KOMMENTARER: Forklarer forskjellene mellom stress-indusert deltafosb induksjon og deltafosb induksjon som sensibiliserer kjernen accumbens
Biolpsykiatri. 2012 Jan 1; 71 (1): 44-50. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.08.011. Epub 2011 Sep 29.
Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA Jr.
kilde
Institutt for psykiatri, Harvard Medical School, McLean Hospital, 115 Mill Street, Belmont, MA 02478, USA.
Abstrakt
Bakgrunn
Forhøyet uttrykk for transkripsjonsfaktoren ΔFosB følger med gjentatt eksponering for misbruk av rusmidler, særlig i hjernens områder som er knyttet til belønning og motivasjon (f.eks. Nucleus accumbens [NAc]). De vedvarende effektene av ΔFosB på målgener kan spille en viktig rolle i utviklingen og uttrykket av atferdsmessige tilpasninger som karakteriserer avhengighet. Denne studien undersøker hvordan ΔFosB påvirker hjernebelønningssystemets reaksjonsevne til givende og aversive stoffer.
Metoder
Vi brukte det intracraniale selvstimulerende (ICSS) paradigmet til å vurdere effekten av kokain i transgene mus med induktiv overekspresjon av ΔFosB i striatalregioner (inkludert NAc og dorsalstriatum). Mus implantert med laterale hypotalamiske stimulerende elektroder ble utdannet ved hjelp av "rate-frequency" -prosedyren for ICSS for å bestemme frekvensen ved hvilken stimulering blir givende (terskel).
Resultater
En dose-effektanalyse av kokaineffekter viste at mus overeksponerende ΔFosB viser økt følsomhet overfor de belønne (terskel-senkende) effektene av legemidlet, sammenlignet med littermate-kontroller. Interessant nok var musen som overtrykkende ΔFosB også mindre følsomme overfor de pro-depressive (terskelopphøyende) effekter av U50488, en kappa-opioid agonist kjent for å indusere dysfori og stresslignende effekter hos gnagere.
Konklusjoner
Disse dataene antyder at induksjon av ΔFosB i striatale regioner har to viktige atferdsmessige konsekvenser, økt følsomhet overfor legemiddelbelønning og redusert følsomhet mot aversjon, som produserer en kompleks fenotype som viser tegn på sårbarhet mot avhengighet og motstandskraft mot stress.
nøkkelord: transkripsjonsfaktor, nucleus accumbens, hjerne stimulering belønning, avhengighet, motstandskraft, stress, modell, mus
INNLEDNING
Eksponering for narkotika av misbruk gir uttrykk for fos familietransskripsjonsfaktorer i nevroner av kjernen accumbens (NAc; 1), en struktur som er involvert i narkotikasøkende og andre motiverte oppføringer (2-5). Mens de fleste Fos-familieproteiner uttrykkes over tid etter legemiddeleksponering, og denne effekten blir dempet med kronisk dosering, ΔFosB, en spleisvariant av fosB gen, er motstandsdyktig mot nedbrytning og akkumuleres ved gjentatt legemiddeleksponering (6, 7). Det er nå betydelig bevis på at vedvarende forhøyninger i uttrykk for ΔFosB innenfor dynorfin / substans P-positivt medium spiny nevroner i NAc er en nevroadaptasjon som fører til økt følsomhet overfor misbruk og sårbarhet for å utvikle atferd som er karakteristisk for avhengighet (8, 9). Faktisk etablerer kokain betingede stedpreferanser ved lavere doser i transgene mus med inducerbar, celle-spesifikk overekspresjon avFFosB i disse neuronene enn i kontrollmus (10). I tillegg kjøper ΔFosB-overuttrykkende mus intravenøs kokain selvadministrasjon ved lavere doser og bruker større innsats (dvs. viser høyere "breakpoints") for kokaininfusjoner i progressive forholdsplaner for armering (11). Sammen viser disse dataene at forhøyede ΔFosB i NAc øker følsomheten for de givende effektene av kokain.
Flere former for kronisk stress, inkludert gjentatt fysisk begrensning eller sosial nederlagsstress, induserer også ΔFosB i NAc og flere andre hjerneområder (12-14). Slike induksjon er sett omtrent like i dynorfin / substans P- og enkephalin-uttrykkende medium spiny nevroner. Fordi høyere nivåer av ΔFosB i NAc øker følsomheten mot naturlige fordeler (15-17), kan disse dataene reflektere en kompenserende respons som potensielt kan oppveie noen av de aversive (dysforiske) effektene av kronisk stress. Denne muligheten støttes av forsøk hvor wildtype-mus utsatt for kronisk sosial nederlagsstress viser en sterk negativ korrelasjon mellom ΔFosB-nivåer i NAc og i hvilken grad musene viser skadelige atferdsresponser på stresset. Disse dataene suppleres med eksperimenter der samme linje av ΔFosB-overuttrykkende mus som viser økt responsivitet mot kokain, også viser mindre mottakelighet for kronisk sosial nederlagsstress (14). Som sådan synes forsterket uttrykk for ΔFosB i NAc å oppnå motstand mot stress ('resilience').
Det er akkumulerende bevis på at hjerne kappa-opioidreseptor (KOR) -systemer spiller en viktig rolle i motivasjonsaspektene av stress. Administrasjon av KOR-agonister produserer dysforia hos mennesker (18, 19) og et stort utvalg av depressive-lignende effekter hos gnagere (20-24). Viktig, KOR agonister kan etterligne visse aspekter av stress (25-28). En mekanisme som dette kan oppstå, er via interaksjoner mellom kortpropid-kortikotropinfrigivelsesfaktoren (CRF) og dynorfin, den endogene ligand for KORs (29): Aversive effekter av stress forekommer på grunn av CRF-reseptormediert stimulering av dynorfinfrigivelse og påfølgende stimulering av KORs (30, 31). Til støtte for denne mekanismen blokkerer KOR-antagonister virkningen av stress (20, 25, 32-35). Samlet sett tyder disse funnene på at studier av KOR-agonister kan gi betydelig innsikt i hjernemekanismer av stressresponsivitet hos gnagere.
De nåværende studiene ble utformet for å grundigere evaluere hvordan forhøyet ekspresjon av ΔFosB påvirker følsomheten for givende og aversive stimuli ved å bruke en enkelt adferdsanalyse som er svært følsom for begge: det intrakraniale selvstimulerende (ICSS) paradigmet. I denne testen administrerer musen selvadministrerende elektrisk stimulering via elektroder implantert i lateral hypothalamus. Misbruk narkotika reduserer mengder stimulering som opprettholder å reagere ("terskler"), mens behandlinger som produserer anhedonia eller dysfori hos mennesker (f.eks. Uttak av legemidler, antipsykotiske midler, anti-maniske midler, kappa-opioidreceptor [KOR] agonister, stress) heve ICSS terskler, noe som indikerer at mengder stimulering som tidligere opprettholdt reagerer ikke lenger er effektive som følge av behandling (for gjennomgang, se 36). Som sådan er ICSS følsom for manipulasjoner som øker belønning, reduserer belønning eller øker aversjon. Bruk av en enkelt adferdsanalyse for å evaluere følsomhet for givende og aversive stimuli er spesielt fordelaktig i transgene mus fordi det muliggjør et standardisert sett av testbetingelser og parametere, reduserer mellomanalysevariabilitet i responskrav og behandlingshistorikk som kan komplisere datatolkning. Vi fant at mus med forhøyet uttrykk for ΔFosB i dynorfin / substans P-uttrykkende medium spiny nevroner av NAc og dorsalstriatum har forhøyet følsomhet for de givende effektene av kokain ledsaget av redusert følsomhet for stress-lignende (aversive) effekter av KOR-agonisten U50488, produserer en fenotype som viser kjennetegn ved forhøyet sårbarhet mot avhengighet, men økt motstandskraft mot stress.
MATERIALER OG METODER
dyr
Totalt ble 23-inducerbare, bitransgeniske hannmus som uttrykker ΔFosB (11A-linje) generert ved å bruke et tetracyklinregulert genekspresjonssystem (37). Mannmus som bærer NSE-tTA- og TetOP-FosB-transgene ble oppvokst på vann inneholdende doxycyklin (DOX, 100 μg / ml; Sigma, St. Louis MO). Eksperimenter startet åtte uker etter fjerning av 13-mus fra DOX for å tillate en stabil 7-fold økning i TetOp-mediert FFBB-transgenuttrykk i dynorfin-positive nevroner av striatumet (FFB-ON; se 10, 37, 38). Elleve mus ble igjen på DOX i løpet av forsøkene og utgjorde en kontrollgruppe (Control). Musene var littermates som hadde blitt krysset tilbake til en C57BL / 6 bakgrunn i minst 12 generasjoner, og ble plassert individuelt med ad libitum tilgang til mat og vann i en 12 h lys (7: 00 AM til 7: 00 PM) syklus. I tillegg ble 9-mus som bare bærer NSE-tTA-transgenet anvendt som en andre kontrollgruppe; De ble reist på DOX, deretter fjernet fra DOX i ~ 8 uker før ytterligere eksperimentering (OFF-DOX). Prosedyrene ble utført i samsvar med 1996 National Institutes of Health (NIH) Guide til pleie og bruk av laboratoriedyr og med godkjenning av Institutional Animal Care and Use Committee på McLean Hospital.
immunhistokjemi
Transgen overekspresjon ble bekreftet ved immunohistokjemi for FosB (Fig. 1). Bitransgene mus ble ofret og perfusjonert trascardielt med 0.1 M fosfatbuffet saltvann og 4% paraformaldehyd. Hjernene ble deretter fjernet, postfixert og kryobeskyttet som tidligere beskrevet (14, 38). Vev ble skåret på koronalplanet i 30 mm-seksjoner og seksjoner immunfargede ved bruk av et FosB-antistoff (SC-48, Santa Cruz-bioteknologi, Santa Cruz, CA). Diaminobenzidin-farging ble brukt til å visualisere FosB-positive celler. Bilder ble ervervet ved hjelp av et Zeiss Imager 1-bildekontrastmikroskop og digitalt fanget ved hjelp av Axiovison-programvare (Carl Zeiss USA, Peabody, MA).
Representative mikrografer fra bitransgene mus som viser overekspresjon av ΔFosB. Kjernemerking for FosB er lavere i kontrollmusene opprettholdt på doxycyklin (venstre panel) enn de som ikke er gitt doxycyklin (høyre). ac = anterior commisure; NAc ...
ICSS
Mus (25-28 g) ble anestetisert med en intraperitoneal (IP) injeksjon av en ketamin-xylazinblanding (80-10 mg / kg; Sigma) og implantert med monopolar stimulerende elektroder rettet stereotaktisk til medial forebrain bundle (MFB; fra bregma, AP: -1.9, ML: -0.8, DV: -4.8 under dura, ifølge atlaset av Paxinos og Franklin, 2nd ed., xnumx). Etter en ukes gjenopprettingsperiode ble musene trent til å reagere for hjernestimulering i løpet av de daglige en times øktene (39). Stimuleringsstrømmen ble justert til den laveste verdien som ville støtte stabil respons (60 ± 6 respons / min) for 3 sammenhengende dager. Denne verdien ble ansett som "minimal strøm", og denne tilnærmingen har tidligere blitt brukt til å identifisere mutasjonsinducerte forskjeller i basal følsomhet overfor stimulerende effekter av stimulering (40). Etter at minimal strøm ble målt for hver mus ble den holdt konstant. Mus fikk da lov til å svare på en av 15-stimuleringsfrekvenser presentert i synkende rekkefølge (0.05 logg10 enhetstrinn) i løpet av femten 50 sek studier. Forsøket ble foretatt av en 5-sekundestrøm, hvor ikke-kontingent stimulering ble gitt, etterfulgt av en 5 sek-time-out der reaksjonen ikke forsterkes. Hvert sett med 15-forsøk (eller "pass") ble presentert og reagerer under hvert registrert 50 sek-prøve. I løpet av 3-4-kurset i løpet av treningen ble frekvensfrekvensen justert slik at musene reagerte gjennom de høyeste 6-7-frekvensene stabilt over 6-pass (90 min trening). Den laveste frekvensen som støttet svaret (ICSS-terskelen, eller 'theta-zero') ble beregnet ved hjelp av minst-kvadrert linje med best egnet analyse (36, 41). Når dyr ble observert å ha stabile gjennomsnittlige ICSS-terskler (± 10% over 5 sammenhengende dager), ble effekten av medikamentbehandlinger på ICSS-terskelen målt.
Drug testing
Kokain HCl og (±) -trans-U50488 metansulfanoat (Sigma) ble oppløst i 0.9% saltvann og injisert IP i et volum 10 ml / kg. Mus respondert gjennom 3 passerer umiddelbart før behandling av medisiner og terskler fra den andre og tredje pasningen i gjennomsnitt for å oppnå baseline (terskel og maksimal responsrate) parametere. Hver mus mottok deretter en injeksjon av legemiddel eller vehikel og ble testet for 15 min umiddelbart etter injeksjoner. Bitransgene mus ble gitt doser kokain (0.625-10 mg / kg) eller U50488 (0.03-5.5 mg / kg) i stigende rekkefølge. OFF-DOX-musene fikk kun kokain. Hver narkotikabehandling fulgte en test med kjøretøy den foregående dagen for å sikre at musen hadde gjenopprettet fra tidligere behandlinger og for å minimere betingede legemiddeleffekter. Et to ukers mellomrom ble gitt mellom kokain og U50488 eksperimenter. Som ovenfor ble dyr som ikke viste stabil baseline reagerer, utelukket. Konsernforskjeller ble analysert ved bruk av t-test (minimumstrømsmåling), ANOVA (effekter av narkotikabehandlinger på terskel og maksimumsrate); Signifikante effekter ble analysert videre ved bruk post hoc tester (Dunnetts test). I hvert tilfelle ble det foretatt sammenligninger basert på nullhypotesen, som betyr at de medikamentbehandlede forhold ikke ville skille seg fra gjennomsnittet i den vehikelbehandlede tilstanden. Fordi kokain er kjent for å senke belønningsgrenser i ICSS (42), sammenlignet med kjøretøy ble gjort basert på hypotesen om at kokain ville redusere belønningstærskelene. Omvendt, fordi kappa agonister har blitt vist å heve belønningsgrenser i ICSS (23), ble sammenligninger gjort til kjøretøy basert på hypotesen om at U50488 vil tilsvarende øke belønningstærskelen. Elektrodeplasseringer ble bekreftet av histologi (Fig. 2).
Representativ mikrografi viser stimulerende elektrodeplassering for ICSS (pil). LHA = lateral hypotalamisk område; fx = fornix. Skalbjelke = 250 μm.
RESULTATER
ΔFosB overekspresjon og minimumstrømsmålinger
Alle mus oppnådde raskt ICSS-oppførsel og reagerte med høye priser for MFB-stimulering. Det var ingen gruppevariasjoner i minimumsgrense mellom mus overuttrykkende ΔFosB i striatum og NAc (ΔFosB-ON) og de som ble vedlikeholdt på DOX (Control; t(22)= 0.26, ikke signifikant [ns]) (Fig. 3) Dette indikerer at den genetiske manipulasjonen i seg selv ikke har noen effekt på følsomheten for den givende effekten av lateral hypotalamisk stimulering under baselineforhold.
Inducerbar ΔFosB overekspresjon har ingen effekt på minimumstrøm som kreves for å støtte ICSS. Scatterplot viser gjennomsnittlig minimumstrøm (barer) som kreves for å støtte robust ICSS-oppførsel (60 ± 6 respons / min) i enkelte mus (fylte sirkler) ...
ΔFosB overekspresjon og kokaineffekter
Kokain reduserte gjennomsnittlige ICSS-terskler i alle grupper av mus, som forårsaker venstreforskyvninger i ICSS-frekvensfrekvensfunksjoner (Fig. 4A, B). ΔFosB-ON-mus var mer følsomme overfor de givende effektene av kokain: en 2-vei gjentatt-måler ANOVA på gjennomsnittlige ICSS-terskler avslørte hovedvirkninger av kokaindose (F(5,65)= 11.20, P<0.01) og DOX-behandling (F(1,13)= 6.23, P<0.05), men ingen dose × DOX-interaksjon (F(5,65)= 0.87, ns). Forplanlagte kontraster (Dunnetts tester) med saltbehandling av kjøretøy innenfor hver gruppe viste at ΔFosB-ON-mus (n= 8) viste signifikante reduksjoner i ICSS-terskelen ved doser ≥1.25 mg / kg, mens en dose på 10 mg / kg var nødvendig for å produsere signifikante effekter i Control (ON-DOX) -mus (Fig. 4C). En 2-vei gjentatt målinger ANOVA på maksimal responsrate avslørte en signifikant hovedvirkning av kokaindose (F(5,65)= 3.89, P<0.05). Forhåndsplanlagte kontraster med saltvannsbehandling i hver gruppe avslørte at kokain produserte hastighetsøkende effekter ved doser ≥5 mg / kg i ΔFosB-ON-mus, uten effekt ved noen dose hos kontrollmus (Fig. 4D). Det var ingen hovedvirkning av DOX-behandling (F(1,13)= 1.56, ns), og det var heller ikke en dose × DOX-interaksjonF(5,65)= 0.43, ns). DOX-behandling alene hadde ingen effekt på å reagere på dosen av kokain testet (10 mg / kg) da Control og OFF-DOX-gruppene viste ingen forskjell i belønningsgrenseverdier (Fig. 4C, innsett; t(14)= 0.27, ns) eller maksimale svarhastigheter (Fig. 4D, innsett; t(14)= 0.34, ns).
Inducerbar ΔFosB overeksprimering øker følsomheten for de givende effektene av kokain. (A, B) Frekvensfrekvensfunksjoner for individuelle representative mus i hver gruppe viser venstreforskyvninger i begge grupper som er større i ΔFosB-ON ...
ΔFosB overekspresjon og U50488 effekter
KOR agonisten U50488 økte gjennomsnittlige ICSS-terskler i kontrollmus, forårsaker høyreveisforskyvninger i frekvensfrekvensfunksjonen til denne gruppen, mens ΔFosB-ON-mus var ufølsomme overfor medikamentet (Fig. 5A, B). En 2-vei gjentatt-måler ANOVA på gjennomsnittlige ICSS-terskler viste hovedvirkninger av narkotika dose (F(6,60)= 3.45, P<0.01), DOX-behandling (F(1,10)= 18.73, P<0.01), og en betydelig dose × DOX-interaksjon (F(6,60)= 2.95, P Post hoc testing (Dunnett's test) viste at, sammenlignet med saltvannskjøretøy, U50488 (5.5 mg / kg) produserte signifikante høyder av ICSS-terskler i kontrollmus (n= 4), men hadde ingen effekt i ΔFosB-ON-mus (Fig. 5C). I tillegg var det en signifikant forskjell mellom grupper ved denne dosen. En 2-vei gjentatt-måler ANOVA på maksimal responsrate avslørte ingen hovedvirkninger av dose (F(6,60)= 1.95, ns) eller DOX behandling (F(1,10)= 4.66, ns [P= 0.06]), og det var heller ikke en dose × DOX-interaksjonF(6,60)= 1.31, ns) (Fig. 5D). Disse dataene indikerer det U50488 påvirket ikke signifikant under de testede forholdene.
Inducerbar ΔFosB overekspresjon blokkerer anhedoniske effekter av U50488. (A, B) Frekvensfrekvensfunksjoner for individuelle representative mus i hver gruppe viser høyreveis ...
DISKUSJON
Vi viser at mus med induktiv overtrykk av ΔFosB i NAc og andre striatale regioner er mer følsomme overfor de givende effektene av kokain og mindre følsomme overfor prodepressive effekter av KOR-agonisten U50488 sammenlignet med normale mus.
Disse dataene er i tråd med eksisterende litteratur om ΔFosBs rolle i narkotikabelønning og stress, og utvider den på flere viktige måter. Tidligere arbeid med effektene av ΔFosB overekspresjon på narkotikabelønning brukte plassering av kondisjoner eller medikament selvadministrerende paradigmer (10, 11). Data fra ICSS-eksperimenter utfyller dette arbeidet ved å gi en "sanntid" indeks av påvirkning av narkotika på følsomheten i hjernekompensasjonskretsene. Studier i villtype mus har vist at farmakologiske manipulasjoner kan øke (f.eks. Kokain) eller redusere (f.eks. U50488) den givende effekten av MFB stimulering (24); ICSS gir således en metode for kvantifisering av hedonisk tilstand mens et dyr er under påvirkning av en medisinbehandling. Fordi narkotika som er kjent for å være givende eller aversive hos mennesker, produserer motsatte (dvs. henholdsvis lavere og høyere terskler) utganger i gnagere-ICSS, kan paradigmet på en mer pålitelig måte dissociere disse tilstandene enn det som kan gi selvstyre til legemiddel, hvor lavere selvadministrasjonsrater kunne indikerer enten matthet eller fremveksten av aversive effekter (36). I tillegg unngår ICSS de potensielle konfronteringene som medisinske behandlinger kan utøve på utvikling og uttrykk for lærte responser i klassiske kondisjoneringsparadigmer som ofte brukes til å studere stoffbelønning (dvs. plassere kondisjonering).
Våre ICSS-terskeldata tyder tydelig på at induksjon av ΔFosB øker de belønningseffektene av kokain, siden stoffet produserer signifikante reduksjoner i ICSS-terskler ved lavere doser enn i littermate-kontroller hvor overekspresjon ikke var blitt indusert. Det faktum at ΔFosB-ON-musene også viste økning i maksimal responshastighet ved høye doser kokain, øker muligheten for at effekten av ΔFosB-overekspresjon på ICSS-terskler er en gjenstand for forhøyet lokomotorisk aktivitet eller responsmuligheter (43). Dette er usannsynlig av flere grunner. For det første bruker vår analysemetode for måling av theta-0 en minste firkantlinje best egnet til å estimere frekvensen der stimulering blir givende. Fordi regresjonsalgoritmen reduserer ekstreme verdier, er det minimal følsom for behandlingsinducerte endringer i responsegenskaper; I motsetning til dette kan endringer i responsfunksjonene alene føre til artefaktuelle endringer i terskler ved bruk av M-50, et mål som er analogt med en ED-50 i farmakologi (se 36, 41, 44, 45). For det andre er økningen i maksimale responsrater over baselineverdier tydelig bare ved de høyeste dosene kokain, to ganger høyere enn de hvor ICSS-terskelene for ΔFosB-ON-dyr er signifikant lavere enn i kontrollene. Endelig, hvis effektene av ΔFosB på ICSS-terskler skyldtes ikke-spesifikke aktiveringseffekter av mutasjonen, kan musene også forventes å vise større følsomhet overfor virkningen av MFB-stimulering selv, manifestert som en lavere gjennomsnittlig minimumsstrøm for å understøtte hastigheter av 60 ± 6 respons / min, eller ved økning i baseline maksimal responsrate etter behandling med kjøretøy. Vi fant ingen bevis for noen av disse effektene. Sammen tyder disse funnene på at ΔFosB overekspresjon forårsaker økt følsomhet for både de givende (ved lave doser) og stimulerende (kun høye doser) effekter av kokain. Et lignende effektmønster har tidligere blitt rapportert hos mus med en mutasjon som produserer mani-lignende tegn (40).
Interessant, ΔFosB overekspresjon avskaffet terskelopphøyende, pro-depressive effekter av U50488. Jegså vidt som KOR-agonistbehandling kan etterligne visse effekter av stress (25-28), dette funnet er et antatt tegn på elastisitet; Faktisk har ΔFosB overeksprimering blitt assosiert med motstand mot de depressive-lignende effektene av kronisk sosial nederlagsstress på sukrosepreferanse og sosial interaksjon (14, 46).
Stress hever uttrykk for dynorfin (47, 48), og KOR-antagonister produserer antidepressiva-lignende og anti-stresslignende effekter (20, 32, 47, 49). Videre er den aversive komponenten av hypotalamus-hypofysen-adrenal akse-aktivering som følger med stress formidlet av dynorfin, da betinget aversjon mot signaler assosiert med svømmestrøm eller kortikotropinfrigivende faktor, er blokkert av KOR-antagonister eller dynorfin-gene knockout (30). Musene som brukes i disse forsøkene viser selektiv FFosB-overekspresjon i dynorfinne-neuroner i striatumet. Dette reduserer igjen dynorfinuttrykk i disse nevronene (38), en effekt som kan forventes å redusere baseline funksjonen av hjernen KOR systemer. I tillegg, fordi KOR-aktivering demper frigjøringen av dopamin (DA; 22, 50), en sender kjent for å spille en integrert rolle i å støtte ICSS (51-53), kan denne effekten også forklare delvis hvorfor ΔFosB overuttrykkende mus viser økt sensitivitet mot kokainbelønning. Det faktum at disse musene har dempet dynorfin tone sammen med en ufølsomhet for de prodepressive effektene av eksogene KOR-agonister, øker muligheten for at mutasjonen produserer et bredere sett av neuroadaptatoner som er i stand til å kompensere "anti-belønning" -systemer i hjernen (54).
Uansett om det fremkalles ved kronisk eksponering for misbruk eller stress, kan induksjon av ΔFosB og dynorfin betraktes som motstridende nevroadaptasjoner. ΔFosB ser ut til å påvirke følsomheten positivt for en rekke farmakologiske og naturlige fordeler (10, 11, 15). Dynorphin-KOR-systemet ser imidlertid ut til å indusere prodepressive-lignende tilstander som involverer elementer av anhedonia, dysfori og aversjon hos mennesker og laboratoriedyr (19, 21, 35, 55).
Under ikke-patologiske forhold kan disse tilpasningene oppveie hverandre, noe som resulterer i en homeostatisk respons som kompenserer for ekstern påvirkning på hedonisk tone. I lys av bevis på at excitability av NAc medium spiny nevroner varierer omvendt med humør tilstand (14, 56, 57), ΔFosB kan utøve beskyttende effekter mot dysforia-induserende stressorer ved å redusere eksitabiliteten av disse cellene via forsterket ekspresjon av GluR2 (10), som favoriserer dannelsen av GluR2-holdige, kalsium-impermeable AMPA-reseptorer (gjennomgått i 58).
I motsetning kan dynorfin- eller KOR-agonister dempe de forhøyede nivåene av DA som følger med eksponering for rusmidler (59). Avhengighet og depresjon hos mennesker er ofte comorbid og utfelt av livsstress (60-62). I motsetning til dette er fenotypen av ΔFosB overuttrykkende mus en av økt medikamentsøkende, men motstandsdyktig mot depressive effekter av stress. Mekanismene som ligger bak denne dissosiasjonen er uklare, men det kan skyldes det begrensede mønsteret av ΔFosB-overekspresjon som vises av disse musene. Forhøyet striatal ΔFosB og etterfølgende reduksjoner i dynorfin er bare to av de mange nevroadaptasjoner som følger med eksponering og stress hos legemidlet (63, 64). Som sådan er det lite sannsynlig at de reproduserer fullt sett settet av endringer som resulterer i comorbide symptomer på avhengighet og depresjon. Det er også viktig å understreke at disse studiene kun omhandler effektene av ΔFosB, og at under normale omstendigheter forårsaker eksponering for rusmiddel- og stressmedisiner mer forbigående økninger i uttrykket av andre Fos-familieproteiner som ikke studeres her, inkludert full lengde FosB (9).
Oppsummert brukte vi ICSS i transgene mus overuttrykkende ΔFosB for å vise at denne genetiske manipulasjonen forbedrer de givende effektene av kokain. Vi fant også at dette gir motstand mot de prodepressive effektene av KOR-aktivering av U50588. Fordi dynorfin-KOR-systemet er en sentral mediator av de affektive konsekvensene av stress, er disse dataene i overensstemmelse med hypotesen om at ΔFosB øker belønningsfølsomheten samtidig som det reduserer responsiviteten til stressorer. Som sådan kan forbedring av ΔFosB-ekspresjon under visse omstendigheter fremme elastisitet.
ANERKJENNELSE
Denne studien ble støttet av National Institute on Drug Abuse og National Institute of Mental Health (DA026250 til JWM, MH51399 og DA008227 til EJN, og MH063266 til WAC).
Fotnoter
Ansvarsfraskrivelse: Dette er en PDF-fil av et unedited manuskript som har blitt akseptert for publisering. Som en tjeneste til våre kunder gir vi denne tidlige versjonen av manuskriptet. Manuskriptet vil gjennomgå copyediting, typeetting og gjennomgang av det resulterende beviset før det publiseres i sin endelige form. Vær oppmerksom på at under produksjonsprosessen kan det oppdages feil som kan påvirke innholdet, og alle juridiske ansvarsfraskrivelser som gjelder for journalen gjelder.
OPPLEVELSE / KONFLIKSER AV INTERESSER
I løpet av de siste 3-årene har Dr. Carlezon mottatt kompensasjon fra HUYA Biosciences og Myneurolab.com. Han har flere patenter og patentsøknader som ikke er relatert til arbeidet beskrevet i denne rapporten. Det finnes ingen personlige finansielle beholdninger som kan oppfattes som en interessekonflikt. Dr. Nestler er konsulent for PsychoGenics og Merck Research Laboratories. Dr. Muschamp, Dr. Robison, og Ms Nemeth rapporterer ikke om biomedisinsk økonomisk interst eller potensielle interessekonflikter.
REFERANSER
1. Håper B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Regulering av umiddelbar tidlig genuttrykk og AP-1 binding i rottekjernen accumbens av kronisk kokain. Proc Natl Acad Sci USA A. 1992; 89: 5764-5768. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
2. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. Fra motivasjon til handling: Funksjonelt grensesnitt mellom limbic systemet og motorsystemet. Prog Neurobiol. 1980, 14: 69-97. [PubMed]
3. Carlezon WA, Jr, Thomas MJ. Biologiske substrater av belønning og aversjon: En kjernevirksomhetsaktivitetshypotes. Neuropharmacology. 2009; 56 Suppl 1: 122-132. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
4. Pennartz CM, Groenewegen HJ, Lopes da Silva FH. Kjernen accumbens som et kompleks av funksjonelt forskjellige neuronale ensembler: en integrasjon av atferds-, elektrofysiologiske og anatomiske data. ProgNeurobiol. 1994, 42: 719-761. [PubMed]
5. Pierce RC, Vanderschuren LJ. Kicking vanen: det neurale grunnlaget for inngrepsadferd i kokainavhengighet. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35: 212-219. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
6. Håper BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, et al. Induksjon av et langvarig AP-1-kompleks bestående av endrede Fos-lignende proteiner i hjernen ved kronisk kokain og andre kroniske behandlinger. Neuron. 1994, 13: 1235-1244. [PubMed]
7. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, et al. Regulering av delta FosB og FosB-lignende proteiner ved elektrokonvulsiv anfall og kokainbehandling. Mol Pharmacol. 1995, 48: 880-889. [PubMed]
8. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. ΔFosB: en molekylær bryter for langsiktig tilpasning i hjernen. Molekylær hjerneforskning. 2004, 132: 146-154. [PubMed]
9. Nestler EJ. Transkripsjonelle avhengighetsmekanismer: ΔFosBs rolle. Filosofiske transaksjoner av Royal Society B: Biological Sciences. 2008, 363: 3245-3255. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
10. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. Ekspresjon av transkripsjonsfaktoren deltaFosB i hjernen styrer følsomheten for kokain. Natur. 1999, 401: 272-276. [PubMed]
11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Striatal celletype-spesifikk overekspresjon av DeltaFosB øker incitamentet til kokain. J Neurosci. 2003, 23: 2488-2493. [PubMed]
12. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, et al. Induksjon av deltaFosB i belønningsrelaterte hjernestrukturer etter kronisk stress. J Neurosci. 2004, 24: 10594-10602. [PubMed]
13. Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr Langvarig endring i mesokortikolimbiske strukturer etter gjentatt sosialt tap i rotter: tidsforløp av mu-opioidreseptor mRNA og FosB / DeltaFosB immunoreaktivitet. Eur J Neurosci. 2008, 27: 2272-2284. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
14. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, Dietz DM, Ohnishi YN, et al. ΔFosB i hjernekompensasjonskretser medierer motstandskraft mot stress og antidepressive responser. Natur Neurovitenskap. 2010, 13: 745-752. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
15. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, et al. Innflytelsen av FosB i Nucleus Accumbens på Natural Reward-Related Behavior. Journal of Neuroscience. 2008, 28: 10272-10277. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
16. Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. Delta FosB overekspresjon i kjernen accumbens forbedrer seksuell belønning i kvinnelige syriske hamstere. Genes Brain Behav. 2009, 8: 442-449. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
17. Pitchers KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, et al. DeltaFosB i kjernen accumbens er kritisk for forsterkende effekter av seksuell belønning. Genes Brain Behav. 2010, 9: 831-840. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
18. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Psychotomimesis mediert av kappa opiatreceptorer. Vitenskap. 1986, 233: 774-776. [PubMed]
19. Wadenberg ML. En gjennomgang av egenskapene til spiradolin: en kraftig og selektiv kappa-opioidreseptoragonist. CNS Drug Rev. 2003; 9: 187-198. [PubMed]
20. Mague SD. Antidepressive-lignende effekter av kappa -Opioid-reseptorantagonister i tvinget svømmetest hos rotter. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2003, 305: 323-330. [PubMed]
21. Todtenkopf MS, Marcus JF, Portoghese PS, Carlezon WA., Jr Effekter av kappa-opioidreseptorligander på intrakranial selvstimulering hos rotter. Psykofarmakologi (Berl) 2004; 172: 463-470. [PubMed]
22. Carlezon WA, Jr, Beguin C, DiNieri JA, Baumann MH, Richards MR, Todtenkopf MS, et al. Depressive-lignende effekter av kappa-opioidreseptoragonisten salvinorin A på atferd og nevrokemi hos rotter. J Pharmacol Exp Ther. 2006, 316: 440-447. [PubMed]
23. Tomasiewicz H, Todtenkopf M, Chartoff E, Cohen B, Carlezonjr W. Kappa-Opioid Agonisten U69,593 Blokkerer Kokain-Induced Enhancement Of Brain Stimulation Reward. Biologisk psykiatri. 2008, 64: 982-988. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
24. Dinieri JA, Nemeth CL, Parsegian A, Carle T, Gurevich VV, Gurevich E, et al. Forandret følsomhet overfor givende og aversive stoffer i mus med induktiv forstyrrelse av cAMP-responselement-bindende proteinfunksjon i nukleinsystemet. J Neurosci. 2009, 29: 1855-1859. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
25. McLaughlin JP, Marton-Popovici M, Chavkin C. Kappa opioidreseptorantagonisme og prodynorfin-genforstyrrelser blokkerer stress-induserte atferdsresponser. J Neurosci. 2003, 23: 5674-5683. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
26. McLaughlin JP, Land BB, Li S, Pintar JE, Chavkin C. Tidligere aktivering av kappa-opioidreceptorer ved U50,488-etterligninger gjentatt tvunget svømmestress for å forsterke kokainplasspreferanse. Neuropsychopharmacology. 2006, 31: 787-794. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
27. McLaughlin JP, Li S, Valdez J, Chavkin TA, Chavkin C. Sosialt tapsstimulert adferdsrespons medieres av det endogene Kappa opioid-systemet. Neuropsychopharmacology. 2006, 31: 1241-1248. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
28. Carey AN, Lyons AM, Shay CF, Dunton O, McLaughlin JP. Endogen kappa opioid aktivering medierer stress-induserte underskudd i læring og minne. J Neurosci. 2009, 29: 4293-4300. [PubMed]
29. Chavkin C, James IF, Goldstein A. Dynorphin er en spesifikk endogen ligand av kappa opioid reseptoren. Vitenskap. 1982, 215: 413-415. [PubMed]
30. Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Den dysforiske komponenten av stress er kodet ved aktivering av dynorfin kappa-opioid-systemet. J Neurosci. 2008, 28: 407-414. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
31. Bruchas MR, Schindler AG, Shankar H, Messinger DI, Miyatake M, Land BB, et al. Selektiv p38α MAPK-sletning i serotonergiske nevroner gir stressfasthet i modeller av depresjon og avhengighet. Neuron. (I trykk) [PMC gratis artikkel] [PubMed]
32. Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr Endret responsivitet til kokain og økt immobilitet i tvunget svømmetest assosiert med forhøyet cAMP-responselementbindende proteinuttrykk i nukleobatterier. J Neurosci. 2001, 21: 7397-7403. [PubMed]
33. Beardsley PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI. Differensielle effekter av den nye kappa opioidreceptorantagonisten, JDTic, på gjenopprettelse av kokain-søkende indusert av fotsporstressorer mot kokainprim og dens antidepressive-lignende effekter hos rotter. Psykofarmakologi (Berl) 2005; 183: 118-126. [PubMed]
34. Knoll AT, Meloni EG, Thomas JB, Carroll FI, Carlezon WA. Anxiolytisk-lignende effekt av K-opioidreceptorantagonister i modeller av ulært og lærte frykt hos rotter. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2007, 323: 838-845. [PubMed]
35. Knoll AT, Carlezon WA., Jr Dynorphin, stress og depresjon. Brain Res. 2010, 1314: 56-73. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
36. Carlezon WA, Chartoff EH. Intrakranial selvstimulering (ICSS) hos gnagere for å studere neurobiologi av motivasjon. Naturprotokoller. 2007, 2: 2987-2995. [PubMed]
37. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, et al. Transgene dyr med induktivt, målrettet genuttrykk i hjernen. Mol Pharmacol. 1998, 54: 495-503. [PubMed]
38. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, et al. En viktig rolle for ΔFosB i kjernen accumbens i morfin handling. Natur Neurovitenskap. 2006, 9: 205-211. [PubMed]
39. Gilliss BCM, Pieper J, Carlezon W. Cocaine og SKF-82958 forsterker hjernestimuleringsbelønning i Swiss-Webster-mus. Psykofarmakologi. 2002, 163: 238-248. [PubMed]
40. Roybal K, Theobold D, Graham A, DiNieri JA, Russo SJ, Krishnan V, et al. Mani-lignende oppførsel indusert av forstyrrelse av CLOCK. Proc Natl Acad Sci USA A. 2007; 104: 6406-6411. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
41. Miliaressis E, Rompre PP, Durivage A. Psykofysisk metode for kartlegging av adferdsubstrater ved hjelp av en bevegelig elektrode. Brain Res Bull. 1982, 8: 693-701. [PubMed]
42. Vis RA. Vanedannende stoffer og hjernestimuleringsbelønning. Annu Rev Neurosci. 1996, 19: 319-340. [PubMed]
43. Liebman JM. Diskriminere mellom belønning og ytelse: En kritisk gjennomgang av intrakranial selvstimuleringsmetodikk. Neurosci Biobehav Rev. 1983; 7: 45-72. [PubMed]
44. Miliaressis E, Rompre PP, Laviolette P, Philippe L, Coulombe D. Kurve-skift paradigmet i selvstimulering. Fysiol Behav. 1986, 37: 85-91. [PubMed]
45. Rompre PP, Wise RA. Opioid-neuroleptisk interaksjon i hjernestammen selvstimulering. Brain Res. 1989, 477: 144-151. [PubMed]
46. Vialou V, Maze I, Renthal W, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, et al. Serumresponsfaktor fremmer resistens mot kronisk sosialt stress gjennom induksjon av DeltaFosB. J Neurosci. 2010, 30: 14585-14592. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
47. Shirayama Y, Ishida H, Iwata M, Hazama GI, Kawahara R, Duman RS. Stress øker dynorfin immunoreaktivitet i limbiske hjerneområder og dynorfinantagonisme gir antidepressiv-lignende virkninger. J Neurochem. 2004, 90: 1258-1268. [PubMed]
48. Chartoff EH, Papadopoulou M, MacDonald ML, Parsegian A, Potter D, Konradi C, et al. Desipramin reduserer stressaktivert dynorfinuttrykk og CREB-fosforylering i NAc-vev. Mol Pharmacol. 2009, 75: 704-712. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
49. Newton SS, Thome J, Wallace TL, Shirayama Y, Schlesinger L, Sakai N, et al. Inhibering av cAMP-responselement-bindende protein eller dynorfin i nucleus accumbens produserer en antidepressiv-lignende effekt. J Neurosci. 2002, 22: 10883-10890. [PubMed]
50. Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Opposisjonelle tonisk aktive endogene opioid-systemer modulerer den mesolimbiske dopaminergiske banen. Proc Natl Acad Sci USA A. 1992; 89: 2046-2050. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
51. Hernandez G, Shizgal P. Dynamiske endringer i dopamin tone under selvstimulering av det ventrale tegmentale området hos rotter. Behavioral Brain Research. 2009, 198: 91-97. [PubMed]
52. Du ZB, Chen YQ, Wise RA. Dopamin og glutamat frigjøring i kjernen accumbens og ventral tegmental område av rotte etter lateral hypotalamisk selvstimulering. Neuroscience. 2001, 107: 629-639. [PubMed]
53. Hernandez G, Haines E, Rajabi H, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Forutsigbare og uforutsigbare belønninger gir lignende endringer i dopamin-tone. Behavioral Neuroscience. 2007, 121: 887-895. [PubMed]
54. Koob GF, Le Moal M. Addiction og Brain Antireward System. Annu Rev Psychol. 2008, 59: 29-53. [PubMed]
55. Walsh SL, stamme EC, Abreu ME, Bigelow GE. Enadolin, en selektiv kappa opioidagonist: sammenligning med butorfanol og hydromorfon hos mennesker. Psykofarmakologi (Berl) 2001; 157: 151-162. [PubMed]
56. Dong Y, Green T, Saal D, Marie H, Neve R, Nestler EJ, et al. CREB modulerer excitability av nucleus accumbens neurons. Nat Neurosci. 2006, 9: 475-477. [PubMed]
57. Roitman MF, Wheeler RA, Tiesinga PH, Roitman JD, Carelli RM. Hedonisk og kjernen accumbens nevrale responser til en naturlig belønning er regulert av aversive condition. Lær Mem. 2010, 17: 539-546. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
58. Derkach VA, Oh MC, Guire ES, Soderling TR. Regulatoriske mekanismer av AMPA-reseptorer i synaptisk plastisitet. Nat Rev Neurosci. 2007, 8: 101-113. [PubMed]
59. Shippenberg TS, Zapata A, Chefer VI. Dynorphin og patofysiologien av narkotikamisbruk. Pharmacol Ther. 2007, 116: 306-321. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
60. Jacobsen LK, Southwick SM, Kosten TR. Stoffforstyrrelser hos pasienter med posttraumatisk stresslidelse: en gjennomgang av litteraturen. Am J Psykiatri. 2001, 158: 1184-1190. [PubMed]
61. Swendsen J, Conway KP, Degenhardt L, Glantz M, Jin R, Merikangas KR, et al. Psykiske lidelser som risikofaktorer for rusmiddelbruk, misbruk og avhengighet: resultater fra 10-års oppfølging av National Comorbidity Survey. Avhengighet. 2010, 105: 1117-1128. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
62. Liu RT, Alloy LB. Stressgenerering i depresjon: En systematisk gjennomgang av empirisk litteratur og anbefalinger for fremtidig studie. Clin Psychol Rev. 2010; 30: 582-593. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
63. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Neural mekanismer av avhengighet: rollen som belønningsrelatert læring og minne. Annu Rev Neurosci. 2006, 29: 565-598. [PubMed]
64. McEwen BS, Gianaros PJ. Stress- og allostase-indusert hjernens plastisitet. Annu Rev Med. 2011, 62: 431-445. [PubMed]
;