Eur J Neurosci. 2019 Apr 9. dva: 10.1111 / ejn.14418.
Kawa AB1, Valenta AC2, Kennedy RT2, Robinson TE1.
abstraktné
Časový model užívania drog (farmakokinetika) má hlboký vplyv na schopnosť samo podávaného kokaínu vyvolať návykové správanie u hlodavcov a zmeniť mozog. Na ďalšie riešenie tohto problému sme porovnávali účinky samoobsluhy kokaínu s dlhodobým prístupom (LgA), ktorý sa vo veľkej miere používa na modelovanie prechodu na závislosť, s intermitentným prístupom (Intmitentent Access - IntA), o ktorom sa predpokladá, že lepšie odráža model užívania drog. u ľudí, o schopnosti jedinej samoinjikovanej injekcie kokaínu zvýšiť prebytok dopamínu (DA) v jadre nucleus accumbens (pomocou in vivo mikrodialýzy) a vyvolať správanie podobné závislosti. Skúsenosti s IntA boli pri vytváraní návykových návykov efektívnejšie ako LgA - zvýšenie motivácie pre kokaín závislé od skúseností s drogami hodnotené pomocou ekonomických behaviorálnych postupov a opätovné vyvolanie vyvolané podnetom - napriek oveľa menšej celkovej spotrebe drog, V dialyzáte neboli zistené žiadne rozdiely v skupinách v bazálnych hladinách DA, ale jedna intravenózna injekcia kokaínu podávaná samostatne sa zvýšila [DA] v jadre nucleus accumbens vo väčšej miere u potkanov s predchádzajúcou skúsenosťou s podávaním IntA ako u pacientov s LgA alebo obmedzený prístup (LimA) skúsenosti, a posledné dve skupiny sa nelíši. Vysoká motivácia kokaínu bola navyše spojená s vysokou odpoveďou [DA], IntA, ale nie LgA, produkovala tak stimuláciu, ako aj senzibilizáciu DA. To je v súlade s predstavou, že hyper-responzívny dopaminergný systém môže prispieť k prechodu z náhodných vzorcov užívania drog na problematické vzorce, ktoré definujú závislosť. Tento článok je chránený autorskými právami. Všetky práva vyhradené.
KĽÚČOVÉ SLOVÁ: závislosť; kokaín; dopamínu; prerušovaný prístup; senzibilizácie
PMID: 30968487
DOI: 10.1111 / ejn.14418
DISKUSIA
Účelom tejto štúdie bolo porovnať schopnosť dlhodobého užívania kokaínu pri dlhodobom užívaní LgA a IntA spôsobovať správanie závislé od závislosti (vo vzťahu k ShA) a ako to ovplyvnilo schopnosť samo podávaného kokaínu zmeniť hladiny extracelulárneho DA v krvi. nucleus accumbens jadro in vivo. Hlavné zistenia boli: 1. Ako sa očakávalo, výsledkom LgA bola oveľa väčšia celková spotreba kokaínu ako IntA. 2. IntA aj LgA spôsobili eskaláciu príjmu s rastúcou skúsenosťou so samosprávou. 3. IntA (ale nie LgA) má zvýšenú motiváciu pre kokaín, čo je indikované poklesom α a zvýšením PMax. 4. Potkany IntA vykazovali väčšie navodenie kokaínového vyhľadávača vyvolaného cue ako potkany LgA. 5. Skúsenosti s LgA (ale nie IntA) zvýšili uprednostňovanú hladinu príjmu kokaínu, keď nebolo potrebné žiadne úsilie (Q0). 6. Neboli zistené žiadne rozdiely v skupinách v bazálnych hladinách DA u dialyzátu, ale jedna intravenózna intravenózna injekcia kokaínu zvýšila DA v jadre nucleus accumbens vo väčšej miere u potkanov s predchádzajúcimi skúsenosťami s podávaním IntA ako u pacientov s LgA alebo ShA skúsenosťou, a posledné dve skupiny sa nelíšili. 7. Vo všetkých skupinách bola vysoká motivácia kokaínu spojená s väčšou DA reakciou. 8. V koncentráciách dialyzátu glutamátu, GABA, ACh, DOPAC alebo HVA neboli žiadne rozdiely v skupinách, hoci kokaín vo vyššej miere zvýšil 3-MT u potkanov IntA ako u ShA alebo LgA potkanov, čo je v súlade s účinkami na DA.Skúsenosti s IntA boli účinnejšie pri vytváraní návyku ako LgA skúsenosť
Od svojho zavedenia v roku 1998 (Ahmed & Koob, 1998) sa postup LgA široko prijíma na modelovanie prechodu na závislosť od kokaínu u potkanov, pretože sa považoval za obzvlášť efektívny pri vytváraní množstva návykových návykov v porovnaní s ShA. (prehľad pozri, Ahmed, 2012; Edwards a Koob 2013). Vo svojom príspevku z roku 1998 Ahmed a Koob uviedli, že LgA, nie však ShA, viedol k eskalácii príjmu. Od tej doby sa tiež uvádza, že v porovnaní s ShA sú potkany so skúsenosťami s LgA viac motivované vyhľadávať kokaín (Paterson & Markou, 2003; Wee et al., 2008), užívanie väčšieho množstva kokaínu oproti nepriaznivým následkom (Xue et al.2012; Bentzley et al., 2014; pozri tiež Vanderschuren a Everitt, 2004) a ukazujú väčšie znovuzískanie správania zameraného na kokaín po vyhynutí (Mantsch et al., 2004, 2008; Ahmed & Cador, 2006; Kippin et al., 2006). Ako ukazuje výňatok citovaný v úvode od Ahmeda (2012), bolo navrhnuté, že kritický faktor nevyhnutný pre vznik eskalácie a iného správania podobného závislosti je čiastka spotrebovanej drogy. Ako uviedli Edwards a Koob (2013), „nadmerné vystavenie sa drogám pravdepodobne zostáva nenahraditeľným prvkom, ktorý poháňa rozvoj závislosti“. Tu uvedené zistenia však pridávajú k rastúcej literatúre, ktorá naznačuje, že to tak nie je.
Samospráva IntA vedie k oveľa nižšej celkovej spotrebe kokaínu ako LgA. Ako však bolo uvedené, IntA tiež produkovala eskaláciu príjmu a bola účinnejšia ako LgA pri zvyšovaní motivácie kokaínu a pri vytváraní návratu kokaínového správania vyvolaného cue. Tieto zistenia sú v súlade s mnohými nedávnymi štúdiami, ktoré tiež uvádzajú, že IntA vyvoláva eskaláciu príjmu, zvýšenú motiváciu pre kokaín, pokračujúce hľadanie kokaínu v súvislosti s nepriaznivým dôsledkom, pokračujúce hľadanie kokaínu, keď nie je k dispozícii, a väčšie počty. indukované obnovenie (Zimmer et al.2012; Kawa et al., 2016; Allain & Samaha, 2018; Allain et al.2018; james et al., 2018; Kawa & Robinson, 2018; Spevák et al., 2018). Súhrnne tieto štúdie preukázali, že spotreba veľkého množstva kokaínu spojeného s LgA nie je potrebná na rozvoj správania podobného závislosti a iné farmakokinetické faktory sa zdajú byť dôležitejšie (Allain et al., 2015). Zlyhanie skúsenosti LgA zvýšiť motiváciu kokaínu v tejto štúdii nie je v súlade s niekoľkými predchádzajúcimi štúdiami, pri ktorých sa použili buď rovnaké ekonomické ukazovatele správania.
Skúsenosti s IntA boli účinnejšie pri vytváraní návyku ako LgAskúsenosť
Od svojho zavedenia v roku 1998 (Ahmed & Koob, 1998) sa postup LgA široko prijíma na modelovanie prechodu na závislosť od kokaínu u potkanov, pretože sa považoval za obzvlášť efektívny pri vytváraní množstva návykových návykov v porovnaní s ShA. (prehľad pozri, Ahmed, 2012; Edwards a Koob 2013). Vo svojom príspevku z roku 1998 Ahmed a Koob uviedli, že LgA, nie však ShA, viedol k eskalácii príjmu. Od tej doby sa tiež uvádza, že v porovnaní s ShA sú potkany so skúsenosťami s LgA viac motivované vyhľadávať kokaín (Paterson & Markou, 2003; Wee et al., 2008), užívanie väčšieho množstva kokaínu oproti nepriaznivým následkom (Xue et al.2012; Bentzley et al., 2014; pozri tiež Vanderschuren a Everitt, 2004) a ukazujú väčšie znovuzískanie správania zameraného na kokaín po vyhynutí (Mantsch et al., 2004, 2008; Ahmed & Cador, 2006; Kippin et al., 2006). Ako ukazuje výňatok citovaný v úvode od Ahmeda (2012), bolo navrhnuté, že kritický faktor nevyhnutný pre vznik eskalácie a iného správania podobného závislosti je čiastka spotrebovanej drogy. Ako uviedli Edwards a Koob (2013), „nadmerné vystavenie sa drogám pravdepodobne zostáva nenahraditeľným prvkom, ktorý poháňa rozvoj závislosti“. Tu uvedené zistenia však pridávajú k rastúcej literatúre, ktorá naznačuje, že to tak nie je.
Samospráva IntA vedie k oveľa nižšej celkovej spotrebe kokaínu ako LgA. Ako však bolo uvedené, IntA tiež produkovala eskaláciu príjmu a bola účinnejšia ako LgA pri zvyšovaní motivácie kokaínu a pri vytváraní návratu kokaínového správania vyvolaného cue. Tieto zistenia sú v súlade s mnohými nedávnymi štúdiami, ktoré tiež uvádzajú, že IntA vyvoláva eskaláciu príjmu, zvýšenú motiváciu pre kokaín, pokračujúce hľadanie kokaínu v súvislosti s nepriaznivým dôsledkom, pokračujúce hľadanie kokaínu, keď nie je k dispozícii, a väčšie počty. indukované obnovenie (Zimmer et al.2012; Kawa et al., 2016; Allain & Samaha, 2018; Allain et al.2018; james et al., 2018; Kawa & Robinson, 2018; Spevák et al., 2018).
Súhrnne tieto štúdie preukázali, že spotreba veľkého množstva kokaínu spojeného s LgA nie je potrebná na rozvoj správania podobného závislosti a iné farmakokinetické faktory sa zdajú byť dôležitejšie (Allain et al., 2015). Zlyhanie skúsenosti LgA zvýšiť motiváciu pre kokaín v tejto štúdii nie je v súlade s niekoľkými predchádzajúcimi štúdiami používajúcimi buď rovnaké užívanie ekonomických ukazovateľov správania, ktoré sa môžu eskalovať s LgA aj IntA, ale z veľmi odlišných dôvodov - z dôvodu tolerancie k želanému účinku kokaínu v liečbe. prípad LgA a senzibilizácia v prípade IntA (Kawa et al., 2016; Kawa & Robinson, 2018). Samozrejme tu bola použitá predstava, že konzumné a motivačné aspekty správania sú psychologicky (a neurobiologicky) oddeliteľné (Zimmer et al.2012; Bentzley et al., 2014) alebo testy Progressive Ratio (PR) (Paterson & Markou, 2003; Wee et al., 2008). Účinky LgA hlásené v týchto štúdiách sa však často hodnotili len v jedinom časovom bode a v porovnaní so ShA a nezahŕňali do porovnania subjektov. V štúdiách, ktoré merali, ako motivácia zmenený s rastúcou skúsenosťou LgA (Bentzley et al., 2014) boli účinky mierne v porovnaní so zmenami, ktoré nastanú po IntA. Naše zistenia sú v súlade s ďalšími správami, že skúsenosti s LgA nezvyšujú motiváciu pre kokaín, čo sa hodnotilo buď behaviorálnymi ekonomickými metrikami (Oleson & Roberts, 2009), alebo PR testami (Liu et al.2005; Quadros & Miczek, 2009; Willuhn et al.Doplnkové 2014). Okrem toho sa uvádza, že zmeny v motivácii vyvolané skúsenosťou s LgA sú veľmi prechodné, trvajú len niekoľko dní po poslednom samopodávke (Bentzley et al.2014; james et al., 2018), zatiaľ čo zvýšená motivácia vyvolaná skúsenosťami s IntA je dlhotrvajúca - stále zjavná po 50 dňoch abstinencie (James et al., 2018). Súhrnne, dôkazy o tom, že LgA zvyšuje motiváciu kokaínu, sú trochu zmiešané, zatiaľ čo IntA tak urobila.
Keď sa nechá samoaplikovať kokaín pri nízkych harmonogramoch posilnenia s fixným pomerom (FR), potkany všeobecne titrujú svoju reakciu, aby dosiahli preferovanú mozgovú koncentráciu kokaínu, ktorú bránia v širokom rozmedzí dávok (Gerber & Wise, 1989; Ahmed & Koob, 1999; Lynch & Carroll, 2001). Túto preferovanú úroveň spotreby tu vyčíslila metrika Q0 - preferovaná úroveň spotreby pri nulových nákladoch. Q0 pravdepodobne predstavuje hladinu kokaínu v mozgu, ktorá produkuje určitý optimálny požadovaný účinok, takže ani viac ani menej kokaínu nie je lepšie. Niektorí označovali Q0 ako „hedonickú nastavenú hodnotu“ (Bentzley et al., 2013), aj keď „bod vyrovnania“ môže byť vhodnejší (pozri Berridge, 2004). Samozrejme nie je možné vedieť, či Q0 skutočne odráža subjektívne hedonické účinky na hlodavce. Skúsenosti s LgA napriek tomu zvyšujú preferovanú hladinu konzumácie kokaínu, čo naznačuje zvyšovanie príjmu (Ahmed & Koob, 1998) a zvýšenie Q0, ako je tu uvedené a ďalšie (Oleson & Roberts, 2009; Bentzley et al.2014; james et al., 2018). Súčasné výsledky preto naznačujú, že skúsenosti s LgA vytvárajú toleranciu voči akémukoľvek požadovanému účinku kokaínu, ktorý je chránený zvyšovaním ceny, bez akejkoľvek zmeny motivácie pre kokaín. Naproti tomu IntA zvyšuje motiváciu pre kokaín bez akejkoľvek zmeny v požadovaných účinkoch kokaínu. Aj keď je to veľmi špekulatívne, môže to odrážať disociáciu medzi kokaínom „chcieť“ a „páčiť sa“ (Robinson & Berridge, 1993; Berridge & Robinson, 2016). Tiež naznačuje, že kokaín bol navrhovaný často (napr. Nicola & Deadwyler, 2000; Sharpe & Samson, 2001; Oleson. et al.2011; Guillem et al., 2014).
Ani LgA ani IntA nezažili zmenený bazálny dopamín
Pokles bazálnych hladín DA bol hlásený, keď sa testovanie uskutočnilo krátko po ukončení liečby vysokými dávkami a / alebo vysokými dávkami kokaínu (Mateo). et al.2005; Ferris et al., 2011). V tejto štúdii však ani skúsenosti LgA ani IntA nemali žiadny vplyv na bazálnu DA v dialyzáte. Tiež sme zahrnuli 13C6 dopamín do aCSF, čo nám umožnilo vypočítať extrakčnú frakciu pre každú vzorku, a teda presnejšie odhadnúť bazálnu DA. V extrakčnej frakcii neboli žiadne skupinové rozdiely, čím sa podporil náš záver, že ani LgA ani IntA nezmenili bazálny DA (relatívne k ShA). Tento výsledok je v súlade s inými správami, že skúsenosti s LgA nemenia východiskové koncentrácie DA v dialyzáte v porovnaní s potkanmi ShA (Ahmed et al., 2003) alebo naivných potkanov (Calipari) et al., 2014). Okrem toho východiskové hladiny DA nekorelujú s niektorým z našich meraní správania závislého od závislosti v súlade s inými štúdiami (Hurd et al.1989; Ahmed et al., 2003).
IntA, ale nie LgA, senzibilizuje pretok dopamínu vyvolaný kokaínom
Štúdie neurobiologických dôsledkov skúseností s IntA boli veľmi málo a všetky dostupné ex vivo Opatrenia. Najrelevantnejšie pre túto štúdiu sú správy Calipari et al. (2013, 2015), že skúsenosť s IntA senzitizuje stimulované uvoľňovanie DA z jadra nucleus accumbens v rezoch tkanív, v porovnaní s naivnými potkanmi alebo potkanmi s históriou ShA, a tiež zvyšuje schopnosť kokaínu inhibovať príjem DA. Hlavným účelom tohto pokusu bolo stanoviť, či je podobná senzibilizácia DA neurotransmisie prítomná v bdelých, chovaných potkanoch. Po dlhodobom užívaní IntA jedna infúzia kokaínu podávaná samostatne, podávaná v neprítomnosti kokaínového tága, viedla k väčšiemu zvýšeniu extracelulárnej DA v jadre accumbens ako po skúsenostiach s LgA alebo ShA a tieto dve skupiny sa nelíšili. Okrem toho, rozsah odpovede DA predpovedal motiváciu pre kokaín, ako bolo hodnotené množstvom opatrení, vrátane PMax, α a hľadania kokaínu v deň mikrodialýzy. Okrem toho DA odpoveď na kokaín bola najvyššia u potkanov, ktoré spĺňali väčšinu kritérií závislosti. Tieto zistenia dokazujú, že IntA, kokaínový vlastný postup podávania, ktorý je zvlášť účinný pri vytváraní stimulačnej senzibilizácie a správania závislého od závislosti, tiež senzibilizuje dopaminergnú odpoveď na kokaín. Nakoniec sa tiež uvádza, že IntA je obzvlášť účinný pri produkcii radu ďalších neurobiologických účinkov súvisiacich s rozvojom správania podobného závislosti, vrátane dysregulácie funkcie receptora mGluR2 / 3 (Allain et al., 2017), zvýšené hladiny BDNF (Gueye et al.A 2018) a zvýšenú aktivitu v neurónoch orexínu / hypokretínu (James et al., 2018).
Na rozdiel od dopaminergnej senzibilizácie spôsobenej skúsenosťami s IntA, existuje množstvo správ, že LgA robí opak - znižuje funkciu DA, v porovnaní so ShA. Napríklad po LgA alebo iných postupoch s kokaínom s vysokou dávkou je schopnosť kokaínu inhibovať príjem DA, alebo elektrická stimulácia evokujúca uvoľňovanie DA z jadra accumbens, znížená v tkanivových rezoch, ako je to v prípade kokaínu vyvolaného DA prebytku meraného pomocou mikrodialýza in vivo (Ferris et al.2011; Calipari et al.2013, 2014; Siciliano et al., 2016). Preto sa môže zdať prekvapujúce, že v tejto štúdii sa jedna samodávková IV injekcia kokaínu zvýšila v rovnakom rozsahu u potkanov so skúsenosťami s LgA alebo ShA - to znamená, že neexistoval dôkaz o tolerancii. Nie je jasné, čo je príčinou tohto rozporu - napr. ex vivo vs. in vivo opatrenia, experimentálne podávaná IP kokaínová expozícia vs. samodávková IV injekcia, meracia technika alebo iné metodické rozdiely. Súčasné výsledky sú však v súlade s ďalšou štúdiou účinkov LgA na DA meraných mikrodialýzou in vivo, Ahmed (2003) uvádza, že v porovnaní so ShA LgA neznižuje DA reakciu v nucleus accumbens ani na experimentálne podávané IV injekcie kokaínu, ani na kokaínové samopodávanie. Zdá sa teda, že skúsenosť s LgA neznižuje konzistentne aktivitu DA. Treba tiež poznamenať, že účinky sa môžu značne líšiť v závislosti od toho, ako dlho po testovaní samovoľných potkanov sa testuje (napr. Ferrario et al.2005; Siciliano et al., 2016). Okrem toho Willuhn a kol. (2014) uviedli, že veľkosť fázovej DA odpovede pozorovanej po nosepoke, ktorá dodala kokaín, sa postupne znižovala s rastúcim LgA skúsenosťou, ako sa meralo pomocou cyklickej voltametrie s rýchlym skenovaním. Táto fázová DA reakcia však dosiahla vrchol 5 sek po nosepoke, ktorý je príliš skoro na to, aby odrážal farmakologické účinky kokaínu (Stuber et al.2005; Aragona et al.2008), a preto nemusia byť relevantné pre vyššie uvedené štúdie.
Jednu hodinu po injekcii kokaínu bola prezentovaná tága, ktorá bola spojená s kokaínom, a očakávalo sa, že uvidíme podmienenú odpoveď DA. Ale táta kokaínu nemala žiadny účinok v žiadnej skupine, na žiadne neurochemické meranie. Nie je jasné, prečo tomu tak bolo, pretože tábor mal určite motivačné vlastnosti, ako to naznačuje test obnovenia cue. Ak by však existovala len veľmi krátka (sekundová) a relatívne malá odozva, nemusí byť detegovateľná počas periódy odberu vzoriek 3 min. A na štúdium účinkov IntA na takéto podmienené reakcie môžu byť potrebné ďalšie techniky.
Bolo navrhnuté, že závislosť je charakterizovaná a hypodopaminergný, anhedonický stav a nutkavá motivácia hľadať a brať kokaín sa odvíjajú od túžby prekonať tento nedostatok DA (Dackis a Gold, 1985; Koob a Le Moal, 1997, 2001; Blum et al.2015; Volkow et al., 2016). Správy, že skúsenosť so samoobsluhou LgA kokaínu znižuje funkciu DA, boli interpretované ako podpora pre tento pohľad, najmä vzhľadom na to, že LgA bola považovaná za najlepší model zmien v mozgu a správaní, ktoré viedli k prechodu od náhodných vzorcov užívania drog k eskalovanému užívaniu. charakterizuje závislosť. Ako je však uvedené vyššie, dôkaz, že LgA produkuje hypodopaminergný stav, je nejednoznačný, pretože je dôkazom toho, že zvyšuje motiváciu pre kokaín. Okrem toho štúdie využívajúce novo vyvinutú samosprávnu procedúru IntA podporujú inú teóriu. Postup IntA bol pôvodne vyvinutý, pretože sa predpokladá, že lepšie modeluje prerušované vzorce užívania kokaínu u ľudí, najmä počas prechodu na závislosť (Zimmer et al.2012; Allain et al., 2015). V súčasnosti existuje značný dôkaz, že IntA produkuje stimulačnú senzibilizáciu a je efektívnejší ako LgA pri vytváraní návykovosti (Kawa et al.2016; Allain et al., 2017, 2018; Allain & Samaha, 2018; James et al., 2018; Kawa & Robinson, 2018). Aj keď sú dôkazy obmedzené a je potrebné vykonať viac práce, dostupné dôkazy naznačujú, že skúsenosti s IntA tiež senzibilizujú funkciu DA (Calipari et al.2013, 2015), vrátane schopnosti kokaínu zvýšiť extracelulárny DA in vivo, ako je tu uvedené.
Na záver, štúdie využívajúce postup IntA sú viac konzistentné s názorom, že patologická motivácia hľadať a užívať kokaín v závislosti je prinajmenšom čiastočne spôsobená hyper-responzívny dopaminergný stav, konzistentný s motivačno-senzibilizačným pohľadom na závislosť (Robinson & Berridge, 1993; Berridge & Robinson, 2016). Syndróm tak zložitý ako závislosť samozrejme nebude redukovateľný na zmeny v jednom systéme neurotransmiterov alebo dokonca v jednom psychologickom procese a ešte sa uvidí, aké ďalšie neuropsychologické funkcie sú zážitkom IntA zmenené (napr. Allain et al.2017; Gueye et al.2018; james et al., 2018). Napriek tomu rastúce dôkazy o význame farmakokinetických faktorov pri podpore rozvoja závislosti naznačujú, že je potrebné, aby sa v predklinických modeloch závislosti viac zohľadňovali (Allain et al., 2015).
;
