重要な仲介者としてのΔFosBを用いた一般的な神経可塑性メカニズムに対する天然および薬物報酬法（2013）

この研究では、性的報酬がDeltaFosBに及ぼす影響と、DeltaFosBが性的行動と報酬に及ぼす影響を調べました。 薬物中毒で発生することが知られている標準的な分子変化は、性別で発生するものと同じであることがわかりました。 言い換えれば、DeltaFosBは性的刺激のために進化しましたが、薬物はこれとまったく同じメカニズムを乗っ取っています。 これで、薬物依存症が行動依存症とどのように異なるのか、そして行動依存症が単に強迫行為であるのか（それが何を意味するのか）についての議論は終わりです。 同じ回路、同じメカニズム、同じ細胞の変化、同じ関連する行動-わずかな違いがあります。

J Neurosci。 2013 Feb 20;33(8):3434-3442.

フルスタディ

ピッチャー株式会社, ビアロウV, ネスラーEJ, ラビオレテSR, リーマンミネソタ, クーレンLM.

ソース

ウエスタンオンタリオ大学医学歯学部解剖学および細胞生物学科、ロンドン、オンタリオN6A 3K7、カナダ、ミシガン大学分子統合生理学科、アナーバー、ミシガン48109、フィッシュバーグ神経科学およびフリードマン科脳研究所、マウントサイナイ医科大学、ニューヨーク、ニューヨーク10029、およびミシガン大学医療センター、ジャクソン、ミシシッピ39216の神経生物学および解剖学および生理学および生物物理学の部門。

抽象

乱用薬物は、自然の報酬経路、特に側坐核（NAc）において神経可塑性を誘発し、それによって中毒性行動の発生および発現を引き起こす。 最近の証拠は、自然の報酬がNAcに同様の変化を引き起こす可能性があることを示唆しており、薬物は自然の報酬と共有される可塑性のメカニズムを活性化し、自然と薬物の報酬の間の独自の相互作用を可能にする.

本研究では、短期間または長期間の性的喪失が続く雄性ラットでの性的経験が、低用量（0.5 mg / kg）のアンフェタミンに対する感作された条件づけ場所の嗜好性によって示されるアンフェタミン報酬の増強を引き起こすことを示す。 さらに、増強されたアンフェタミン報酬の発現は、長期発現ではなく、NAcの樹状突起棘の一時的な増加と相関していた。 次に、性的経験誘発アンフェタミン報酬の増強およびそれに関連するNAcニューロン上の樹状突起棘の増加における転写因子ΔFosBの重要な役割を、ドミナントネガティブ結合パートナーΔJunDのウイルスベクター遺伝子導入を用いて確立した。 さらに、性的経験によって誘発された薬物に対する報酬の向上、ΔFosB、および脊髄形成は、NAcにおける交配によって誘発されたドーパミンD1受容体活性化に依存することが実証された。 性行動中のNAcにおけるD1受容体ではなくD2受容体の薬理学的遮断は、ΔFosB誘導を減弱させ、スピノジェネシスの増加を防止し、アンフェタミン報酬を増感させた。

Tまとめると、これらの調査結果は、薬物乱用に対する脆弱性を制御する一般的な分子および細胞の可塑性メカニズムに乱用薬物および自然な報酬行動が作用すること、およびこの増大した脆弱性がΔFosBおよびその下流の転写標的によって媒介されることを示している。

概要

自然報酬行動と薬物報酬は、側坐核（NAc）が中心的な役割を果たす共通の神経経路である中辺縁系ドーパミン（DA）システムに集中します（ケリー、2004） 乱用薬物は中脳辺縁系で神経可塑性を誘発し、それは薬物使用から薬物嗜癖への移行において推定上の役割を果たす（Hymanら、2006; カウアーとマレンカ、2007; カリヴァス、2009; Chenら、2010; Koob and Volkow、2010; オオカミ、2010a; マメリとラッシャー、2011). 薬物と自然の報酬は中側辺縁系の同じニューロンを活性化しない、そしてそれ故に薬物はこの回路を独自に活性化し変化させると仮定されてきた (キャメロンアンドカレリ、2012). しかし、自然と薬物の報酬が、自然の報酬との相互作用を可能にする類似および異なる方法の両方で中辺縁系に影響を与えることがますます明らかになってきています。 特に性の報酬 と乱用薬物の影響 (Frohmaderら、2010a; Pitchersら、2010a; オルセン、2011).

性行動は非常にやりがいがあります (Tenkら、2009),

これらの知見は、自然および薬物報酬の経験が神経可塑性の共通のメカニズムを共有し、それが今度は薬物乱用に対する脆弱性に影響を与えることを示唆している。

今回の研究の目的は、性的経験による可塑性を媒介する細胞メカニズムを解明することであり、それが今度は薬物報酬の向上を引き起こします。 具体的には、転写因子ΔFosBの役割は、それが天然および薬物報酬の両方の効果に関与しているので調査された。 (Nestlerら、2001; Werme et al。、2002; Olaussonら、2006; Wallaceら、2008; Hedgesら、2009; Pitchersら、2010b). さらに、精神刺激薬投与後のNAcΔFosB誘導および脊椎密度の増加がD1R含有ニューロンで発現されるため、性的経験誘導性神経可塑性に対するドーパミンD1受容体（D1R）の役割を調べた。 (Lee他、2006; Kimら、2009）D1Rの活性化に依存Zhangら、2002).

ここでは、ΔFosB、diOlisticラベリング、および薬理学的操作のためのドミナントネガティブ結合パートナーのウイルスベクター媒介性発現を使用して、性的経験の交差感作効果とそれに続くAmph報酬の増強に対する報酬抑制がaによって仲介されるという仮説を検証した。 NAcにおけるΔFosBのD1R依存性誘導およびそれに続くNAc背骨密度の増加。 まとめると、この知見は、ΔFosBが重要なメディエータとして、自然と薬物の報酬が神経可塑性の共通のメカニズムを共有するという証拠を提供しています。

材料と方法

動物たち

成体雄（到着時に225〜250 g）および雌（210〜220 g）のSprague Dawleyラット（Charles River Laboratories）を、実験を通して、体温および湿度の調節下、ならびに12 / 12 hで同性対で収容した。食物と水を自由に利用できる明暗周期。 交配セッションのための女性パートナーを卵巣摘出し、5％エストラジオールベンゾエート（Sigma-Aldrich）を含有する皮下インプラントおよび500μgのプロゲステロン（0.1 mlのゴマ油中; Sigma-Aldrich）4を試験の前に投与した。 すべての手順は、Western Ontario大学およびMichigan大学の動物管理委員会によって承認され、研究には脊椎動物を含むカナダ動物衛生委員会および国立衛生研究所のガイドラインに準拠した。

性行為

交配セッションは、暗赤色照明下で、明瞭なテストケージ（ＸＮＵＭＸ×ＸＮＵＭＸ×ＸＮＵＭＸ ｃｍ）下で、初期暗期（ＸＮＵＭＸとＸＮＵＭＸ ｈの間）に行われた。 雄ラットは、2または6の毎日の交配セッション中に射精に交配しました。 5つのセッションが選ばれたのは、このパラダイムが性行動の長期的促進を引き起こすことを以前に示したからです（Pitchersら、2010b）、Ａｍｐｈ自発運動活性に対する交差感作（Pitchersら、2010a）、そして報酬（Pitchersら、2010a） 我々が以前にそれがAmph自発運動感作に対する性経験の影響に不可欠であることを示したので、射精はそれぞれの交配セッションの終点として選ばれました（Pitchersら、2010aこれは、射精を見せることなく動物が雌と交尾することを許されたときには起こらなかった。 性行動パラメータ（すなわち、最初のマウントまでの待ち時間、挿入および射精、ならびにマウントおよび挿入の数）を、以前に記載されたように記録した（Pitchersら、2010b） すべての実験について、性的経験のあるグループを性行動（各交尾セッション中の射精の総数および射精までの待ち時間）について一致させた。 5回目の交配セッションの後、男性は同じセックスパートナーと一緒に収容されたままであり、1、7、または28 dの禁欲期間中には交尾できませんでした。 性的にナイーブなままの動物は取り扱われ、性的に経験のある男性と同じ部屋に収容された。 さらに、5の連続した日の間、未経験の対照を清浄な試験ケージに1時間入れたが、受容的な女性にはアクセスできなかった。

ΔＦｏｓＢ発現。

動物を深く麻酔し（ペントバルビタールナトリウム； ＸＮＵＭＸ ｍｇ ／ ｋｇ； ｉ．ｐ）、そしてＸＮＵＭＸ ｍｌリン酸緩衝液（ＰＢ）中のＸＮＵＭＸ ｍｌパラホルムアルデヒド（Ｓｉｇｍａ − Ａｌｄｒｉｃｈ）のＸＮＵＭＸ ｍｌで心臓内に灌流した。ポイントとDRアンタゴニスト実験。 脳を摘出し、同じ固定液中で室温で390時間後固定し、次いで50％PB中の0.9％スクロースおよび500％アジ化ナトリウム中で4℃で保存した。 ＤＲアンタゴニスト実験のために、脳を摘出し、矢状軸に沿って半分にした。 一方をPBに保存してDiOlisticsに使用し、もう一方をΔFosBに処理しました。 冠状切片（ＸＮＵＭＸμｍ）を凍結ミクロトーム（Ｍｉｃｒｏｍ ＨＸＮＵＭＸＲ）で切断し、凍結防止剤溶液（ＸＮＵＭＸ％ＰＢ中のＸＮＵＭＸ％スクロースおよびＸＮＵＭＸ％エチレングリコール）中に４つの平行シリーズで集め、そして－ＸＮＵＭＸ℃で貯蔵した。 浮遊切片をインキュベーションの間に0.1（登録商標）PBS、pH 1で十分に洗浄し、そして全ての工程は室温であった。 切片を4％Hにさらした2O2 （10 min）およびインキュベーション溶液（1 h； 0.1％BSAを含むPBS、Fisher；および0.4％Triton X-100、Sigma-Aldrich）。 次に切片を、以前に確認されたpan-FosBウサギポリクローナル抗体（1：5K; sc-48サンタクルーズバイオテクノロジー）中で一晩インキュベートした。Perrottiら、2004, 2008; Pitchersら、2010b）。 pan-FosB抗体は、FosBとΔFosBが共有する内部領域に対して産生され、この研究で使用された時点（刺激後> 1日）でΔFosB細胞を特異的に視覚化するように以前に特徴付けられています（Perrottiら、2004, 2008; Pitchersら、2010b） 次に、切片をビオチン結合ヤギ抗ウサギＩｇＧ（ＸＮＵＭＸ ｈ； ＸＮＵＭＸ：ＰＢＳ中ＸＮＵＭＸ； Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、アビジン - ビオチン - 西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＸＮＵＭＸ ｈ； ＡＢＣエリート； ＸＮＵＭＸ：ＰＢＳ中ＸＮＵＭＸ； Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）中でインキュベートした。 ＸＮＵＭＸ％ＰＢ中のＸＮＵＭＸ％硫酸ニッケルと過酸化水素（ＸＮＵＭＸ％）を含むＸＮＵＭＸ％ＸＮＵＭＸ'−ジアミノベンジジン四塩酸塩（ＸＮＵＭＸ ｍｉｎ； Ｓｉｇｍａ − Ａｌｄｒｉｃｈ）。 切片をSuperfrost plusスライドガラス（Fisher）にマウントし、ジブチルフタレートキシレンでカバーガラスをかけた。

ΔＦｏｓＢ − ＩＲ細胞の数を、以前に記載されたように、分析の標準領域（ＸＮＵＭＸ×ＸＮＵＭＸμｍ）内のＮＡｃシェルおよびコアにおいて計数した（Pitchersら、2010b） 動物あたり平均して、２つの切片をＮＡｃ小領域ごとに計数した。 時点実験では、ΔFosB-IR細胞の数を適切な時点での未処理対照群の倍数変化として表し、対応のないものを用いて各個々の時点で各小領域について経験群と未処理群との間で比較した。 t の有意水準の検定 p <0.05。 ΔJunD-AAVおよびDRアンタゴニスト実験では、それぞれ双方向または一元配置分散分析、およびホルム-シダック法が使用されました。 さらに、ΔFosB-IR細胞は、DRアンタゴニスト実験のすべての動物において、NAcのすぐ背側で、側脳室に隣接する背側線条体（分析領域：200×600μm）でカウントされました。 一元配置分散分析と t テストはグループ間の比較に使用されました。

DiOlistics。

時点およびΔＪｕｎＤウイルスベクター実験のために、ラットにＸＮＵＭＸ ｍｌ生理食塩水（ＸＮＵＭＸ％）、続いてＸＮＵＭＸ ｍｌ ＰＢ中のＸＮＵＭＸ％パラホルムアルデヒドを心臓内に灌流した。 ビブラトーム（Ｍｉｃｒｏｍ）を用いて脳を切片化し（ＸＮＵＭＸμｍ冠状）、切片をＸＮＵＭＸ％アジ化ナトリウムと共にＸＮＵＭＸ ｍ ＰＢにＸＮＵＭＸ℃で保存した。 親油性カルボシアニン染料DiI（50'-ジオクタデシル-0.9'500'-テトラメチルインドカルボシアニン過塩素酸塩; Invitrogen）を用いたタングステン粒子（直径2μm、Bio-Rad）のコーティングを以前に記載されたように行った（フォルラノとウーリー、2010） Helios Gene Gunシステム（Bio-Rad）を使用して160〜180 psiでXIUMコートしたタングステン粒子を3.0〜0.1 psi（BD Biosciences）のフィルターを通して組織に送達し、24 m PB中のニューロン膜を通して拡散させた。 4°Cで遮光されている間の4 h。 次に、切片を室温でＸＮＵＭＸ時間、ＰＢ中のＸＮＵＭＸ％パラホルムアルデヒド中で後固定し、ＰＢ中で洗浄し、そして退色防止剤ＸＮＵＭＸ−ジアザビシクロ（ＸＮＵＭＸ）オクタンを含有するゲルバトールと共にフレームシールチャンバー（Ｂｉｏ − Ｒａｄ）にマウントした。 3 mg / ml、Sigma-Aldrich）（レネット、1978).

DiI標識ニューロンを用いて画像化した。 ツァイス LSM 510 m共焦点顕微鏡（カールツァイス）およびヘリウム／ネオンＸＮＵＭＸ ｎｍレーザー。 各動物について、ΔJunD-AAVおよびDR拮抗薬実験における各NAc小領域内、または殻内（ランドマークとの関係（側脳室および前部交連を含む）に基づく）の543-2ニューロンを使用して、脊椎定量化のための二次樹状突起への関心 各ニューロンについて、ＸＮＵＭＸ − ＸＮＵＭＸ樹状突起を分析して、ＸＮＵＭＸ − ＸＮＵＭＸμｍの総樹状長を定量化した。 樹状突起セグメントは、5×水浸対物レンズを使用して2μm間隔で、 z軸と3D画像を再構成した（ツァイスそして、ソフトウェアによって推奨されるように適応的（ブラインド）および理論的ＰＳＦ設定を使用してデコンボリューション（オートクアントＸ、メディアサイバネティックス）を受けた。 脊椎密度は、ImarisソフトウェアパッケージのFilamentモジュール（バージョン7.0、Bitplane）を用いて定量化した。 樹状突起棘の数をＸＮＵＭＸμｍあたりで表し、各ニューロンについて、次いで各動物について平均した。 各時点における性的にナイーブな動物と経験した動物との間の時系列実験（因子：性的経験およびNAc小区域）およびΔJunD実験（因子：性的経験およびウイルスベクター）において、二元配置分散分析を用いて統計的差異を決定した。 DRアンタゴニスト実験における二元配置分散分析。 グループ比較はHolm – Sidak法で、有意水準は p <0.05。

条件付きの場所の好み。

ＣＰＰ実験計画は、以前に記載されたものと同一であった（Pitchersら、2010a）ｄ−アムフ硫酸（Ａｍｐｈ； Ｓｉｇｍａ − Ａｌｄｒｉｃｈ；遊離塩基に基づいて計算されたＸＮＵＭＸ ｍｇ ／ ｍｌ ／ ｋｇ ｓｃ）のシングルペアリングコンディショニング試験による、バイアスのない３コンパートメント装置（Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ）を用いた、バイアスのない設計1日おきにペアードチャンバーで、ペアリングしていないチャンバーで生理食塩水を投与し、明期の前半に実施した。 対照動物は両方のチャンバーに食塩水を与えた。

試験後の対のチャンバー内で過ごした時間（秒単位）から予備試験を引いた時間として、各動物についてＣＰＰスコアを計算した。 時点実験では、一元配置分散分析とHolm-Sidak法を用いて群を比較しました。 未対応 t 有意性をに設定して検定 p <0.05を使用して、時点実験の各時点内、およびΔJunD実験の各ウイルスベクター処理内のナイーブサルとナイーブアンフを比較しました。 時間実験では、一元配置分散分析とHolm-Sidak法を使用して、性的に経験のあるグループ（Exp-Sal、7 d Exp Amph、28 d Exp Amph）とペアになっていないグループを比較しました。 t テストは2ナイーブグループを比較するために使用されました。 二元配置分散分析とHolm-Sidak法を用いて、DR拮抗薬実験の全グループを比較しました。 ふたりのペア t ＡＮＯＶＡ分析を可能にするにはΔＪｕｎＤ群においてデータがあまりにも変動しやすいので、Ｎａｖｅ − Ｓａｌ群およびＮａｉｖｅ Ａｍｐｈ群を各ウイルスベクター治療条件（ＧＦＰまたはΔＪｕｎＤ）と比較するためにｔｅｓｔを使用した。 すべての有意水準は p <0.05。

ウイルスベクター実験

雄ラットをケタミン（ＸＮＵＭＸ ｍｇ ／ ｍｌ ／ ｋｇ；腹腔内）およびキシラジン（ＸＮＵＭＸ ｍｇ ／ ｍｌ ／ ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、定位固定装置（Ｋｏｐｆ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に入れ、そして組換えアデノ随伴ウイルスベクターをコード化する両側微量注入を受けた。 GFPのみ（緑色蛍光タンパク質）、またはΔJunD（ΔFosBのドミナントネガティブ結合パートナー）およびGFPを、Nreg（座標：AP + 87、ブレグマからのML±13、頭蓋骨からのDV −1.5）に、1.2の体積でハミルトンシリンジ（Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ）を使用して、１分あたりＸＮＵＭＸで１μｌ ／半球。 ΔＪｕｎＤは、ΔＦｏｓＢと競合的にヘテロ二量体化することによってΔＦｏｓＢ媒介転写を減少させ、したがって標的遺伝子のプロモーター領域内のＡＰ － ＸＮＵＭＸ領域へのΔＦｏｓＢの結合を妨げる（Winstanley et al。、2007; Pitchersら、2010b） ΔＪｕｎＤがΔＦｏｓＢに高い親和性で結合するとしても、ΔＪｕｎＤの観察された効果のいくつかは他のＡＰ － ＸＮＵＭＸタンパク質を拮抗することによって仲介される可能性がある。 しかしながら、ΔＦｏｓＢは試験条件下で発現される優勢なＡＰ － ＸＮＵＭＸタンパク質であると思われる（Pitchersら、2010b） 3と4週の間、動物は4連続交配セッション中に性的経験を受けるか、または性的にナイーブなGFP、性的に経験のあるGFP、性的に経験のあるΔJunD、および性的に経験のあるΔJunDを作成するためにナイーブなままでした。 性的経験は4連続毎日交配セッションで構成されていました。 動物をＣＰＰおよび分光学について試験した。 注射部位の確認は、以前に記載されたようにして行った（Pitchersら、2010b） ＮＡｃ切片（冠状； ＸＮＵＭＸμｍ）をＧＦＰについて免疫処理した（ＸＮＵＭＸ：ＸＮＵＭＸ；ウサギ抗ＧＦＰ抗体； Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）。 ウイルスの蔓延は、主にNAcの殻部分に限定されていましたが、コアにも蔓延していました。

ＤＸＮＵＭＸＲ ／ ＤＸＮＵＭＸＲアンタゴニスト。

雄ラットをケタミン（0.1 mg / ml）およびキシラジン（87 mg / ml）の腹腔内注射（13 ml / kg）で麻酔し、定位固定装置（Kopf Instruments）に入れた。 両側ＸＮＵＭＸゲージガイドカニューレ（Ｐｌａｓｔｉｃｓ Ｏｎｅ）は、ＡＰ ＋ ＸＮＵＭＸ、ブレグマからＭＬ±ＸＮＵＭＸにおいてＮＡｃに向かって下げられた。 - 頭蓋骨の-21 DVと歯科用アクリルで固定し、頭蓋骨にセットした3本のネジに接着します。 ＸＮＵＭＸ週の回復期間中、注入手順に慣れるために動物を毎日取り扱った。 受容性の雌を導入することによる1.7毎日の交配セッションのそれぞれの開始の15分前に、雄ラットにD1.2R拮抗薬R（+）SCH-6.4塩酸塩（Sigma-Aldrich）、D2受容体（D4R）拮抗薬S-の両側微量注入を受けた。 - ）塩酸エチクロプリド（Sigma-Aldrich）を滅菌食塩水（1％;各23390μg/半球あたり2％食塩水に溶解）または食塩水（2μl/半球）に0.9の流速で溶解した。薬物拡散のために注入カニューレを所定の位置に残したまま10分間隔で1μl/分、続いて1分。 0.9μlの注入はシェルまたはコアの細分に限定されるので、この注射の量はコアとシェルの両方を注入する。Lavioletteら、2008） 投与量は、これらの投与量またはそれ以下の投与量が薬物または自然の報酬行動に影響を与えることを示す以前の研究に基づいていた（Lavioletteら、2008; Robertsら、2012） 対照雄は性的にナイーブなままであったが、4の毎日の取扱いセッションの間、空の試験ケージに入れる前にNAc内食塩水を受けた。 最後の交配またはハンドリングセッションの1週間後、男性をAmph CPP、脊椎およびΔFosB分析について試験した。 他の実験におけるような５つのセッションではなく４つのセッションの使用が繰り返された注入によって引き起こされたＮＡｃへの過度の損傷を排除し、従って脊椎およびΔＦｏｓＢ分析を可能にするために選択された。 実際、損傷は明白ではなく、食塩水を注入した動物のNAc中の脊椎およびΔFosBの分析は、以前の実験における非注入群と同様のデータを示した。 有意差をに設定した二元配置分散分析とホルム - シダック法 p <0.05は、性体験によって誘発される性行動の促進を決定するために使用されました。

結果

性経験によるΔFosBアップレギュレーションは長期的

最初に、性的報酬からの短期間および長期間の禁酒後に、性経験によるΔFosB発現の変化、NAcの樹状突起棘およびAmph-CPPの間の時間的相関を決定した（7または28 d）。 以前に、5の毎日の交尾セッションの性的経験が、中辺縁系全体、特にNAcでのΔFosBの蓄積を引き起こしたことが証明されました。Wallaceら、2008; Pitchersら、2010b） これらの過去の研究では、性行動後のΔFosBレベルは1 d以内に測定され、ΔFosBの蓄積が長期にわたる報酬の消失後も持続するかどうかは知られていなかった。 性的に経験を積んだ男性は、1の毎日の交尾セッションの最後に7、28、または5日に灌流され、その間、男性は1回の射精と交尾しました。 性的にナイーブなコントロールは、5の毎日の取り扱いセッションの最後の後の同じ時点で灌流されました。 NAcシェルおよびコア中のΔFosB-IR細胞の数は、すべての時点で性的にナイーブな対照よりも有意に高かった（図1A、シェル。 1 d、 p = 0.022; 7 d、 p = 0.015; 図1B：コア。 1 d、 p = 0.024; 7 d、 p <0.001; 28日、 p <0.001）、28日間の禁欲後のNAcシェルを除く（p = 0.280） したがって、ΔFosBアップレギュレーションは少なくとも28 dの期間の性的経験後の禁欲の間持続する。

図1。     

性的経験により、ΔFosB-IR細胞数の即時かつ持続的な増加が引き起こされた。 ＮＡｃシェルにおけるΔＦｏｓＢ − ＩＲ細胞数の変化倍（A）とコア（B性的に経験のある（黒）動物と、性的に経験のある（白）コントロール（n = 4各グループ）。 データは群平均±ＳＥＭである。 *p <0.05、ナイーブコントロールと比較して有意差。 ナイーブ1dの画像の代表（C）、Exp 1 d（D）、Exp 7 d（E）、およびExp 28 d（F） ac、前交連。 スケールバー、100μm。

樹状突起棘の性経験による増加は一過性である

Ｐｉｔｃｈｅｒｓ ｅｔ ａｌ。 （2010a） ゴルジ体含浸法を使用して、報復禁酒の7 dではなく1 dによる性的経験が、NAcシェルおよびコアニューロンにおける樹状突起分岐および樹状突起棘の数の有意な増加を引き起こしたことを以前に報告した。Pitchersら、2010a） ここでは、性的にナイーブで経験豊富な男性の脊椎形成を、最終交配セッション後に7 dまたは28 dのいずれかで調べた。 diOlisticsラベリング方法を用いた現在の知見は、性的経験とそれに続く7 d性的禁欲期間が樹状突起棘の数を増加させることを確認した（F(1,8) = 9.616、 p = 0.015; 図2交流） 具体的には、樹状突起棘の数は、NAcシェルおよびコアにおいて有意に増加した（図2A：シェル、 p = 0.011; コア、 p = 0.044） しかしながら、この脊椎密度の増加は一過性であり、いずれのNAc小領域においても28 dの性的禁欲期間の延長後にはもはや検出されなかった（図2B).

図2。    

性的経験により、NAcの樹状突起棘と増感されたAmph報酬の数が増加した. A, B、7のNAcシェルとコアの樹状突起棘の数A）または28 d（性的にナイーブな[白]および経験豊富な[黒]の動物のDB。 n = 4または5） データは群平均±ＳＥＭである。 #p <0.05、ナイーブコントロールと比較して有意差。 C脊椎密度を定量化するために使用された、ナイーブＸＮＵＭＸ ｄおよびＥｘｐ ＸＮＵＭＸ ｄグループからの代表的な樹状セグメント。 スケールバー、7μm。 D最終的な交配の後に7 dまたは28 dのいずれかでテストされた性的にナイーブな動物（白）または経験を積んだ（黒）動物について、事後テスト中にペアチャンバー（Amphまたは生理食塩水）で過ごした時間 - プレテスト（CPPスコア）取り扱いセッション：Naive-Sal（取り扱い後7日。 n = 8）、Naive Amph（7 d処理後）。 n ＝ ＸＮＵＭＸ）、Ｅｘｐ − Ｓａｌ（交配後にＸＮＵＭＸ ｄまたはＸＮＵＭＸ ｄのいずれかで試験した動物の組み合わせた群）。 n = 7）、7 d Exp Amph（7 d嵌合後）。 n = 9）、および28 d Exp Amph（28 d嵌合後。 n = 11） Salグループは両方の部屋と対になったSalを受け取りました。 *p <0.05、性的に経験した生理食塩水対照と比較して有意差。

性経験誘発感作Amph報酬は長期的です

私たちは以前、性的経験とそれに続く禁欲の7-10 dによってAmphの報酬が向上することを実証しました (Pitchersら、2010a） 具体的には、性的経験のある動物は、性的にナイーブな対照ではCPPを誘発しなかった低用量のAmph（0.5または1.0 mg / kg）に対して有意な条件付き場所嗜好（CPP）を形成した。 今回の研究では、7 dと28 dの性的禁欲期間の両方の後に、性的経験のある動物においてAmphの報酬が向上することを実証することにより、これらの以前の結果を確認し拡張した。図2D; F(2,24) = 4.971、 p = 0.016） 具体的には、7または28 dのいずれかの禁欲期間を有する性的経験のある動物は、試験後のAmph対チャンバーにおいて、両チャンバーに食塩水を投与された性的経験のある陰性対照と比較して有意により長い時間を費やした。図2D：Exp-Salと7 d Exp AMPH、 p = 0.032; 対28 d Exp AMPH、 p = 0.021） これまでの所見を確認すると、性的にナイーブな動物は事後テスト中にAmphペアチャンバーでより多くの時間を費やすことはなく、性的にナイーブな生理食塩水対照群との嗜好に差はありませんでした（図2D）（Pitchersら、2010a).

ΔFosB活性は性的経験による感作Amph報酬に重要である

これまでの結果は、性的経験がNAcニューロンにおけるΔFosBの長期的な蓄積を引き起こしたことがこれまでのところ実証されていることを示している。。 増加したΔFosB活性が増強されたAmph報酬にとって重要であるかどうかを決定するために、ΔFosB媒介転写を抑制するΔFosBのドミナントネガティブ結合パートナーであるΔJunD（Winstanley et al。、2007）は、ＮＡｃにおいてウイルスベクター媒介遺伝子導入を介して過剰発現された（Ａ．図3A,B） Amph CPP試験の結果は、NAcにおいてΔJunDを発現させることによるΔFosB活性の減弱が、性的経験および7 d性的報酬禁断が増強されたAmph報酬に及ぼす影響を防止することを示した。 性的に経験のあるΔJunD動物はAmphの有意なCPPを形成せず、そして性的に経験のあるΔJunD動物とは異ならなかった（図3B） 対照的に、性的に経験のあるGFP対照動物は、性的にナイーブなGFP対照と比較して有意に高いCPPスコアによって示されるように、AmphについてCPPを形成した（図3B, p = 0.018）。

図3。    

性的に経験された動物におけるNAcのΔFosB活性の減弱は、感作されたAMPH報酬およびNAcの棘の数の増加をブロックした. A側坐核に向けられた組換えアデノ随伴ウイルス－ΔＪｕｎＤの注射を受けている３匹の動物におけるＧＦＰ発現の代表的な画像、小さい（左）、中間（中央）、および大きい（右）注射部位。 ac、前部交連。 左室、側脳室。 スケールバー、250μm。 B、ウイルスの最も顕著な場所と広がりのパターンの概略図。 全ての動物において、GFPは殻の中で検出されたが、核への広がりは様々であった。 CGFPコントロールベクターの注射を受けた性的にナイーブな動物（白人）および経験した動物（黒人）について、事後テスト中にAmphペアチャンバーで過ごした時間からプレテスト（CPPスコア）を差し引いた時間（Naive、 n = 9; 経験、 n = 10）またはΔJunDベクトル（Naive、 n = 9; 経験、 n = 9）。 D脊椎密度を定量化するために使用された性的に経験されたGFPおよびΔJunDからの樹状突起セグメントの代表的な画像。 スケールバー、3μm。 EＧＦＰ対照ベクターまたはΔＪｕｎＤベクターの注射を受けた性的にナイーブな（白）および経験した（黒）動物のＮＡｃにおける樹状突起棘の数。 データは群平均±ＳＥＭである。 *p <0.05、ナイーブコントロールと比較して有意差。 #p <0.05、GFP経験豊富なコントロールとの有意差。

ΔJunD過剰発現の減弱効果は、性的経験の習得中の性的行動の混乱の結果ではなかった。 NAcにおけるΔJunDの発現は、性的経験後の性行動の促進を妨げることが以前に示されている（Pitchersら、2010b） 確かに、これは現在の実験で確認された。 GFP対照動物は、交配の最初の日と比較して、交配試験の4日連続の間に、より短い潜伏、挿入、および射精、ならびにより少ない数の付着および挿入を示した（テーブル1） 対照的に、ΔJunDを注射した動物は、最初のものと比較して、交配4日目の間に、マウントまたは挿入に有意に短い潜伏期またはより少ないマウント数を示さなかった。 したがって、ＮＡｃへのΔＪｕｎＤ注入は、性的経験の影響を軽減した。 しかしながら、いずれの交配試験においても、GFP対照群とΔJunD注入群との間のいずれの交配パラメータにも有意な差はなく、これは、Amph CPPの性経験誘発感作に対するΔJunD注入の効果が、それ自体の交配経験（テーブル1).

表1。    

GFPまたはΔJunDを発現するウイルスベクターのNAc注入を受けたグループにおける性的経験の獲得中の性行動のパラメータa

ΔFosBは性経験によるNAc樹状突起棘の増加に重要である

性的経験および7 d性的報酬禁欲後のNAcニューロンの棘密度の増加にもΔFosB活性が必要であった (図3C,D） ＣＰＰについて上述した動物のＮＡｃにおける脊椎分析に関して、二元配置分散分析は、両方の性的経験の有意な効果を示した（F(1,34) = 31.768、 p <0.001）およびウイルスベクター処理（F(1,34) = 14.969、 p インタラクションと同様に= 0.001）F(1,34) = 10.651、 p = 0.005） 具体的には、性的に経験のあるGFP対照動物は、性的にナイーブなGFP対照と比較して、より多くのNAc棘を有していた（図3D: p <0.001）、以前の調査結果を確認（Pitchersら、2010a） 対照的に、性的経験を積んだΔJunD動物は、性的経験を積んだΔJunD群と有意差はなく、性的経験を積んだGFP対照動物と比較して有意に低かった（図3D: p <0.001）。 したがって、NAcでのΔJunDの発現は、性的経験の影響をブロックし、NAcの紡錘体形成に対する禁欲に報いる。

D1R拮抗薬は性経験によるΔFosBアップレギュレーションを阻害する

交配中のNAcにおけるD1RまたはD2R活性化が性経験誘発ΔFosB上方制御および感作Amph CPPに必要であるかどうかを決定するために、動物は各1の少なくとも1分前にNAc 2拮抗薬（または食塩水）の局所注入を受けた。毎日の連続した交配セッション。 重要なことに、NAcへのD15RもD4Rアンタゴニスト注入も、いずれの交配セッション中の性行動の開始または発現に影響を及ぼさなかった（図4D – F） 同様に すべてのグループが性行動の促進を示したので、D1RまたはD2R拮抗作用は交配に対する性的経験の促進効果を妨げなかった4日と比較した1日の射精潜時が短いことによって証明される（図4F）（F(1,40) = 37.113、 p <0.001; サル、 p = 0.004; D1R Ant、 p = 0.007; D2R Ant、 p <0.001）。

図4。    

NAcに注入されたドーパミン受容体拮抗薬は、性行動に影響を与えませんでした。 コロナNAcセクション（A、＋ ＸＮＵＭＸ。 B、＋ ＸＮＵＭＸ。 C、（ブレグマからの＋ ＸＮＵＭＸ）は、全ての動物についてのＮＡｃ内注射部位を示す。 カニューレは両側性であるが、全ての動物の提示を容易にするために一方的に表されている（Naive-Sal、白、 n = 7; エキスサリン。 暗灰色、 n = 9; Exp D1R Ant、ライトグレー、 n = 9; Exp D2R Ant、ブラック、 n = 8） ac、前部交連。 左室、側脳室。 CPu、尾状被殻。 マウント待ち時間（D）、挿入待ち時間（E）および射精潜伏期（F）すべての性的経験のあるグループ（生理食塩水、白、D1R Ant、灰色、D2R Ant、黒） データは平均±ＳＥＭを表す。 *p <0.05、治療内の1日目と4日目の間に有意差。

最後のNAc注入および交配または取り扱いセッション後のNAc 7 d中のΔFosB-IR細胞の数の分析は、両方のNAcシェルにおける群間の有意差を明らかにした（F(3,29) = 18.070、 p <0.001）およびコア（F(3,29) = 10.017、 p <0.001）。 第一に、生理食塩水を注入した対照における性的経験は、性的にナイーブな対照と比較して、ΔFosBの有意なアップレギュレーションを引き起こした（図5A、シェル p <0.001; 図5Bコア、 p <0.001）、上記の結果を確認します。 D1RではなくD2Rの拮抗作用により、このΔFosBのアップレギュレーションが防止または弱められました。 NAcシェルでは、性的に経験のある男性を治療したD1R拮抗薬は、性的にナイーブな対照と比較してΔFosB-IR細胞の増加を示さなかった（図5A: p また、ΔFosBの発現は、性的に経験した生理食塩水の男性と比較して有意に低かった（= 0.110）。図5A: p = 0.002） ＮＡｃコアにおいて、ＤＸＮＵＭＸＲ拮抗作用は部分的な効果を有していた：ΔＦｏｓＢは、ナイーブ生理食塩水対照と比較してＤＸＮＵＭＸＲ拮抗薬処置男性において有意に増加した（図5B: p しかし、このアップレギュレーションは、性的に経験を積んだ生理食塩水治療を受けた男性と比較して有意に低かった（図5B: p = 0.012） ＤＸＮＵＭＸＲアンタゴニストを投与された性的に経験した男性は、ナイーブ生理食塩水対照と比較して有意に多数のΔＦｏｓＢ − ＩＲ細胞を有していたので、ＤＸＮＵＭＸＲアンタゴニスト治療はΔＦｏｓＢ誘導に影響を及ぼさなかった（図5A：シェル、 p <0.001; 図5Bコア、 p <0.001）およびD1R拮抗薬治療を受けた男性（図5A：シェル、 p <0.001; 図5Bコア、 p = 0.013）であり、性的に経験を積んだ生理食塩水の男性と変わらなかった。

図5。     

ＮＡｃにおけるＤＸＮＵＭＸＲの遮断は、性的経験を積んだ動物のＮＡｃにおけるΔＦｏｓＢ − ＩＲ細胞数の増加を減弱させる。 ＮＡｃシェルにおけるΔＦｏｓＢ − ＩＲ細胞数の変化倍（A）とコア（B性的に経験のある（黒）動物と性的に経験のある（白）対照（Naive-Sal、 n = 6; エキスサリン、 n = 7; Exp D1R Ant、 n = 9; Exp D2R Ant、 n = 8） データは群平均±ＳＥＭである。 *p <0.05、ナイーブコントロールと比較して有意差。 #p <0.05、生理食塩水およびD2RAnt経験動物と比較して有意差。 ナイーブサルの画像の代表（C）、Exp Sal（D）、Exp D1R Ant（E）、およびExp D2R Ant（F） ac、前交連。 スケールバー、100μm。

ＤＸＮＵＭＸＲまたはＤＸＮＵＭＸＲアンタゴニストの背側線条体への潜在的な広がりを制御するために、精神刺激薬およびアヘン剤による背側線条体におけるΔＦｏｓＢの誘発はＤＸＮＵＭＸＲに依存するので活動（Zhangら、2002; ミュラーとウンターワルド、2005） 性的経験により、生理食塩水治療を受けた男性の背側線条体におけるΔFosB-ir細胞の数が増加した（Naive-Sal：35.6±4.8対Exp-Sal：82.9±5.1; p <0.001）、以前のレポートを確認（Pitchersら、2010b） さらに、ＮＡｃへのＤＸＮＵＭＸＲもＤＸＮＵＭＸＲアンタゴニスト注入も、背側線条体における性経験誘発ΔＦｏｓＢに影響を及ぼさなかった（実験－ＤＸＮＵＭＸＲ：ＸＮＵＭＸ±ＸＮＵＭＸ ｉｒ細胞； Ｅｘｐ － ＤＸＮＵＭＸＲ：ＸＮＵＭＸ±ＸＮＵＭＸ ｉｒ細胞。 p Naive-Salコントロールと比較して<0.001）。 これらの発見は、拮抗薬注入の広がりが主にNAcに限定されていたことを示唆している。

NAcブロックのD1R拮抗薬は感作Amph報酬

交尾中のNAcのD1R遮断は、最後のNAc注入後にテストされた7 dを試験した、性経験誘発性のAmph報酬の増強も遮断した と嵌合試験（F(3,29) = 2.956、 p = 0.049） 交尾セッション中にNAcに生理食塩水を投与された性的経験のある動物は、性的にナイーブな男性と比較して、Amphペアチャンバーで有意に長い時間を費やしました図6A, p = 0.025）、上記の結果を確認します。 対照的に、交配中にイントラNAc D1R拮抗薬を投与された性的経験のある動物は、AmphのCPPを形成しなかった。 それらは性的にナイーブなコントロールと変わらず、生理食塩水と比較してAmphペアチャンバーで過ごした時間が有意に少なかった。図6A: p = 0.049）またはD2Rアンタゴニスト（図6A: p = 0.038）性的経験のある男性を注入。 性的経験のあるNAc D2R拮抗薬注入を受けた動物は、ナイーブ生理食塩水対照と比較して有意なAmph-CPPを形成したので、D2R拮抗薬注入は、増強されたAmph報酬に影響を及ぼさなかった（図6A: p ＝ ＸＮＵＭＸ）およびＤＸＮＵＭＸＲ拮抗薬経験動物（図6A: p = 0.038）であり、性的に経験を積んだ生理食塩水の男性と変わらなかった。

図6。     

ＮＡｃにおけるＤＸＮＵＭＸ受容体の遮断は、性的経験を積んだ動物において感作Ａｍｐｈ報酬および樹状突起棘の増加を無効にする。 A、試験後のAmphペアチャンバーでの性的にナイーブでない人のための予備試験（CPPスコア、秒）からの経過時間 n 食塩水を投与された（＝ ＸＮＵＭＸ）および経験豊富な（黒色）動物（n = 7）、D1Rアンタゴニスト（n = 9）、またはD2Rアンタゴニスト（n = 8） データは群平均±ＳＥＭである。 *p <0.05、ナイーブ生理食塩水コントロールと比較して有意差。 #p <0.05、D1RAntの経験豊富な動物との有意差。 B、性的にナイーブなための樹状突起棘の数（10μm当たり） n 食塩水を投与された（＝ ＸＮＵＭＸ）および経験豊富な（黒色）動物（n = 8）、D1Rアンタゴニスト（n = 8）、またはD2Rアンタゴニスト（n = 8） データは群平均±ＳＥＭである。 *p <0.05、ナイーブ生理食塩水コントロールと比較して有意差。 #p <0.05、経験豊富な生理食塩水コントロールとの有意差。

D1R拮抗薬治療は性経験誘発性NAc脊髄形成を阻止する

これらの同じ動物のNAcの背骨密度の分析は、交尾中のD1R活性化が性的経験後のNAc背骨密度の増加および性的報酬の禁断の7 dに必要であることを示した（図6B; F(3,26) = 41.558、 p <0.001）。 具体的には、性的に経験のある生理食塩水対照およびD2R拮抗動物は、性的にナイーブな生理食塩水対照と比較して、有意に多くの棘を有していた（図6B: p <0.001）以前の調査結果を確認する（Pitchersら、2010a）および上記のＧＦＰコントロールウイルスベクターに関する知見。 対照的に、性的に経験したD1R拮抗薬注入動物は、性的未処理食塩水注入対照と差がなかった（図6B） ＤＸＮＵＭＸＲ注入動物は性的に経験した食塩水対照より有意に低い脊椎密度を示したので、ＤＸＮＵＭＸＲアンタゴニスト注入の部分的効果があった（図6B: p 性的にナイーブな生理食塩水コントロールおよびD0.02R治療を受けた経験豊富な男性と比較して、= 1）、しかし有意に高い数の棘p <0.001; 図6B） このように、交配中のNAcのD1R遮断は、性的経験の影響およびNAc脊髄形成に対する禁欲の報酬を遮断した。

議論

今回の研究では、自然報酬の後に禁断期間が続く場合に、自然報酬と薬物報酬の間の交差感作を示した。 具体的には、性行動を経験した後に禁欲の7または28 dを経験すると、Amphの報酬が高まることを示しました。。 これらの所見は、薬物渇望の潜伏における薬物乱用からの禁断期間の確立された重要な役割と類似性を有する（Luら、2005; Thomasら、2008; オオカミ、2010b, 2012; Xueら、2012). さらに、ＮＡｃにおける天然の報酬誘導ΔＦｏｓＢは、潜在的には報酬の禁断期間中のＮＡｃにおける脊椎形成を介した、精神刺激薬に対する天然の報酬の禁断の交差感作効果にとって重要である。 我々は、性的経験後のNAc中のΔFosB蓄積が長期的であり、交配中のNAc D1R活性に依存することを証明した。 言い換えると、これらの性的経験の結果が性的報酬からの禁断期間に依存しているにもかかわらず、NAcにおけるこのD1R媒介ΔFosBアップレギュレーションは、Amphに対する報酬の向上およびNAcにおける脊椎密度の増加にとって重要であることが示された (Pitchersら、2010a） 最後に、NAcの脊椎形成は感作Amph報酬の短期発現の初期発現に寄与する可能性があることを示したが、NAcの脊椎密度の増加は一過性で7 d後に観察された28 dではない、禁欲期間。

ドーパミンが性的行動を含む自然な報酬行動の間にNAcで放出されることは長い間知られていました。 受容性の女性を導入すると、NAcの細胞外ドーパミンは増加し、交尾中に上昇したままになります。Fiorino et al。、1997). 現在の研究では、交配中にドーパミン受容体拮抗薬をNAcに注入しても性行動の開始や遂行には影響がないことが示されました。これはドーパミンは報酬行動の表現自体には関与しないという概念と一致します。性関連手がかりのインセンティブな顕著性の帰属について (ベリッジとロビンソン、1998） 実際、性的報酬を予測する手がかりは、腹側被蓋野のドーパミン作動性細胞とその標的であるNAcを含む、中辺縁系ドーパミン報酬システム内のニューロンの活性化を引き起こします。Balfourら、2004). 性行動の繰り返しはNAcにΔFosBを誘導し、それが今度は経験による性行動の強化を仲介する（Pitchersら、2010b). 現在の結果は、交配誘発性のΔＦｏｓＢアップレギュレーションは、実際、交配中のＮＡｃにおけるＤＸＮＵＭＸＲ活性化に依存することを示している。 この知見は、D1Rを発現するNAc中型有棘ニューロンにおいて、反復精神刺激薬投与が持続的にΔFosBを増加させることを示す以前の研究と一致する。 (Lee他、2006; Kimら、2009そしてそのようなΔFosBアップレギュレーションはD1R活性化に依存することZhangら、2002). さらに、薬物経験のある動物において通常観察される感作薬物応答は、線条体におけるＤＸＮＵＭＸＲ発現ニューロンにおけるΔＦｏｓＢの過剰発現による事前の薬物曝露の非存在下で生じ得る。 (Kelzら、1999） Tしかし、自然および薬物報酬は、報酬行動を敏感にするためにD1R依存性メカニズムを介してNAc中のΔFosBを増加させる。

さらに、現在の知見は、ΔＦｏｓＢが、自然の報酬経験と精神刺激薬の報酬との間の交差感作の重要なメディエータであることを実証している。 前述のように、NAcにおけるΔFosBの過剰発現は、以前の急性または反復投与後のコカインに対する自発運動の活性化を敏感にするので、NAcにおけるΔFosB活性は以前に感作薬物応答に関係していた（Kelzら、1999）、コカインおよびモルヒネCPPに対する感受性を高める（Kelzら、1999; Zachariou他、2006そして、低用量のコカインの自己投与を引き起こす（Colbyら、2003） 現在の研究は、交配中のNAcにおけるD1RまたはΔFosB活性の遮断が性経験によるAmph報酬の感作を廃止したことを示している。

現在の研究は、性的報酬からの禁欲期間がAmph報酬とNAcスピノジェネシスの感作に必要であることを示した。 我々は、この禁欲期間中のΔFosBが下流の遺伝子発現を変化させることによって神経機能に影響を及ぼし、脊髄形成を開始しシナプス強度を変化させると仮定する。. 実際、交配中にNAc内のΔFosBの誘導を阻止することは、報酬の禁断後に検出されたNAc内の脊椎密度の増加を妨げた。 さらに、各交際セッションの前にNAcにD1Rアンタゴニストを注入すると、性経験によるΔFosBの増加およびそれに続く脊椎密度の増加が妨げられた。

ΔＦｏｓＢは、転写アクチベーターまたはリプレッサーとして作用して、無数の標的遺伝子の発現に影響を及ぼし得るＮＡＣの脊椎密度およびシナプス強度に影響を及ぼし得る転写因子である。 (ネスラー、2008） すなわち、 ΔFosBは環状依存性キナーゼ-5を活性化する (Bibbら、2001; Kumarら、2005), 核因子κB（NF-κB） (Russo et al。、2009b), グルタミン酸AMPA受容体のGluA2サブユニット (Vialouら、2010）とr前初期遺伝子c-fosの転写を表現する (Pitchersら、2010b) およびヒストンメチルトランスフェラーゼG9 (Mazeら、2010） C環状依存性キナーゼ-5は細胞骨格タンパク質と神経突起伸長を調節する (Taylorら、2007). さらに、NF-κBの活性化はNAcの樹状突起棘の数を増加させるが、NF-κBの阻害は基底樹状突起棘を減少させ、コカイン誘発性の棘突起の増加を阻止する。 (Russo et al。、2009b). それゆえ、性的報酬はNAc中のΔFosBを増加させ、それは複数の標的（すなわち、環状依存性キナーゼ-5、NF-κB）を通してNAc脊椎密度を変える可能性があり、そして全体的な結果は ルッソら。 （2009a）繰り返しコカインの作用のため。

今回の研究における予想外の観察結果は、NAcの脊椎密度の増加は一過性であり、性的経験の後の28 dではもはや検出されなかったことであった。 したがって、脊椎密度の増加は増強されたAmph報酬の開始と相関し、感作されたAmph応答の初期発生または短期間の発現に寄与している可能性がある。 しかし、脊椎密度の増加は、長期の禁酒期間後の感作Amph報酬の持続には必要ではありませんでした。 性的経験がNAcのNMDA受容体サブユニットNR-7の短期間（28ではなく、1ではない）の増加を引き起こし、それが長期にわたる報酬の中断後にベースラインレベルに戻ったことを以前に示した。 (Pitchers他、2012). この増加したNMDA受容体発現は、性経験によるサイレントシナプスを示唆するものと仮定された。 (黄ら、2009; Brownら、2011; Pitchers他、2012), 性経験による脊椎成長はNMDA受容体活性の増強に依存する可能性を示唆する (ハミルトン他、2012).

結論として、現在の研究は、自然な報酬（性別）による薬物報酬の交差感作および報酬の禁断期間への依存を強調しています。 さらに、この行動の可塑性は、NAcのD1R活性化を介したΔFosBによって媒介された。 したがって、報酬経験後の自然な報酬の喪失は、個人を薬物中毒の発症に対して脆弱にする可能性があり、この脆弱性の増加の1つのメディエータはΔFosBおよびその下流の転写標的であることがデータにより示唆されている。

脚注

  • 10月16、2012を受け取りました。
  • 改訂は12月12、2012を受け取りました。
  • 12月に受け入れられた23、2012。

  • この作品は、カナダの健康研究研究所（LMC）、国立精神衛生研究所（EJN）、およびカナダの自然科学および工学研究評議会（KKPとLMC）によってサポートされていました。 DiOlisticラベリング技術の支援に関して、Catherine Woolley博士（Northwestern University）に感謝します。

  • 著者らは、競合する経済的利益を宣言していません。

  • 対応は、ミシシッピ大学メディカルセンター、生理学、生物物理学科のリケ・M・クーレン博士、2500ノースステートストリート、ジャクソン、MS 39216に宛ててください。 [メール保護]

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この記事を引用している記事

  • 哺乳類の脳における報酬、記憶、およびそれらの機能障害に対する、Aplysiaにおける新規形態のシナプス可塑性の可能な寄与 Learning＆Memory、18年2013月20日、10（580）：591-XNUMX

完全な調査–ディスカッションセクション：

今回の研究では、自然報酬の後に禁断期間が続く場合に、自然報酬と薬物報酬の間の交差感作を示した。 具体的には、性行動の経験とそれに続く7または28 dの禁欲が、Amphの報酬を高めることを示しました。

これらの知見は、薬物渇望の潜伏における薬物乱用からの禁断期間の確立された重要な役割と類似性を有する （Luら、2005； Thomasら、2008； Wolf、2010b、2012； Xueら、2012）。 さらに、ＮＡｃにおける天然の報酬誘導ΔＦｏｓＢは、潜在的に報酬の禁断期間中のＮＡｃにおけるスピノジェネシスを介した、精神刺激薬に対する天然の報酬の禁断の交差感作効果にとって重要である。

性的経験後のNAcへのFosB蓄積は長期的であり、交尾中のNAc D1R活性に依存することを我々は実証した。。 言い換えれば、これらの性的経験の結果は性的報酬からの禁断期間に依存しているにもかかわらず、NAcにおけるこのD1R仲介？FosBアップレギュレーションは、Amphに対する報酬の向上およびNAcにおける脊椎密度の増加に重要であることが示された（Pitchers）他、ＸＮＵＭＸａ）。 最後に、NAcの脊椎形成は感作Amph報酬の短期発現の初期発現に寄与する可能性があることを示したが、NAcの脊椎密度の増加は一過性で2010 d後に観察された7 dではない、禁欲期間。

ドーパミンが性的行動を含む自然な報酬行動の間にNAcで放出されることは長い間知られていました。 受容性の女性を導入すると、NAc中の細胞外ドーパミンは増加し、交配中に上昇したままである（Fiorino et al。、1997）。 現在の研究では、交配中にドーパミン受容体拮抗薬をNAcに注入しても性行動の開始や遂行には影響がないことが示されました。これはドーパミンは報酬行動の表現自体には関与しないという概念と一致します。性関連手がかりのインセンティブな顕著性の帰属について （Berridge and Robinson、1998）。 実際、性的報酬を予測する手がかりは、腹側被蓋野のドーパミン作動性細胞およびそれらの標的であるNAcを含む、中辺縁系ドーパミン報酬システム内のニューロンの活性化を引き起こす（Balfourら、2004）。

性行動の繰り返しはNAcにおける？FosBを誘発し、それは今度は経験による性行動の強化を仲介する （Ｐｉｔｃｈｅｒｓら、ＸＮＵＭＸｂ）。 現在の結果は、交配によって誘導されるΔＦｏｓＢの上方制御は、確かに、交配中のＮＡｃにおけるＤＸＮＵＭＸＲ活性化に依存していることを示している。 この所見は、D1Rを発現するNAc中型有棘ニューロンにおいて、反復精神刺激薬投与が持続的に？FosBを増加させることを示す以前の研究と一致する。 （Ｌｅｅら、ＸＮＵＭＸ； Ｋｉｍら、ＸＮＵＭＸ）そしてそのようなΔＦｏｓＢ上方制御はＤＸＮＵＭＸＲ活性化に依存する（Ｚｈａｎｇら、ＸＮＵＭＸ）。 さらに、薬物を経験した動物において通常観察される感作薬物応答は、線条体におけるＤＸＮＵＭＸＲ発現ニューロンにおけるΔＦｏｓＢの過剰発現による以前の薬物曝露の非存在下で生じ得る（Ｋｅｌｚら、ＸＮＵＭＸ）。 したがって、天然および薬物報酬の両方が、報酬行動を敏感にするためのＤＸＮＵＭＸＲ依存性メカニズムを介してＮＡｃ中のΔＦｏｓＢを増加させる。

さらに、現在の知見は、？FosBが、自然の報酬経験と精神刺激薬の報酬との間の相互感作の重要なメディエータであることを実証している。 述べたように、ＮＡｃにおけるΔＦｏｓＢ過剰発現は、事前の急性投与または反復投与後のコカインに対する自発運動活性化を敏感にするので（Ｋｅｌｚら、ＸＮＵＭＸ）、コカインに対する感受性を増大させるのでおよびモルヒネＣＰＰ（Ｋｅｌｚら、ＸＮＵＭＸ； Ｚａｃｈａｒｉｏｕら、ＸＮＵＭＸ）、および低用量のコカインの自己投与を引き起こす（Ｃｏｌｂｙら、ＸＮＵＭＸ）。 現在の調査はそれを示します 交尾中のNAcにおけるD1Rまたは？FosB活性の遮断は性経験を廃止し、Amph報酬の感作を誘発した。 Thus、natural、drugの報酬は、同じ神経経路に集中するだけでなく、同じ分子メディエータにも集中します。 （Nestlerら、2001； Wallaceら、2008； Hedgesら、2009； Pitchersら、2010b）、 そしておそらくNAcの同じニューロンに （Frohmaderら、2010b）、 インセンティブの顕著性と両方のタイプの報酬の「欲しい」に影響を与える （Berridge and Robinson、1998）。

現在の研究は、性的報酬からの禁欲期間がAmph報酬とNAcスピノジェネシスの感作に必要であることを示した。 我々は、この禁欲期間中の？FosBは、下流の遺伝子発現を変化させることによって神経機能に影響を及ぼし、スピノジェネシスを開始してシナプス強度を変化させると仮定している。 確かに、 交尾中にNAc内のΔFosBの誘導を阻止することは、報酬の禁断後に検出されたNAc内の脊椎密度の増加を妨げた。 また、私は各交際セッション前のNAcへのD1R拮抗薬の注入は性経験によるΔFosBの増加およびそれに続く脊椎密度の増加を妨げた。 ・ＦｏｓＢは、転写アクチベーターまたはリプレッサーとして作用して、無数の標的遺伝子の発現に影響を及ぼすことができる転写因子であり、それは次にＮＡｃにおける脊椎密度およびシナプス強度に影響を及ぼし得る（Ｎｅｓｔｌｅｒ、ＸＮＵＭＸ）。 より具体的には、ΔＦｏｓＢは、環状依存性キナーゼ−ＸＮＵＭＸ（Ｂｉｂｂら、ＸＮＵＭＸ； Ｋｕｍａｒら、ＸＮＵＭＸ）を活性化する。 Ｂ（ＮＦ −αＢ）（Ｒｕｓｓｏら、ＸＮＵＭＸｂ）、およびグルタメートＡＭＰＡ受容体のＧｌｕＡＸＮＵＭＸサブユニット（Ｖｉａｌｏｕら、ＸＮＵＭＸ）および即時型初期遺伝子ｃ − ｆｏｓの転写を抑制する（Ｐｉｔｃｈｅｒｓら、Ｐｉｔｃｈｅｒｓら、Ｐ。 ＸＮＵＭＸｂ）およびヒストンメチルトランスフェラーゼＧＸＮＵＭＸ（Ｍａｚｅら、ＸＮＵＭＸ）。 環状依存性キナーゼ－ＸＮＵＭＸは、細胞骨格タンパク質および神経突起伸長を調節する（Ｔａｙｌｏｒら、ＸＮＵＭＸ）。 さらに、NF-κBの活性化はNAc中の樹状突起棘の数を増加させるが、NF-κBの阻害は基底樹状突起棘を減少させ、コカイン誘発性の棘突起の増加を阻止する（Russo et al。、2008b）。 したがって、性的報酬はNAcのFosBを増加させ、それが複数の標的を通してNAcの棘密度を変化させる可能性がある （すなわち、環状依存性キナーゼ−ＸＮＵＭＸ、ＮＦ − αＢ）ａ全体的な結果が敏感な薬物報酬であることを確認する、Russo等によって仮定されたように。 （2009a）繰り返しコカインの作用

今回の研究における予想外の観察結果は、NAcの脊椎密度の増加は一過性であり、性的経験の後の28 dではもはや検出されなかったことであった。 したがって、脊椎密度の増加は増強されたAmph報酬の開始と相関し、感作されたAmph応答の初期発生または短期間の発現に寄与している可能性がある。 しかし、私は長期の禁断期間後の増感されたAmph報酬の持続のためには増加した背骨密度は必要ではなかった。 性的経験がNAcのNMDA受容体サブユニットNR-7の短期間（28ではなく、1ではない）の増加を引き起こし、それが長期にわたる報酬の中断後にベースラインレベルに戻ったことを以前に示した。 （Ｐｉｔｃｈｅｒｓら、ＸＮＵＭＸ）。 このＮＭＤＡ受容体発現の増加は、性経験によるサイレントシナプス（Huangら、2012； Brownら、2009； Pitchersら、2011）を示唆するものと考えられ、性経験によって引き起こされる可能性が示唆された。脊椎の成長は、強化されたNMDA受容体活性に依存している（Hamilton et al。、2012）。

結論として、現在の研究は自然な報酬（性別）による薬物報酬の交差感作と報酬の禁欲期間への依存を強調しています。 さらに、この行動の可塑性は、NAcにおけるD1R活性化を介したΔFosBによって媒介された。 したがって、報酬経験後に自然な報酬を失うと個人が薬物中毒の発症に対して脆弱になる可能性があり、この脆弱性の増加の1つのメディエータは？FosBとその下流の転写標的であることがデータにより示唆されている。