Ako sa váš kôra rastie? (2011)

abstraktné

úvod

Od príchodu in vivo Štrukturálne neuroimaging, anatómia kôry dostal pod obzvlášť intenzívne preskúmanie, s kortikálny objem (CV) je hlavným morfometrický index záujmu. Prierezové štúdie spočiatku stanovili pevné vzťahy medzi CV a faktormi, ako sú vek, pohlavie, kognitívne schopnosti a choroba (Mechelli a kol., 2005). Pozdĺžne štúdie, ktoré sú schopné priamo merať anatomickú zmenu, ukázali, že (i) normálny vývoj CV sleduje krivočiaru „invertovanú U“ trajektóriu (Giedd a kol., 1999), a (ii) v tomto kontexte je variácia CV v ktoromkoľvek jednom okamihu často horším ukazovateľom zrenia mozgu, sexuálneho dimorfizmu a patológie než variácia v tom, ako sa CV mení v čase (Giedd a Rapoport, 2010). Popri týchto pokrokoch sa však viaceré línie dôkazov zblížili, aby preukázali, že CV je veľmi „kompozitným“ meradlom kortikálnej anatómie, ktorá integruje (a tým potenciálne zatemňuje informácie o niekoľkých biologicky odlišných morfometrických vlastnostiach mozgu).

Kortikálny objem je určený dvoma rôznymi rozmermi kortikálnej vrstvy - povrchovou plochou (SA) a kortikálnou hrúbkou (CT). Povrchová plocha je zase tvorená oblasťou exponovaného kortikálneho povrchu alebo „oblasti konvexného trupu“ (CHA) a oblasťou kôry skrytou v sulkoch. Stupeň sulfatácie možno kvantifikovať výpočtom „indexu gyrifikácie“ (GI) - pomeru medzi celkovým SA a CHA (Van Essen a Drury, 1997). Ako CV (Schmitt a kol., 2007) a zmena životopisu (Brans a kol., 2008), tieto rôzne neuroanatomické fenotypy, ktoré spolu určujú CV, sú veľmi dedičné (Panizzon a kol., 2009; Rogers a kol., 2010). Avšak rôzne determinanty CV zachytávajú odlišný evolučný (Rakic, 1995), genetické (Panizzon a kol., 2009; Raznahan a kol., 2010b) a bunkové (Chenn a Walsh, 2002) procesy, ktoré sú všetky spojené do jedného opatrenia životopisu. Napríklad chorobné stavy (Raznahan a kol., 2010a), spoločné genetické varianty (Joyner a kol., 2009) a environmentálne úpravy (Park HJ, 2009) môžu mať rôzne dôsledky pre rôzne čiastkové komponenty CV.

Napriek tomu, že CHA, GI, SA a CT majú vždy jedinečné biologické informácie, dlhodobo sa skúmalo len CT (Shaw a spol., 2008). Z toho vyplýva len málo informácií o tom, ako zmeny v CHA, GI, SA a CT interagujú v čase, aby vytvárali typický vývoj CV (Giedd a kol., 1999), alebo rozdiely vo vývoji CV medzi skupinami definovanými podľa pohlavia alebo stavu choroby (\ tGiedd a Rapoport, 2010). Prierezové pokusy o rozdelenie vývoja CV spôsobili nekonzistentné výsledky (Salat a kol., 2004; Ostby a kol., 2009).

Ak zmeny v CT a SA (a v rámci SA - CHA a GI) prispievajú k zmenám CV, ktoré sa líšia v závislosti od vývojového štádia a pohlavia, potom sa frakčná zmena CV stane rozhodujúcim krokom k lepšiemu pochopeniu biologického základu kortikálneho vývoja v zdraví a choroba (Geschwind a Konopka, 2009). Preto sme použili najväčšiu známu pozdĺžnu databázu typického vývoja mozgu, aby sme charakterizovali referenčné maturačné trajektórie pre rôzne mozgové vlastnosti, ktoré definujú CV, a určili, či zmeny v týchto vlastnostiach mozgu prispievajú k CV spôsobom, ktorý sa líši vekom a pohlavím.

Materiály a metódy

Zahrnuli sme celkovo 1274 magnetické rezonančné zobrazovanie mozgových skenov, prevzaté zo zdravých samíc 647 (319 ľudí / 607 skenov) a mužov (328 ľudí / 667 skenov) vo veku 3 a 30 rokov [Charakteristiky účastníkov sú zhrnuté v Tabuľka 1]. Všetky skeny sMRI boli vážené obrazy T-1 so súvislými axiálnymi rezmi 1.5 mm a koronárnymi rezmi 2.0mm, ktoré boli získané na rovnakom skeneri 1.5-T General Electric (Milwaukee, WI) Signa pomocou 3D skresleného gradientu vyvolaného echo sekvenciou. Každý sken bol spracovaný s použitím dobre validovanej a plne automatizovanej techniky na analýzu MRI (Im a kol., 2008), ktorý odhaduje celkový CV a vytvára 3-rozmernú rekonštrukciu spletitého kortikálneho listu, z ktorého sú odvodené štyri metriky; stredná hodnota CT pre približne 80,0000 body (vrcholy) na kortikálnom povrchu; celkový SA; celkový CHA; a GI.

 

Tabuľka 1

Charakteristika účastníkov

Použili sme zmiešané modely (Pinheiro a DM, 2000) odhadnúť fixné účinky veku, pohlavia a interakcií medzi týmito výrazmi pre každú mieru. Vnorené termíny náhodných účinkov modelované v rámci rodiny a v rámci závislostí osôb od pozorovaní. Teda (pomocou príkladu rastu kubickej CT s vekom) bola CT pre k-tý časový bod i-tej rodiny i-tej rodiny modelovaná ako:

CT_IJK = Intercept + d_i +d_ij + ß₁(pohlavie) + ß₂(vek) + ß₃(Vek²) + ß₄(Vek³) ß₅(pohlavie * vek) + ß₆(Pohlavie * vek²) + ß₇(Pohlavie * vek³) + e_IJK

Pre každý morfometrický index záujmu sa najprv použil F-test na určenie, či kubický, kvadratický alebo lineárny rastový model najlepšie vyhovuje údajom. Potom sa použil test pravdepodobnostného pomeru, aby sa určilo, či model zahŕňajúci interakcie medzi vekovými podmienkami a pohlavím predpovedal podstatne viac rozptylu v meranom meradle v porovnaní s jednoduchším modelom zahŕňajúcim iba vekové termíny a hlavný účinok pohlavia (tj ak rast bol v závislosti od pohlavia). krivka „tvar“ pre merané meradlo bola významne rozdielna medzi mužmi a ženami). Kedykoľvek sa významné rozdiely medzi pohlaviami nenachádzali v tvare rastovej trajektórie, druhý test pravdepodobnosti sa použil na určenie, či model vrátane veku a hlavného účinku pohlavia predpovedal podstatne viac rozptylu v meranom záujmovom pomere v porovnaní s mierou, ktorá je v porovnaní s predchádzajúcim rokom. model, vrátane samotných vekových pojmov (tj ak sa „výška“ rastovej krivky významne líšila medzi mužmi a ženami pre merané úrokové miery). Všetky modely boli spracované s použitím „stredne stredných“ vekových podmienok tak, že koeficient pohlavia by sa vzťahoval skôr na hlavný vplyv pohlavia na priemerný vek (13.11 rokov) ako na vek nula. Pre tie morfometrické indexy, ktoré sa riadili nelineárnymi vývojovými trajektóriami, sa „vek na vrchole“ určil pomocou riešenia derivácie prvého rádu rovnice rastovej trajektórie, ktorá bola definovaná pre tento morfometrický index pomocou zmiešaného modelovania.

Aby sme mohli kvantifikovať relatívny príspevok zmeny CT a SA k zmene CV a zmeny GI a CHA na zmenu SA, konvertovali sme rastové trajektórie pre každé opatrenie na ročné percentuálne zmeny. Ak je kortex považovaný za list, CV je produktom CT a SA. Vzhľadom na to je percentuálna zmena CV súčtom percentuálnych zmien v CT a SA. Podobne, keďže SA je produktom CHA a GI, percentuálna zmena SA je súčtom percentuálnych zmien CHA a GI. Tieto vzťahy možno využiť na kvantifikáciu relatívneho príspevku zmien v CT, SA, CHA a GI k zmenám v CV.

výsledky

Prvým zmapovaním zmeny CV s vekom u mužov a žien [Fig1], naše skoršie zistenia sme zopakovali v menšej vzorke (Lenroot a kol., 2007) že; CV nasleduje kubickú trajektóriu obráteného U (F_2,629 = 64.7, p <0.0001), ktorá vrcholí v neskorom detstve / ranom dospievaní a potom klesá so znižujúcou sa rýchlosťou pred stabilizáciou v 3^rd desaťročie života; absolútny CV je väčší u mužov ako u žien (t = 14, p <0.00005); a CV trajektórie sú sexuálne dimorfné [pomer pravdepodobnosti (LR) = 18, p = 0.0002], vrcholiace neskôr u mužov (9.3 roka) ako u žien (8 rokov). Dva determinanty CV - CT a SA– sledujú tiež kubickú trajektóriu obráteného U (F_2,629= 12.8, p <0.0001 a F_2,629= 66.8, p <0.0001), ktorá vrcholí skôr u CT ako u SA u oboch pohlaví. Trajektorické tvary a vrcholové hodnoty pri dosiahnutí veku sú pre SA sexuálne dimorfné (rozdiel v trajektórii: LR = 32.9, p <0.0001 / vrchol = 9.7 roka u mužov oproti 8.1 roku u žien), ale nie CT (LR = 0.45, p = 0.8 / vrchol = 8.6 rokov muži oproti 8.4 roka ženy). Dva determinanty SA - CHA a GI - tiež sledujú kubické trajektórie obráteného U [CHA (F_2,629= 26.2, p <0.0001), GI (F._2,629= 28.9, p <0.0001)]. Dráhové tvary boli sexuálne dimorfné pre CHA (LR = 27.4, p <0.0001) aj pre GI (LR = 11.1, p = 0.01). Oblasť konvexného trupu sa od veku 3 rokov výrazne zvyšuje u oboch pohlaví, vrchol však dosahuje oveľa neskôr u mužov (15.2 rokov) ako u žien (11.8 rokov). Naproti tomu špičkové hodnoty GI sa vyskytujú na dolnej hranici nášho vekového rozpätia u oboch pohlaví a potom ustavične klesajú. CHA (t = 15.7, p <0.00005) aj GI (t = 4.8, p <0.00005) sú väčšie u mužov ako u žien. Počas skúmaného vekového rozsahu sa odhadované priemerné trajektórie skupín u mužov a žien nepretínajú pri CV, CT, SA, CHA alebo GI.

 

Obrázok 1

Vývojové trajektórie pre kortikálny objem a každú z jeho podzložiek u mužov a žien

S cieľom lepšie ilustrovať prínos CT a SA k zmene CV a zmeny CHA a GI na SA sme vyčíslili ročnú percentuálnu zmenu pre každé z týchto opatrení oproti veku [Obrázok 2]. Obrázok 2a poukazuje na to, že zatiaľ čo rýchla expanzia CV počas detstva je rovnako ovplyvnená zmenami v CT a SA u žien, približne 2 / 3 zmeny CV u mužov je započítaná SA. V celom skúmanom vekovom rozpätí tiež vznikajú rozdiely medzi pohlaviami pri zmene CV v dôsledku pohlavných rozdielov v tom, ako sa SA skôr ako CT mení s vekom. Pretože tempo CT dozrievania sa medzi pohlaviami mierne líši, rýchlejší a trvalejší nárast SA u mužov (nasledovaný pomalšou stratou SA) sa premieta do oneskoreného píku CV v porovnaní so ženami (po ktorom nasleduje pomalšia strata CV). Obrázok 2b ukazuje, že faktory ovplyvňujúce tento pohlavný rozdiel v zrení SA sa líšia s vekom. Pohlavné rozdiely v rýchlosti expanzie SA počas detstva sú rovnako prispievané k pohlavným rozdielom v CHA a GI maturácii, ale v priebehu času sa pohlavné rozdiely v zrení GI stávajú menšou zložkou pohlavných rozdielov v zmene SA. Takže okrem veku 12.9 (keď konverzie GI zmien u mužov a žien sa zbiehajú), CHA takmer úplne zohľadňuje rozdiely medzi pohlaviami v zmene SA. U obidvoch pohlaví však strata CHA predstavuje menší zlomok straty neskorého adolescentného SA ako zníženie GI.

 

Obrázok 2

a) Percentuálna zmena kortikálneho objemu (CV), hrúbky (CT) a povrchovej plochy (SA) vynesená proti veku pre mužov a ženy: Relatívny príspevok CT a SA k CV zvýšeniu v detstve je pohlavne dimorfný. Rozdiely medzi pohlaviami v zmene hlasitosti pomocou ...

Diskusia

Naša štúdia po prvýkrát ukazuje, ako vznikajú maturačné zmeny a sexuálne dimorfizmy CV prostredníctvom komplexného hrania niekoľkých odlišných aspektov kortikálnej anatómie. „Nie všetky zmeny CV sú rovnaké“, pretože zmena CV je tak odlišne zložená zo zmien v CT, CHA a GI, v závislosti od uvažovanej pohlavia a vývojovej fázy. Poznanie týchto disociácií umožňuje nové zúženie hľadania tých genetických a environmentálnych faktorov, ktoré sú základom normatívnych a patologických zmien v kortikálnom vývoji. Napríklad štúdie pohlavne dimorfnej anatómie mozgu u zdravých ľudí sa len nedávno presunuli z prierezového porovnania objemových meraní, aby sa viac zamerali na rozdiely medzi pohlaviami v tempe volumetrického dozrievania mozgu (Lenroot a kol., 2007). Teraz sme ukázali, že sexuálny dimorfizmus v dynamike zrenia CV je sám o sebe veľmi vznikajúcou vlastnosťou vývojových pohlavných rozdielov v CHA (ktorá sa mení s radiálnou veľkosťou mozgu) namiesto stupňa kortikálneho skladania (indexovaného GI) alebo CT. Špecificky, pohlavné rozdiely v zmene CV s vekom sú vo veľkej miere ovplyvnené oneskoreným maximom a pomalším následným poklesom CHA u mužov v porovnaní so ženami. Okrem toho, keďže sa nám nepodarilo nájsť významné rozdiely medzi pohlaviami v tempe celkovej priemernej zmeny CT, naša štúdia naznačuje, že iné, nekorikálne determinanty radiálnej veľkosti mozgu musia byť základom pre sexuálne dimorfné CHA a vývoj CV. Kľúčovými ďalšími krokmi v rozpade pohlavných rozdielov v tempe zmeny CV budú teda (i) pozdĺžne skúmať, ako sa radiálne rozmery tkanivovej hmoty, ktoré sú základom kortikálneho plášťa, menia s vekom, a (ii) potom určovať, ako sú rozdiely medzi pohlaviami v populácii. táto radiálna maturácia vzniká z vývojových zmien objemu cerebrálnej bielej hmoty, subkortikálnej šedej hmoty a mozgovomiechového moku.

Naše výsledky majú tiež významný vplyv na budúce štúdie atypického vývoja mozgu. Napríklad je dobre známe, že muži sú vo väčšej miere ohrození autizmom u detí ako ženy a že vznik ochorenia v ranom detstve je silne spojený s nadmerným rastom CV (Raznahan a Bolton, 2008). Naša frakcionácia CV dozrievania teraz ukazuje, ako by tieto dva základné aspekty fenotypu ASD mohli byť súčasne započítané novou (ale testovateľnou) hypotézou, že rizikové faktory ASD pôsobia vykoľajením SA (skôr ako CT). Obrázok 2a ilustruje, prečo by sa malo očakávať, že aberantné zrenie SA bude mať maximálny vplyv na vývoj CV počas raného detstva a skôr na mužov ako na ženy. Takéto postrehy predstavujú v biologickej štúdii vysoko dedičné stavy neurologického vývoja, ako je autizmus, zle vedené potreby, keďže genetické vplyvy na CT a SA sú známe tým, že sa do značnej miery neprekrývajú (Panizzon a kol., 2009) a diferencovane zmenené alelickou variáciou v rámci stanovených rizikových génov pre vývojovú poruchu (Joyner a kol., 2009). Naše zistenia tiež poskytujú najsilnejší dôkaz, že identifikácia disociovaných zmien rôznych zložiek CV v chorobných stavoch môže pomôcť „dátumom“ vývojových urážok. Napríklad, pretože zistíme, že vrchol GI je dosiahnutý počas alebo pred toddlerhood (ktorý sa zbieha s in-utero štúdiami iných primátov (Kochunov a kol., 2010)), variácia kortikálnej gyrifikácie sa javí ako potenciálne užitočný marker tohto kľúčového včasného vývojového okna.

Zistenia, ktoré prezentujeme, by sa mali zvážiť s ohľadom na určité výhrady. Po prvé, pri výbere účastníkov boli použité kritériá vylúčenia (podrobne uvedené vGiedd a kol., 1996)) na obmedzenie potenciálnych mätúcich faktorov, ako je osobná alebo rodinná anamnéza duševného ochorenia alebo vývojového postihnutia. Výsledné výhody posilnenia vnútornej platnosti našej veľkej pozdĺžnej vzorky musia byť vyvážené potenciálnymi nevýhodami neúmyselného selekcie výberu iných atribútov, ktoré môžu byť spojené aj s rozdielmi vo vývoji mozgu, ako je napríklad IQ. Po druhé, zatiaľ čo naša štúdia je prvá, ktorá dlhodobo charakterizuje vývojové trajektórie pre niekoľko odlišných CV determinantov paralelne, neboli sme schopní skúmať, ako by mohli špecifické genetické a environmentálne rozdiely pôsobiť a vzájomne pôsobiť vo vývojovom čase, aby vznikli všetky anatomické trajektórie opísané. Po tretie, aby sme riešili našu otázku o tom, ako zmeny v CT, CHA a GI prispievajú k zmene CV, odhady absolútnej anatomickej zmeny pre každú z týchto rôznorodých opatrení sa museli previesť na spoločnú a porovnateľnú metriku percentuálnej zmeny. Absolútna zmena však môže byť vhodnejším fenotypom ako percentuálna zmena na účely riešenia rôznych otázok o vývojových zmenách v anatómii mozgu. Po štvrté, mnohé z CV subkomponentov skúmaných v našej štúdii by mohli byť v zásade ďalej frakcionované (napr. Zmeny hrúbky v rôznych kortikálnych vrstvách prispievajúcich k CT, zmeny v hĺbke sliznice vs sulcal dĺžka ako prispievatelia k GI), a to bude dôležité zameranie pre budúcu prácu ako metódy získavania a spracovania sMRI naďalej napredujú.

Napriek týmto obmedzeniam, naša štúdia prvýkrát ukazuje, ako biologicky odlišné determinanty CV prispievajú k zmene CV spôsobom, ktorý sa dramaticky mení ako funkcia pohlavia a vývojového štádia. Znalosť týchto disociácií umožňuje, aby sa budúce otázky o príčinách a dôsledkoch kortikálneho dozrievania opýtali efektívnejšie.

Poďakovanie

poznámky pod čiarou

Referencie