Narkotikamisbruk som en patologi av trinnvis nevromekanisme (2007)

1. ¹Avdelinger for nevrovitenskap, Medisinsk Universitet i South Carolina, Charleston, SC, USA
2. ²Institutt for psykiatri, Philadelphia VA Medical Center, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA

Korrespondanse: Dr. P Kalivas, Nevrovitenskapelige institutter, Universitetet i South Carolina, 173 Ashley Ave, BSB 410, Charleston, SC 29425, USA. Tlf: + 1 843 792 4400; Faks: + 1 843 792 4423; E-post: [e-postbeskyttet]

Abstrakt

NEUROPLASTICITY OG ADDICTIONSSTADENE

For denne vurderingen vil neuroplasticiteten bli operasjonelt analysert i to kategorier: For det første, relativt forbigående endringer i nevronfunksjonen som fortsetter i timer opptil uker med rusmiddelavbrudd, og andre relativt stabile endringer som varer fra uker til å være relativt permanente forandringer. Transient neuroplasticity tilsvarer de nødvendige endringene som er antecedent for å utvikle en ny oppførsel, mens stabil nevroplastitet tilsvarer den stabile informasjonen som hentes for å lede utførelsen av lært atferd. For avhengighet er disse stadiene generelt beskrevet som å utvikle avhengighet (dvs. lære å bli avhengige), og en relativ stabil tilstand med høy sårbarhet for å komme tilbake etter å ha stoppet narkotika. Utviklingen av avhengighet oppnås vanligvis gjennom gjentatt sosial bruk av stoffet, og involverer mange relativt kortvarige endringer i hjernekjemi og fysiologi basert i stor grad på molekylær farmakologi av stoffet selv (Nestler, 2005). I Figur 1a, dette stadiet refereres til som sosial bruk. Den andre fasen er utført av gjentatte narkotikaforstyrrelser og er basert på varige forandringer i hjernekretsens synaptiske fysiologi som regulerer kognitiv og emosjonell respons på viktige miljøstimuli. Dette er illustrert i Figur 1a som to faser av tilbakefall. Første fase av tilbakefall er definert som regulert tilbakefall, det andre som kompulsivt tilbakefall. Regulert tilbakefall refererer til en forholdsvis deklarativ beslutningsprosess hvor avhengige bevisst beslutter å gå tilbake. For eksempel kan personen velge mellom å hjelpe barnet med lekser eller drikke et glass vin. I dette stadiet gjør narkomanen ofte det sosialt passende valget. I tvangsmessig tilbakeslag gjør misbrukeren ikke et bevisst valg. For eksempel, selv om det å hjelpe barnet med lekser kan ha vært en dagsorden for kvelden, har eksponering for ulike miljømessige tegn eller stressor som personen har knyttet til gjentatt bruk av stoffet aktivert narkotikasøkende, og en bevisst beslutning blir aldri gjort, personen automatisk tilbakefall.

Åpenbart er kompulsiv tilbakefall en mer alvorlig fase som, som vi skal se, inneholder potensielle nevropatologiske mål for å utvikle farmakoterapeutiske inngrep. Som illustrert i Figur 1, vil vi foreslå mot slutten av denne vurderingen at basert på nevropatologien av kompulsiv tilbakefall er en form for stabil nevrolisitet, er en primær rolle psykofarmakologi ved behandling av avhengighet å utvikle medisiner som fremmer regulert over kompulsiv tilbakefall. Med andre ord vil blant de mest verdifulle farmakoterapiene være de som letter aktiv beslutningsprosesser, slik at narkomanen velger å ikke ta stoffet. I motsetning til dette er overgang fra regulert tilbakefall til sosial bruk eller avholdenhet best behandlet med en kombinasjon av farmakologi og atferdsintervensjoner som forsterker og støtter riktige beslutninger (Centonze et al, 2005). Atferdsintervensjoner kan for eksempel variere fra klassiske tilnærminger som utryddelsesopplæring og kognitiv atferdsterapi, for å finne en jevn jobb eller gjenforening med sine kjære.

Stages of Addiction and Stages of Normal Reward Learning

Figur 1b forsøker å kartlegge vår nåværende forståelse av biologisk belønningshukommelse og læringsprosesser på stadier av avhengighet (Kelley, 2004; LaLumiere og Kalivas, 2006). Oppkjøpet av minner og utvikling av adaptive adferdsresponser på viktige stimuli er dermed kalt tilkjøp og tilsvarer sosial narkotikabruk. Motstykket til regulert tilbakefall er gjenfinningen av deklarative minner, det vil si minner som er verbalisert og brukes i bevisst beslutningstaking. Endelig kan kompulsiv tilbakefall betraktes som ekvivalent med vane eller prosessminner. Henting av prosessminner er ikke verbalisert, og styrer den ubevisste gjennomføringen av adaptiv motorisk adferd. Disse oppføringene er godt lært og går mest effektivt uten løpende beslutningstagning (f.eks. Sykling eller åpning av kjøleskapsdøren når den er sulten).

Det har vært store fremskritt i løpet av de siste tiårene i vår forståelse av de underliggende hjernekretsene og nevrotransmitterne som spiller sentrale roller i hvordan motiverende minner ervervet, og de lærte atferdene utføres. Interessant nok har mye av denne kunnskapen kommet gjennom en iterativ oppdagelsesprosess mellom forskere som studerer mekanismer for normal motivert læring og de som studerer rusmiddelavhengighet som en patologi i normal læring. Figur 1b illustrerer hvordan nøkkelen hjernekretser og tilhørende nevrotransmittere kartlegger til stadier av avhengighet. Dermed er læring for å bli avhengige av sosial narkotikabruk innebærer at dopaminceller i det ventrale tegmentale området (VTA) som frigjør dopamin i prefrontal cortex (PFC), amygdala og nukleus accumbens (NA) (NA)Berridge og Robinson, 1998; Kelley, 2004; Schultz, 2004; Klok, 2004; Jones og Bonci, 2005). En fornuftig sekvens som støttes av dyremodeller, er at etter hvert som narkotikasøkende blir godt lært, oppstår en tillit til oppførselen på glutamatergiske projeksjoner fra PFC til NA (Pierce og Kalivas, 1997; Kardinal og Everitt, 2004; Ulv et al, 2004). Dermed avhenger regulert tilbakefall sterkt på gjenvinning av medikamentrelaterte minner og integrasjonen av disse deklarative minner gjennom glutamatergiske fremspring fra PFC til NA. Mens glutamat fortsetter å spille en dominerende rolle i kompulsiv tilbakefall i denne modellen, overgår den glutamatergiske kretsen fra mer deklarative, executive prefrontal kretser til vane kretser involverer klassiske cortico-striato-thalamic motor mønster generatorer, og de prosedyriske minner som driver det ubevisste engasjement av godt lært atferd (Barnes et al, 2005; Everitt og Robbins, 2005).

Resten av denne vurderingen innebærer en dypere disseksjon av nevroloplastisk underliggende stadier av avhengighet, og en integrasjon av denne nevroloplastisk inn i prospekter for ny medisinutvikling for overgang av narkomane fra kompulsiv til regulert tilbakefall.

TILKOBLING AV TILSØKELSE GENNOM REPEATED DRUG EXPOSURE

Som beskrevet i Figur 1, gjentatt stoffinntak (sosial narkotikabruk) innebærer gjentatt frigjøring av dopamin fra celler i VTA i PFC, striatalkomplekset (inkludert NA) og amygdala. Denne kretsen er illustrert i Figur 2a. Akin med motiverende relevante biologiske stimuli øker alle vanedannende legemidler dopaminfrigivelse i denne kretsen, om enn ved forskjellige molekylære virkningsmekanismer (Jay, 2003; Kelley, 2004; Nestler, 2005). Denne sammenhengen mellom økt dopaminoverføring og læring atferd for å oppnå belønning har ført til en forståelse for at dopaminfrigivelse er en nøkkelhendelse for å lette læring. Dermed viser mange studier at inhibering av dopaminoverføring reduserer motivasjon og læring, mens stimulerende dopamin vanligvis fremmer oppkjøpet av lærte atferd. Utgivelsen av dopamin har blitt påstått å imbue en begivenhet med salience, noe som gir en indre følelse av at dette er en relativt viktig begivenhet som krever utvikling av et adferdsrespons (Berridge og Robinson, 1998). Viktige forskjeller eksisterer mellom dopamin frigjort av vanedannende stoffer vs motiverende relevante miljøstimuli, og disse forskjellene antas å være avgjørende for utviklingen av regulert og tvangsmessig narkotikasøkende.

Figur 2b illustrerer to hovedforskjeller mellom dopaminfrigivelse etter motiverende biologiske stimuli vs etter eksponering for et vanedannende stoff. For det første er frigjøringen av dopamin ved vanedannende legemidler større amplitude og varighet enn det som kan oppnås gjennom fysiologiske mekanismer. Enkelt sagt, drogfarmakologi driver dopaminfrigivelse utover fysiologiske grenser ved å overvinne normale homeostatiske mekanismer for å kontrollere dopaminfrigivelse. For eksempel hemmer amfetaminlignende psykostimulanter eliminering av dopamin fra synaps, og i noen tilfeller fremmer presynaptisk dopaminfrigivelse (Seiden et al, 1993), mens andre medikamenter som nikotin eller opioider virker for å endre tilbakemeldingsregulering av dopaminceller, forårsaker en økning i dopamincelleaktivitet. Nikotin fremmer således eksitatorisk glutamattransmisjon i VTA, mens opioider reduserer den inhibitoriske GABA-frigivelsen på dopaminneuroner (Nader og van der Kooy, 1997; Laviolette og van der Kooy, 2004; Pierce og Kumaresan, 2006). Den andre store forskjellen vist i Figur 2b mellom stoffindusert dopaminfrigivelse og den som produseres av biologiske stimuli, er at toleranse utvikler seg til frigjøring av dopamin ved biologiske stimuli, mens vanedannende stoffer frigjør dopamin hver gang stoffet tas. Hos kroniske brukere kreves økt dosering på grunn av toleranse, men med tilstrekkelig dose oppstår en dopaminøkning pålidelig. Et unntak til dette inkluderer binges med amfetaminlignende psykostimulerende midler, noe som kan forårsake kortsiktige utbrudd av dopamin- og kroniskstimulerende brukere som har rapportert ekstrem ufølsomhet eller toleranse overfor aktiviseringseffekter av legemidlet gjennom ukjente mekanismer (f.eks.Martinez et al, 2007). Således, for biologiske belønninger, når personen har lært den mest effektive oppførelsen for å oppnå en belønning, er dopaminfrigivelse for å lette videre læring ikke nødvendig og forekommer ikke (Deutch og Roth, 1990; Schultz, 2004). Imidlertid er det viktig å merke seg at dopamin fortsetter å signalisere ankomst av en belønning med betingede stimuli (Schultz, 1998). For eksempel, mens levering av matbelønning som svar på en betinget kø kan ikke lenger aktivere dopamintransmisjon i et opplært dyr, vil utseendet av en kø som tidligere er assosiert med matlevering, øke dopamincellens avfyring, antagelig å forberede dyret til å initiere den adaptive maten -seeking respons. Dopamin betjener således i fysiologiske parametre to funksjoner, (1) for å lette opplæringen av adaptiv respons på viktige stimuli, og (2) å hente innhenting av informasjonen som trengs for å utføre den adaptive atferdsresponsen når miljømessige forhold forutsetter at maten er nært forestående. I motsetning til dette er enhver administrasjon av et vanedannende stoffbelønning forbundet med en stor frigivelse av dopamin som kan forventes å fremme ny læring (dvs. nye foreninger mellom stoffet og miljøet) eller forsterke tidligere læring, samt å cue narkomanen til utføre en narkotikasøkende oppførsel (dvs. tilbakefall). I dyremodeller kan signaler også øke responsen på stimulanter og dermed gi sensitiv respons til en gitt dose av stimulanten. På denne måten fremmer gjentatt bruk av vanedannende stoffer økende foreninger mellom stoffet og livshendelsene, mens biologisk viktige stimuli ikke gjør det. Dette kan redegjøre for hvorfor gjentatt bruk av et medikament forårsaker narkotikasøkende atferd til å krenke alle fasetter i det daglige livet som personen blir mer avhengig.

Som angitt ovenfor, frigjør ulike stoffer av misbruk dopamin via forskjellige molekylære mekanismer. En av handlinger av etanol er aktivering av det endogene opioid-systemet, slik at hvis opiatreceptorer blokkeres av en antagonist som naltrexon, forekommer den alkoholinducerte dopaminforhøyelsen ikke og belønningen er blokkert (Gonzales og Weiss, 1998). Dermed kan adferdsmessige manifestasjoner av plastisitet hos menneskeavhengige variere i henhold til stoffet. I heroinavhengige produserer for eksempel gjentatt narkotikabruk markert toleranse med betingede signaler som produserer motsatte eller tilbaketrekende responser som motsetninger (O'Brien, 1975; O'Brien et al, 1977). Drug cues i kokainmisbrukere produserer kokainstreng og limbisk aktivering (Childress et al, 1999) med tilhørende betinget dopaminfrigivelse (Volkow et al, 2006). Samlet sett er det i humane narkotika toleranse at nevroadaptasjonen ofte observeres selv i kokainavhengige (O'Brien et al, 2006). Dette resulterer i økende doser av selvadministrerte legemidler for å oppnå de oppnådde medikamenteffekter.

Dopamin-inducert neuroplasticitet Underliggende utvikling av regulert og kompulsivt tilbakefall

D1 og delta-FosB signaleringskaskade

Utgivelsen av dopamin ved viktige stimuli eller vanedannende stoffer gir endringer i hvordan nevroner integrerer eksitatorisk og hemmende nevrotransmisjon. Effektene av aktivering av dopaminreceptor er komplekse, og forskjeller eksisterer mellom aktivering av D1-lignende vs D2-lignende reseptorer avhengig av tilstedeværelsen av pre- og postsynaptiske lokaliseringer i den lokale kretsen av en gitt kjernen. Det finnes en rekke gode vurderinger som beskriver dagens kunnskap om dopamin signalering som det gjelder avhengighet og motivert læring (Berke og Hyman, 2000; Nicola et al, 2000; El-Ghundi, 2007). For våre formål, Figur 3 illustrerer noen viktige hendelser utfelt direkte ved D1-reseptoraktivering som antas å være viktige antecedenter for å utvikle de varige forandringene i nevronfysiologi som ligger til grund for etableringen av adaptiv atferd til motiverende relevante hendelser, samt maladaptive narkotikasøkende atferd. Viktig er at denne signalkaskaden innebærer endringer i gentranskripsjon og kromatinomforming som antas å ligge under overgangen fra sosial bruk til regulert og kompulsivt tilbakefall. Dermed øker stimuleringen av D1-reseptorer i striatum og cortex cAMP, cAMP-avhengig proteinkinase (PKA) og cAMP-responselementbindende protein (CREB) som fremmer transkripsjonen av mange gener som er involvert i avhengighet, slik som cfos, deltaFosB, Homer og preprodynorfin (Hurd og Herkenham, 1993; nestler et al, 2001; McClung og Nestler, 2003; Benavides og Bibb, 2004). Viktig er at oppstarten av CREB i NA og, i mindre grad, har VTA vært knyttet til redusert medikamentfremkalt forsterkning (Carlezon et al, 1998; Nestler, 2005). Selv om ikke alle vanedannende stoffer ser ut til å øke CREB i accumbens (Pandey et al, 2004), overekspresjon av CREB i accumbens hemmer de givende effektene av psykostimulanter, mu opioider og biologiske belønninger, mens overekspresjon av en dominant-negativ CREB mutant fremmer narkotikabelønning (Barrot et al, 2002; Lu et al, 2003; McClung og Nestler, 2003). Interessant viser noen studier at CREB er nødvendig for de givende effektene av vanedannende stoffer og biologisk forsterkning (Jin et al, 2005; Walters et al, 2005; Choi et al, 2006), og utgjør muligheten for at mens akutt regulering av CREB er nødvendig for motiverte atferd, oppstår gjentatt oppregulering av CREB toleranse for forsterkende virkninger av givende stimuli. Enkelte CREB-regulerte gener, som preprodynorfin, NAC-1 og Homer, utvilsomt bidrar til kompensasjonseffekten som øker CREB for å redusere verdien av narkotikabelønning. For eksempel hemmer økt dynorfin aktiviteten til dopaminceller og presynaptisk dopaminfrigivelse (Carlezon et al, 1998; Chefer et al, 2000; Hyman et al, 2006), og viral overekspresjon av NAC-1 eller Homer1c i accumbens hemmer utviklingen av sensibilisert motorisk adferd av gjentatt kokain (Mackler et al, 2000; Szumlinski et al, 2006). Det er viktig at to av disse proteinene, preprodynorfin og NAC-1 viser en varig oppregulering i avholdenhet, noe som indikerer en langvarig kompenserende inhibering av legemiddelbelønning (Hurd og Herkenham, 1993; shah et al, 1997). Dessverre, som omtalt i detalj nedenfor, kan devalueringen av legemiddelbelønning også utvide til biologiske fordeler.

Av CREB-regulerte gener har økningen i transkripsjonsregulatoren, deltaFosB, vist seg spesielt interessant (nestler et al, 2001). Økningen i mange transkripsjonsregulatorer og umiddelbare tidliggener med vanedannende stoffer eller biologiske motiveringsstimuli, som cfos, Arc, Homer1a og narp, reduseres etter gjentatt eksponering. I kontrast samler deltaFosB i dopamin-terminale felt i cortex og striatum (nestler et al, 2001; McClung og Nestler, 2003). Denne akkumuleringen oppstår som respons på kronisk administrering av alle misbrukstester som er testet til dags dato, samt som respons på gjentatte biologisk motiverende stimuli. Dermed er akkumuleringen av deltaFosB sannsynligvis kritisk for å lære og utvikle motiverte atferd generelt. I tilfelle av vanedannende legemidler hemmer farmakologisk eller genetisk forstyrrelse av denne kaskade utviklingen av visse former for avhengighetsassosiert atferdsplastikk, slik som sensibilisert motorisk adferd (nestler et al, 2001; McClung og Nestler, 2003). Akin til gener regulert av CREB, kan noen av generene som er direkte regulert av deltaFosB være kompenserende og tjene til å begrense narkotikaforsterkning og kanskje narkotikasøkende (Nestler, 2005). Dermed indukserer induksjonen av Cdk5 den dopamin-regulerte fosfatase DARPP-32, og forhindrer dermed dets fosforylering og aktivering av PKA (Benavides og Bibb, 2004). Imidlertid fremmer induksjonen av andre gener av deltaFosB trolig legemiddelbelønning, og flertallet av studier indikerer at overekspresjon av deltaFosB øker legemiddelbelønningen (Kelz et al, 1999; Colby et al, 2003; Zachariou et al, 2006). Eksempler på deltaFosB-genregulering som vil fremme narkotikabelønning inkluderer induksjon av GluR2 i skallet til accumbens (Todtenkopf et al, 2006) og undertrykkelse av dynorfinuttrykk (Zachariou et al, 2006). Viktig er at induksjonen av deltaFosB og genproduktene det regulerer, synes å være relativt forbigående og normaliserer under avholdenhet. Derfor, selv om det er viktig for anskaffelsen av narkotikasøkende atferd, er deltaFosB i seg selv ikke et eksempel på stabil medikamentfremkalt neuroplasticitet som direkte medierer utførelsen av regulert eller kompulsivt tilbakefall. Faktisk er det den transiente typen av deltaFosB-uttrykk som gjør det til en ideell kandidat for et protein som formidler overgangen fra sosial bruk til tilbakefallende narkotikabruk (nestler et al, 2001). Følgelig, mens deltaFosB-regulert genuttrykk i seg selv er forbigående, kan nevroloplastisk regulering av disse gener være ekstremt stabil under avholdenhet. For eksempel er det rapportert en varig økning i dendritisk ryggradens tetthet i accumbens spiny celler under forlenget avholdenhet fra kronisk psykostimulant administrasjon (Robinson og Kolb, 2004), og denne økningen formidles delvis av deltaFosB stimulering av Cdk5 (Norrholm et al, 2003).

Sammendrag er aktivering av D1, CREB og deltaFosB signalkaskade tydelig nødvendig for å drive nevroloplasticiteten som ligger til grunn for både biologisk motivert læring og utvikling av narkotikasøkende adferd (Nestler, 2001; Hyman et al, 2006). Rollene for narkotikainducerte tilpasninger i denne kaskade i utførelsen av narkotikasøkende eller i sårbarheten for tilbakefall er imidlertid komplekse. For eksempel viser den kortsiktige og varige neuroplasticiteten som er indusert ved aktivering av CREB, ofte å tjene en kompenserende funksjon for å redusere dopamin- eller glutamatoverføring i accumbens, mens økt deltaFosB regulerer genuttrykk på en måte som både er kompenserende (økt Cdk5 ) og støttet av narkotikabelønning (økt GluR2; nedsatt dynorfin). Disse tilpasningene generelt vil redusere den relative verdien av motiverende biologiske stimuli, og dette kan indirekte bidra til den varige sårbarheten for å komme tilbake til narkotikasøkende. Ved å fungere på en kompenserende måte for å devaluere alle fordeler, bidrar de vedvarende molekylære konsekvensene av forbigående potensialering av D1-CREB signaleringskaskaden (for eksempel økt dynorfin, NAC1 og Homer1c) til å søke narkotikasøkende til fordel for å oppnå biologiske fordeler.

Brain-avledet Neurotrophic Factor Regulering av Synaptic Plasticity i Addiction

En annen dopaminavhengig endring i proteinsyntese som virker spesielt viktig ved å etablere fysiologisk samt medikament-indusert neuroplasticitet, er en økning i hjerneavledet nevrotrofisk faktor (BDNF). BDNF er i klassen av psykostimulerende-regulerte umiddelbare tidliggener, inkludert Arc, c-fos og zif / 268 (Dunais og McGinty, 1994; Moratalla et al, 1996). BDNF og Arc synes imidlertid at de er unike fordi deres mRNA er sterkt indusert og transportert til dendriter ved hjelp av cellulær aktivitet (Steward og Worley, 2001). Av spesiell interesse og tilsynelatende forskjellig fra gener regulert av deltaFosB, så vel som andre aktivitetsavhengige gener oppregulert av psykostimulerende midler, akkumuleres de varige endringer i BDNF med økende perioder med avholdenhet (Grimm et al, 2003; Lu et al, 2004a; Philip et al, 2006). Stimulerende BDNF-reseptorer i amygdala, NA eller VTA fremmer også (Horger et al, 1999; Lu et al, 2004b; Graham et al, 2007; Pu et al, 2006), mens mikroinjeksjon av BDNF i PFC hemmer medisinssøkende (Berglind et al, 2007), som indikerer at beslektet med aktivering av deltaFosB, BDNF betjener en generell fysiologisk rolle for å understøtte nevroloplasticitet som er usurped av vanedannende stoffer for å etablere regulert og kompulsivt tilbakefall.

BDNF er velkjent for å fremme former for eksitatorisk synaptisk plastisitet, så som tidlig og sen fase langsiktig potensiering (LTP), og også fremme dannelse av dendritisk ryggrad (Bramham og Messaoudi, 2005). Mekanismene som ligger til grunn for det som generelt er en forbedring i eksitatorisk overføring, varierer, og inkluderer økende synaptisk vesikkeldocking, økende frigivelse av glutamat og fremme postsynaptisk NMDA-signalering. Gitt disse cellemekanismer, er det ikke overraskende at BDNF har blitt implisert i nevroloplastisk underliggende normal læring og minneprosesser. Når det gjelder narkotikamisbruk, medierer BDNF den vedvarende potensering av eksitatorisk overføring på dopaminceller i VTA fremkalt av gjentatt kokainadministrasjon (Pu et al, 2006), og sammen med oreksinfrigivelse (Borgland et al, 2006), kunne bidra til den spennende serien av observasjoner av potensert LTP i VTA dopaminceller etter en enkelt administrering av et vanedannende stoff (for gjennomgang av disse funnene og hvordan de kan bidra til induksjon av varige former for neuroplasticitet som ligger til grunn for tilbakefall, se Jones og Bonci, 2005). Viktig, øker nivået av BDNF i VTA, så vel som NA og amygdala, gradvis under avholdenhet (Grimm et al, 2003). Denne progressive økningen har blitt antatt å underbygge den progressive økningen i narkotikasøk som oppstår under kokainavbrudd, noe som kan forekomme delvis ved å øke dopamin D3-reseptoruttrykket (Guillin et al, 2001; Le Foll et al, 2005). Det faktum at BDNF forhøyes ved akutt legemiddeladministrasjon og også forblir forhøyet i visse hjerneområder etter forlenget avholdenhet markerer dette proteinet som en stabil nevroloplastisk kandidat som kan bidra til både oppkjøpet av narkotikasøkende og utførelsen av narkotikasøkende etter utvidet perioder med avholdenhet.

Transitær Neuroplasticitet assosiert med Molecular Site of Drug Action

Andre relativt overgangsformer av nevroloplasticitet indusert av vanedannende legemidler har også blitt beskrevet. Imidlertid, i motsetning til D1-CREB-deltaFosB signalveien, er disse signaleringshendelsene mer spesifikke for individuelle legemidler. For eksempel er endringer i dopamintransportører assosiert med amfetaminlignende psykostimulerende midler (Daws et al, 2002), Har GABA-A-reseptorendringer blitt observert etter kronisk alkohol (Charlton et al, 1997), og nikotin desensibiliserer nikotinreceptorer (Mansvelder og McGehee, 2000). Disse stoffsspesifikke forandringene bidrar til viktige nyanser av avhengighet til hvert legemiddel, spesielt tilbaketrekkssyndrom inneholder egenskaper som er unike for hver narkotikaklasse. Også, narkotikaspesifikke endringer påvirker kretsen kritisk for normal belønning og narkotika læring. Generelt er de narkotikaspesifikke virkningene utenfor rammen av den nåværende vurderingen som er fokusert på det som ser ut til å være vanlige trekk ved hjernens plastisitet delt av de fleste eller alle misbruksmedisiner og generelt prinsipp, deles også med motiverende biologiske stimuli.

Oppsummering av neuroplasticitet som ligger til grunn for oppkjøpet av narkotikabruk og overgangen fra sosial narkotikabruk til regulert og kompulsivt tilbakefall

Figur 4 illustrerer forskjellige tidsmessige kategorier av neuroplasticitet assosiert med gjentatt bruk av vanedannende stoffer og påfølgende abstinens. Det er viktig å merke seg at eksperimenter utført med gjentatt psykostimulerende administrasjon, og i mindre grad opioider, gir størstedelen av informasjonen underliggende mønstrene vist i Figur 4a. Tre generelle kategorier foreslås. Den første kategorien inkluderer induksjon av aktivitetsavhengige gener ved akutt administrasjon og utvikling av toleranse for denne induksjonen etter gjentatt administrering. Proteiner i denne kategorien inkluderer c-fos, Arc, Homer1a, narp og zif / 268. Viktig, etter en periode med avholdenhet, reduseres toleransen og disse proteinene kan igjen induseres ved akutt psykostimulerende behandling, ofte på nivåer eller med uttrykksmønstre som er forskjellig fra det som fremkalles ved den første legemiddeleksponeringen. Disse proteinene antas å være avgjørende for å initiere nevroloplasticiteten som er nødvendig for å skaffe seg ny oppførsel, samt å gjenopprette lærte atferd, inkludert narkotikasøkende.

Den andre kategorien er preget av proteiner hvis uttrykk gradvis øker eller avtar ved gjentatt legemiddeleksponering, og varer i forskjellige perioder med avholdenhet. To underkategorier vises i Figur 4b. Den første inkluderer proteinendringer som varer i timevis til dager inn i avholdenhet, og tilsvarer vanligvis endringer nært knyttet til stoffets molekylære virkningssted. Den andre underkategorien er preget av akkumuleringen av deltaFosB, der forhøyede nivåer kan tåle i flere dager eller uker. Denne sistnevnte underkategorien antas å bidra til anskaffelse av motivert læring, men viktigere, som svar på gjentatt narkotikabruk, har deltaFosB blitt antatt å formidle overgangen for sosial narkotikabruk til tilbakevendende bruk (Nestler, 2005).

Den tredje kategorien inneholder proteiner som er forhøyet eller redusert etter langvarig avholdenhet. To underkategorier er vurdert i Figur 4c. Den første er karakterisert av BDNF som akkumuleres i visse hjerneområder etter gjentatt psykostimulerende administrasjon, og denne akkumuleringen utvikler seg med økende varighet av avholdenhet (Grimm et al, 2003; Lu et al, 2004a). Den andre underkategorien vil bli vurdert nærmere nedenfor, og inneholder proteiner som ikke endres markant under legemiddeladministrasjon, men er forhøyet eller redusert under avholdenhet. Det er hypoteset at denne kategorien inneholder nevroloplastiske hendelser som sannsynligvis er ansvarlig for tilstanden av sårbarhet for tilbakefall. De fleste av disse varige endringene har ikke vist seg å forekomme som følge av gjentatt eksponering mot motiverende biologiske stimuli og kan være biomarkører for nevrologi av avhengighet.

GJENNOMRØRENDE NEUROPLASTICITY THAT KAN BEFOLLEGE VULNERABILITY TO RELAPSE

Som beskrevet ovenfor, når en oppførsel utformet for å oppnå en belønning eller unngå negativ konsekvens har blitt lært, endrer rollen for dopamin fra en av å fremme ny læring til en som muliggjør bruk av lært informasjon for effektivt å utføre det adaptive atferdsresponsen (Schultz, 2004). I motsetning til dette kommer glutamatoverføring fra cortex og allocortex (f.eks. Amygdala og hippocampus) til striatal motorkretsen (inkludert NA) som kritisk for å utføre en lært atferd (Kalivas og Volkow, 2005). Videre er det antatt at som en oppførsel gjentas gjentas, blir rollen av kortikofugalglutamat som projiserer fra PFC og amygdala inn i NA, mindre viktig til fordel for glutamat som projiserer fra sensoriske motoriske kortikale områder til dorsalstriatumet (Everitt og Robbins, 2005). På denne måten utvikler oppførselen seg fra å være en deklarativ prosess som involverer prefrontal executive funksjoner i en vanlig oppførsel ved bruk av arbeidsminne kretser (Barnes et al, 2005). Fysiologisk kan denne overgangen fra deklarativ til automatisk atferd være tilpasning ved å tillate godt lært atferd å fortsette effektivt uten bevisst involvering, og hvis den motiverende viktige stimulansen eller konteksten endres, fører de utøvende funksjonene til å forstyrre vanen som en del av utviklingen av en ny adaptiv atferd passende for miljøendringen. I tilfelle av narkotikasøkende betyr denne overgangen fra prefrontal krets til vanmotorkretsløp tap av kontroll og kompulsiv tilbakefall. Viktig for avhengighetens patologi er kapasiteten til prefrontal, deklarative kretser for å forstyrre og forstyrre den narkotikasøkende vanen, svekket, noe som gjør det vanskeligere for utøvende avgjørelse å inntreffe i narkotikasøkende (Everitt og Robbins, 2005; Kalivas og Volkow, 2005). Forståelse av nevofysiologien som forsterker denne maladaptive overgangen fra regulert til kompulsiv narkotikasøking, og nedsatt nyrefunksjon av prefrontal kontroll over narkotikasøking krever forståelse av den varige cellulære nevroloplastiske virkningen som utføres ved gjentatt narkotikabruk. Spesielt innebærer dette å identifisere endringer i glutamatoverføring og fremveksten av hypofrontalitet som tillater narkotikasøkende å fortsette uten bevisste inngrep (Jentsch og Taylor, 1999; Goldstein og Volkow, 2002).

Vedvarende neuroplasticitet i kortisk glutamatkretsløp: Human Neuroimaging

Mye av neuroplasticiteten i kortikale kretser har blitt visualisert direkte hos rusmisbrukere ved hjelp av ulike neuroimaging-tilnærminger. Dermed er det en generell reduksjon av prefrontale kortikale tiltak av cellulær metabolisme og blodgennemstrømning hos personer som er avhengige av en rekke forskjellige stoffer, alt fra kokain til opioider til alkohol (Goldstein og Volkow, 2002). Dette inkluderer regioner som den fremre cingulat og ventral orbitale cortex. Gitt tilknytningen mellom aktivering av det fremre cingulatet og engasjerende biologisk relevant motivert oppførsel (Rilling et al, 2002), og mellom aktivering av den ventrale orbitale cortexen og evnen til å bytte en velfungerende atferd til en ny adaptiv adferd (Kolb et al, 2004), har denne hypofrontaliteten blitt karakterisert som en sterk indikator på redusert evne til å regulere narkotikasøkende. En reduksjon i frontale kortikale nevroner er også rapportert hos narkotikafrie kokainmisbrukere (Franklin et al, 2002), men det er ukjent om disse funksjonelle og anatomiske indikasjonene på hypofrontalitet var sårbarhetsfaktorer tilstede før kokainbruk eller virkningen av kronisk stimulantbruk. Interessant, når det er utsatt for en cue tidligere forbundet med narkotikabruk som utfyller ønsket om narkotika, er det markert aktivering i PFC, inkludert anterior cingulate og ventral orbitale kortikser (Goldstein og Volkow, 2002; Wilson et al, 2004; Kalivas og Volkow, 2005). I mange studier har økt aktivitet i PFC vært positivt korrelert med intensiteten av cue-indusert ønske om stoffet. Dermed er differensialet i prefrontal aktivitet mellom baseline og nivåer stimulert av narkotika-signaler større enn hva som skjer i et kontrollfag som svar på tegn som er forbundet med biologisk belønning, for eksempel en seksuelt stemningsfull visuell stimuli. Dessuten, i samsvar med avhengighet, ble preget av redusert respons på biologiske fordeler, da kokainavhengige ble presentert med seksuell stimulans, var prefrontal aktivering betydelig svekket sammenlignet med kontroller (Garavan et al, 2000). Forsøk på å motstå trang som svar på kokain-signaler har også blitt rapportert å øke frontal lobe aktivitet (Childress et al, 2007), noe som tyder på at nedsatt frontal funksjon kan bli involvert i manglende evne til å motstå tilbakefall.

Et annet slående resultat fra neuroimaging-studier som indikerer redusert respons på biologisk belønning hos rusmisbrukere er reduksjon i aktivering av dopaminreceptor som svar på lave doser psykostimulerende midler (Volkow et al, 2004, 2005). Dermed er metylfenidatinducert dopaminfrigivelse i striatumet svekket hos kokainavhengige i forhold til kontrollpersoner. Også uavhengig av det dominerende stoffet som blir misbrukt, viser missbrukere reduserte nivåer av D2-reseptorer i striatumet (Volkow et al, 2004). I så stor grad som reduserte D2-reseptorer indikerer spredning av dopamintransmisjon, er det ikke overraskende at rusmisbruk rapporterer reduksjoner i høy eller glede som respons på metylfenidat i forhold til kontrollpersoner. I motsetning til at metylfenidatet induserer sterke krever i rusmisbrukene, er det ikke noe behov for sammenligningsfag. Imidlertid varierer ikke-medikament som bruker kontrollemner i henhold til deres striatal D2 reseptor densitet. De med lav D2 tetthet rapporterer positive, behagelige effekter fra metylfenidat, mens de med høyere D2 tetthet ikke liker effektene av stimulanten (Volkow et al, 2002). Dette funnet i normale mennesker er parallelt med et lignende resultat i ikke-menneskelige primater (Nader og Czoty, 2005).

Til sammen peker disse neuroimagingstudiene på varige endringer i mesokortikolimbisk kretsløp. I baseline-tilstanden er avhengige relativt hyporesponsive mot biologiske motiveringsstimuli, som vist ved to nevroadaptasjoner, (1) redusert aktivitet i PFC og (2) reduserte striatalnivåer av dopamin D2-reseptorer. Kanskje enda mer kritisk for avhengighetens patologi, er kapasiteten til biologisk relevante stimuli for å aktivere PFC, svekket. På samme måte er farmakologisk indusert frigjøring av dopamin i striatumet og den tilsvarende subjektive følelsen av høy eller fornøyelse svekket. Imidlertid aktiverer stoffrelaterte stimuli markant PFC hos rusmisbruk på en måte som er korrelert med stoffetes ønske. Tillsammans gir disse neuroimaging dataene en neurocircuitry mal for de viktigste funksjonene av avhengighet; overdreven, ukontrollert respons på stoffet, og dårlig eller upassende respons for biologisk viktige stimuli.

Vedvarende neuroplasticitet i kortisk glutamatkretsløp: dyremodeller

For å forstå det cellulære grunnlaget for hvordan disse endringene i kortikolimbiske kretser forekommer, og forhåpentligvis identifisere mekanismer for å reversere eller motvirke endringene, er det nødvendig å bruke dyremodeller som tillater en mer mekanistisk analyse. Det er tydelig at dyrs selvforvaltende legemidler som er vanedannende hos mennesker, og den kretsbaserte overgangen fra dopaminavhengige oppkjøp av narkotikasøkende til glutamatavhengig utførelse av narkotikasøkende, er tydelig i dyrestudier.

Den mest brukte modell av tilbakefall involverer trening rotter for å selv administrere et legemiddel, plassere dyret i tvungen avholdenhet, enten med eller uten utryddelse trening, og deretter gjenutsett dyrene til stoffet kontekst, cues spesielt parret med levering av legemidler, stress eller stoffet selv (Epstein et al, 2006). Som svar på disse stimuli vil det medikamenttrenede dyret engasjere seg i narkotikasøkende selv i fravær av å oppnå narkotika.

Tidlige studier av tilbakefall hos dyr involverte bruk av opiatavhengige rotter behandlet med naloxon eller naltrexon. Opiatbelønning ble blokkert og etter førstegangsøkning reagerte det rasktDavis og Smith, 1974). Mer nylig ble det funnet at alkohol selvadministrasjon aktiverte det endogene opioidsystemet som produserte dopaminfrigivelse i NA og alkoholforsøk i dyret (Gonzales og Weiss, 1998). Rotter utdannet til selvadministrerende alkohol, og da gitt naltrexon, vil vise en opphør av dopaminforhøyelse i NA og opphør av alkohol selvadministrasjon. Denne enkle utryddelsesmodellen er speilet i humane alkoholikere som rapporterer nedsatt eller fraværende alkoholbelønning når de behandles med naltrexon (Volpicelli et al, 1995).

I nyere tid har inaktivering av forskjellige hjernekjerner med GABA-agonister eller forbindelser som hemmer virkningspotensialer, hjernekjernene som er nødvendige for å utføre narkotikasøkende, blitt kartlagt (McFarland og Kalivas, 2001; Se, 2002; McFarland et al, 2004). Resultatene av disse studiene gjennomført i løpet av det siste tiåret er bemerkelsesverdig parallelle med de førnevnte menneskelige bildestudier. Den dorsolaterale striatum er hjernegionen som har vist seg å være obligatorisk uavhengig av modaliteten for å fremkalle narkotikasøkende eller tilstedeværelse eller fravær av utryddelsesopplæring. Dette identifiserer involvering av vane motorkretser i en velutdannet atferd som for eksempel narkotikasøkende. Overraskende, med mindre dyrene gjennomgår utryddelsesopplæring, påvirkes stoffet som søker inn ved å plassere dyrene tilbake i legemiddelforbindelsen, ikke ved å hemme noen annen hjernestruktur klassisk forbundet med motivert læring eller cue-indusert begjær i neuroimaging-studier av narkomane (f.eks. Områder av PFC, amygdala eller NA) (Fuchs et al, 2006). Men dersom dyret gjennomgår utryddelsestrening, oppfordrer medisinssøking indusert av tegn, stress eller stoffet seg selv en mye mer beriket krets, som inneholder kretsene som er identifisert i menneskelig avbildning av narkomane. Hvis for eksempel en eksperiment lokalt hemmer noen av kjernene i seriekretsen som inneholder dopaminprojeksjonen fra VTA til dorsal PFC, vil glutamatprojeksjonen fra PFC til NA eller GABA / peptidprojeksjonen fra accumbens til ventral pallidum (VP), er narkotikasøkende i et slukket dyr blokkert. Dermed involverer utryddelsesopplæring hjernegrupper som er involvert i mer deklarativ og emosjonell behandling i narkotikasøkende adferd (McFarland og Kalivas, 2001; Se, 2002; McFarland et al, 2004), noe som innebærer påstand om utøvende adferdsmodulasjon. I samsvar med utryddelsesopplæring som gir oppførselskontroll, er mengden av narkotikasøkende (f.eks. Trykkstang) forårsaket av stoffet sammenheng i avhende dyr høyere enn narkotikasøkende indusert i slukte dyr (Fuchs et al, 2006). Sammen viser kretsløpet og atferdsdata at den mer berikede kretsen forbundet med narkotikasøkende i slokkede fag tjener til å regulere medikamentsøkende. Til støtte for denne muligheten fremkaller utryddelsestrening GluR1 og GluR2 glutamatreseptor-underenheter i NA av kokain-utdannede rotter (Sutton et al, 2003). På samme måte innebærer utryddelsesopplæring i fryktkondisjonerte dyr aktivering av infralimbic cortex som prosjekterer til NASierra-Mercado et al, 2006). Dermed, akkurat som psykososiale tiltak i menneskeavhengige forsøker å gjenopprette kontrollen over narkotikasøkende vaner, utøver ekstinksjonstrening hos dyr en mer beriket prefrontal krets som modulerer narkotikasøkende som svar på tegn, stress eller selve stoffet.

Likhetene i prefrontal krets mellom drogtrenede dyr og menneskelige rusmisbrukere reflekteres ytterligere av en dramatisk forhøyning i glutamatoverføring under slukket narkotikasøkende. Dermed viser rotter som er utdannet til å administrere kokain eller heroin selvbetjent, en markant økning i synaptisk glutamatfrigivelse i NA som respons på medikament-eller stress-indusert medikamentsøkende (McFarland et al, 2003, 2004). Videre blir denne økningen avskaffet ved inhibering av dorsal PFC, og forekommer ikke i enten yoked saltvann eller yoked kokain eller heroin kontrollgrupper. Med andre ord, uansett gjentatt legemiddeladministrasjon, hvis dyrene ikke engasjerer seg i narkotikasøkende oppførsel, er det ikke dysregulert frigjøring av synaptisk glutamat. Følgelig er akutt medisinadministrasjon alene ikke tilstrekkelig til å aktivere prefrontal accumbens glutamatveien, men denne vei blir rekruttert av dyr som lærer en narkotikasøkende oppgave. Viktig er det ikke observert økning i glutamat under matssøking hos dyr som er utdannet til selvforvaltende mat, noe som indikerer at denne nevroloplastisiteten ikke er indusert ved å lære å søke biologiske fordeler (McFarland et al, 2003). Understøtter betydningen av dysreguleringen ved frigjøring av glutamat ved kjøring av narkotikasøkende adferd, forhindrer intra-accumbensadministrasjon av glutamatantagonister, at det ikke er mulig å søke medisin, slik som inaktivering av PFCCornish og Kalivas, 2000; Di Ciano og Everitt, 2001). Nylig har noen av de molekylære nevrolisitetene som medierer dysreguleringen av prefrontal glutamatprojeksjonen til NA blitt studert. I tillegg har det vært undersøkt noen varige konsekvenser av gjentatt frigjøring av glutamat under legemiddelforsøk.

Neuroplasticitet som bidrar til dysregulert glutamatoverføring

Da den forsterkede frigjøring av glutamat er varig, er den tilsvarende molekylære plastisitet også vedvarende. Nøkkelen blant disse molekylære tilpasningene er nedregulering av cystin-glutamatutveksling (xc-) (Baker et al, 2003). xc- er det hastighetsbegrensende trinn hvorved celler anskaffer cystin for å lage den intracellulære antioksidantglutation og opptrer ved å utveksle opptaket av en cystin i bytte for frigjøring av et molekyl av intracellulært glutamat til det ekstracellulære rommet (McBean, 2002). Normalt resulterer denne nonsynaptiske glutamatfrigivelsen i nivåer i det ekstracellulære rom som er tilstrekkelig til å stimulere hemmende presynaptiske metabotrope glutamat-autoreceptorer (mGluR) og derved dempe synaptisk glutamatfrigivelse (Moran et al, 2005). Imidlertid reduseres xc- i NA etter kronisk kokain fjerner denne tonisk inhibering, økende sannsynlighet for synaptisk glutamatfrigivelse. Denne reduksjonen i tone kombineres med redusert signalering gjennom presynaptiske mGluRs, som antas å skyldes økt reseptorfosforylering (Xi et al, 2002), og induksjon av et protein som kalles aktivator av G-proteinsignalering 3 (AGS3), som tjener til å begrense reseptorsignalisering gjennom Giα klasse av G-proteiner (Blumer og Lanier, 2003; Bowers et al, 2004; yao et al, 2005). Dette forholdet er illustrert i Figur 5.

Den gjentatte dysregulerte frigjøringen av synaptisk glutamat under gjentatte medikamentsøkende episoder antas å bidra til en rekke varige postsynaptiske endringer. Primær blant disse er de veletablerte endringene i dendritisk ryggradensitet sett i NA og prefrontale kortikale områder etter gjentatt administrasjon av vanedannende stoffer (Robinson og Kolb, 2004). Det er godt etablert at bruk av glutamat til nevroner i kultur forandrer ryggradens tetthet, enten økende eller avtagende avhengig av mengden av glutamatreseptorstimulering og kanskje subtypene stimulert (Lippman og Dunaevsky, 2005; Richards et al, 2005). Det er derfor kanskje ikke overraskende at avhengig av hvilket stoff som er kronisk administrert, er det en økning (psykostimulerende midler) eller reduksjon (opioider) i ryggradens tetthet (Robinson og Kolb, 1999, 2004; Jedynak et al, 2007). De underliggende cellemekanismer for nevroloplastisk regulerende ryggradsmorfologi er et fremvoksende område med ekstremt intens forskningsaktivitet. Reguleringen av actin cytoskeletet som både kan stabilisere eller forandre ryggradsmorfologi er en viktig kandidat for en prosess som kan underbygges endringer i ryggradens tetthet (Rao og Craig, 2000; Lisman, 2003; Blanpied og Ehlers, 2004; Matus, 2005). Følgelig er det en varig økning i aktinsyklus etter uttak fra kronisk psykostimulerende administrasjon (Alle et al, 2006). Økningen i aktinsyklus skjer i det minste delvis fra en reduksjon i Lim kinase, som kritisk regulerer F-aktin depolymerisering, samt ryggradsmodning (Meng et al, 2002; Soosairajah et al, 2005). I tillegg til endringer i ryggradsmorfologi vil en annen konsekvens av økt aktinsyklus være endringer i handel med proteiner i postsynaptisk membran (Kasai et al, 2003). Selv om det ikke nødvendigvis er resultatet av økt aktinsyklus, er en potensiell kritisk endring i postsynaptisk reseptorhandel en varig økning i membraninnsetting av AMPA-glutamatreseptorer (Mangiavacchi og Wolf, 2004; Sol et al, 2005; Boudreau og Wolf, 2005). Overraskende er imidlertid økningen i AMPA-reseptorer forbundet med en manglende evne til å indusere langsiktig depresjon (som vanligvis er assosiert med reduserte AMPA-reseptorer) (Martin et al, 2006). Selv om denne konklusjonen nylig er bestilt i en studie som viser at etter uttak fra kokain er det en markert økning i AMPA-strømmen i accumbens spiny celler (Kourrich et al, 2007). Generelt er de elektrofysiologiske korrelatene av avhengighet i akkumulerte spiny celler for øyeblikket et område av noe forvirring i litteraturen (Kalivas og Hu, 2006).

Interessant stimulerer stimulerende BDNF-reseptorer aktinsyklus og modulerer ryggradens tetthet (Bramham og Messaoudi, 2005), som indikerer at den ovenfor nevnte progressive forhøyningen av BDNF under tilbaketrekking kan bidra direkte til de vedvarende tilpasninger i eksitatorisk overføring. I tilsynelatende motsetning til denne hypotesen fremmer stimulerende BDNF-reseptorer i accumbens kokain-søkende (Graham et al, 2007), en effekt også fremkalt ved å hemme actin sykling i NA (Alle et al, 2006). En nylig studie viste imidlertid at frigjøringen av BDNF i accumbens etter administrasjon i PFC forhindret både kokaininducert rusmiddelsøk og frigjøring av glutamat assosiert med kokainsøkende (Berglind et al, 2007). Det ble spekulert at BDNF administrert til PFC ble anterogradely transportert og slippe ut i NA for å frembringe denne atferdsvirkningen (Altar et al, 1997). Dermed kan den endogene frigjøring av BDNF fra prefrontale afferenter inn i NA gi en annen virkning enn mikroinjiserende farmakologiske mengder.

Selv om vedvarende neuroplasticitet i NA og striatum kan reflektere hypofrontaliteten observert hos neuroimaging narkomane, antas det at vedvarende neuroplasticitet også forekommer direkte i PFC. Faktisk øker gjentatt psykostimulerende administrasjon dendritisk ryggradens tetthet på prefrontale pyramidale celler (Robinson og Kolb, 2004). I motsetning til spiny celler i accumbens hvor økt ryggradens tetthet er assosiert med mindre intrinsic membran excitability (Zhang et al, 1998), synes prefrontale pyramidale celler lettere å stimulere (Dong et al, 2005). Dette tilsvarer den store økningen i synaptisk frigjort glutamat i NA produsert under narkotikasøkende, og kan delvis være relatert til cellulære neuroadaptasjoner som redusert signalering gjennom Gi-koplede reseptorer på grunn av forhøyet AGS3 (Kalivas et al, 2005). Følgelig, mens D2-reseptormedierte endringer i prefrontal cellefire forekommer stump etter uttak fra kronisk kokain, blir virkningen av aktiverende Gs-koplede D1-reseptorer utvidet (Nogueira et al, 2006). Dette kan bidra til økt excitability og tap av membran bistabilitet rapportert i prefrontal nevroner etter kronisk kokain (Trantham et al, 2002), da D1-reseptorstimulering fremmer AMPA-reseptorinnsetting i membranen (Sol et al, 2005). Det faktum at D1-reseptorstimulering i PFC er nødvendig for å gjenopprette medikamentsøking, er i overensstemmelse med denne muligheten (Capriles et al, 2003; Sol og Rebec, 2005).

Oppsummering av neoplastisk underliggende utførelse av regulert og kompulsivt tilbakefall

Som vist i Figur 4c, former for neuroplasticitet som utholdes under avholdenhet, gir de neuroplastiske substrater som ligger til grunn for den varige sårbarheten for å komme tilbake i avhengighet. En rekke studier støtter økt prefrontal glutamatutgivelse i NA som en kritisk mediator for narkotikasøkende. På samme måte bidrar merkede endringer i postsynaptisk glutamatsignalering, inkludert morfologiske endringer i striatalneuroner, sannsynligvis til endringene. Den cellulære plastisiteten som ligger til grunn for både hypofrontaliteten som er åpenbar under basislinjen og den sterke responsen av PFC og utganger til NA i løpet av narkotikasøkende eller narkotiske begjær, begynner å bli belyst og, som skissert nedenfor, utgjør nye potensielle virkningsområder for utvikling av farmakoterapier for behandling avhengighet.

Fremtidige retningslinjer og kliniske konsekvenser

Når vi øker vår forståelse av kretsløpet og cellemekanismer som gjentatte legemiddeleksponeringer øker sårbarheten for tilbakefall, blir nye potensielle narkotikamål tydelige. Hvordan denne sårbarheten overgår mellom regulert og kompulsivt tilbakefall gir rationaliseringer for utvikling av nye medisiner, samt økt forståelse for hvordan medisiner kan forbedre resultatene av psykososiale terapier.

Konvertering kompulsiv til regulert tilbakeslag

Ved å bruke farmakoterapier for å lette misbrukernes evne til å involvere mer deklarative, er beslutningsprosesser i tilbakefall kritisk for å redusere kompulsiv tilbakefall. Som beskrevet ovenfor, blir overgangen til tilbakefall som en vane basert på ubevisst arbeidsminne-kretsløp, et tap av prefrontal regulering. Med noen stoffer av misbruk er dette manifestert av kognitive underskudd i funksjoner relatert til oppmerksomhet, impulsivitet og evnen til å endre atferd basert på ny informasjon. Basert på disse funnene, ville farmakologisk normalisering eller motvirkning av nevroloplastikk produsert i PFC for å regulere striatal vane-kretser virke en verdifull tilnærming. Som beskrevet ovenfor, innebærer de molekylære endringene en tilsynelatende nedgradering av biologisk belønning gjennom redusert dopaminoverføring, og forsterket prefrontal til accumbens glutamat-overføring for å drive fremover narkotikasøkende. Dermed er legemidler som endrer dopaminoverføring, glutamatoverføring eller GABA-overføring potensielle kandidater. Videre er GABA-projeksjonen fra NA colocalized med en rekke neuropeptider (McGinty, 2007), og disse peptidene, så vel som andre i corticolimibic, er også kandidater for medisinutvikling.

dopaminergika

Dopaminoverføring gjennomgår differensielle forandringer avhengig av reseptor-subtypen. Dermed er det en reduksjon i D2-reseptorsignalering (Volkow et al, 2004), en potensiell økning i D1-signalering (Kalivas et al, 2005), og en markert høyde i D3-reseptorer som et resultat av varige økninger i BDNF (Neisewander et al, 2004). Dette gjør det vanskelig å forutsi hvordan du best kan målrette dopaminoverføring. Imidlertid er det gode prekliniske data som støtter bruk av D3-antagonister for å hemme narkotikasøkende (Xi et al, 2006).

Glutamatergics

Basert på nevroloplasticiteten som er skissert ovenfor, vil blokkering av synaptisk glutamat assosiert med medikamentsøking synes å være en utmerket tilnærming til å redusere motivasjonen til tilbakefall. Imidlertid er det ikke mulig å bruke full antagonister av ionotrope glutamatreceptorer på grunn av uakseptable bivirkninger. Følgelig fremkommer en rekke farmakologiske mekanismer for modulering i stedet for å blokkere glutamatoverføring. Noen av disse forbindelsene har allerede inngått kliniske studier og viser beskjeden effekt. For eksempel har acamprosat og topiramat svake virkninger som AMPA-reseptorantagonister (Myrick og Anton, 2004; Cubells, 2006). Topiramat har blitt rapportert å redusere tilbakefall hos kokainavhengige (Kampman et al, 2004). Også, modafinil og N-acetylcystein som virker for å øke ekstracellulært glutamat og derved stimulere mGluR-indusert inhibering av synaptisk glutamatfrigivelse, har vist effekt i henhold til kokain-tilbakefall eller cue-indusert begjær (henholdsvisDackis et al, 2005; LaRowe et al, 2007). Tre uavhengige laboratorier har rapportert (Dackis, 2004; Malcolm et al, 2006; Hart et al, 2007) at modafinil reduserer kokainen høyt muligens ved å øke ekstracellulær glutamat og aktiverende inhibitorisk mGluR som beskrevet ovenfor. Videre, i prekliniske modeller, har mGluR2 / 3 agonister blitt vist å hemme narkotikasøkende (Baptista et al, 2004; Peters og Kalivas, 2006).

GABAergics

Prækliniske modeller av kokain og heroin viser at redusert GABA-frigivelse til VP ved NA afferenter er assosiert med narkotikasøkende (Caille og Parsons, 2004; Tang et al, 2005). Støtte for viktigheten av denne tilpasningen, legemidler som fremmer GABA-overføring, har vist løfte i prekliniske og kliniske studier, vigabatrin (inhibitor av GABA transferase), gabapentin (uklar mekanisme) og baclofen (GABAb agonist). Leseren er referert til nylig oversikt over bruk av GABAergics i behandling av narkotikamisbruk (O'Brien, 2005; Vocci og Ling, 2005).

Peptidergics

Mange neuropeptider er colocalized med GABA i projeksjonen fra NA, inkludert neurotensin, substans P, dynorfin og CART (CARTMcGinty, 2007). Selv om vår kunnskap om hvordan disse peptidene bidrar eller ikke til å regulere medikamentsøkende mediert av accumbens til pallidumprojeksjon, er relativt dårlig, har det blitt vist at blokkering av enkefalinreceptorer i VP forhindrer kokainsøkende i dyremodeller (Tang et al, 2005), en effekt som kanskje bidrar til bruk av naltrexon i etanolavhengighet (Vocci og Ling, 2005).

Konklusjoner

Selv om det har vært viktige framskritt i vår forståelse av nevroloplasticiteten som ligger til grund for utviklingen av avhengighet og den varige sårbarheten for tilbakefall, er vi i et veldig spennende stadium for å kunne anvende denne nye kunnskapen til å behandle rusmisbrukere. Selv om vi har noen etablerte farmakologiske kandidater for å regulere nevrotransmisjon mellom nevroner i kretsene vist å være viktige, er det vanskelig å manipulere nevroloplastisiteten produsert i intracellulær signalering som er så kritisk for avhengighet. Ved å bruke denne nye informasjonen ventes utviklingen av forbindelser selektive for målrettede proteiner i signalveiene, og enda viktigere, betyr å levere forbindelsene. Ikke desto mindre peker de nevnte former for nevroloplastisitet på vei mot fremtidige terapier som vil bli tilgjengelige ettersom leveringsteknologien utvikler seg.

Merknader

FORMIDLING

Dr. O'Brien har tjent som konsulent de siste tre årene til Alkermes, Cephalon, Forest og McNeil Laboratories. Dr. Kalivas har ingenting å avsløre.

Referanser

1. Altar CA, Cai N, Bliven T, Juhasz M, Conner JM, Acheson AL et al (1997). Anterogradtransport av hjerneavledet nevrotrofisk faktor og dens rolle i hjernen. Natur 389: 856–860. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
2. APA (1987). Diagnostisk og statistisk håndbok for psykiske lidelser. Tredje utgave, revidert (DSM III-R). I: American Psychiatric Association: Washington, DC.
3. Baker DA, McFarland K, Lake RW, Shen H, Tang XC, Toda S et al (2003). Nevroadaptasjoner i utveksling av cystin-glutamat ligger til grunn for tilbakefall av kokain. Nat Neurosci 6: 743–749. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
4. Baptista MA, Martin-Fardon R, Weiss F (2004). Foretrukne effekter av metabotropisk glutamat 2 / 3 reseptoragonist LY379268 på betinget gjeninnstilling vs primær forsterkning: sammenligning mellom kokain og en kraftig konvensjonell forsterkning. J Neurosci 24: 4723–4727. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
5. Barnes TD, Kubota Y, Hu D, Jin DZ, Graybiel AM (2005). Aktiviteten til striatale nevroner gjenspeiler dynamisk koding og omkoding av prosedyreminner. Natur 437: 1158–1161. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
6. Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ et al (2002). CREB-aktivitet i skallet til nucleus accumbens kontrollerer gating av atferdsmessige reaksjoner på emosjonelle stimuli. Proc Natl Acad Sci USA 99: 11435–11440. | Artikkel | PubMed | ChemPort |
7. Benavides DR, Bibb JA (2004). Rollen til Cdk5 i narkotikamisbruk og plastisitet. Ann NY Acad Sci 1025: 335–344. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
8. Berglind W, Se R, Fuchs R, Branham R, Whitfield T, Miller S et al (2007). En BDNF-infusjon i den mediale prefrontale cortexen undertrykker kokain-oppførsel. Eur J Neurosci 26: 757-766. Demonstrasjon at transynaptisk frigjøring av BDNF kan lette medisinsk søking. | Artikkel | PubMed |
9. Berke JD, Hyman SE (2000). Avhengighet, dopamin og de molekylære mekanismene i minnet. Neuron 25: 515–532. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
10. Berridge K, Robinson T (1998). Hva er dopaminens rolle i belønning: hedonisk innvirkning, belønningslæring eller insentiv oppmerksomhet? Brain Res Rev 28: 309–369. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
11. Blanpied TA, Ehlers MD (2004). Mikroanatomi av dendritiske pigger: nye prinsipper for synaptisk patologi i psykiatrisk og nevrologisk sykdom. Biolpsykiatri 55: 1121–1127. | Artikkel | PubMed | ISI |
12. Blumer J, Lanier SM (2003). Tilbehørsproteiner for G-proteinsignalsystemer: aktivatorer av G-proteinsignalering og andre ikke-reseptorproteiner som påvirker aktiveringstilstanden til G-proteiner. Reseptorkanaler 9: 195–204. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
13. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A (2006). Orexin A i VTA er kritisk for induksjon av synaptisk plastisitet og atferdssensibilisering for kokain. Neuron 49: 589–601. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
14. Boudreau AC, Wolf ME (2005). Atferdssensibilisering mot kokain er assosiert med økt AMPA-reseptoroverflateekspresjon i kjernen. J Neurosci 25: 9144–9151. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
15. Bowers MS, McFarland K, Lake RW, Peterson YK, Lapish CC, Gregory ML et al (2004). Aktivator av G-protein signalering 3: en portvokter av kokain sensibilisering og narkotikasøk. Neuron 42: 269–281. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
16. Bramham CR, Messaoudi E (2005). BDNF-funksjon i synaptisk plastisitet hos voksne: den synaptiske konsolideringshypotesen. Prog Neurobiol 76: 99–125. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
17. Caille S, Parsons LH (2004). Intravenøs heroin selvadministrasjon reduserer GABA utstrømning i ventral pallidum: an in vivo mikrodialysestudie hos rotter. Eur J Neurosci 20: 593–596. | Artikkel | PubMed | ISI |
18. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J (2003). En rolle for prefrontal cortex i stress- og kokainindusert gjeninnføring av kokainsøk hos rotter. Psykofarmakologi (Berl) 168: 66–74. | Artikkel | PubMed | ChemPort |
19. Kardinal RN, Everitt BJ (2004). Nevrale og psykologiske mekanismer som ligger til grunn for appetittlæring: lenker til narkotikamisbruk. Curr Opin Neurobiol 14: 156–162. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
20. Carlezon WA, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N et al (1998). Regulering av kokainbelønning av CREB. Vitenskap 282: 2272–2274. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
21. Centonze D, Siracusano A, Calabresi P, Bernardi G (2005). Fjerne patogene minner: en nevrobiologi av psykoterapi. Mol Neurobiol 32: 123–132. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
22. Cha XY, Pierce RC, Kalivas PW, Mackler SA (1997). NAC-1, et mRNA fra rottehjerne, økes i nucleus accumbens tre uker etter kronisk kokain-selvadministrasjon. J Neurosci 17: 6864–6871. | PubMed | ISI | ChemPort |
23. Charlton ME, Sweetnam PM, Fitzgerald LW, Terwilliger RZ, Nestler EJ, Duman RS (1997). Kronisk etanoladministrasjon regulerer uttrykket av GABA_A reseptor ₁ og ₅ underenheter i det ventrale tegmentale området og hippocampus. J Neurochem 68: 121–127. | PubMed | ISI | ChemPort |
24. Chefer VI, Moron JA, Hope B, Rea W, Shippenberg TS (2000). Kappa-opioid reseptoraktivering forhindrer endringer i mesokortisk dopamin-neurotransmisjon som oppstår under avholdenhet fra kokain. Nevrovitenskap 101: 619–627. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
25. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgeral J, Reivich M, O'Brien CP (1999). Limbisk aktivering under cue-indusert kokainbehov. Am J Psychiatry 156: 11–18. | PubMed | ISI | ChemPort |
26. Childress AR, Wang Z, Li Z, Erman R, Hole A, MacDouball M et al (2007). Brainsubstrater for cue-indusert kokainbehov (GO!) Og det syndinering (STOP) som avslørt av maskinskriverens læring. College på problemer med Drug Dependence Annual Meeting, Quebec City (abstrakt).
27. Choi KH, Whisler K, Graham DL, Self DW (2006). Antisense-indusert reduksjon i nucleus accumbens syklisk AMP responselement bindende protein demper kokainforsterkning. Nevrovitenskap 137: 373–383. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
28. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW (2003). Striatal celletypespesifikk overuttrykk av DeltaFosB forbedrer incitamentet for kokain. J Nevrovitenskap 23: 2488–2493. | ISI | ChemPort |
29. Cornish J, Kalivas P (2000). Glutamatoverføring i nucleus accumbens formidler tilbakefall i kokainavhengighet. J Neurosci 20 (RC89): 81–85. | PubMed | ISI | ChemPort |
30. Cubells JF (2006). Topiramat for kokainavhengighet. Curr Psychiatry Rep 8: 130–131. | Artikkel | PubMed |
31. Dackis CA (2004). Nylige fremskritt innen farmakoterapi av kokainavhengighet. Curr Psychiatry Rep 6: 323–331. | Artikkel | PubMed |
32. Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP (2005). En dobbeltblind, placebokontrollert studie av modafinil for kokainavhengighet. Nevropsykofarmakologi 30: 205–211. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
33. Davis WM, Smith SG (1974). Naloxon bruk for å eliminere opiat-søker oppførsel: behov for utryddelse av betinget forsterkning. Biolpsykiatri 9: 181–189. | PubMed | ISI | ChemPort |
34. Daws LC, Callaghan PD, Moron JA, Kahlig KM, Shippenberg TS, Javitch JA et al (2002). Kokain øker dopaminopptaket og celleoverflateekspresjon av dopamintransportører. Biochem Biophys Res Commun 290: 1545–1550. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
35. Deutch AY, Roth RH (1990). Determinantene for stressindusert aktivering av det prefrontale kortikale dopaminsystemet. Prog Brain Res 85: 357–393. | PubMed |
36. Di Ciano P, Everitt BJ (2001). Dissosierbare effekter av antagonisme av NMDA og AMPA / KA reseptorer i kjernen accumbens kjerne og skall på kokain-søker oppførsel. Nevropsykofarmakologi 25: 341–360. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
37. Dong Y, Nasif FJ, Tsui JJ, Ju WY, Cooper DC, Hu XT et al (2005). Kokainindusert plastisitet av indre membranegenskaper i prefrontal cortex pyramidale nevroner: tilpasninger i kaliumstrømmer. J Neurosci 25: 936–940. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
38. Dunais JB, McGinty JF (1994). Akutt og kronisk kokainadministrasjon endrer forskjellig striatal opioid og nukleær transkripsjonsfaktor mRNA. Synaps 18: 35–45. | Artikkel | PubMed | ChemPort |
39. El-Ghundi M, O'Dowd BF, George SR (2007). Innsikt i rollen som dopamin i læring og hukommelse. Rev Neurosci (i pressen).
40. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y (2006). Mot en modell av tilbakefall av legemidler: en vurdering av gyldigheten av gjeninnføringsprosedyren. Psykofarmakologi (Berl) 189: 1–16. | Artikkel | PubMed | ChemPort |
41. Everitt BJ, Robbins TW (2005). Nevrale systemer for forsterkning av narkotikamisbruk: fra handlinger til vaner til tvang. Nat Neurosci 8: 1481-1489. Første klare artikulasjon av overgangen fra prefrontal glutamat til cortico-striatal glutamat som narkotiske overganger fra regulert til kompulsiv tilbakefall. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
42. Filip M, Faron-Gorecka A, Kusmider M, Golda A, Frankowska M, Dziedzicka-Wasylewska M (2006). Endringer i BDNF og trkB mRNA etter akutt eller sensibiliserende kokainbehandling og tilbaketrekning. Brain Res 1071: 218–225. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
43. Franklin TR, Acton PD, Maldjian JA, Grey JD, Croft JR, Dackis CA et al (2002). Redusert konsentrasjon av grå materie i de insulære, orbitofrontale, cingulære og temporale kortikene hos kokainpasienter. Biolpsykiatri 51: 134–142. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
44. Fuchs RA, Branham RK, Se RE (2006). Ulike neurale substrater medierer kokain som søker etter avholdenhet vs utryddelse trening: en kritisk rolle for de dorsolaterale caudate-putamen. J Neurosci 26: 3584-3588. Kritisk demonstrasjon at utryddelse trening pålegger en mer beriket krets inn i tilbakefallet til narkotikasøkende. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
45. Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ et al (2000). Cue-indusert kokainbehov: nevroanatomisk spesifisitet for narkotikabrukere og narkotikastimuli. Am J Psychiatry 157: 1789–1798. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
46. Goldstein RA, Volkow ND (2002). Narkotikamisbruk og dets underliggende nevrobiologiske grunnlag: bevis for nevroavbildning for involvering av frontal cortex. Am J Psychiatry 159: 1642–1652. | Artikkel | PubMed | ISI |
47. Gonzales RA, Weiss F (1998). Undertrykkelse av etanolforsterket oppførsel av naltrexon med demping av den etanolinduserte økningen i dialysatdopaminnivåer i nucleus accumbens. J Nevrovitenskap 18: 10663–10671. | ISI | ChemPort |
48. Graham DI, Edwards S, Bachtell RK, DiLeone RJ, Rios M, Self DW (2007). Dynamisk BDNF-aktivitet i kjernen med kokainbruk øker selvadministrasjon og tilbakefall. Nat Neuroscience 10: 1029–1037. | Artikkel | ChemPort |
49. Grimm JW, Lu L, Hayashi T, Hope BT, Su TP, Shaham Y (2003). Tidsavhengig økning i hjerneavledede neurotrofiske faktor proteinnivåer i det mesolimbiske dopaminsystemet etter uttak fra kokain: implikasjoner for inkubasjon av kokainbehov. J Neurosci 23: 742–747. | PubMed | ISI | ChemPort |
50. Guillin O, Diaz J, Carroll P, Griffon N, Schwartz JC, Sokoloff P (2001). BDNF kontrollerer dopamin D3 reseptoruttrykk og utløser atferdssensibilisering. Natur 411: 86–89. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
51. Hart CL, Haney M, Vosburg SK, Rubin E, Foltin RW (2007). Røkt kokain selvadministrasjon reduseres av Modafinil. Neuropsykofarmakologi (forhåndsinnlegg, 13 juni 2007).
52. Horger BA, Iyasere CA, Berhow MT, Messer CJ, Nestler EJ, Taylor JR (1999). Forbedring av lokomotorisk aktivitet og betinget belønning til kokain av hjerneavledet nevrotrofisk faktor. J Neurosci 19: 4110–4122. | PubMed | ISI | ChemPort |
53. Hurd YL, Herkenham M (1993). Molekylære endringer i neostriatum hos menneskelige kokainavhengige. Synaps 13: 357–369. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
54. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Nevrale mekanismer for avhengighet: rollen som belønningsrelatert læring og minne. Annu Rev Neurosci 29: 565–598. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
55. Jay TM (2003). Dopamin: et potensielt substrat for synaptisk plastisitet og minnemekanismer. Prog Neurobiol 69: 375–390. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
56. Jedynak JP, Uslaner JM, Esteban JA, Robinson TE (2007). Metamfetaminindusert strukturell plastisitet i dorsal striatum. Eur J Neurosci 25: 847–853. | Artikkel | PubMed | ISI |
57. Jentsch K, Taylor J (1999). Impulsivitet som følge av frontostriatal dysfunksjon ved narkotikamisbruk: implikasjoner for kontroll av atferd av belønningsrelaterte stimuli. Psychopharmacol 146: 373–390. | Artikkel | ISI |
58. Jin SH, Blendy JA, Thomas SA (2005). Syklisk AMP-responselement-bindende protein er nødvendig for normal mors oppførsel. Nevrovitenskap 133: 647–655. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
59. Jones S, Bonci A (2005). Synaptisk plastisitet og narkotikamisbruk. Curr Opin Pharmacol 5: 20-25. Denne vurderingen oppsummerer VTA-rollen i overgangen mellom kort og langvarig nevrolisitet. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
60. Kalivas PW, Hu XT (2006). Spennende hemming i psykostimulerende avhengighet. Trender Neurosci 29: 610–616. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
61. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J (2005). Uhåndterlig motivasjon i avhengighet: en patologi i overføring av prefrontal-accumbens glutamat. Neuron 45: 647–650. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
62. Kalivas PW, Volkow ND (2005). Det nevrale grunnlaget for avhengighet: en patologi av motivasjon og valg. Am J Psychiatry 162: 1403–1413. | Artikkel | PubMed | ISI |
63. Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG, Dakis C, Sparkman T, Weigley C et al (2004). En pilotforsøk med topiramat for behandling av kokainavhengighet. Narkotikaalkohol avhenger 75: 233–240. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
64. Kasai H, Matsuzaki M, Noguchi J, Yasumatsu N, Nakahara H (2003). Struktur-stabilitet-funksjon forhold til dendrittiske pigger. Trender Neurosci 26: 360–368. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
65. Kelley AE (2004). Minne og avhengighet: felles nevrale kretser og molekylære mekanismer. Neuron 44: 161-179. Svært tydelig påstand om overlapping mellom normal motivert læring og utvikling av avhengighet. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
66. Kelz MB, Chen J, Carlezon Jr WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM et al (1999). Uttrykk av transkripsjonsfaktoren deltaFosB i hjernen styrer følsomheten for kokain. Natur 401: 272–276. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
67. Kolb B, Pellis S, Robinson TE (2004). Plastisitet og funksjoner i orbital frontal cortex. Brain Cogn 55: 104–115. | Artikkel | PubMed | ISI |
68. Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Kokainopplevelse styrer toveis synaptisk plastisitet i kjernen. J Neurosci 27: 7921–7928. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
69. LaLumiere R, Kalivas P (2006). Belønning og rusmidler. I: Kesner R, Martinez J (eds). Neurobiologi av minne og læring, 2nd edn. Academic Press: New York. pp 459-483.
70. LaRowe S, Myrick H, Hedden S, Stroud Z, Mardikian P, Saladin M et al (2007). Kokain ønskes redusert med N-acetylcystein. Am J Psychiatry 164: 1115–1117. | Artikkel | PubMed |
71. Laviolette SR, van der Kooy D (2004). Nevrobiologien til nikotinavhengighet: bygge bro over gapet fra molekyler til atferd. Nat Rev Neurosci 5: 55–65. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
72. Le Foll B, Diaz J, Sokoloff P (2005). En enkelt kokaineksponering øker BDNF- og D3-reseptoruttrykk: implikasjoner for medisinering. Nevroport 16: 175–178. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
73. Lippman J, Dunaevsky A (2005). Dendritisk ryggradsmorfogenese og plastisitet. J Neurobiol 64: 47–57. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
74. Lisman J (2003). Actins handlinger i LTP-indusert synapsvekst. Neuron 38: 361–362. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
75. Lu L, Dempsey J, Liu SY, Bossert JM, Shaham Y (2004b). En enkelt infusjon av hjerneavledet nevrotrofisk faktor i det ventrale tegmentale området induserer langvarig potensering av kokain som søker etter tilbaketrekning. J Neurosci 24: 1604–1611. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
76. Lu L, Grimm JW, Håper BT, Shaham Y (2004a). Inkubasjon av kokainbehov etter uttak: En gjennomgang av prekliniske data. Neurofarmakologi 47 (Suppl 1): 214-226. Fin oversikt over betydningen av nevroplasticitet som utvikler seg under avholdenhet og de adferdsmessige konsekvensene av progressiv plastisitet. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
77. Lu L, Grimm JW, Shaham Y, Hope BT (2003). Molekylære nevroadaptasjoner i buksene og det ventrale tegmentale området i løpet av de første 90 dagene med tvungen avholdenhet fra kokain selvadministrasjon hos rotter. J Neurochem 85: 1604–1613. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
78. Mackler SA, Korutla L, Cha XY, Koebbe MJ, Fournier KM, Bowers MS et al (2000). NAC-1 er et POZ / BTB-protein i hjernen som kan forhindre kokainindusert sensibilisering hos rotte. J Neurosci 20: 6210–6217. | PubMed | ISI | ChemPort |
79. Malcolm R, Swayngim K, Donovan JL, DeVane CL, Elkashef A, Chiang N et al (2006). Modafinil og kokaininteraksjoner. Am J Narkotikamisbruk 32: 577–587. | Artikkel | PubMed | ISI |
80. Mangiavacchi S, Wolf ME (2004). D1-dopaminreseptorstimulering øker hastigheten av AMPA-reseptorinnføring på overflaten av dyrkede kjerner som gir neuroner gjennom en vei avhengig av proteinkinase A. J Neurochem 88: 1261–1271. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
81. Mansvelder HD, McGehee DS (2000). Langsiktig potensering av eksitatoriske innganger til hjernebelønningsområder av nikotin. Neuron 27: 349–357. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
82. Martin M, Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A (2006). Selvadministrasjon av kokain avskaffer selektivt LTD i kjernen av nucleus accumbens. Nat Neurosci 9: 868–869. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
83. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A et al (2007). Amfetaminindusert dopaminfrigjøring er tydelig avstumpet i kokainavhengighet og forutsi valget om selvadministrering av kokain. Am J Psychiatry 164: 622–629. | Artikkel | PubMed | ISI |
84. Matus A (2005). Vekst av dendrittiske pigger: en fortsettende historie. Curr Opin Neurobiol 15: 67–72. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
85. McBean GJ (2002). Cerebral cystineopptak: en fortelling om to transportører. Trender Pharmacol Sci 23: 299–302. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
86. McClung CA, Nestler EJ (2003). Regulering av genuttrykk og kokainbelønning av CREB og DeltaFosB. Nat Neurosci 6: 1208–1215. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
87. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW (2004). Limbisk og motorisk kretsløp som ligger til grunn for fotstøt-indusert gjeninnføring av kokain-søker oppførsel. J Neurosci 24: 1551–1560. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
88. McFarland K, Kalivas PW (2001). Kretsløpet som formidler kokainindusert gjeninnføring av stoffsøkende oppførsel. J Neurosci 21: 8655–8663. | PubMed | ISI | ChemPort |
89. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW (2003). Prefrontal glutamatfrigjøring i kjernen av nucleus accumbens formidler kokainindusert gjeninnføring av stoffsøkende oppførsel. J Neurosci 23: 3531–3537. | PubMed | ISI | ChemPort |
90. McGinty JF (2007). Samlokalisering av GABA med andre nevroaktive stoffer i basalganglier. Prog Brain Res 160: 273–284. | PubMed | ChemPort |
91. Meng Y, Zhang Y, Tregoubov V, Janus C, Cruz L, Jackson M et al (2002). Unormal ryggradsmorfologi og forbedret LTP i LIMK-1 knockout-mus. Neuron 35: 121–133. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
92. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK (2005). Cystin / glutamatutveksling regulerer metabotropisk glutamatreseptor presynaptisk hemming av eksitatorisk overføring og sårbarhet for kokain. J Neurosci 25: 6389–6393. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
93. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM (1996). Endringer på nettverksnivå i ekspresjon av induserbare fos-jun-proteiner i striatum under kronisk kokainbehandling og uttak. Neuron 17: 147–156. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
94. Myrick H, Anton R (2004). Nylige fremskritt innen farmakoterapi av alkoholisme. Curr Psychiatry Rep 6: 332–338. | Artikkel | PubMed |
95. Nader K, van der Kooy D (1997). Deprivation state bytter de nevrobiologiske substratene som formidler opiatbelønning i det ventrale tegmentale området. J Neurosci 17: 383–390. | PubMed | ISI | ChemPort |
96. Nader MA, Czoty PW (2005). PET-bildebehandling av dopamin D2-reseptorer i ape-modeller av kokainmissbruk: genetisk predisposisjon vs miljømodulering. Am J Psychiatry 162: 1473–1482. | Artikkel | PubMed | ISI |
97. Neisewander JL, Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Weber SM, Coffey GP, Joyce JN (2004). Økninger i dopamin D3-reseptorbinding hos rotter som mottar en kokainutfordring på forskjellige tidspunkter etter kokainens selvadministrasjon: implikasjoner for kokainsøkende oppførsel. Nevropsykofarmakologi 29: 1479–1487. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
98. Nestler E (2001). Molekylært grunnlag for langsiktig plastisitet som ligger til grunn for avhengighet. Nature Rev 2: 119–128. | Artikkel | ISI | ChemPort |
99. Nestler EJ (2005). Er det en vanlig molekylær bane for avhengighet? Nat Neurosci 8: 1445-1449. Utmerket oversikt over molekylær plastisitet produsert av vanedannende stoffer, med fokus på å identifisere plastisitet som generaliserer mellom rusmidler. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
100. Nestler EJ, Barrot M, Self DW (2001). DeltaFosB: en vedvarende molekylær bryter for avhengighet. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042–11046. | Artikkel | PubMed | ChemPort |
101. Nicola SM, Surmeier J, Malenka RC (2000). Dopaminerg modulering av neuronal eksitabilitet i striatum og nucleus accumbens. Annu Rev Neurosci 23: 185–215. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
102. Nogueira L, Kalivas PW, Lavin A (2006). Langvarige nevroadaptasjoner produsert ved tilbaketrekning fra gjentatt kokainbehandling: rolle dopaminerge reseptorer i modulering av kortikal excitabilitet. J Neurosci 26: 12308–12313. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
103. Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P (2003). Kokainindusert spredning av dendrittiske pigger i nucleus accumbens er avhengig av aktiviteten til cyklinavhengig kinase-5. Nevrovitenskap 116: 19–22. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
104. O'Brien CP (1975). Eksperimentell analyse av kondisjonsfaktorer i human narkotisk avhengighet. Pharmacol Rev 27: 533-543. | PubMed | ChemPort |
105. O'Brien CP (2003). Forskning fremskritt i forståelse og behandling av avhengighet. Am J Addict 12 (Suppl 2): ​​S36 – S47. | PubMed | ISI |
106. O'Brien CP (2005). Antikraverende medisiner for forebygging av tilbakefall: en mulig ny klasse med psykoaktive medisiner. Am J Psychiatry 162: 1423–1431. | Artikkel | PubMed | ISI |
107. O'Brien CP, Brady JP, Wells B (1977). Kondisjonert narkotisk tilbaketrekking hos jumans. Vitenskap 195: 1000–1002. | Artikkel | PubMed | ChemPort |
108. O'Brien CP, Volkow N, Li TK (2006). Hva er i et ord? Avhengighet vs avhengighet i DSM-V. Am J Psychiatry 163: 764–765. | Artikkel | PubMed | ISI |
109. Pandey SC, Roy A, Zhang H, Xu T (2004). Delvis sletting av cAMP-responselementbindende proteingen fremmer atferd som drikker alkohol. J Neurosci 24: 5022–5030. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
110. Peters J, Kalivas PW (2006). Gruppe II metabotropisk glutamatreseptoragonist, LY379268, hemmer både kokain- og matsøkende oppførsel hos rotter. Psykofarmakologi (Berl) 186: 143–149. | Artikkel | PubMed | ChemPort |
111. Pierce RC, Kalivas PW (1997). En kretsmodell for uttrykk for atferdssensibilisering for amfetaminlignende psykostimulanter. Brain ResRev 25: 192–216. | Artikkel | ChemPort |
112. Pierce RC, Kumaresan V (2006). Det mesolimbiske dopaminsystemet: den endelige fellesveien for den forsterkende effekten av misbruksdroger? Neurosci Biobehav Rev 30: 215–238. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
113. Pu L, Liu QS, Poo MM (2006). BDNF-avhengig synaptisk sensibilisering i dopaminneuroner i hjernen etter kokainuttak. Nat Neurosci 9: 605–607. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
114. Rao A, Craig AM (2000). Signalering mellom aktincytoskjelettet og den postsynaptiske tettheten av dendrittiske pigger. Hippocampus 10: 527–541. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
115. Richards DA, Mateos JM, Hugel S, de Paola V, Caroni P, Gahwiler BH et al (2005). Glutamat induserer rask dannelse av ryggradshode fremspring i hippocampus skive kulturer. Proc Natl Acad Sci USA 102: 6166–6171. | Artikkel | PubMed | ChemPort |
116. Rilling J, Gutman D, Zeh T, Pagnoni G, Berns G, Kilts C (2002). Et nevralt grunnlag for sosialt samarbeid. Neuron 35: 395–405. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
117. Robinson TE, Kolb B (1999). Morfin endrer strukturen til nevroner i nucleus accumbens og neocortex hos rotter. Synaps 33: 160–162. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
118. Robinson TE, Kolb B (2004). Strukturell plastisitet forbundet med eksponering for rusmidler. Neurofarmakologi 47 (Suppl 1): 33-46. Enestående oversikt over endringene i ryggradens tetthet knyttet til kronisk bruk av vanedannende stoffer. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
119. Schultz W (1998). Forutsigende belønningssignal fra dopaminneuroner Am J Physiol 80: 1–27. | ChemPort |
120. Schultz W (2004). Nevral koding av grunnleggende belønningsbetingelser for dyreinnlæringsteori, spillteori, mikroøkonomi og atferdsøkologi. Curr Opin Neurobiol 14: 139–147. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
121. Se RE (2002). Nevrale substrater av betinget tilbakefall til stoffsøkende oppførsel. Pharmacol Biochem Behav 71: 517–529. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
122. Seiden LS, Sabol KE, Ricuarte GA (1993). Amfetamin: effekter på katekolaminsystemer og atferd. Annu Rev Pharmacol Toxicol 33: 639–677. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
123. Sierra-Mercado Jr D, Corcoran KA, Lebron-Milad K, Quirk GJ (2006). Inaktivering av ventromedial prefrontal cortex reduserer uttrykk for betinget frykt og svekker påfølgende tilbakekalling av utryddelse. Eur J Neurosci 24: 1751–1758. | Artikkel | PubMed | ISI |
124. Soosairajah J, Maiti S, Wiggan O, Sarmiere P, Moussi N, Sarcevic B et al (2005). Samspillet mellom komponentene i et nytt LIM kinase-slingshot fosfatase kompleks regulerer cofilin. EMBO J 24: 473–486. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
125. Steward O, Worley PF (2001). En mobilmekanisme for å målrette nysyntetiserte mRNAer til synaptiske steder på dendritter. Proc Natl Acad Sci USA 98: 7062–7068. | Artikkel | PubMed | ChemPort |
126. Sun W, Rebec GV (2005). Rollen til prefrontal cortex D1-lignende og D2-lignende reseptorer i kokain-søker oppførsel hos rotter. Psykofarmakologi (Berl) 177: 315–323. | Artikkel | PubMed | ChemPort |
127. Sun X, Zhao Y, Wolf ME (2005). Dopaminreseptorstimulering modulerer AMPA-reseptorsynaptisk innsetting i prefrontale cortexneuroner. J Neurosci 25: 7342–7351. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
128. Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Whisler K, Simmons D et al (2003). Utryddelsesinducert oppregulering i AMPA-reseptorer reduserer kokainsøkende oppførsel. Natur 421: 70-75. Gjennombruddsstudie som viser at utryddelse er en aktiv læringsprosess som gir endringer i prefrontal til accumbens glutamatergisk overføring. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
129. Szumlinski KK, Abernathy KE, Oleson EB, Klugmann M, Lominac KD, He DY et al (2006). Homer-isoformer regulerer kokainindusert nevroplastisitet differensielt. Nevropsykofarmakologi 31: 768–777. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
130. Tang XC, McFarland K, Cagle S, Kalivas PW (2005). Kokainindusert gjeninnsetting krever endogen stimulering av mu-opioidreseptorer i ventral pallidum. J Neurosci 25: 4512–4520. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
131. Toda S, Shen HW, Peters J, Cagle S, Kalivas PW (2006). Kokain øker aktinsyklusen: effekter i gjenopprettelsesmodellen for stoffssøking. J Neurosci 26: 1579-1587. Papir som beskriver rollen av økt aktinsyklus i regulering av eksitatorisk overføring i avhengighet. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
132. Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon Jr WA (2006). Hjernebelønning regulert av AMPA-reseptor-underenheter i nucleus accumbens shell. J Neurosci 26: 11665–11669. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
133. Trantham H, Szumlinski K, McFarland K, Kalivas P, Lavin A (2002). Gjentatt kokainadministrasjon endrer de elektrofysiologiske egenskapene til prefrontale kortikale nevroner. Nevrovitenskap 113: 749. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
134. Vocci F, Ling W (2005). Medisinutvikling: suksesser og utfordringer. Pharmacol Ther 108: 94-108. Enestående oversikt over den nåværende statusen til mange potensielle behandlinger for avhengighet. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
135. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM (2004). Dopamin i narkotikamisbruk og avhengighet: resultater fra bildestudier og behandlingsimplikasjoner. Mol Psykiatri 9: 557-569. Denne artikkelen beskriver den bemerkelsesverdige reduksjonen i dopaminoverføring i striatum som følger med avhengighet av en rekke misbruksmedisiner. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
136. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, Gatley SJ et al (2002). Brain DA D2-reseptorer forutsier forsterkende effekter av stimulanter hos mennesker: replikasjonsstudie. Synaps 46: 79–82. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
137. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding YS et al (2005). Aktivering av orbital og medial prefrontal cortex av metylfenidat i kokainavhengige forsøkspersoner, men ikke i kontroller: relevans for avhengighet. J Neurosci 25: 3932–3939. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
138. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR et al (2006). Kokain-signaler og dopamin i dorsal striatum: mekanisme for trang til kokainavhengighet. J Nevrovitenskap 26: 6583–6588. | Artikkel | ISI | ChemPort |
139. Volpicelli JR, Watson NT, King AC, Sherman CE, O'Brien CP (1995). Effekt av naltrexon på alkohol 'høy' hos alkoholikere. Am J Psychiatry 152: 613–615. | PubMed | ISI | ChemPort |
140. Walters CL, Cleck JN, Kuo YC, Blendy JA (2005). Mu-opioidreseptor og CREB-aktivering kreves for nikotinbelønning. Neuron 46: 933–943. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
141. Wilson SJ, Sayette MA, Fiez JA (2004). Prefrontal respons på narkotika signaler: en nevrokognitiv analyse. Nat Neurosci 7: 211–214. | Artikkel | PubMed | ISI |
142. Wise RA (2004). Dopamin, læring og motivasjon. Nat Neuro Rev 5: 483–494. | Artikkel | ChemPort |
143. Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ (2004). Psykomotoriske sentralstimulerende midler og neuronal plastisitet. Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 61–79. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
144. Xi ZX, Newman AH, Gilbert JG, Pak AC, Peng XQ, Ashby Jr CR et al (2006). Den nye dopamin D3-reseptorantagonisten NGB 2904 hemmer kokainens givende effekter og kokainindusert gjeninnføring av stoffsøkende oppførsel hos rotter. Nevropsykofarmakologi 31: 1393–1405. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
145. Xi ZX, Ramamoorthy S, Baker DA, Shen H, Samuvel DJ, Kalivas PW (2002). Modulering av gruppe II metabotropisk glutamatreseptor signalisering av kronisk kokain. J Pharmacol Exp Ther 303: 608–615. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
146. Yao L, McFarland K, Fan P, Jiang Z, Inoue Y, Diamond I (2005). Aktivator av G-protein signalering 3 regulerer opiataktivering av proteinkinase A signalisering og tilbakefall av heroinsøkende atferd. Proc Natl Acad Sci USA 102: 8746–8751. | Artikkel | PubMed | ChemPort |
147. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB et al (2006). En viktig rolle for DeltaFosB i nucleus accumbens i morfin handling. Nat Neuroscience 9: 205–211. | Artikkel | ISI | ChemPort |
148. Zhang XF, Hu XT, White FJ (1998). Hele-celleplastisitet ved kokainuttak: reduserte natriumstrømmer i nucleus accumbens neurons. J Neurosci 18: 488–498. | PubMed | ISI | ChemPort |