hlodavcoch klinické štúdie naznačujú úplnú remisiu alebo predĺžené prerušenie užívania heroínu po DBS v NAc u ľudí (233, 234). Značnou nevýhodou implementácie DBS u ľudí je invazívna povaha implantácie sondy. Niekoľko nedávnych správ však ukazuje, že neinvazívna transkraniálna magnetická stimulácia PFC je účinná pri znižovaní užívania drog a túžby (235, 236). Hoci existujú sľubné nové terapeutické prístupy na liečbu SUD, konečným cieľom akéhokoľvek zásahu je byť účinný a čo najkonkrétnejší na obmedzenie vedľajších účinkov. Na identifikáciu špecifických nervových obvodov a adaptácií zodpovedných za vývoj správania závislého od liekov je teda potrebný ďalší základný výskum v oblasti vedy.
Realizácia optogenetických a chemogenetických prístupov v behaviorálnych experimentoch potvrdila a identifikovala špecifické nervové obvody, ktoré sprostredkúvajú rad chute a chuti. Mnohé z týchto štúdií manipulovali oblasti mozgu zapletené do SUD (237), aj keď relatívne málo má modulované neurálne obvody v kontexte správania závislého od drog (98, 113, 133). Zatiaľ čo aktivita v rámci VTA je kľúčová pre mnohé správanie závislé od drog, mnoho otázok zostáva. Budúce experimenty sú potrebné na (i) určenie, ktoré VTA afferenty a aké neuronálne populácie vo VTA sprostredkovávajú konkrétne správanie závislé od liečiva a (ii) objasnenie asociovaných špecifických synaptických zmien na dopamínových a non-dopamínových neurónoch v VTA. Identifikácia nervových obvodov a adaptácií zodpovedných za správanie závislé od liekov u hlodavcov môže zvýrazniť špecifické nervové obvody pre cielené farmakologické a DBS terapeutické intervencie na liečbu ľudí trpiacich SUD.
Príspevky od autorov
MW a IO prispeli k písaniu tohto revízneho článku.
Vyhlásenie o konflikte záujmov
Autori vyhlasujú, že výskum bol vykonaný bez obchodných alebo finančných vzťahov, ktoré by mohli byť interpretované ako potenciálny konflikt záujmov.
Financovanie
Táto práca bola podporená Národnými inštitútmi zdravotného grantu DA033386 (MW).
Referencie
1. Centrum pre zdravotnú štatistiku a kvalitu správania. Trendy správania v Spojených štátoch: výsledky z prieskumu o užívaní drog a zdraví 2014, (Publikácia HHS č. SMA 15-4927, NSDUH Series H-50) (2015).
2. McLellan AT, Lewis DC, O'Brien CP, Kleber HD. Drogová závislosť, chronická choroba: dôsledky pre liečbu, poistenie a hodnotenie výsledkov. JAMA (2000) 284: 1689-95. doi: 10.1001 / jama.284.13.1689
3. O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ. Kondicionujúce faktory pri užívaní drog: môžu vysvetliť nátlak? J Psychopharmacol (1998) 12: 15-22. doi: 10.1177 / 026988119801200103
4. Xue YX, Luo YX, WuP, Shi HS, Xue LF, Chen C a kol. Postup získavania pamäte a extinkcie na prevenciu túžby po drogách a recidívy. veda (2012) 336: 241-5. doi: 10.1126 / science.1215070
5. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Zmeny v dopaminergnom a glutamatergickom prenose v indukcii a expresii behaviorálnej senzibilizácie: kritický prehľad predklinických štúdií. Psychofarmakológia (Berl) (2000) 151: 99-120. doi: 10.1007 / s002130000493
6. Jackson HC, Nutt DJ. Jediná predexpozícia vyvoláva senzibilizáciu na lokomotorické účinky kokaínu u myší. Pharmacol Biochem Behav (1993) 45:733–5. doi:10.1016/0091-3057(93)90533-Y
7. Wanat MJ, Sparta DR, Hopf FW, Bowers MS, Melis M, Bonci A. Kmene špecifické synaptické modifikácie na ventrálnej tegmentálnej oblasti dopamínových neurónov po expozícii etanolu. Biol Psychiatry (2009) 65: 646-53. doi: 10.1016 / j.biopsych.2008.10.042
8. Dong Y, Saal D, Thomas M, Faust R, Bonci A, Robinson T a kol. Kokaínom indukovaná potenciacia synaptickej sily v neurónoch dopamínu: behaviorálna korelácia u GluRA (- / -) myší. Proc Natl Acad Sci USA (2004) 101: 14282-7. doi: 10.1073 / pnas.0401553101
9. Mayo LM, Fraser D, Childs E, Momenan R, Hommer DW, de Wit H a kol. Uprednostňovaná kontextová nápoveda súvisiaca s metamfetamínom u ľudí. neuropsychofarmakologie (2013) 38: 921-9. doi: 10.1038 / npp.2013.3
10. Mayo LM, de Wit H. Získavanie reakcií na metamfetamínom asociovanú cue u zdravých ľudí: self-report, behaviorálne a psychofyziologické opatrenia. neuropsychofarmakologie (2015) 40: 1734-41. doi: 10.1038 / npp.2015.21
11. Tzschentke TM. Meranie odmeny s podmieneným paradigmou preferencie miesta: komplexný prehľad účinkov liekov, nedávny pokrok a nové otázky. Prog Neurobiol (1998) 56:613–72. doi:10.1016/S0301-0082(98)00060-4
12. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Úloha laterálnych hypotalamických orexínových neurónov pri hľadaní odmien. príroda (2005) 437: 556-9. doi: 10.1038 / nature04071
13. Bruchas MR, Schindler AG, Shankar H, Messinger DI, Miyatake M, Land BB a kol. Selektívna delécia p38alpha MAPK v serotonergných neurónoch produkuje stresovú odolnosť v modeloch depresie a závislosti. Neurón (2011) 71: 498-511. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.06.011
14. Bals-Kubik R, Ableitner A, Herz A, Shippenberg TS. Neuroanatomické miesta sprostredkujúce motivačné účinky opioidov, ako ich mapuje paradigma podmieneného miesta u potkanov. J Pharmacol Exp Ther (1993) 264: 489-95.
15. Chefer VI, Backman CM, Gigante ED, Shippenberg TS. Kappa opioidné receptory na dopaminergných neurónoch sú nevyhnutné pre kappa-sprostredkovanú averziu miesta. neuropsychofarmakologie (2013) 38: 2623-31. doi: 10.1038 / npp.2013.171
16. Ahmed SH, Koob GF. Prechod zo stredného na nadmerné užívanie drog: zmena v hédonickej hodnote. veda (1998) 282: 298-300. doi: 10.1126 / science.282.5387.298
17. Ahmed SH, Koob GF. Dlhodobé zvýšenie stanovenej hodnoty pre kokaínové podávanie po eskalácii u potkanov. Psychofarmakológia (Berl) (1999) 146: 303-12. doi: 10.1007 / s002130051121
18. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Pretrvávajúci nárast motivácie užívať heroín u potkanov s anamnézou eskalácie liekov. neuropsychofarmakologie (2000) 22:413–21. doi:10.1016/S0893-133X(99)00133-5
19. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Dôkazy o návykovom správaní u potkanov. veda (2004) 305: 1014-7. doi: 10.1126 / science.1099020
20. Jaffe JH, Cascella NG, Kumor KM, Sherer MA. Touha kokaínu vyvolaná kokaínom. Psychofarmakológia (Berl) (1989) 97: 59-64. doi: 10.1007 / BF00443414
21. Carter BL, Tiffany ST. Meta-analýza cue-reaktivity vo výskume závislosti. Závislosť (1999) 94:327–40. doi:10.1046/j.1360-0443.1999.9433273.x
22. Sinha R. Ako stres zvyšuje riziko zneužívania drog a relapsu? Psychofarmakológia (Berl) (2001) 158: 343-59. doi: 10.1007 / s002130100917
23. Kalivas PW, McFarland K. Mozgové obvody a obnovenie správania, ktoré hľadá kokaín. Psychofarmakológia (Berl) (2003) 168:44–56. doi:10.1007/s00213-003-1393-2
24. Nestler EJ. Existuje spoločná molekulárna cesta pre závislosť? Nat Neurosci (2005) 8: 1445-9. doi: 10.1038 / nn1578
25. Wise RA. Dopamín a odmena: hypotéza anhedónie 30 rokov. Neurotox Res (2008) 14: 169-83. doi: 10.1007 / BF03033808
26. Wanat MJ, Willuhn I, Clark JJ, Phillips PE. Fázové uvoľňovanie dopamínu v chutnom správaní a drogovej závislosti. Curr Drug Abuse Rev (2009) 2: 195-213. doi: 10.2174 / 1874473710902020195
27. Di Chiara G, Imperato A. Lieky zneužívané ľuďmi prednostne zvyšujú synaptické koncentrácie dopamínu v mezolimbickom systéme voľne sa pohybujúcich potkanov. Proc Natl Acad Sci USA (1988) 85: 5274-8. doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274
28. Tanda G, Pontieri FE, Di Chiara G. Aktivácia mezolimbického dopamínu pomocou kanabinoidu a heroínu spoločným mechanizmom opioidného receptora mu1. veda (1997) 276: 2048-50. doi: 10.1126 / science.276.5321.2048
29. Kuhr WG, Ewing AG, v blízkosti JA, Wightman RM. Amfetamín zoslabuje stimulované uvoľňovanie dopamínu in vivo. J Pharmacol Exp Ther (1985) 232: 388-94.
30. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ. Receptory kokaínu na transportéroch dopamínu súvisia so samopodávaním kokaínu. veda (1987) 237: 1219-23. doi: 10.1126 / science.2820058
31. Johnson SW, North RA. Opioidy excitujú dopamínové neuróny hyperpolarizáciou lokálnych interneurónov. J Neurosci (1992) 12: 483-8.
32. Melis M, Gessa GL, Diana M. Rôzne mechanizmy dopaminergnej excitácie vyvolanej opiátmi a kanabinoidmi v strednom mozgu potkana. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry (2000) 24:993–1006. doi:10.1016/S0278-5846(00)00119-6
33. Matsui A, Jarvie BC, Robinson BG, Hentges ST, Williams JT. Samostatné afinity GABA k dopamínovým neurónom sprostredkovávajú akútne pôsobenie opioidov, rozvoj tolerancie a expresiu abstinencie. Neurón (2014) 82: 1346-56. doi: 10.1016 / j.neuron.2014.04.030
34. Bozarth MA. Neuroanatomické hranice poľa opiátového receptora, relevantného pre odmeňovanie, vo ventrálnej tegmentálnej oblasti, ako je mapované metódou podmieneného miesta preferencie u potkanov. Brain Res (1987) 414:77–84. doi:10.1016/0006-8993(87)91327-8
35. Gong W, Neill D, Justice JB Jr. 6-Hydroxydopamínová lézia ventrálnej pallidum blokuje získanie kondicionovania preferencie miesta na kokaín. Brain Res (1997) 754:103–12. doi:10.1016/S0006-8993(97)00059-0
36. McBride WJ, Murphy JM, Ikemoto S. Lokalizácia mechanizmov posilňovania mozgu: intrakraniálne samo-podávanie a štúdie intrakraniálneho kondicionovania miesta. Behav Brain Res (1999) 101:129–52. doi:10.1016/S0166-4328(99)00022-4
37. Wang B, Luo F, Ge XC, Fu AH, Han JS. Účinky lézií rôznych mozgových oblastí na primárne podanie liečiva alebo reaktiváciu nohou vyvolanú ušľachteným podmieneným miestom. Brain Res (2002) 950:1–9. doi:10.1016/S0006-8993(02)02980-3
38. Harris GC, Aston-Jones G. Kritická úloha ventrálneho tegmentálneho glutamátu uprednostňovaného v prostredí s kokaínom. neuropsychofarmakologie (2003) 28: 73-6. doi: 10.1038 / sj.npp.1300011
39. Sticht M, Mitsubata J, Tucci M, Leri F. Reakulácia preferencie heroínu a kokaínu zahŕňa proces konsolidácie pamäte citlivý na systémovú a intra-ventrálnu tegmentálnu oblasť naloxónu. Neurobiol Learn Mem (2010) 93: 248-60. doi: 10.1016 / j.nlm.2009.10.005
40. McFarland K, Kalivas PW. Obvody sprostredkujúce opätovné zavedenie kokaínu vyvolaného správania pri hľadaní drog. J Neurosci (2001) 21: 8655-63.
41. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW. Limbické a motorické obvody, ktoré sú základom opätovného zavedenia správania hľadajúceho kokaín. J Neurosci (2004) 24:1551–60. doi:10.1523/JNEUROSCI.4177-03.2004
42. Mahler SV, Smith RJ, Aston-Jones G. Interakcie medzi VTA orexínom a glutamátom pri navodení navodenia kokaínového vyhľadávania u potkanov. Psychofarmakológia (Berl) (2013) 226:687–98. doi:10.1007/s00213-012-2681-5
43. Stewart J. Obnovenie vlastného správania heroínu a kokaínu u potkanov intracerebrálnou aplikáciou morfínu vo ventrálnej tegmentálnej oblasti. Pharmacol Biochem Behav (1984) 20:917–23. doi:10.1016/0091-3057(84)90017-0
44. Bossert JM, Liu SY, Lu L, Shaham Y. Úloha ventrálnej tegmentálnej oblasti glutamátu pri recidíve vyvolanej kontextovým nácvikom heroínu. J Neurosci (2004) 24:10726–30. doi:10.1523/JNEUROSCI.3207-04.2004
45. Wang B, Vy ZB, Wise RA. Skúsenosti s vlastnou administráciou heroínu zavádzajú kontrolu uvoľňovania ventrálneho tegmentálneho glutamátu stresovými a environmentálnymi stimulmi. neuropsychofarmakologie (2012) 37: 2863-9. doi: 10.1038 / npp.2012.167
46. Swanson LW. Projekcie ventrálnej tegmentálnej oblasti a priľahlých oblastí: kombinovaný fluorescenčný retrográdny indikátor a imunofluorescenčná štúdia na potkanoch. Brain Res Bull (1982) 9:321–53. doi:10.1016/0361-9230(82)90145-9
47. Johnson SW, North RA. Dva typy neurónov v potkanej ventrálnej tegmentálnej oblasti a ich synaptické vstupy. J Physiol (1992) 450:455–68. doi:10.1113/jphysiol.1992.sp019136
48. Cameron DL, Wessendorf MW, Williams JT. Podskupina neurónov ventrálnej tegmentálnej oblasti je inhibovaná dopamínom, 5-hydroxytryptamínom a opioidmi. Neurovedy (1997) 77:155–66. doi:10.1016/S0306-4522(96)00444-7
49. Margolis EB, Lock H, Hjelmstad GO, Fields HL. Prehodnotená ventrálna tegmentálna oblasť: je elektrofyziologický marker dopaminergných neurónov? J Physiol (2006) 577: 907-24. doi: 10.1113 / jphysiol.2006.117069
50. Beier KT, Steinberg EE, DeLoach KE, Xie S, Miyamichi K, Schwarz L, et al. Architektúra obvodov dopamínových neurónov VTA odhalená systematickým mapovaním vstupov a výstupov. Bunka (2015) 162: 622-34. doi: 10.1016 / j.cell.2015.07.015
51. Menegas W, Bergan JF, Ogawa SK, Isogai Y, Umadevi Venkataraju K, Osten P a kol. Dopamínové neuróny vystupujúce do zadnej striatum tvoria anatomicky odlišnú podtriedu. Elif (2015) 4: E10032. doi: 10.7554 / eLife.10032
52. Grace AA, Bunney BS. Nigrálne dopamínové neuróny: intracelulárny záznam a identifikácia s l-dopa injekciou a histofluorescenciou. veda (1980) 210: 654-6. doi: 10.1126 / science.7433992
53. Grace AA, Onn SP. Zaznamenali sa morfológia a elektrofyziologické vlastnosti imunocytochemicky identifikovaných neurónov potkanieho dopamínu in vitro. J Neurosci (1989) 9: 3463-81.
54. Bezmocný MA. Dopamín: hlavná otázka. Trendy Neurosci (2004) 27: 702-6. doi: 10.1016 / j.tins.2004.10.001
55. Lammel S, Hetzel A, Hackel O, Jones I, Liss B, Roeper J. Unikátne vlastnosti mezoprefrontálnych neurónov v duálnom mezokortikolimbickom dopamínovom systéme. Neurón (2008) 57: 760-73. doi: 10.1016 / j.neuron.2008.01.022
56. Margolis EB, Mitchell JM, Ishikawa J, Hjelmstad GO, Fields HL. Dopamínové neuróny stredného mozgu: projekčný cieľ určuje trvanie akčného potenciálu a inhibíciu receptora dopamínu D (2). J Neurosci (2008) 28:8908–13. doi:10.1523/JNEUROSCI.1526-08.2008
57. Hnasko TS, Hjelmstad GO, Fields HL, Edwards RH. Ventrálna tegmentálna oblasť glutamátové neuróny: elektrofyziologické vlastnosti a projekcie. J Neurosci (2012) 32:15076–85. doi:10.1523/JNEUROSCI.3128-12.2012
58. Nair-Roberts RG, Chatelain-Badie SD, Benson E, White-Cooper H, Bolam JP, Ungless MA. Stereologické odhady dopaminergných, GABAergných a glutamátergických neurónov vo ventrálnej tegmentálnej oblasti, substantia nigra a retrorubrálnom poli u potkanov. Neurovedy (2008) 152: 1024-31. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2008.01.046
59. Margolis EB, Hračka B, Himmels P, Morales M, Fields HL. Identifikácia potkanej ventrálnej tegmentálnej oblasti GABAergné neuróny. PLoS One (2012) 7: E42365. doi: 10.1371 / journal.pone.0042365
60. Tan KR, Yvon C, Turiault M, Mirzabekov JJ, Doehner J, Labouebe G a kol. GABA neuróny VTA poháňa podmienenú averziu miesta. Neurón (2012) 73: 1173-83. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.02.015
61. van Zessen R, Phillips JL, Budygin EA, Stuber GD. Aktivácia neurónov VTA GABA narúša spotrebu odmien. Neurón (2012) 73: 1184-94. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.02.016
62. Carr DB, Sesack SR. Neuróny obsahujúce GABA v oblasti ventrálnej tegmentálnej oblasti potkana premietajú do prefrontálneho kortexu. Synapse (2000) 38:114–23. doi:10.1002/1098-2396(200011)38:2<114:AID-SYN2>3.0.CO;2-R
63. Brown MT, Tan KR, O'Connor EC, Nikonenko I, Muller D, Luscher C. Ventrálna tegmentálna oblasť GABA projekcie pozastavujú akumulačné cholinergné interneuróny na zvýšenie asociatívneho učenia. príroda (2012) 492: 452-6. doi: 10.1038 / nature11657
64. Taylor SR, Badurek S, Dileone RJ, Nashmi R, Minichiello L, Picciotto MR. GABAergické a glutamátergické eferentné činidlá myších ventrálnych tegmentálnych oblastí. J Comp Neurol (2014) 522: 3308-34. doi: 10.1002 / cne.23603
65. Kim JI, Ganesan S, Luo SX, Wu YW, Park E, Huang EJ a kol. Aldehyddehydrogenáza 1a1 sprostredkováva GABA syntézu v dopaminergných neurónoch stredného mozgu. veda (2015) 350: 102-6. doi: 10.1126 / science.aac4690
66. Tritsch NX, Ding JB, Sabatini BL. Dopaminergné neuróny inhibujú striatálny výstup prostredníctvom nekanonického uvoľňovania GABA. príroda (2012) 490: 262-6. doi: 10.1038 / nature11466
67. Tritsch NX, Oh WJ, Gu C, Sabatini BL. Dopamínové neuróny stredného mozgu udržujú inhibičný prenos pomocou absorpcie GABA v plazme, nie syntézy. Elif (2014) 3: E01936. doi: 10.7554 / eLife.01936
68. Kawano M, Kawasaki A, Sakata-Haga H, Fukui Y, Kawano H, Nogami H a kol. Konkrétne subpopulácie dopamínových neurónov stredného mozgu a hypotalamu exprimujú vezikulárny glutamátový transportér 2 v mozgu potkana. J Comp Neurol (2006) 498: 581-92. doi: 10.1002 / cne.21054
69. Yamaguchi T, Sheen W, Morales M. Glutamátergické neuróny sú prítomné v potkanej ventrálnej tegmentálnej oblasti. Eur J Neurosci (2007) 25:106–18. doi:10.1111/j.1460-9568.2006.05263.x
70. Yamaguchi T, Wang HL, Li X, Ng TH, Morales M. Mezokortikolimbická glutamátergická dráha. J Neurosci (2011) 31:8476–90. doi:10.1523/JNEUROSCI.1598-11.2011
71. Gorelova N, Mulholland PJ, Chandler LJ, Seamans JK. Glutamátergická zložka mezokortikálnej dráhy vychádzajúca z rôznych subregiónov ventrálneho stredného mozgu. Cereb Cortex (2012) 22: 327-36. doi: 10.1093 / cercor / bhr107
72. Wang HL, Qi J, Zhang S, Wang H, Morales M. Rewarding účinky optickej stimulácie ventrálnej tegmentálnej oblasti glutamatergických neurónov. J Neurosci (2015) 35:15948–54. doi:10.1523/JNEUROSCI.3428-15.2015
73. Chuhma N, Zhang H, Masson J, Zhuang X, Sulzer D, Hen R a kol. Dopamínové neuróny sprostredkovávajú rýchly excitačný signál prostredníctvom svojich glutamátergických synapsií. J Neurosci (2004) 24:972–81. doi:10.1523/JNEUROSCI.4317-03.2004
74. Chuhma N, Choi WY, Mingote S, Rayport S. Dopamínová neurónová glutamátová kotransmisia: frekvenčne závislá modulácia v mesoventromediálnej projekcii. Neurovedy (2009) 164: 1068-83. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.08.057
75. Stuber GD, Hnasko TS, Britt JP, Edwards RH, Bonci A. Dopaminergné terminály v nucleus accumbens, ale nie glutamát dorzálneho striatum corelease. J Neurosci (2010) 30:8229–33. doi:10.1523/JNEUROSCI.1754-10.2010
76. Tecuapetla F, Patel JC, Xenias H, angličtina D, Tadros I, Shah F, et al. Glutamátergická signalizácia mezolimbickými dopamínovými neurónmi v nucleus accumbens. J Neurosci (2010) 30:7105–10. doi:10.1523/JNEUROSCI.0265-10.2010
77. Chuhma N, Mingote S, Moore H, Rayport S. Dopamínové neuróny kontrolujú striatálne cholinergné neuróny prostredníctvom regionálne heterogénnej dopamínovej a glutamátovej signalizácie. Neurón (2014) 81: 901-12. doi: 10.1016 / j.neuron.2013.12.027
78. Zhang S, Qi J, Li X, Wang HL, Britt JP, Hoffman AF a kol. Dopaminergné a glutamatergické mikrodomény v podskupine mesoaccumbens axónov hlodavcov. Nat Neurosci (2015) 18: 386-92. doi: 10.1038 / nn.3945
79. Tsai HC, Zhang F, Adamantidis A, Stuber GD, Bonci A, de Lecea L, et al. Fázové pálenie v dopaminergných neurónoch je postačujúce na kondicionovanie správania. veda (2009) 324: 1080-4. doi: 10.1126 / science.1168878
80. Ilango A, Kesner AJ, Keller KL, Stuber GD, Bonci A, Ikemoto S. Podobné úlohy substantia nigra a ventrálnych tegmentálnych dopamínových neurónov v odmeňovaní a averzii. J Neurosci (2014) 34:817–22. doi:10.1523/JNEUROSCI.1703-13.2014
81. Adamantidis AR, Tsai HC, Boutrel B, Zhang F, Stuber GD, Budygin EA a kol. Optogenetická interogácia dopaminergnej modulácie viacfázového správania odmeňovania. J Neurosci (2011) 31:10829–35. doi:10.1523/JNEUROSCI.2246-11.2011
82. Steinberg EE, Keiflin R, Boivin JR, Witten IB, Deisseroth K, Janak PH. Príčinná súvislosť medzi predikčnými chybami, dopamínovými neurónmi a učením. Nat Neurosci (2013) 16: 966-73. doi: 10.1038 / nn.3413
83. Ilango A, Kesner AJ, Broker CJ, Wang DV, Ikemoto S. Fázová excitácia ventrálnych tegmentálnych dopamínových neurónov potencuje iniciovanie správania podmieneného prístupu: parametrické a posilňovacie analýzy. Front Behav Neurosci (2014) 8: 155. doi: 10.3389 / fnbeh.2014.00155
84. Pascoli V, Terrier J, Hiver A, Luscher C. Dostatočná stimulácia mesolimbického dopamínového neurónu pre progresiu závislosti. Neurón (2015) 88: 1054-66. doi: 10.1016 / j.neuron.2015.10.017
85. Geisler S, Derst C, Veh RW, Zahm DS. Glutamatergické aferenty ventrálnej tegmentálnej oblasti u potkanov. J Neurosci (2007) 27:5730–43. doi:10.1523/JNEUROSCI.0012-07.2007
86. Jhou TC, Fields HL, Baxter MG, Saper CB, Holandsko PC. Rastromediálne tegmentálne jadro (RMTg), GABAergný aferentný k dopamínovým neurónom stredného mozgu, kóduje averzívne stimuly a inhibuje motorické reakcie. Neurón (2009) 61: 786-800. doi: 10.1016 / j.neuron.2009.02.001
87. Watabe-Uchida M, Zhu L, Ogawa SK, Vamanrao A, Uchida N. Mapovanie priamych mozgových vstupov do dopamínových neurónov stredného mozgu. Neurón (2012) 74: 858-73. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.03.017
88. Kaufling J., Veinante P, Pawlowski SA, Freund-Mercier MJ, Barrot M. Afferents GABAergický chvost ventrálnej tegmentálnej oblasti u potkanov. J Comp Neurol (2009) 513: 597-621. doi: 10.1002 / cne.21983
89. Brinschwitz K, Dittgen A, Madai VI, Lommel R, Geisler S, Veh RW. Glutamatergické axóny z laterálneho habenula končia hlavne na GABAergných neurónoch ventrálneho stredného mozgu. Neurovedy (2010) 168: 463-76. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2010.03.050
90. Balcita-Pedicino JJ, Omelchenko N, Bell R, Sesack SR. Inhibičný vplyv laterálneho habenula na dopamínové bunky stredného mozgu: ultraštrukturálny dôkaz nepriameho sprostredkovania prostredníctvom rostromediálneho mezopontínového tegmentálneho jadra. J Comp Neurol (2011) 519: 1143-64. doi: 10.1002 / cne.22561
91. Hong S, Jhou TC, Smith M, Saleem KS, Hikosaka O. Signály negatívnej odmeny z laterálneho habenula na neuróny dopamínu sú sprostredkované rastromediálnym tegmentálnym jadrom u primátov. J Neurosci (2011) 31:11457–71. doi:10.1523/JNEUROSCI.1384-11.2011
92. Lammel S, Lim BK, Ran C, Huang KW, Betley MJ, Tye KM a kol. Vstupná kontrola odmeňovania a averzie vo ventrálnej tegmentálnej oblasti. príroda (2012) 491: 212-7. doi: 10.1038 / nature11527
93. Kaufling J, Aston-Jones G. Pretrvávajúce adaptácie v afferentoch na ventrálne tegmentálne dopamínové neuróny po vysadení opiátov. J Neurosci (2015) 35:10290–303. doi:10.1523/JNEUROSCI.0715-15.2015
94. Lecca S, Melis M, Luchicchi A, Ennas MG, Castelli MP, Muntoni AL a kol. Účinky liekov na zneužívanie na predpokladané rastromediálne tegmentálne neuróny, inhibičné aferenty na dopamínové bunky stredného mozgu. neuropsychofarmakologie (2011) 36: 589-602. doi: 10.1038 / npp.2010.190
95. Lecca S, Melis M, Luchicchi A, Muntoni AL, Pistis M. Inhibičné vstupy z rostromediálnych tegmentálnych neurónov regulujú spontánnu aktivitu dopamínových buniek stredného mozgu a ich reakcie na drogy zneužívania. neuropsychofarmakologie (2012) 37: 1164-76. doi: 10.1038 / npp.2011.302
96. Jalabert M., Bourdy R., Courtin J., Veinante P, Manzoni Ú. V. ES, Barrot M, et al. Neuronálne obvody, ktoré sú základom akútneho morfínového pôsobenia na dopamínové neuróny. Proc Natl Acad Sci USA (2011) 108: 16446-50. doi: 10.1073 / pnas.1105418108
97. Matsui A, Williams JT. Opioid-senzitívny GABA vstupuje z rostromediálneho tegmentálneho jadra synapse na dopamínové neuróny stredného mozgu. J Neurosci (2011) 31:17729–35. doi:10.1523/JNEUROSCI.4570-11.2011
98. Siuda ER, Copits BA, Schmidt MJ, Baird MA, Al-Hasani R, Planer WJ, et al. Priestorová kontrola signalizácie a správania opioidov. Neurón (2015) 86: 923-35. doi: 10.1016 / j.neuron.2015.03.066
99. Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG a kol. DeltaFosB sa akumuluje v populácii GABAergných buniek v zadnej časti ventrálnej tegmentálnej oblasti po psychostimulačnej liečbe. Eur J Neurosci (2005) 21:2817–24. doi:10.1111/j.1460-9568.2005.04110.x
100. Kaufling J., Veinante P, Pawlowski SA, Freund-Mercier MJ, Barrot M. bunky kyseliny gamma-aminomaslovej s deltaFosB indukovaným kokaínom vo ventrálnej tegmentálnej oblasti inervované mezolimbické neuróny. Biol Psychiatry (2010) 67: 88-92. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.08.001
101. Mahler SV, Aston-Jones GS. Fos aktivácia selektívnych afferentov do ventrálnej tegmentálnej oblasti počas cue-indukovaného opätovného hľadania kokaínu u potkanov. J Neurosci (2012) 32:13309–26. doi:10.1523/JNEUROSCI.2277-12.2012
102. Jhou TC, Good CH, Rowley CS, Xu SP, Wang H, Burnham NW a kol. Kokaín poháňa averzívnu kondíciu prostredníctvom oneskorenej aktivácie habenulárnych a stredných mozgových ciest reagujúcich na dopamín. J Neurosci (2013) 33:7501–12. doi:10.1523/JNEUROSCI.3634-12.2013
103. Smith KS, Tindell AJ, Aldridge JW, Berridge KC. Ventral pallidum roly v odmeňovaní a motivácii. Behav Brain Res (2009) 196: 155-67. doi: 10.1016 / j.bbr.2008.09.038
104. Root DH, Melendez RI, Zaborszky L, Napier TC. Ventrálna pallidum: funkčná anatómia špecifická pre subregión a úlohy v motivovanom správaní. Prog Neurobiol (2015) 130: 29-70. doi: 10.1016 / j.pneurobio.2015.03.005
105. Hjelmstad GO, Xia Y, Margolis EB, Fields HL. Opioidná modulácia ventrálnych palálnych afferentov na neuróny ventrálnej tegmentálnej oblasti. J Neurosci (2013) 33:6454–9. doi:10.1523/JNEUROSCI.0178-13.2013
106. Floresco SB, West AR, Ash B, Moore H, Grace AA. Aferentná modulácia dopamínového neurónu je diferencovane regulovaná tonickým a fázovým prenosom dopamínu. Nat Neurosci (2003) 6: 968-73. doi: 10.1038 / nn1103
107. Johnson PI, Napier TC. Ventrálne palidálne injekcie antagonistu mu blokujú rozvoj senzibilizácie na systémový morfín. Synapse (2000) 38:61–70. doi:10.1002/1098-2396(200010)38:1<61:AID-SYN7>3.0.CO;2-6
108. Mickiewicz AL, Dallimore JE, Napier TC. Ventrálna pallidum sa kriticky podieľa na vývoji a expresii senzibilizácie vyvolanej morfínom. neuropsychofarmakologie (2009) 34: 874-86. doi: 10.1038 / npp.2008.111
109. Dallimore JE, Mickiewicz AL, Napier TC. Intra-ventrálni palidálni antagonisti glutamátu blokujú expresiu preferencie miest indukovanú morfínom. Behav Neurosci (2006) 120:1103–14. doi:10.1037/0735-7044.120.5.1103
110. Rademacher DJ, Kovacs B, Shen F, Napier TC, Meredith GE. Nervové substráty amfetamínovo podmieneného miesta preferujú: implikácie pre formovanie podmienených podnetov - odmeňovania. Eur J Neurosci (2006) 24:2089–97. doi:10.1111/j.1460-9568.2006.05066.x
111. Robledo P, Koob GF. Dva oddelené projekčné oblasti nucleus accumbens odlišne sprostredkovávajú kokaínové podávanie u potkanov. Behav Brain Res (1993) 55:159–66. doi:10.1016/0166-4328(93)90112-4
112. Tang XC, McFarland K, Cagle S, Kalivas PW. Opätovné navodenie kokaínu vyžaduje endogénnu stimuláciu mu-opioidných receptorov vo ventrálnej pallidum. J Neurosci (2005) 25:4512–20. doi:10.1523/JNEUROSCI.0685-05.2005
113. Mahler SV, Vazey EM, Beckley JT, Keistler CR, McGlinchey EM, Kaufling J a kol. Receptorové receptory vykazujú úlohu pri vstupe ventrálnej pallidum do ventrálnej tegmentálnej oblasti pri hľadaní kokaínu. Nat Neurosci (2014) 17: 577-85. doi: 10.1038 / nn.3664
114. Walker DL, Davis M. Dvojitá disociácia medzi zapojením jadra lôžka stria terminalis a centrálneho jadra amygdaly v narastajúcom zvýšení vyvolanom podmieneným strachom. J Neurosci (1997) 17: 9375-83.
115. Cecchi M, Khoshbouei H, Javors M, Morilak DA. Modulačné účinky norepinefrínu v jadre laterálneho lôžka terminálu stria na behaviorálne a neuroendokrinné reakcie na akútny stres. Neurovedy (2002) 112:13–21. doi:10.1016/S0306-4522(02)00062-3
116. Fendt M, Endres T, Apfelbach R. Dočasná inaktivácia jadra lôžka stria terminalis, ale nie amygdala blokuje zmrazenie vyvolané trimetyltiazolínom, zložkou fekálnych výkalov. J Neurosci (2003) 23: 23-8.
117. Sullivan GM, Apergis J, Bush DE, Johnson LR, Hou M, Ledoux JE. Lézie v jadre lôžka terminálu stria narušujú kortikosterón a zmrazovacie reakcie vyvolané kontextovým, ale nie špecifickým cue-podmieneným podnetom strachu. Neurovedy (2004) 128: 7-14. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2004.06.015
118. Deyama S, Katayama T, Ohno A, Nakagawa T, Kaneko S, Yamaguchi T a kol. Aktivácia signálnej dráhy beta-adrenoceptor-proteínkinázy A v jadre ventrálneho lôžka terminálu stria sprostredkuje negatívnu afektívnu zložku bolesti u potkanov. J Neurosci (2008) 28:7728–36. doi:10.1523/JNEUROSCI.1480-08.2008
119. Walker DL, Davis M. Úloha rozšírenej amygdaly v krátkom trvaní oproti pretrvávajúcemu strachu: pocta Dr. Lennartovi Heimerovi. Funkcia štruktúry mozgu (2008) 213:29–42. doi:10.1007/s00429-008-0183-3
120. Walker DL, Miles LA, Davis M. Selektívna účasť jadra lôžka terminálu stria a CRF v pretrvávajúcich reakciách podobných úzkosti a fázovým strachom. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry (2009) 33: 1291-308. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2009.06.022
121. Herman JP, Cullinan WE. Neurocirkuitúra stresu: centrálna kontrola hypotalamo-hypofyzárno-adrenokortikálnej osi. Trendy Neurosci (1997) 20:78–84. doi:10.1016/S0166-2236(96)10069-2
122. Jalabert M, Aston-Jones G, Herzog E, Manzoni O, Georges F. Úloha jadra postele stria terminalis pri kontrole dopamínových neurónov ventrálnej tegmentálnej oblasti. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry (2009) 33: 1336-46. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2009.07.010
123. Poulin JF, Arbor D, Laforest S, Drolet G. Neuroanatomická charakterizácia endogénnych opioidov v jadre lôžka terminálu stria. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry (2009) 33: 1356-65. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2009.06.021
124. Kash TL, Pleil KE, Marcinkiewcz CA, Lowery-Gionta EG, Crowley N, Mazzone C a kol. Regulácia signalizácie a správania v BNST neuropeptidom. Mol bunky (2015) 38: 1-13. doi: 10.14348 / molcells.2015.2261
125. Georges F, Aston-Jones G. Silná regulácia dopamínových neurónov stredného mozgu pri jadre postele stria terminalis. J Neurosci (2001) 21: RC160.
126. Georges F, Aston-Jones G. Aktivácia buniek ventrálnej tegmentálnej oblasti jadrom lôžka terminálu stria terminis: nový vstup excitačnej aminokyseliny do dopamínových neurónov stredného mozgu. J Neurosci (2002) 22: 5173-87.
127. Wanat MJ, Bonci A, Phillips PE. CRF pôsobí v strednom mozgu na zmiernenie úbytku dopamínu dopamínu na odmeny, ale nie na ich predpovede. Nat Neurosci (2013) 16: 383-5. doi: 10.1038 / nn.3335
128. Kudo T, Uchigashima M, Miyazaki T, Konno K, Yamasaki M, Yanagawa Y a kol. Tri typy neurochemickej projekcie z jadra lôžka terminálu stria do ventrálnej tegmentálnej oblasti u dospelých myší. J Neurosci (2012) 32:18035–46. doi:10.1523/JNEUROSCI.4057-12.2012
129. Jennings JH, Sparta DR, Stamatakis AM, Ung RL, Pleil KE, Kash TL a kol. Rozdielne rozšírené okruhy amygdala pre rozdielne motivačné stavy. príroda (2013) 496: 224-8. doi: 10.1038 / nature12041
130. Kudo T, Konno K, Uchigashima M, Yanagawa Y, Sora I, Minami M. a kol. GABAergické neuróny vo ventrálnej tegmentálnej oblasti dostávajú duálne inhibičné vstupy sprostredkované GABA / enkefalínom z jadra lôžka terminálu stria. Eur J Neurosci (2014) 39: 1796-809. doi: 10.1111 / ejn.12503
131. Wang X, Cen X, Lu L. Noradrenalín v jadre lôžka terminálu stria je kritický pre reaktiváciu stresu indukovanej preferencie miesta s morfínom v potkanoch. Eur J Pharmacol (2001) 432:153–61. doi:10.1016/S0014-2999(01)01487-X
132. Briand LA, Vassoler FM, Pierce RC, Valentino RJ, Blendy JA. Ventrálne tegmentálne aferenty v strese indukovanej reinštitúcii: úloha proteínu viažuceho element cAMP odozvy. J Neurosci (2010) 30:16149–59. doi:10.1523/JNEUROSCI.2827-10.2010
133. Glangetas C, Fois GR, Jalabert M, Lecca S, Valentinova K, Meye FJ a kol. Stimulácia ventrálneho subikula podporuje pretrvávajúcu hyperaktivitu dopamínových neurónov a uľahčuje behaviorálne účinky kokaínu. Cell Rep (2015) 13(10):2287–96. doi:10.1016/j.celrep.2015.10.076
134. Sartor GC, Aston-Jones G. Na vyjadrenie preferencie kokaínu je potrebná regulácia ventrálnej tegmentálnej oblasti jadrom lôžka stria terminalis. Eur J Neurosci (2012) 36:3549–58. doi:10.1111/j.1460-9568.2012.08277.x
135. Marchant NJ, Millan EZ, McNally GP. Hypotalamus a neurobiológia hľadania liekov. Cell Mol Life Sci (2012) 69:581–97. doi:10.1007/s00018-011-0817-0
136. Kallo I, Molnar CS, Szoke S, Fekete C, Hrabovszky E, Liposits. Predné Neuroanat (2015) 9: 112. doi: 10.3389 / fnana.2015.00112
137. Geisler S, Zahm DS. Neurotenzínové aferenty ventrálnej tegmentálnej oblasti u potkanov: [1] opätovné preskúmanie ich pôvodu a [2] odpovede na akútne psychostimulačné a antipsychotické podávanie liekov. Eur J Neurosci (2006) 24:116–34. doi:10.1111/j.1460-9568.2006.04928.x
138. Cason AM, Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G. Úloha orexínu / hypokretínu pri hľadaní odmeny a závislosti: dôsledky pre obezitu. Physiol Behav (2010) 100: 419-28. doi: 10.1016 / j.physbeh.2010.03.009
139. Maeda H, Mogenson GJ. Porovnanie účinkov elektrickej stimulácie laterálneho a ventromediálneho hypotalamu na aktivitu neurónov vo ventrálnej tegmentálnej oblasti a substantia nigra. Brain Res Bull (1981) 7:283–91. doi:10.1016/0361-9230(81)90020-4
140. Nakajima S, O'Regan NB. Účinky dopaminergných agonistov a antagonistov na funkciu frekvenčnej odozvy na hypotalamickú samo-stimuláciu u potkanov. Pharmacol Biochem Behav (1991) 39:465–8. doi:10.1016/0091-3057(91)90209-K
141. Vy ZB, Chen YQ, Wise RA. Uvoľňovanie dopamínu a glutamátu v nucleus accumbens a ventrálnej tegmentálnej oblasti potkanov po laterálnej hypotalamickej samostimulácii. Neurovedy (2001) 107:629–39. doi:10.1016/S0306-4522(01)00379-7
142. Kempadoo KA, Tourino C, Cho SL, Magnani F, Leinninger GM, Stuber GD a kol. Hypothalamické neurotenzínové projekcie podporujú odmenu zvýšením prenosu glutamátu vo VTA. J Neurosci (2013) 33:7618–26. doi:10.1523/JNEUROSCI.2588-12.2013
143. Mahler SV, Moorman DE, Smith RJ, James MH, Aston-Jones G. Motivačná aktivácia: zjednocujúca hypotéza funkcie orexínu / hypokretínu. Nat Neurosci (2014) 17: 1298-303. doi: 10.1038 / nn.3810
144. Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L, Heller HC, Sutcliffe JG a kol. Neuróny obsahujúce hypokretín (orexín) premietajú do viacerých neuronálnych systémov. J Neurosci (1998) 18: 9996-10015.
145. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S., Narita M., Khotib J., Miyatake M. a kol. Priame zapojenie orexinergných systémov do aktivácie mezolimbickej dopamínovej cesty a súvisiacich správ vyvolaných morfínom. J Neurosci (2006) 26:398–405. doi:10.1523/JNEUROSCI.2761-05.2006
146. Harris GC, Wimmer M, Randall-Thompson JF, Aston-Jones G. Bočné hypotalamické orexínové neuróny sú kriticky zapojené do učenia sa spojiť prostredie s morfínovou odmenou. Behav Brain Res (2007) 183: 43-51. doi: 10.1016 / j.bbr.2007.05.025
147. Georgescu D, Zachariou V., Barrot M., Mieda M., Willie JT, Eisch AJ a kol. Zapojenie laterálneho hypotalamického peptidu orexínu do závislosti od morfínu a vysadenia. J Neurosci (2003) 23: 3106-11.
148. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A. Orexín A vo VTA je rozhodujúci pre indukciu synaptickej plasticity a behaviorálnej senzibilizácie na kokaín. Neurón (2006) 49: 589-601. doi: 10.1016 / j.neuron.2006.01.016
149. Muschamp JW, Hollander JA, Thompson JL, Voren G, Hassinger LC, Onvani S a kol. Hypokretín (orexín) uľahčuje odmenu tým, že zmierňuje antireválne účinky svojho kotransmiteru dynorfínu vo ventrálnej tegmentálnej oblasti. Proc Natl Acad Sci USA (2014) 111: E1648-55. doi: 10.1073 / pnas.1315542111
150. James MH, Charnley JL, Levi EM, Jones E, Yeoh JW, Smith DW a kol. Signalizácia receptora orexín-1 vo ventrálnej tegmentálnej oblasti, ale nie paraventrikulárny talamus, je rozhodujúca pre reguláciu opätovného začatia vyhľadávania kokaínu vyvolaného cue. Int J Neuropsychopharmacol (2011) 14: 684-90. doi: 10.1017 / S1461145711000423
151. Inglis WL, Olmstead MC, Robbins TW. Lézie poškodenia pedunkulopontínu v tegmentálnom jadre zhoršujú stimuly - učenie sa odmeňovania v autoshapovaní a podmienených paradigmách posilňovania. Behav Neurosci (2000) 114:285–94. doi:10.1037/0735-7044.114.2.285
152. Inglis WL, Olmstead MC, Robbins TW. Selektívne deficity v pozornosti výkonu pri úlohe sériovej reakcie 5-voľby po pedunculopontínových telových segmentových léziách. Behav Brain Res (2001) 123:117–31. doi:10.1016/S0166-4328(01)00181-4
153. Yeomans JS. Muskarínové receptory v mozgovom kmeni a cholínergické funkcie mesopontínu. Handb Exp Pharmacol (2012):243–59. doi:10.1007/978-3-642-23274-9_11
154. Steidl S, Veverka K. Optogenetická excitácia LDTg axónov vo VTA posilňuje operatívnu reakciu u potkanov. Brain Res (2015) 1614: 86-93. doi: 10.1016 / j.brainres.2015.04.021
155. Oakman SA, Faris PL, Kerr PE, Cozzari C, Hartman BK. Distribúcia pontomesencefalických cholinergných neurónov, ktoré sa premietajú do substantia nigra, sa výrazne líši od tých, ktoré sa premietajú do ventrálnej tegmentálnej oblasti. J Neurosci (1995) 15: 5859-69.
156. Wang HL, Morales M. Pedunkulopontín a laterodorálne tegmentálne jadrá obsahujú na potkanoch odlišné populácie cholinergných, glutamátergických a GABAergných neurónov. Eur J Neurosci (2009) 29:340–58. doi:10.1111/j.1460-9568.2008.06576.x
157. Omelchenko N, Sesack SR. Laterodorsálne tegmentálne projekcie identifikovaných populácií buniek v ventrálnej tegmentálnej oblasti potkana. J Comp Neurol (2005) 483: 217-35. doi: 10.1002 / cne.20417
158. Lodge DJ, Grace AA. Laterodorzálny tegmentum je nevyhnutný pre vypálenie dopamínových neurónov ventrálnej tegmentálnej oblasti. Proc Natl Acad Sci USA (2006) 103: 5167-72. doi: 10.1073 / pnas.0510715103
159. Shinohara F, Kihara Y, Ide S, Minami M, Kaneda K. Kritická úloha cholinergnej transmisie z laterodorálneho tegmentálneho jadra do ventrálnej tegmentálnej oblasti v kokaínom indukovanej preferencii miesta. Neuropharmacology (2014) 79: 573-9. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2014.01.019
160. Schmidt HD, Slávny KR, Pierce RC. Limbické obvody, ktoré sú základom pre kokaín, zahŕňajú PPTg / LDT. Eur J Neurosci (2009) 30:1358–69. doi:10.1111/j.1460-9568.2009.06904.x
161. Steidl S, Cardiff KM, Wise RA. Zvýšené latencie na iniciovanie samopodania kokaínu po laterálnych poraneniach tegmentálneho jadra. Behav Brain Res (2015) 287: 82-8. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.02.049
162. Pan WX, Hyland BI. Pedunculopontínové tegmentálne jadro kontroluje podmienené reakcie dopamínových neurónov stredného mozgu pri chovaní potkanov. J Neurosci (2005) 25:4725–32. doi:10.1523/JNEUROSCI.0277-05.2005
163. Dobrý CH, Lupica ČR. Vlastnosti rôznych synapsií ventrálnej tegmentálnej oblasti aktivovaných pedunkulopontínom alebo stimuláciou ventrálnej tegmentálnej oblasti \ t in vitro. J Physiol (2009) 587: 1233-47. doi: 10.1113 / jphysiol.2008.164194
164. Bechara A, van der Kooy D. Lézie tegmentálneho jadra pedunkulopontínu: účinky na pohybovú aktivitu vyvolanú morfínom a amfetamínom. Pharmacol Biochem Behav (1992) 42:9–18. doi:10.1016/0091-3057(92)90438-L
165. Olmstead MC, Franklin KB. Účinky lézií pedunculopontínového tegmentálneho jadra na morfínom indukované preferencie podmieneného miesta a analgézia vo formalínovom teste. Neurovedy (1993) 57:411–8. doi:10.1016/0306-4522(93)90072-N
166. Olmstead MC, Munn EM, Franklin KB, Wise RA. Účinky lézií pedunculopontínového tegmentálneho jadra na reakciu na intravenózny heroín v rôznych rozvrhoch posilňovania. J Neurosci (1998) 18: 5035-44.
167. Steidl S, Wang H, Wise RA. Lézie neurónov neurónov cholinergného pedunkulopontínu neovplyvňujú kokaínové alebo heroínové vlastné podanie alebo preferencie podmieneného miesta u potkanov. PLoS One (2014) 9: E84412. doi: 10.1371 / journal.pone.0084412
168. Charara A, rodič A. Chemoarchitektúra primátového dorzálneho jadra raphe. J Chem Neuroanat (1998) 15:111–27. doi:10.1016/S0891-0618(98)00036-2
169. Dougalis AG, Matthews GA, Bishop MW, Brischoux F, Kobayashi K, Bezmocný MA. Funkčné vlastnosti dopamínových neurónov a koexpresia vazoaktívneho intestinálneho polypeptidu v dorzálnom jadre raphe a ventro-laterálnej periakveduktálnej sivej. Eur J Neurosci (2012) 36:3322–32. doi:10.1111/j.1460-9568.2012.08255.x
170. Lowry CA, Hale MW, Evans AK, Heerkens J, Staub DR, Gasser PJ, et al. Serotonergné systémy, úzkosť a afektívna porucha: zameranie na dorsomediálnu časť chrbtového jadra raphe. Ann NY Acad Sci (2008) 1148: 86-94. doi: 10.1196 / annals.1410.004
171. Liu Z, Zhou J, Li Y, Hu F, Lu Y, Ma M a kol. Dorzálne raphe neuróny signalizujú odmenu prostredníctvom 5-HT a glutamátu. Neurón (2014) 81: 1360-74. doi: 10.1016 / j.neuron.2014.02.010
172. Pessia M, Jiang ZG, North RA, Johnson SW. Účinky 5-hydroxytryptamínu na neuróny ventrálnej tegmentálnej oblasti potkana in vitro. Brain Res (1994) 654:324–30. doi:10.1016/0006-8993(94)90495-2
173. Guan XM, McBride WJ. Mikroinfúzia serotonínu do ventrálnej tegmentálnej oblasti zvyšuje uvoľňovanie dopamínu z akumulovaných buniek. Brain Res Bull (1989) 23:541–7. doi:10.1016/0361-9230(89)90198-6
174. Muller CP, Homberg JR. Úloha serotonínu pri užívaní drog a závislosti. Behav Brain Res (2015) 277: 146-92. doi: 10.1016 / j.bbr.2014.04.007
175. Qi J, Zhang S, Wang HL, Wang H, de Jesus Aceves Buendia J, Hoffman AF a kol. Glutamátergická odmena vstupuje z dorzálneho raphe do ventrálnej tegmentálnej oblasti dopamínových neurónov. Nat Commun (2014) 5: 5390. doi: 10.1038 / ncomms6390
176. McDevitt RA, Tiran-Cappello A, Shen H, Balderas I, Britt JP, Marino RA a kol. Serotonergné versus neserotonergické dorzálne raphe projekcie neuróny: diferenciálna účasť v odmeňovaní obvodov. Cell Rep (2014) 8: 1857-69. doi: 10.1016 / j.celrep.2014.08.037
177. Rahman S, McBride WJ. Kontrola spätnej väzby mezolimbického uvoľňovania dopamínu do mozgu potkana. J Neurochem (2000) 74:684–92. doi:10.1046/j.1471-4159.2000.740684.x
178. Xia Y, Driscoll JR, Wilbrecht L, Margolis EB, Fields HL, Hjelmstad GO. Nucleus accumbens stredne ostnaté neuróny sa zameriavajú na nedepaminergné neuróny vo ventrálnej tegmentálnej oblasti. J Neurosci (2011) 31:7811–6. doi:10.1523/JNEUROSCI.1504-11.2011
179. Bocklisch C, Pascoli V, Wong JC, House DR, Yvon C, de Roo M. a kol. Kokaín inhibuje dopamínové neuróny potenciaciou prenosu GABA vo ventrálnej tegmentálnej oblasti. veda (2013) 341: 1521-5. doi: 10.1126 / science.1237059
180. Floresco SB. Prefrontálna dopamínová a behaviorálna flexibilita: posun od „invertovaného-U“ k rodine funkcií. Predné Neurosci (2013) 7: 62. doi: 10.3389 / fnins.2013.00062
181. Colussi-Mas J, Geisler S, Zimmer L, Zahm DS, Berod A. Aktivácia afferentov na ventrálnu tegmentálnu oblasť v reakcii na akútny amfetamín: štúdia s dvojitým značením. Eur J Neurosci (2007) 26:1011–25. doi:10.1111/j.1460-9568.2007.05738.x
182. Sesack SR, Carr DB, Omelchenko N, Pinto A. Anatomické substráty pre interakcie glutamát-dopamín: dôkaz pre špecifickosť spojení a extrasynaptické pôsobenie. Ann NY Acad Sci (2003) 1003: 36-52. doi: 10.1196 / annals.1300.066
183. Gariano RF, Groves PM. Burstové streľby indukované v dopamínových neurónoch stredného mozgu stimuláciou mediálnych prefrontálnych a predných cingulárnych kortikúl. Brain Res (1988) 462:194–8. doi:10.1016/0006-8993(88)90606-3
184. Lodge DJ. Mediálne prefrontálne a orbitofrontálne kortikuly regulujú funkciu dopamínového systému. neuropsychofarmakologie (2011) 36: 1227-36. doi: 10.1038 / npp.2011.7
185. Zátka CM, Tse MT, Montes DR, Wiedman CR, Floresco SB. Prioritné fázové dopamínové signály presmerujú výber akcií počas rozhodovania o riziku / odmene. Neurón (2014) 84: 177-89. doi: 10.1016 / j.neuron.2014.08.033
186. Frankle WG, Laruelle M, Haber SN. Prefrontálne kortikálne projekcie do stredného mozgu u primátov: dôkazy pre riedke spojenie. neuropsychofarmakologie (2006) 31: 1627-36. doi: 10.1038 / sj.npp.1300990
187. Balleine BW, Killcross S. Paralelné spracovanie stimulov: integrovaný pohľad na funkciu amygdala. Trendy Neurosci (2006) 29: 272-9. doi: 10.1016 / j.tins.2006.03.002
188. Janak PH, Tye KM. Od okruhov k správaniu v amygdale. príroda (2015) 517: 284-92. doi: 10.1038 / nature14188
189. Fudge JL, Haber SN. Centrálne jadro projekcie amygdaly do subpopulácií dopamínu u primátov. Neurovedy (2000) 97:479–94. doi:10.1016/S0306-4522(00)00092-0
190. Ehrlich I, Humeau Y, Grenier F, Ciocchi S, Herry C, Luthi A. Amygdala inhibičné okruhy a kontrola strachu pamäte. Neurón (2009) 62: 757-71. doi: 10.1016 / j.neuron.2009.05.026
191. Holland PC, Gallagher M. Dvojitá disociácia účinkov lézií bazolaterálnej a centrálnej amygdaly na podmieňovanú stimuláciu stimulovanú stimuláciou a Pavlovian-inštrumentálny prenos. Eur J Neurosci (2003) 17:1680–94. doi:10.1046/j.1460-9568.2003.02585.x
192. Corbit LH, Balleine BW. Dvojitá disociácia bazolaterálnych a centrálnych amygdala lézií na všeobecné a na výsledky špecifické formy pavloviansko-inštrumentálneho prenosu. J Neurosci (2005) 25:962–70. doi:10.1523/JNEUROSCI.4507-04.2005
193. Kruzich PJ, pozri RE. Diferenciálne príspevky basolaterálnej a centrálnej amygdaly pri získavaní a vyjadrovaní podmieneného relapsu k správaniu, ktoré hľadá kokaín. J Neurosci (2001) 21: RC155.
194. Shaham Y, Erb S, Stewart J. Represia vyvolaná stresom pri hľadaní heroínu a kokaínu u potkanov: prehľad. Brain Res Brain Res Rev (2000) 33:13–33. doi:10.1016/S0165-0173(00)00024-2
195. Leri F, Flores J, Rodaros D., Stewart J. Blokáda stresom indukovaného, ale nie kokaínu indukovaného opätovného zavedenia infúziou noradrenergných antagonistov do jadra lôžka stria terminalis alebo centrálneho jadra amygdaly. J Neurosci (2002) 22: 5713-8.
196. Volkow ND, Lis RD. Veda o závislosti: odhaľovanie neurobiologickej zložitosti. Neuropharmacology (2014) 76(Pt B): 235 – 49. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2013.05.007
197. Kauer JA. Mechanizmy učenia v závislosti: synaptická plasticita v oblasti ventrálnej tegmentálnej oblasti v dôsledku vystavenia drogám zneužívania. Annu Rev Physiol (2004) 66: 447-75. doi: 10.1146 / annurev.physiol.66.032102.112534
198. Luscher C, Malenka RC. Synaptická plasticita vyvolaná liekmi v závislosti od molekulárnych zmien až po remodeláciu okruhu. Neurón (2011) 69: 650-63. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.01.017
199. Doplnkové neuróny vo ventrálnej tegmentálnej oblasti: synaptická plasticita vyvolaná liečivom a jej úloha pri recidíve k správaniu, ktoré hľadá drogy. Curr Drug Abuse Rev (2011) 4: 270-85. doi: 10.2174 / 1874473711104040270
200. Luscher C. Kokaínom vyvolaná synaptická plasticita excitačného prenosu vo ventrálnej tegmentálnej oblasti. Cold Spring Harb Perspect Med (2013) 3: A012013. doi: 10.1101 / cshperspect.a012013
201. van Huijstee AN, Mansvelder HD. Glutamatergická synaptická plasticita v mezokortikoxikálnom systéme v závislosti. Front Cell Neurosci (2014) 8: 466. doi: 10.3389 / fncel.2014.00466
202. Bezmocný MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. Expozícia jedného kokaínu in vivo indukuje dlhodobú potenciáciu v dopamínových neurónoch. príroda (2001) 411: 583-7. doi: 10.1038 / 35079077
203. Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. Lieky zneužívania a stresu vyvolávajú spoločnú synaptickú adaptáciu v dopamínových neurónoch. Neurón (2003) 37:577–82. doi:10.1016/S0896-6273(03)00021-7
204. Borgland SL, Malenka RC, Bonci A. Akútna a chronická potenciacia synaptickej sily vyvolanej kokaínom v oblasti ventrálnej tegmentálnej oblasti: elektrofyziologické a behaviorálne korelácie u jednotlivých potkanov. J Neurosci (2004) 24:7482–90. doi:10.1523/JNEUROSCI.1312-04.2004
205. Bellone C, Luscher C. Redistribúcia AMPA receptora vyvolaná kokaínom je obrátená in vivo dlhodobou depresiou závislou od mGluR. Nat Neurosci (2006) 9: 636-41. doi: 10.1038 / nn1682
206. Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM a kol. Kokaín, ale nie prirodzená odmena samoregulácia alebo pasívna infúzia kokaínu produkujú perzistentnú LTP vo VTA. Neurón (2008) 59: 288-97. doi: 10.1016 / j.neuron.2008.05.024
207. Wanat MJ, Bonci A. Zmeny synaptickej sily závislé od dávky na neurónoch dopamínu a lokomotorickej aktivite po expozícii kokaínu. Synapse (2008) 62: 790-5. doi: 10.1002 / syn.20546
208. Mameli M, Bellone C, Brown MT, Luscher C. Kokaín invertuje pravidlá pre synaptickú plasticitu prenosu glutamátu vo ventrálnej tegmentálnej oblasti. Nat Neurosci (2011) 14: 414-6. doi: 10.1038 / nn.2763
209. Liu QS, Pu L, Poo MM. Opakovaná expozícia kokaínu in vivo uľahčuje indukciu LTP v dopamínových neurónoch stredného mozgu. príroda (2005) 437: 1027-31. doi: 10.1038 / nature04050
210. Nugent FS, Penick EC, Kauer JA. Opioidy blokujú dlhodobú potenciáciu inhibičných synapsií. príroda (2007) 446: 1086-90. doi: 10.1038 / nature05726
211. Nugent FS, Niehaus JL, Kauer JA. Signalizácia PKG a PKA v LTP pri GABAergných synapsiach. neuropsychofarmakologie (2009) 34: 1829-42. doi: 10.1038 / npp.2009.5
212. Dobrý CH, Lupica ČR. Aferentná špecifická kompozícia podjednotky AMPA receptora a regulácia synaptickej plasticity dopamínových neurónov stredného mozgu zneužívanými liekmi. J Neurosci (2010) 30:7900–9. doi:10.1523/JNEUROSCI.1507-10.2010
213. Stotts AL, Dodrill CL, Kosten TR. Liečba závislosti od opioidov: možnosti farmakoterapie. Expert Opin Pharmacother (2009) 10: 1727-40. doi: 10.1517 / 14656560903037168
214. Amen SL, Piacentine LB, Ahmad ME, Li SJ, Mantsch JR, Risinger RC a kol. Opakovaný N-acetylcysteín znižuje vyhľadávanie kokaínu u hlodavcov a túžbu u ľudí závislých od kokaínu. neuropsychofarmakologie (2011) 36: 871-8. doi: 10.1038 / npp.2010.226
215. McClure EA, Gipson CD, Malcolm RJ, Kalivas PW, Gray KM. Potenciálna úloha N-acetylcysteínu pri liečbe porúch užívania látok. CNS Drugs (2014) 28:95–106. doi:10.1007/s40263-014-0142-x
216. McClure EA, Baker NL, Gipson CD, Carpenter MJ, Roper AP, Froeliger BE a kol. Otvorená pilotná skúška N-acetylcysteínu a vareniklínu u dospelých fajčiarov cigariet. Am J drogové zneužívanie alkoholu (2015) 41: 52-6. doi: 10.3109 / 00952990.2014.933839
217. Reissner KJ, Gipson CD, Tran PK, Knackstedt LA, Scofield MD, Kalivas PW. Transportér glutamátu GLT-1 sprostredkováva N-acetylcysteínovú inhibíciu opätovného uvedenia kokaínu. Addict Biol (2015) 20: 316-23. doi: 10.1111 / adb.12127
218. Roerecke M, Sorensen P, Laramee P, Rahhali N, Rehm J. Klinický význam nalmefénu oproti placebu pri liečení alkoholom: zníženie rizika mortality. J Psychopharmacol (2015) 29: 1152-8. doi: 10.1177 / 0269881115602487
219. Martinotti G, Di Nicola M, Janiri L. Účinnosť a bezpečnosť aripiprazolu v závislosti od alkoholu. Am J drogové zneužívanie alkoholu (2007) 33: 393-401. doi: 10.1080 / 00952990701313660
220. Martinotti G. Pregabalin v klinickej psychiatrii a závislosti: výhody a nevýhody. Investig Drugs (2012) 21: 1243-5. doi: 10.1517 / 13543784.2012.703179
221. Addolorato G, Leggio L, Ferrulli A, Cardone S, Bedogni G, Caputo F a kol. Účinok baklofénu na reakciu na dávku pri znižovaní denného príjmu alkoholu v závislosti od alkoholu: sekundárna analýza randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdie. Alkohol Alkohol (2011) 46: 312-7. doi: 10.1093 / alcalc / agr017
222. Simpson TL, Malte CA, Dietel B, Tell D, Pocock I, Lyons R a kol. Pilotná skúška prazosínu, adrenergného antagonistu alfa-1, pre závislosť od komorbidov a posttraumatickú stresovú poruchu. Alcohol Clin Exp Res (2015) 39: 808-17. doi: 10.1111 / acer.12703
223. Gessa GL, Serra S, Vacca G, Carai MA, Colombo G. Potlačujúci účinok antagonistu receptora kanabinoidného receptora CB1, SR147778, na príjem alkoholu a motivačné vlastnosti alkoholu u potkanov preferujúcich alkohol. Alkohol Alkohol (2005) 40: 46-53. doi: 10.1093 / alcalc / agh114
224. Cheer JF, Wassum KM, Sombers LA, Heien ML, Ariansen JL, Aragona BJ a kol. Fázové uvoľňovanie dopamínu vyvolané zneužívanými látkami vyžaduje aktiváciu kanabinoidného receptora. J Neurosci (2007) 27:791–5. doi:10.1523/JNEUROSCI.4152-06.2007
225. Topol EJ, Bousser MG, Fox KA, Creager MA, Despres JP, Easton JD a kol. Rimonabant na prevenciu kardiovaskulárnych príhod (CRESCENDO): randomizovaná, multicentrická, placebom kontrolovaná štúdia. Lanceta (2010) 376:517–23. doi:10.1016/S0140-6736(10)60935-X
226. Creed M, Pascoli VJ, Luscher C. Závislostná terapia. Zjemnenie hlbokej mozgovej stimulácie na emulovanie optogenetickej liečby synaptickej patológie. veda (2015) 347: 659-64. doi: 10.1126 / science.1260776
227. Liu HY, Jin J, Tang JS, Sun WX, Jia H, Yang XP a kol. Chronická hlboká mozgová stimulácia v jadre potkana a jeho účinok na posilnenie morfínu. Addict Biol (2008) 13:40–6. doi:10.1111/j.1369-1600.2007.00088.x
228. Guo L, Zhou H, Wang R, Xu J, Zhou W, Zhang F, et al. DBS nukleus accumbens na správanie sa heroínu pri samo-podávaných potkanoch. Drogový alkohol závisí (2013) 129: 70-81. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2012.09.012
229. Vassoler FM, Schmidt HD, Gerard ME, slávny KR, Ciraulo DA, Kornetsky C a kol. Hlboká mozgová stimulácia jadra nucleus accumbens zoslabuje opätovné navodenie navodenia liečiva u potkanov vyvolané kokaínom. J Neurosci (2008) 28:8735–9. doi:10.1523/JNEUROSCI.5277-07.2008
230. Guercio LA, Schmidt HD, Pierce RC. Hlboká mozgová stimulácia jadra nucleus accumbens zmierňuje opätovné navodenie kokaínu a sacharózy u potkanov vyvolaných cue. Behav Brain Res (2015) 281: 125-30. doi: 10.1016 / j.bbr.2014.12.025
231. Hamilton J, Lee J, Canales JJ. Chronická jednostranná stimulácia nucleus accumbens pri vysokých alebo nízkych frekvenciách zoslabuje relaps k vyhľadávaniu kokaínu u zvieracieho modelu. Brain Stimul (2015) 8: 57-63. doi: 10.1016 / j.brs.2014.09.018
232. Friedman A, Lax E, Dikshtein Y, Abraham L, Flaumenhaft Y, Sudai E a kol. Elektrická stimulácia laterálneho habenula spôsobuje trvalý inhibičný účinok na správanie, ktoré hľadá kokaín. Neuropharmacology (2010) 59: 452-9. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2010.06.008
233. Zhou H, Xu J, Jiang J. Hlboká mozgová stimulácia nucleus accumbens na správanie pri hľadaní heroínu: kazuistika. Biol Psychiatry (2011) 69: E41-2. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.02.012
234. Valencia-Alfonso CE, Luigjes J, Smolders R, Cohen MX, Levar N, Mazaheri A a kol. Účinná hlboká mozgová stimulácia v závislosti od heroínu: kazuistika s komplementárnym intrakraniálnym elektroencefalogramom. Biol Psychiatry (2012) 71: E35-7. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.12.013
235. Terraneo A, Leggio L, Saladini M, Ermani M, Bonci A, Gallimberti L. Transcraniálna magnetická stimulácia dorsolaterálneho prefrontálneho kortexu znižuje použitie kokaínu: pilotná štúdia. Eur Neuropsychopharmacol (2016) 26(1):37–44. doi:10.1016/j.euroneuro.2015.11.011
236. Enokibara M, Trevizol A, Shiozawa P, Cordeiro Q. Vytvorenie účinného protokolu TMS pre túžbu po závislosti od látky: je to možné? Am J Addict (2016) 25: 28-30. doi: 10.1111 / ajad.12309
237. Britt JP, Bonci A. Optogenetické vyšetrenia nervových obvodov, ktoré sú základom závislosti. Curr Opin Neurobiol (2013) 23: 539-45. doi: 10.1016 / j.conb.2013.01.010
Kľúčové slová: VTA, poruchy užívania látok, závislosť, dopamín, plasticita
Citácia: Oliva I a Wanat MJ (2016) Ventral Tegmental Area Afferents a drogovo závislé správanie. Predná. psychiatrie 7: 30. dva: 10.3389 / fpsyt.2016.00030
Prijaté: 15 December 2015; Prijaté: 23 Február 2016;
Publikované: 07 2016 marca
strih:
Mark Walton, University of Oxford, UK
Hodnotené:
Giovanni Martinotti, Univerzita G. d'Annunzio, Taliansko
Miriam Melis, Univerzita v Cagliari, Taliansko
Elyssa Margolis, Kalifornská univerzita v San Franciscu, USA
;