Temnota v rámci individuálnych rozdielov v strese
Streda, apríl 01, 2015
Poznámka editora: Početné faktory nás nútia reagovať na situácie odlišne: vek, pohlavie, vzdelanie, vzťahy, sociálno-ekonomické postavenie, životné prostredie, kultúrne zázemie, životné skúsenosti. Ako však autor popisuje, biologické základy, napríklad spôsob, akým genetika a neurochemikálie ovplyvňujú náš mozog, poskytujú pohľad na závislosť, posttraumatickú stresovú poruchu a ďalšie stresy, ktoré nazýva „intímnou súčasťou moderného života“.
S tress je všade. Je to intímna súčasť moderného života. Čo je však stres? Ako mozog spracúva pocit ako „stresový systém“? Ktoré chemikálie v našich mozgoch sprostredkujú stresovú reakciu, a čo je najdôležitejšie, môžeme ich kontrolovať? Čo navyše spôsobuje individuálne rozdiely v reakcii na stres, vďaka ktorým sú niektorí z nás zraniteľní stresovými poruchami a iní sú odolní? Kedy sa stres stáva nečestným a vyvoláva psychopatológiu? A prečo to považujem za „temnú stránku“ ciest odmeňovania v mozgu.
Moje hypotézy sú také, že individuálne rozdiely v zraniteľnosti a odolnosti voči stresu sú kľúčovými determinantami vývoja posttraumatickej stresovej poruchy (PTSD) a závislosti, a tieto rozdiely sú odvodené od neurocircuitry našej emocionálnej temnej stránky. Vezmem ti túto neurocircuitriu, aby som vysvetlil, čo tým myslím.
Čo je stres?
Stres možno klasicky definovať ako „nešpecifický (spoločný) výsledok akejkoľvek požiadavky na telo“1 alebo z psychologického hľadiska „všetko, čo spôsobí zmenu psychologických homeostatických procesov“.2 Historicky je fyziologickou reakciou, ktorá je najviac spojená so stresovým stavom, zvýšenie chemických látok nazývaných glukokortikoidy, ktoré pomáhajú kontrolovať zápal. Glukokortikoidy pochádzajú z kôry nadobličiek, žľazy situovanej nad obličkami a zvýšenie hladiny glukokortikoidov bolo považované za kontrolované hypotalamom mozgu, oblasťou, ktorá je spojená s emóciami. Udržiavanie psychologickej homeostázy preto zahŕňa reakcie medzi nervovým, endokrinným a imunitným systémom. Táto súvislosť sa označuje ako os hypotalamus-hypofýza-nadobličky (HPA).
Úsilie identifikovať procesy spojené s narušením psychologickej homeostázy sa začalo, keď som bol vedecký pracovník v Centre Arthur Vining Davis pre behaviorálnu neurobiológiu v Salk Institute v Kalifornii. Moji kolegovia Wylie Vale, Catherine Rivier, Jean Rivier a Joachim Spiess prvýkrát preukázali, že peptid nazývaný faktor uvoľňujúci kortikotropín (CRF) iniciuje neuroendokrinnú stresovú reakciu na osi HPA. Výskum ukázal, že CRF pochádza z časti hypotalamu nazývaného paraventrikulárne jadro, ktoré je primárnym regulátorom osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky. Keď hypotalamus uvoľní CRF, prechádza cez krvné cievy do hypofýzy, ktorá sa nachádza na spodnej časti mozgu. Tam sa CRF viaže na receptory umiestnené v prednej časti tejto žľazy, aby uvoľňoval adrenokortikotropný hormón (ACTH) do krvného obehu.3
ACTH potom putuje do kôry nadobličiek a uvoľňuje glukokortikoidy. Glukokortikoidy syntetizujú glukózu, aby zvýšili energiu používanú v mozgu, a glukokortikoidy tiež znižujú imunitnú funkciu blokovaním „prozápalových“ proteínov, ktoré bežne vyvolávajú zápal. Tieto reakcie spolu uľahčujú mobilizáciu tela v reakcii na akútne stresory. Akútne a chronické reakcie na glukokortikoidy skutočne odlišne ovplyvňujú funkciu mozgu, pričom akútne vysoké dávky glukokorttoidov vyvolávajú ochranný účinok. 4
Boj alebo let?
Keď čelíme stresorom, čo určuje, či budeme bojovať alebo utekať? „Rozšírená amygdala“ ľudského mozgu spracováva strach, hrozby a úzkosť (ktoré u zvierat vyvolávajú bojové alebo letové reakcie).5,6 a kóduje negatívne emocionálne stavy. Rozšírená amygdala sa nachádza v dolnej časti mozgu zvanej bazálny predný mozog a skladá sa z niekoľkých častí vrátane amygdaly a nucleus accumbens. 7 Tento systém prijíma signály z častí mozgu, ktoré sa podieľajú na emóciách, vrátane hypotalamu a, čo je najdôležitejšie pre toto vyšetrenie, prefrontálnej kôry. Rozšírené neuróny amygdaly silne posielajú axóny alebo spojenia do hypotalamu a iných štruktúr stredného mozgu, ktoré sú zapojené do expresie emocionálnych odpovedí.7,8
V psychopatológii sa dysregulácia rozšíreného amygdaly považuje za dôležitú pri poruchách súvisiacich so stresom a negatívnymi emočnými stavmi. Tieto poruchy zahŕňajú PTSD, všeobecné úzkostné poruchy, fóbie, afektívne poruchy a závislosť.9,10 Napríklad zvieratá vystavené stresoru prejavia zvýšenú zmrazovaciu reakciu na podmienený stimulačný strach, zosilnenú reakciu na prekvapivý stimul a vyhýbanie sa otvoreným oblastiam, ktoré sú typickými reakciami na averzívny stimul a sú čiastočne sprostredkované. rozšírenou amygdalou.
Neurochemickí mediátori
Prečo sa teda líšia individuálne reakcie na stres? Zahrnuté sú dva dôležité neurochemické systémy, ktoré pomáhajú odpovedať na túto otázku. Prvým z nich je CRF, vyššie uvedený neurochemický systém. Ukázalo sa, že CRF je tiež hlavnou súčasťou rozšíreného amygdaly a snaží sa ovplyvniť zmeny správania.
Kým glukokortikoidová reakcia mobilizuje telo na fyziologické reakcie na stresory, CRF mobilizuje behaviorálnu reakciu tela na stresory mozgovými obvodmi mimo hypotalamu. Jedným z mojich prvých okamihov eureka bolo, keď moje laboratórium pôvodne pomohlo preukázať, že CRF sprostredkuje nielen fyziologické a hormonálne reakcie na stresory, ale aj reakcie na správanie.
V našej prvej štúdii som injikoval novoobjavený peptid CRF do mozgu potkanov a pozoroval som veľmi zvláštnu behaviorálnu hyperaktivitu. Potkany vyliezli na celé klietky na testovanie drôteného pletiva vrátane stien. Zavolal som Wylie Vale, aby som pozoroval zvieratá, pretože sa zdalo, že levitujú. Následne sme ukázali, že injekcia CRF do mozgu potkanov spôsobila výrazný hyperarousal v známom prostredí, ale výraznú reakciu podobnú mrazu v novom stresujúcom prostredí.11 Následná práca ukázala, že rozšírená amygdala sprostredkuje takéto reakcie na CRF a strach a úzkosť všeobecne. Keď sa na blokovanie receptorov CRF použili látky, ktoré sa viažu na CRF, došlo k antistresovým účinkom, čo potvrdzuje, že uvoľňovanie prírodne produkovaného CRF je ústredným prvkom behaviorálnych reakcií na stresory.12 Rovnako zaujímavé, pri chronickom dlhodobom strese, glukokortikoidy stimulujú produkciu CRF v amygdale, zatiaľ čo ju inhibujú v hypotalame, čo naznačuje prostriedok na ochranu tela pred vysokou chronickou expozíciou glukokortikoidom vypínaním osi HPA, ale poháňaním extrahypotalamického stresového systému CRF.
Ďalší kľúčový neurotransmiterový systém zapojený do individuálnych rozdielov v reakcii na stres sa nazýva opioidný systém dynorfín-kappa (tiež umiestnený v rozšírenej amygdale). Tento systém sa podieľa na ovplyvňovaní negatívnych emocionálnych stavov vytváraním averzívnych dysforických účinkov u zvierat a ľudí.13 Dysphoria je negatívny stav nálady, opak eufórie. Dynorfíny sú široko distribuované v centrálnom nervovom systéme.14 Majú úlohu pri regulácii celého radu funkcií, vrátane neuroendokrinnej a motorickej aktivity, bolesti, teploty, kardiovaskulárnych funkcií, dýchania, stravovacieho správania a citlivosti na stres.15
Okrem týchto dvoch neurochemických systémov teraz vieme, že ďalšie neurochemické systémy interagujú s rozšíreným amygdalom, aby sprostredkovali behaviorálne reakcie na stresory. Zahŕňajú noradrenalín, vazopresín, hypokretín (orexín), látku P a prozápalové cytokíny. Naopak, niektoré neurochemické systémy pôsobia v opozícii voči mozgovým stresovým systémom. Medzi ne patria neuropeptid Y, nociceptín a endokanabinoidy. Kombinácia týchto chemických systémov nastavuje tón pre moduláciu emočného prejavu, najmä negatívnych emocionálnych stavov, prostredníctvom rozšíreného amygdaly.16
Psychopatológia a stresové systémy
Ako sú stresové systémy zapojené do PTSD? PTSD sa vyznačuje extrémnou hyperarousálnou a hyperstresovou reakciou. Tieto štáty významne prispievajú k klasickým zhlukom symptómov PTSD, ktoré prežívajú, vyhýbajú sa sa a sú vzrušujúce. Možno viac zákerné, asi u 40u ľudí, ktorí majú skúsenosti s PTSD, sa nakoniec vyvinú poruchy užívania drog a alkoholu. Údaje naznačujú, že prevalencia poruchy užívania alkoholu u ľudí s PTSD môže byť tak vysoká ako percento 30.17 Hlavný model neurokrakuitídy PTSD sa vyvinul z rannej práce na zvieratách na strašných obvodoch,18 ktoré naznačujú, že mozgové stresové systémy sú hlboko aktivované v rozšírenej amygdale.
Pacienti s PTSD vykazujú abnormálne vysokú citlivosť na glukokortikoidové receptory. Táto precitlivenosť vedie k nadmernému potlačeniu osi HPA prostredníctvom kortikosteroidnej negatívnej spätnej väzby.19 Výskum zistil, že účastníci rozmiestnenia, u ktorých sa po nasadení vyvinuli vysoké hladiny symptómov PTSD, mali tendenciu byť tí, ktorí mali pred nasadením výrazne vyššiu hladinu expresie glukokortikoidového receptora.20 Ďalšia kľúčová predklinická štúdia ukázala, že silná aktivácia signalizácie receptora CRF na zvieracích modeloch môže vyvolať závažnú úzkosť a vyľakanú hyperreaktivitu, ktorá zodpovedá závažnej úzkosti a vyplašenej reaktivite pozorovanej u pacientov s PTSD.21 Výskum tiež ukázal, že pacienti s ťažkou PTSD prejavujú nadmerne aktívnu neurotransmisiu mozgu CRF, meranú zvýšením CRF v ich mozgovomiechovom moku.22
Zatiaľ čo údaje o PTSD a systéme dynorfín-kappa sú obmedzené, významné údaje naznačujú, že mozgové kappa-opioidné receptory hrajú dôležitú úlohu pri sprostredkovaní stresových reakcií a kódovaní averzívnych účinkov stresu.13 Vzrušujúca nedávna zobrazovacia štúdia s kappa-opioidným indikátorom ukázala zníženú väzbu kappa-opioidov v mozgu u pacientov s PTSD. Toto zistenie naznačuje zvýšenie uvoľňovania dynorfínu u pacientov, u ktorých je klinicky diagnostikovaná PTSD.23
Z neurocrkuitárneho hľadiska funkčné zobrazovacie štúdie u pacientov s PTSD ukazujú, že amygdala je hyperaktívna, zatiaľ čo ventromediálna prefrontálna kôra (PFC) a spodná oblasť predného gyrusu vykazujú zníženú aktivitu.24 Tieto zistenia naznačujú, že ventromediálny PFC už neinhibuje amygdalu. Táto strata inhibície zasa zvyšuje reakciu na strach, väčšiu pozornosť na hroziace podnety, oneskorené alebo znížené vyhynutie traumatických spomienok a emočnú dysreguláciu.25
Jedna atraktívna hypotéza pre funkčné zmeny neurocitu, ktoré sa vyskytujú pri PTSD, naznačuje posun stavu mozgu z mierneho stresu (pri ktorom PFC inhibuje amygdalu) k extrémnemu stresu (pri ktorom PFC prechádza do režimu offline a dominuje amygdala; pozri obrázok 1).26 Podľa tejto paradigmy (rubrika znamená „štandard výkonnosti pre definovanú populáciu“) relatívna dominancia mozgovej kôry vyvoláva odolnosť a relatívna dominancia amygdaly spôsobuje zraniteľnosť.26 Po dôkladnom preskúmaní účinkov prefrontálnej kontroly dve súvisiace štúdie ukázali, že aktivácia Promromediálnej PFC koreluje s vymiznutím strachu, zatiaľ čo aktivácia amygdaly dorzálnou prednou cingulátnou kôre (ACC) koreluje so zlyhaním odstránenia strachu.27,28
Obrázok 1. Bežná neurocircuitry v závislosti na posttraumatických stresových poruchách (PTSD) so zameraním na prefrontálnu kortex (PFC) nad rozšírenou amygdalou. Mediálny PFC inhibuje aktivitu v rozšírenej amygdale, kde kľúčové neurotransmitery stresového stresu sprostredkúvajú behaviorálne reakcie na stresory a negatívne emočné stavy. Medzi kľúčové neurotransmitery patrí faktor uvoľňujúci kortikotropín (CRF) a dynorfín, ale tiež iné modulátory stresu a antistresu. Všimnite si výrazného prekrývania symptómov PTSD a štádia abstinenčných / negatívnych účinkov v závislosti od cyklu závislosti.
Paradoxný „temnota vnútri“
Často hovorím ľuďom, že som strávil prvých pätnásť rokov svojej kariéry štúdiom toho, prečo sa cítime dobre, a posledných pätnásť rokov štúdiom, prečo sa cítime zle. Tieto dva emocionálne stavy sú však úzko prepojené, čo zvyšuje zdanlivo protirečivú možnosť, že nadmerná aktivácia systému odmeňovania môže viesť k stresovým stavom, ktoré sa vo svojej najťažšej podobe podobajú PTSD. Ako som sa dostal k „temnej strane“? Prvým štúdiom „svetelnej stránky“ alebo ako drogy vyvolávajú ich prospešné účinky.
Môj výskumný tím a ďalší predpokladali, že závislosť zahŕňa tri stupne, ktoré zahŕňajú samostatné, ale prekrývajúce sa neurocircuits a príslušné systémy neurotransmiterov: záchvatovité prejavy / intoxikácia, abstinenčné príznaky / negatívny vplyv a zaujatie / očakávanie alebo „túžba“.29,30 Fázové / intoxikačné štádium zahŕňa uľahčenie stimulačného výbežku (spojenie predtým neutrálnych podnetov v prostredí s odmenami za poskytnutie stimulačných vlastností týchto stimulov), sprostredkované prevažne neurocircuitáriou v bazálnych gangliách. Zameriava sa na aktiváciu „odmeňovacích“ neurotransmiterov dopamínových a opioidných peptidov, ktoré sa viažu na mu-opioidné receptory v mozgu. Skorá práca v oblasti závislostí ukázala, že jadro accumbens bolo kľúčovou súčasťou tejto neurocircuitry, ktorá sprostredkuje prospešné vlastnosti zneužívaných drog.
Franco Vaccarino a ja sme ukázali, že by sme mohli blokovať samoinjekciu heroínu, keď sme vstrekli nepatrné množstvá metylnaloxónia, ktoré blokuje opioidné receptory, do jadier zvieraťa.31 Následne niekoľko klasických ľudských zobrazovacích štúdií ukázalo, že intoxikačné dávky alkoholu vedú k uvoľňovaniu dopamínových a opioidných peptidov v jadre accumbens.32,33 Teraz vieme, že aktivácia nucleus accumbens vedie k náboru bazálnych obvodov ganglií, ktoré sa podieľajú na formovaní a posilňovaní návykov. Predpokladá sa, že tento proces odráža začiatok nutkavej reakcie na drogy - inými slovami závislosť.
Experiment, ktorý sa ukázal presne naopak, ako som predpovedal, je druhým dôvodom, prečo som pristál na temnej strane závislosti. Tamara Wall, Floyd Bloom a ja sme sa rozhodli zistiť, ktoré oblasti mozgu sprostredkujú fyzické stiahnutie opiátov. Začali sme školením potkanov závislých od opiátov, aby pracovali na jedle. Potom sme narušili ich správanie pri hľadaní jedla injekciou naloxónu. Toto liečivo vyvolalo abstinenčné príznaky, čo viedlo k stavu malátnosti a dysforie; v dôsledku toho potkany prestali tlačiť páku. Doteraz sme úspešne replikovali pôvodné zistenia.34 Potom sme sa rozhodli injekčne podať metylnaloxónium, liek, ktorý blokuje opioidné receptory v mozgových oblastiach, ktoré sa predtým podieľali na fyzickom odňatí opiátov. Injekčne sme podali túto drogu, pretože to bol analóg naloxónu, ktorý sa menej rozšíril v mozgu a urýchlil „lokálne“ stiahnutie, čo sa meralo znížením tlaku na jedlo pomocou páky.
Špekulovali sme, že najcitlivejšími oblasťami mozgu, ktoré spôsobia zníženie tlaku na páku, by boli periaqueduktálny šedý a stredný talamus, pretože sa ukázalo, že sprostredkujú fyzické stiahnutie opiátov. Injekcie do periaqueduktuálnej šedej a stredného talamu však neboli účinné pri znižovaní tlaku na jedlo. Namiesto toho sa injekcie do jadra accumbens ukázali ako účinné - také účinné, že sme museli dávku znížiť. Aj pri veľmi nízkej dávke sme zaznamenali mierny účinok pri znižovaní tlaku na páku pri jedle.35 Potom mi došlo, že tá istá oblasť mozgu zodpovedná za to, aby ste sa cítili dobre, sa tiež cítila zle, keď ste sa stali závislými (závislými). Toto zjavenie ma viedlo k tomu, že som sa venoval zvyšku svojej kariéry snahe presne pochopiť, ako sú sprostredkované také opačné reakcie, ktoré sa vyskytujú počas odstúpenia od zmluvy, nazývané procesy protivníkov.
Toto pozorovanie ma viedlo k úplne novej konceptualizácii abstinenčnej / negatívnej ovplyvňovacej fázy závislosti. Dospel som k záveru, že táto etapa je charakterizovaná nielen špecifickým „fyzickým sťahovaním“ vyvolaným liekmi, ale aj obvyklým „motivačným“ abstinenčným príznakom charakterizovaným dysforiou, nevoľnosťou, podráždenosťou, poruchami spánku a precitlivenosťou na bolesť. (Tieto príznaky sú prakticky totožné s príznakmi hyperarousalu / stresu pozorovanými v PTSD; pozri obrázok 1).
Dva procesy sa následne hypotetizovali, aby sa vytvoril neurobiologický základ pre štádium abstinencie / negatívneho účinku. Jednou je strata funkcie v systémoch odmeňovania v strednej časti jadra accumbens rozšírenej amygdaly. Táto strata systému odmien je sprostredkovaná stratou funkcie v dopamínových systémoch. Ďalším procesom je nábor mozgových stresových systémov v iných častiach rozšírenej amygdaly (najmä v centrálnom jadre amygdaly), vrátane náboru neurochemických systémov CRF a dynorfínu.36,37 Kombinácia poklesu odmeňovania funkcie neurotransmiterov a náboru mozgových stresových systémov poskytuje silnú motiváciu pre opätovné zapojenie do užívania drog a hľadania liekov.
Ďalší prielom nastal, keď si moje laboratórium prvýkrát uvedomilo dramatickú úlohu CRF pri kompulzívnom vyhľadávaní alkoholu prostredníctvom zlepšenia úzkostných reakcií, keď sa antagonista receptora CRF alebo blokátor receptorov použil na blokovanie úzkostných reakcií pri odňatí alkoholu.38 Následne sme ukázali, že akútne odňatie alkoholu aktivuje systémy CRF v centrálnom jadre amygdaly.39 Navyše, u zvierat sme zistili, že miestne špecifické injekcie antagonistov CRF receptora do centrálneho jadra amygdaly alebo systémové injekcie antagonistov CRF s malými molekulami znižujú zvieracie správanie a nadmerné podávanie návykových látok počas akútneho vysadenia. ,12,40 Možno rovnako presvedčivé, Leandro Vendruscolo a ja sme nedávno ukázali, že antagonista glukokorttoidného receptora môže tiež blokovať nadmerné pitie počas akútneho abstinencie od alkoholu, čím spája senzibilizáciu systému CRF v amygdale s chronickou aktiváciou HPA glukokortikoidovej odpovede. 41
Ako je však nadmerná aktivácia systému odmeňovania spojená s aktiváciou mozgových stresových systémov? Kľúčové práce Billa Carlezona a Eric Nestlera ukázali, že aktivácia d opamínových receptorov, ktoré sú hojné v jadre jadra, stimuluje kaskádu udalostí, ktoré v konečnom dôsledku vedú k zmenám v rýchlosti iniciácie transkripcie DNA a zmenám v génovej expresii. V konečnom dôsledku je najvýznamnejšou zmenou aktivácia dynorfínových systémov. Táto aktivácia dynorfínového systému sa potom posúva späť, aby sa znížilo uvoľňovanie dopamínu.37 Posledné dôkazy z môjho laboratória a laboratória Brendana Walkera naznačujú, že dynorfín-kappa opioidný systém tiež sprostredkuje kompulzívne reakcie na lieky (na metamfetamín, heroín, nikotín a alkohol); táto reakcia je pozorovaná na krysích modeloch počas prechodu na závislosť. Tu antagonista kapa-opioidného receptora s malými molekulami selektívne blokoval vývoj kompulzívneho podávania liečiva u zvierat.42-45 Vzhľadom na to, že aktivácia kapa receptorov vyvoláva hlboké dysforické účinky, môže táto plasticita v rámci rozšíreného amygdaly tiež prispievať k dysforickému syndrómu spojenému s vysadením liečiva, o ktorom sa predpokladá, že riadi kompulzívne reakcie sprostredkované negatívnym zosilnením.46
Ďalším príjemným prekvapením bolo zistenie, že etapa zamerania sa na alkoholizmus alebo jeho očakávania alebo „túžby“ sprostredkuje dysreguláciu výkonnej kontroly prostredníctvom prefrontálnych obvodov kôry. Dôležité je, že tieto obvody sa môžu stať ústredným bodom pre individuálne rozdiely v zraniteľnosti a odolnosti. Mnohí vedci konceptualizovali dva všeobecne protichodné systémy, systém „Go“ a systém „Stop“, kde systém Go využíva zvyčajné a emocionálne reakcie a systém Stop brzdí obvyklé a emocionálne reakcie. Okruh systému Go pozostáva z prednej cingulate mozgovej kôry a dorsolaterálneho PFC a zaoberá sa vytváraním zvykov prostredníctvom bazálnych ganglií. Okruh systému Stop pozostáva z ventromediálnej PFC a ventrálnej prednej cingulátnej kôry a inhibuje formovanie bazálnych ganglií, ako aj z rozšíreného stresového systému amygdaly. Ľudia so závislosťou od drog alebo alkoholu zažívajú narušenie rozhodovania, poruchy udržiavania priestorových informácií, poruchy inhibície správania a zvýšenú citlivosť na stres, čo všetko môže viesť k žiadostivosti. Dôležitejšie je, že tento systém Stop reguluje „temnú stránku“ závislosti a stresovú reaktivitu pozorovanú pri PTSD.
Táto realizácia ma priviedla späť domov, keď sme s kolegom Olivierom Georgeom preukázali, že dokonca aj u potkanov, ktoré sa jednoducho zaoberajú pitím alkoholu po prúde, došlo k prerušeniu kontroly frontálnej kôry nad amygdalou, ale nie od jadra accumbens.47 Tieto výsledky naznačujú, že na začiatku nadmernej konzumácie alkoholu dochádza k prerušeniu v dráhe medzi PFC a centrálnym jadrom amygdaly, a toto odpojenie môže byť kľúčom k narušeniu exekutívnej kontroly emočného správania.
Dôkazy o genetickom / epigenetickom mechanizme
Mám podozrenie, že neurocirkuitárne zameranie na frontálny kortex a amygdala pri vývoji PTSD a závislosti odhalí ciele individuálnych rozdielov v zraniteľnosti a odolnosti. Štúdie ľudského zobrazovania preukázali, že znížené fungovanie ventromediálnej PFC a kortexu predného cingulátu a zvýšené fungovanie amygdaly sú spoľahlivými nálezmi v PTSD.26, Podobne drogová závislosť bola tiež spojená so všeobecne zníženou funkciou ventromediálnej PFC.48 Aký je teda prínos ventrálnej PFC a prednej cingulujúcej kôry v stresových a negatívnych emocionálnych stavoch spojených s túžbou, najmä vzhľadom na to, čo už vieme v PTSD? Vzhľadom na vysoký výskyt zneužívania návykových látok a PTSD a kľúčovú úlohu PFC pri kontrole stresových systémov môže byť dysregulácia špecifických subregiónov PFC zapojená do oboch porúch.
Konvergencia dôkazov u ľudí naznačuje veľké individuálne rozdiely v reakcii rozšíreného amygdaly na emocionálne stimuly, najmä na tie, ktoré sa považujú za stresujúce, a v zraniteľnosti voči PTSD a závislosti. Výskum preukázal, že centrálne jadro amygdaly (dorzálna amygdala u ľudí) je zapojené do vedomého spracovania strašných tvárí u zdravých dobrovoľníkov a čo je dôležitejšie, že individuálne rozdiely v úzkostnej povahe predpovedali reakciu kľúčového vstupu na centrálnu jadro amygdaly, bazolaterálnej amygdaly, do bezvedomia spracovaných strašných tvárí.49 Okrem toho medzníková štúdia, ktorá používa pozitrónovú emisnú tomografiu, ukázala, že amygdala je aktivovaná u jedincov závislých od kokaínu počas túžby po drogách, ale nie počas vystavenia narážkam nesúvisiacim s drogami.50
Podobne zmeny vo funkcii čelnej kôry môžu viesť k individuálnym rozdielom v zraniteľnosti a odolnosti. V jednej prospektívnej štúdii, ktorá sa vykonala po zemetrasení 9.0 Tohoku v Japonsku v 2011, mali účastníci, ktorí mali väčší objem šedej hmoty v pravej ventrálnej prednej cingulátnej kôre, menšie príznaky podobné PTSD.51 Stupeň zlepšenia symptómov po terapii kognitívneho správania bol v priamom korelácii so zvýšením aktivácie prednej cingulátnej kôry.52 Na rozdiel od toho iné štúdie ukázali, že ľudia s PTSD a ich vysokorizikovými dvojčatami vykazujú väčšiu pokojnú metabolickú aktivitu mozgu v dorzálnom prednom cingulárnom kortexe v porovnaní s jedincami vystavenými traumatu bez PTSD, čo naznačuje, že zvýšená aktivita dorzálneho predného cingulárneho kortexu môže byť rizikom faktorom rozvoja PTSD.53
Ale aké molekulárne neurobiologické zmeny vedú k týmto zmenám v obvode? Genetické štúdie ukázali, že 30 až 72 percento zraniteľnosti voči PTSD a 55 percento zraniteľnosti voči alkoholizmu možno pripísať dedičnosti. Väčšina by argumentovala, že genetické vplyvy oboch porúch pramenia z viacerých génov a prístup kandidát-gén zatiaľ neidentifikoval hlavné genetické varianty, ktoré prenášajú zraniteľnosť voči PTSD. Avšak v dvoch vedeckých prehľadoch bolo s PTSD asociovaných najmenej sedemnásť génových variantov a mnoho ďalších s alkoholizmom.26 Medzi prekrývajúce sa gény, ktoré boli identifikované pri obidvoch poruchách, patrí kyselina gama-aminomaslová, dopamín, norepinefrín, serotonín, CRF, neuropeptid Y a neurotrofické faktory, ktoré sú všetky relevantné pre túto hypotézu.
Z epigenetického hľadiska môžu byť niektoré gény exprimované iba v podmienkach traumy alebo stresu a tieto environmentálne výzvy môžu modifikovať genetickú expresiu prostredníctvom metylácie alebo acetylácie DNA. PTSD aj alkoholizmus vykazujú epigenetické zmeny, ktoré naznačujú zvýšenú reguláciu génov súvisiacich so stresovým systémom.54,55 Pre PTSD je jedným génom, ktorý sa podieľa na epigenetickej modulácii, gén SLC6A4, ktorý reguluje spätné vychytávanie synaptického serotonínu a zdá sa, že má ústrednú úlohu pri ochrane jednotlivcov, ktorí zažívajú traumatické udalosti pred vývojom PTSD prostredníctvom vysokej metylačnej aktivity.56 Pre alkoholizmus histón deacetyláza (HDAC) sa podieľa na epigenetickej modulácii. Tento gén je zapojený do regulácie expresie neurotrofického faktora (BDNF) odvodeného z mozgu v neurónoch v závislosti od aktivity. Potkany preferujúce alkohol s vrodenými odpoveďami podobnými úzkosti sa ukázali vyššie HDAC aktivita v centrálnom jadre amygdaly. Zrazenie špecifického HDAC nazývaného HDAC2 v centrálnom jadre amygdaly zvýšilo aktivitu BDNF a znížilo správanie podobné úzkosti a dobrovoľnú konzumáciu alkoholu vo vybranej línii potkanov, ktoré boli chované pre vyššiu preferenciu alkoholu.57
Celkom teda moja hypotéza spočíva v tom, že jednotlivé rozdiely v zraniteľnosti a odolnosti voči stresu, ktoré sú kľúčovými určujúcimi činiteľmi vývoja PTSD a závislosti, pochádzajú z neurocircuitry našej emocionálnej „temnej strany“. Počiatky aktivácie temnej strany zahŕňajú obidve hyperaktivita rozšíreného amygdaly (dynorfín a CRF spôsobená nadmerným užívaním drog) a znížená aktivita stredného PFC (spôsobená nadmerným užívaním drog a mozgovým traumom). Nové pokroky v našom chápaní neurocircuitry temnej stránky a identifikácii epigenetických faktorov, ktoré vážia funkciu týchto obvodov, budú kľúčom k presnej medicíne na diagnostiku a liečbu týchto porúch.
Referencie
1. H. Selye, „Selye's Guide to Stress Research“, Van Nostrand Reinhold, New York, 1990.
2. SR Burchfield, „Stresová reakcia: nová perspektíva“, Psychosomatic Medicine 41 (1979): 661-672.
3. W. Vale, J. Spiess, C. Rivier a J. Rivier, „Charakterizácia oválneho hypotalamického peptidu so 41 zvyškami, ktorý stimuluje sekréciu kortikotropínu a b-endorfínu,“ Science 213 (1981): 1394-1397. .
4. RP Rao, S. Anilkumar, BS McEwen a S. Chattarji. "Glukokortikoidy chránia pred oneskorenými behaviorálnymi a bunkovými účinkami akútneho stresu na amygdalu." Biologická psychiatria 72 (2012) 466-475.
5. GF Koob a M. Le Moal, „Addiction and the brain antireward system“, Annual Review of Psychology 59 (2008): 29-53.
6. JE LeDoux, „Emočné okruhy v mozgu“, Annual Review of Neuroscience23 (2000): 155-184.
7. GF Alheid a L. Heimer, „Nové perspektívy v organizácii bazálneho predného mozgu so zvláštnym významom pre neuropsychiatrické poruchy: striatopallidálne, amygdaloidné a kortikopetálne zložky substantia innominata,“ Neuroscience 27 (1988): 1-39.
8. SM Reynolds, S. Geisler, A. Bérod a DS Zahm. "Antagonista neurotenzínu akútne a silne tlmí pohyb, ktorý sprevádza stimuláciu dráhy obsahujúcej neurotenzín z rostrobazálneho predného mozgu do ventrálnej tegmentálnej oblasti." European Journal of Neuroscience 24 (2006): 188-196.
9. LM Shin a I. Liberzon, „The neurocircuitry of strach, stres a úzkostné poruchy“, Neuropsychopharmacology 35 (2010): 169-191.
10. GF Koob, „Neuroadaptívne mechanizmy závislosti: štúdie na rozšírenej amygdale“, European Neuropsychopharmacology 13 (2003): 442-452.
11. RE Sutton, GF Koob, M. Le Moal, J. Rivier a W. Vale, „Faktor uvoľňujúci kortikotropín vyvoláva behaviorálnu aktiváciu u potkanov“, Nature 297 (1982): 331-333.
12. GF Koob a EP Zorrilla, „Neurobiologické mechanizmy závislosti: zameranie na faktor uvoľňujúci kortikotropín“, Current Opinion in Investigational Drugs 11 (2010): 63-71.
13. A. Van't Veer A a WA Carlezon, Jr., „Úloha kappa-opioidných receptorov pri strese a chovaní súvisiacom s úzkosťou“, Psychopharmacology 229 (2013): 435-452.
14. SJ Watson, H. Khachaturian, H. Akil, DH Coy a A. Goldstein, „Porovnanie distribúcie dynorfínových systémov a enkefalínových systémov v mozgu“, Science 218 (1982): 1134-1136.
15. JH Fallon a FM Leslie, „Distribúcia dynorfínových a enkefalínových peptidov v mozgu potkanov“, Journal of Comparative Neurology 249 (1986): 293-336.
16. GF Koob, „Temná stránka emócií: perspektíva závislosti“, European Journal of Pharmacology (2014) v tlači.
17. P. Ouimette, J. Read a PJ Brown, „Konzistencia retrospektívnych správ o kritériu DSM-IV A traumatické stresory u pacientov s poruchami užívania návykových látok“, Journal of Traumatic Stress 18 (2005): 43–51.
18. C. Herry, F. Ferraguti, N. Singewald, JJ Letzkus, I. Ehrlich a A. Luthi, „Neuronálne okruhy vyhynutia strachu“, European Journal of Neuroscience 31 (2010): 599-612.
19. R. Yehuda, „Status alterácií glukokortikoidov pri posttraumatickej stresovej poruche“, Annals of New York Academy of Sciences 1179 (2009): 56-69.
20. M. Van Zuiden, E. Geuze, HL Willermen, E. Vermetten, M. Maas, CJ Heijnen a A. Kavelaars, „Existujúci vysoký počet receptorov pre glukokortikoidy predpovedajúci vývoj posttraumatických stresových symptómov po vojenskom nasadení,“ americký Journal of Psychiatry 168 (2011): 89e96.
21. VB Risbrough a MB Stein, „Úloha faktora uvoľňujúceho kortikotropín pri úzkostných poruchách: perspektíva translačného výskumu,“ Hormones and Behavior 50 (2006): 550-561.
22. DG Baker, SA West, WE Nicholson, NN Ekhator, JW Kasckow, KK Hill, AB Bruce, DN Orth a TD Geracioti, „sériové hladiny CSH CRH a adrenokortikálna aktivita u bojových veteránov s posttraumatickou stresovou poruchou“, American Journal of Psychiatry, 156 (1999): 585-588.
23. RH Pietrzak, M. Naganawa, Y. Huang, S. Corsi-Travali, MQ Zheng, MB Stein, S. Henry, K. Lim, J. Ropchan, SF Lin, RE Carson a A. Neumeister, „Združenie dostupnosti k-opioidných receptorov in vivo a transdiagnostické dimenzionálne vyjadrenie psychopatológie súvisiacej s traumou, “JAMA Psychiatry 71 (2014): 1262-1270.
24. JP Hayes, SM Hayes a AM Mikedis, „Kvantitatívna metaanalýza nervovej aktivity pri posttraumatickej stresovej poruche“, Biology of Mood and Anxiety Disorder 2 (2012): 9.
25. SL Rauch, LM Shin a EA Phelps, „Neurocircuitrické modely posttraumatickej stresovej poruchy a zániku: ľudský neuroimagingový výskum: minulosť, prítomnosť a budúcnosť“, Biological Psychiatry 60 (2006): 376-382.
26. RK Pitman, AM Rasmusson, KC Koenen, LM Shin, SP Orr, MW Gilbertson, MR Milad a I. Liberzon, „Biologické štúdie posttraumatickej stresovej poruchy“, Nature Reviews Neuroscience 13 (2012): 769-787 .
27. MR Milad, GJ Quirk, RK Pitman, SP Orr, B. Fischl a SL Rauch, „Úloha ľudskej chrbtovej prednej cingulárnej kôry vo vyjadrení strachu“, Biological Psychiatry 62 (2007a): 1191-1194.
28. MR Milad, CI Wright, SP Orr, RK Pitman, GJ Quirk a SL Rauch: „Odvolanie na vyhynutie strachu u ľudí aktivuje ventromediálnu prefrontálnu kôru a hipokampus v zhode,“ Biological Psychiatry 62 (2007b): 446-454.
29. GF Koob a M. Le Moal, „Drogové zneužívanie: hedonická homeostatická dysregulácia“, Science 278 (1997): 52-58.
30. GF Koob a ND Volkow, „Neurocircuitry of addiction“, Neuropsychopharmacology Reviews 35 (2010): 217-238.
31. FJ Vaccarino, HO Pettit, FE Bloom a GF Koob. "Účinky intracerebroventrikulárneho podávania metylnaloxóniumchloridu na samoaplikáciu heroínu u potkanov." Pharmacology Biochemistry and Behavior 23 (1985): 495-498.
32. ND Volkow, GJ Wang, F. Telang, JS Fowler, J. Logan, M. Jayne, Y. Ma, K. Pradhan a C. Wong, „Výrazné zníženie uvoľňovania dopamínu v striate u detoxikovaných alkoholikov: možná orbitofrontálna engagement, “Journal of Neuroscience 27 (2007): 12700-12706.
33. JM Mitchell, JP O'Neil, M. Janabi, SM Marks, WJ Jagust a HL Fields, „Konzumácia alkoholu indukuje uvoľňovanie endogénneho opioidu v ľudskej orbitofrontálnej kôre a nucleus accumbens,“ Science Translational Medicine 4 (2012): 116ra6. .
34. SB Sparber a DR Meyer, „Klonidín antagonizuje naloxónom indukované potlačenie podmieneného správania a úbytku telesnej hmotnosti u morfínom závislých potkanov,“ Pharmacology Biochemistry and Behavior 9 (1978): 319-325.
35. GF Koob, TL Wall a FE Bloom, „Nucleus accumbens ako substrát pre averzívne stimulačné účinky odňatia opiátov“, Psychopharmacology 98 (1989): 530-534.
36. GF Koob a M. Le Moal, „Drogová závislosť, dysregulácia odmeny a alostáza“, Neuropsychopharmacology, 24 (2001): 97-129.
37. WA Carlezon, Jr., EJ Nestler a RL Neve, „Prenos génov sprostredkovaný vírusom Herpes simplex ako nástroj pre neuropsychiatrický výskum,“ Critical Reviews in Neurobiology 14 (2000): 47-67.
38. HA Baldwin, S. Rassnick, J. Rivier, GF Koob a KT Britton, „antagonista CRF zvracia„ anxiogénnu “reakciu na stiahnutie etanolu u potkanov,“ Psychopharmacology 103 (1991): 227-232.
39. E. Merlo-Pich, M. Lorang, M. Yeganeh, F. Rodriguez de Fonseca, J. Raber, GF Koob a F. Weiss, „Zvýšenie hladín imunoreaktivity podobných faktorom uvoľňujúcim kortikotropín v amygdale bdelých potkanov počas obmedzovacieho stresu a odobratia etanolu, ako je merané mikrodialýzou, “Journal of Neuroscience 15 (1995): 5439-5447.
40. CK Funk, LE O'Dell, EF Crawford a GF Koob, „Faktor uvoľňujúci kortikotropín v centrálnom jadre amygdaly sprostredkováva zvýšené samopodávanie etanolu u stiahnutých potkanov závislých od etanolu,“ Journal of Neuroscience 26 (2006) ): 11324-11332.
41. LF Vendruscolo, E. Barbier, JE Schlosburg, KK Misra, T. Whitfield, Jr., ML Logrip, CL Rivier, V. Repunte-Canonigo, EP Zorrilla, PP Sanna, M. Heilig a GF Koob. "Plastickosť závislá od kortikosteroidov sprostredkováva nutkavé pitie alkoholu u potkanov." Journal of Neuroscience 32 (2012) 7563-7571.
42. BM Walker, EP Zorrilla a GF Koob, „Antagonizmus systémového k-opioidného receptora nor-binaltorfimínom znižuje nadmerné sebapodávanie alkoholu u potkanov vyvolané závislosťou,“ Addiction Biology 16 (2010): 116-119.
43. S. Wee, L. Orio, S. Ghirmai, JR Cashman a GF Koob, „Inhibícia opioidných receptorov kappa oslabila zvýšený príjem kokaínu u potkanov s rozšíreným prístupom ku kokaínu,“ Psychopharmacology 205 (2009): 565-575.
44. TW Whitfield, Jr., J. Schlosburg, S. Wee, L. Vendruscolo, A. Gould, O. George, Y. Grant, S. Edwards, E. Crawford a G. Koob, „opioidné receptory Kappa v škrupina nucleus accumbens sprostredkováva eskaláciu príjmu metamfetamínu, “v tlači Journal of Neuroscience (2014).
45. JE Schlosburg, TW Whitfield, Jr., PE Park, EF Crawford, O. George, LF Vendruscolo a GF Koob. "Dlhodobý antagonizmus κ opioidných receptorov zabraňuje eskalácii a zvýšenej motivácii k príjmu heroínu." Journal of Neuroscience 33 (2013): 19384-19392.
46. GF Koob, „Negatívne posilnenie drogovej závislosti: temnota vo vnútri“, Current Opinion in Neurobiology 23 (2013): 559-563.
47. O. George, C. Sanders, J. Freiling, E. Grigoryan, CD Vu, S. Allen, E. Crawford, CD Mandyam a GF Koob, „Nábor neurónov mediálnej prefrontálnej kôry počas odvykania od alkoholu predpovedá kognitívne poruchy a nadmerné pitie alkoholu, “Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 109 (2012): 18156-18161.
48. JL Perry, JE Joseph, Y. Jiang, RS Zimmerman, TH Kelly, M. Darna, P. Huettl, LP Dwoskin a MT Bardo. „Zraniteľnosť prefrontálnej kôry a zneužívania drog: preklad k preventívnym a liečebným zásahom.“ Brain Research Reviews 65 (2011): 124-149.
49. A. Etkin, KC Klemenhagen, JT Dudman, MT Rogan, R. Hen, ER Kandel a J. Hirsch, „Individuálne rozdiely v znakovej úzkosti predpovedajú reakciu bazolaterálnej amygdaly na podvedome spracované ustráchané tváre,“ Neuron 44 ( 2004): 1043-1055.
50. AR Childress, PD Mozley, W. McElgin, J. Fitzgerald, M. Reivich a CP O'Brien, „Limbická aktivácia počas túžby po kokaíne vyvolanej narážkou“, American Journal of Psychiatry 156 (1999): 11-18.
51. A. Sekiguchi, M. Sugiura, Y. Taki, Y. Kotozaki, R. Nouchi, H. Takeuchi, T. Araki, S. Hanawa, S. Nakagawa, CM Miyauchi, A. Sakuma a R. Kawashima, „Mozgové štrukturálne zmeny ako faktory zraniteľnosti a získané príznaky stresu po zemetrasení,“ Molecular Psychiatry 18 (2013): 618-623.
52. K. Felmingham, A. Kemp, L. Williams, P. Das, G. Hughes, A. Peduto a R. Bryant, „Zmeny predného cingulátu a amygdaly po kognitívnej behaviorálnej terapii posttraumatickej stresovej poruchy“, Psychological Science 18 (2007): 127-129.
53. LM Shin, NB, Lasko, ML Macklin, RD Karpf, MR Milad, SP Orr, JM Goetz, AJ Fischman, SL Rauch a RK Pitman, „Pokojová metabolická aktivita v mozgovej kôre cingulátov a zraniteľnosť voči posttraumatickej stresovej poruche“. Archívy General Psychiatry 66 (2009): 1099-1107.
54. M. Uddin, AE Aiello, DE Wildman, KC Koenen, G. Pawelec, R. de Los Santos, E. Goldmann a S. Galea, „Profily epigenetických a imunitných funkcií spojené s posttraumatickou stresovou poruchou“, zborník National Academy of Sciences of the United States of America 107 (2010): 9470-9475.
55. SC Pandey, R. Ugale, H. Zhang, L. Tang a A. Prakash, „Remodelovanie mozgového chromatínu: nový mechanizmus alkoholizmu“, Journal of Neuroscience 28 (2008): 3729-3737.
56. KC Koenen, M. Uddin, SC Chang, AE Aiello, DE Wildman, E. Goldmann a S. Galea, „metylácia SLC6A4 upravuje účinok množstva traumatických udalostí na riziko posttraumatickej stresovej poruchy,“ depresia a úzkosť 28 (2011): 639-647.
57. S. Moonat, AJ Sakharkar, H. Zhang, L. Tang a SC Pandey, „Aberantné histónové deacetylázy2 sprostredkované histónové modifikácie a synaptická plasticita v amygdále predisponujú k úzkosti a alkoholizmu,“ Biologická psychiatria 73 (2013): 763 -773.
- Viac informácií nájdete na: http://www.dana.org/Cerebrum/2015/The_Darkness_Within__Individual_Differences_in_Stress/#sthash.YOJ3H1R0.dpuf
;