Úloha synaptickej plasticity v dospievajúcom vývoji výkonnej funkcie (2013)

abstraktné

Adolescentný rozvoj výkonnej funkcie

Dospievanie je skôr nepresne definované ako obdobie začínajúce nástupom puberty a končiace osvojovaním si zodpovednosti dospelých.¹ Je to čas zvýšeného sklonu k riskantnému správaniu, ktoré zahŕňa experimentovanie s alkoholom, tabakom, drogami a sexuálnym správaním. Dahl¹ nazval dospievajúci mozog „prirodzeným tinderboxom“, pretože pohlavné hormóny aktívne stimulujú afektívne a chutné správanie, ako je sexuálna túžba, zvýšená emočná intenzita a riskovanie, zatiaľ čo mozgové systémy, ktoré regulujú a zmierňujú tieto emočné a chuťové pohnútky, ešte nie sú zrelý.

Prefrontálna kôra (PFC) sprostredkováva výkonné funkcie, tj interne vedené správanie, plánovanie cieľov a kontrolu impulzov, ktoré tvoria podstatu racionálneho myslenia a slúžia na potlačenie apetítných nutkaní a kontroly rizikového správania.^{2, 3} PFC je posledná oblasť mozgu, ktorá má dozrieť,^{4, 5, 6, 7} a preto nie je prekvapujúce, že schopnosť čelného laloku pre vnútorne vedené správanie, pracovnú pamäť a organizačné schopnosti nedosiahne plnú funkčnú kapacitu dospelých až do polovice neskorého dospievania.^{8, 9, 10, 11, 12}

posádky et al.¹³ vyvodili paralely medzi adolescenciou a skorými zmyslovo kritickými obdobiami, ktoré sú závislé od plasticity rozvoja senzorickej konektivity a umožňujú environmentálnu (zmyslovú) moduláciu dozrievajúcich zmyslových spojení. Konkrétne navrhli, že v adolescencii môžu byť obvody PFC vybavené podobnou plasticitou a citlivosťou na environmentálne faktory av dôsledku toho s zvýšená zraniteľnosť voči škodlivým účinkom zneužívania látok a stresu.¹³

Tento prehľad skúma literatúru o vývoji adolescentov naprieč druhmi a zameriava sa na úlohu, ktorú môže hrať plasticita sprostredkovaná receptorom glutamátu pri dozrievaní obvodov PFC v dospievaní. Predpokladá sa, že adolescencia predstavuje fázu zvýšenej aktivity mechanizmov dlhodobej depresie (LTD), ktoré predisponujú k synaptickej eliminácii a že ukončenie tejto LTD-permisívnej fázy znamená prechod do dospelosti.

Nakoniec sa uvažuje o možnosti, že väčšia zraniteľnosť voči látkam zneužitia a stresu môže predstavovať interakciu medzi týmito faktormi životného prostredia a mechanizmami plasticity LTD, ktoré sú zvýraznené počas dospievania. Hypotéza uvedená v tomto prehľade, zatiaľ čo špekulatívne, je určená na vyvolanie ďalšieho výskumu možných molekulárnych mechanizmov spojených s vývojom PFC u adolescentov. Synaptická plasticita bola v PFC študovaná oveľa menej ako v hipokampe; Napriek tomu rastúce dôkazy naznačujú, že tak dlhodobá potenciácia (LTP), ako aj LTD hrajú dôležitú úlohu v kognitívnych funkciách sprostredkovaných PFC a možno aj pri poruchách súvisiacich s poruchou tejto kôry.¹⁴

Preadolescentný vývoj a zmyslové kritické obdobia

Tjeho špecifickosť a topografia mozgových rozvodov nie sú úplne geneticky preprogramované, ale namiesto toho sú založené na dynamických procesoch, ktoré sa vyskytujú v rozvíjajúcom sa mozgu. Dospievanie predstavuje poslednú epochu v sérii vývojových štádií, ktoré transformujú nezrelý mozog do jeho dospelej formy, Aby sme plne porozumeli vývoju adolescentov, je dôležité si uvedomiť, ako sa líši od skoršieho predčasného dozrievania.

Vývojové mechanizmy, ktoré zodpovedajú za významnú prestavbu konektivity, sa vyskytujú pred nástupom adolescencie, tj pred postnatálnym dňom 28 (PD28) u hlodavcov, 9 mesiacov u mačiek a 3 rokov u primátov okrem človeka^{15, 16, 17} a zahŕňajú prominentnú degeneráciu neurónov a axónov.^{18, 19} V skutočnosti, nezrelý mozog cicavcov sa odlišuje od svojho dospelého náprotivku prítomnosťou spojení medzi oblasťami mozgu, ktoré nie sú vzájomne prepojené v zrelom mozgu. aprekrytím koncových polí, ktoré sú oddelené v dospelom mozgu, Napríklad u novorodeneckých škrečkov a potkanov, nekrížené retinokolikulárne projekcie, tj od sietnice k ipsilaterálnemu superior colliculus (SC), zaberajú nielen oveľa väčšie územie v SC, ako je to v prípade dospelého mozgu, ale pochádzajú aj z nosa ako ako aj temporálne gangliové bunky sietnice.^{20, 21, 22} Retrakcia koncových projekcií je spojená so stratou týchto nazálnych, ipsilaterálne-premietajúcich gangliových buniek.²² MVšeobecne platí, že v centrálnom nervovom systéme je nadprodukcia neurónov s následnou neurónovou smrťou bežným mechanizmom používaným vyvíjajúcim sa mozgom, aby sa zabezpečilo dosiahnutie vhodnej rovnováhy projekcie a receptívnych neurónov.^{19, 23, 24, 25}

Druhou, pervazívnou formou degenerácie vo vyvíjajúcom sa mozgu je degenerácia obmedzená na axonálne spojenia, pričom neuróny pôvodu sú neporušené. Napríklad v centrálnom nervovom systéme sú kortikálne kallosálne projekcie, ktoré sú rozšírené u mačiat a mladých potkanov, obmedzené na vzorovanie dospelých retrakciou kallosálnych axónov bez straty buniek.^{26, 27, 28} Kvantitatívna analýza počtu axónov vo veľkých traktoch podčiarkuje veľkosť tejto formy degenerácie, pretože počet axónov v mozgu mladých primátov okrem človeka sa pohybuje od dvojnásobku (optický trakt) do 3.5 časov (corpus callosum) počet v dospelom mozgu.^{29, 30, 31} Obidve formy degenerácie, zahŕňajúce stratu neurónov alebo stratu axónov, sú nevyhnutne spojené s rozpustením zavedených synapsií.³² Tieto skoré vývojové udalosti sa však vyskytujú v čase, keď celkove dochádza k zvyšovaniu hustoty synapsií.^{33, 34, 35, 36, 37, 38} Klasický príklad alebo včasná remodelácia spojenia, redukcia polyneuronálneho vstupu na jediné svalové vlákno na jeden axón, ilustruje, ako sa môže synaptické číslo zvýšiť, keď prežívajúce jednorazové axonové výhonky sú oveľa prepracovanejším terminálnym plexom.^{18, 39} Podobne, v centrálnom nervovom systéme je regresia nevhodných synapsií viac ako kompenzovaná rastom a expanziou príslušných terminálových polí.⁴⁰

Množstvo dôkazov preukázalo, že reorganizácia spojení v celom mozgu závisí od aktivity, a preto je sprostredkovaná hebbským mechanizmom.^{41, 42, 43, 44, 45} Hoci normálna regresia spojení vo vizuálnom systéme môže pokračovať bez vizuálneho vstupu⁴¹ počas postnatálneho vývoja existuje obdobie plasticity, ktoré umožňuje opätovné zapojenie v reakcii na zmenené zmyslové prostredie.^{43, 46, 47} Je pozoruhodné, že kritické obdobia senzorickej plasticity sa vyskytujú v rovnakom preadolescentnom období, v ktorom dochádza k prestavbe konektivity.^{34, 48, 49}

Dospievanie: synaptická eliminácia a excitačná / inhibičná rovnováha

Maturačnou udalosťou, ktorá je najkonzistentnejšie spojená s dospievajúcou fázou vývoja, je zníženie synaptickej hustoty alebo „synaptické prerezávanie“. Kvantitatívne analýzy synapsií u primáta (okrem človeka) odhalili synchrónny nárast synaptickej hustoty vo viacerých kortikálnych oblastiach, ktorý vrcholí počas postnatálneho 3. mesiaca, klesá pomaly (10%) až do veku ~ 2 rokov, pričom nastáva prudší pokles (40%) medzi 2.7 a 5 rokmi (dospelosť).^{35, 36, 37, 38} V ľudskom kortexe je načasovanie maximálnej synaptickej hustoty rozložené v rôznych oblastiach, ale základný model vrcholovej synaptickej hustoty v ranom detstve, po ktorom nasleduje robustná eliminácia synapsy v skorých (sluchová kôra) alebo stredná adolescencia (PFC) je v základnej dohode s štúdií primátov okrem človeka.^{4, 50} Novšie údaje preukázali, že eliminácia synapsie u ľudí nekončí dospievaním, ale pokračuje v nižšej miere do skorej dospelosti.⁵¹ Okrem toho v ľudskom kortexe synaptické proteíny synaptopyzín a proteín postsynaptickej hustoty-95 (PSD-95) vykazujú podobné vzorce vrcholu v detstve a pokles prostredníctvom adolescencie,⁵² Treba však poznamenať, že nedávna štúdia zistila zvyšujúce sa koncentrácie synaptických molekúl v období dospievania.⁵³ Väčšina dôkazov však poukazuje na synaptické prerezávanie ako na neskorý maturačný proces spojený s dospievaním. Iné druhy boli študované menej extenzívne, ale vykazujú porovnateľný vzor. Maximálna synaptická hustota bola pozorovaná v postnatálnom týždni 7th u mačky.³⁴ Nedávne údaje u potkanov naznačujú, že maximálna hustota chrbtice v PFC je prítomná pri PD31 s klesajúcou hustotou chrbtice až do PD 57 alebo PD60, tj skorej dospelosti.³³

Synaptická eliminácia v adolescencii je všeobecne považovaná za príčinu poklesu objemu šedej hmoty detegovanej pomocou zobrazovania na pozdĺžnej magnetickej rezonancii (MRI) ľudských subjektov. Hoci redukcia synaptickej konektivity môže byť sprevádzaná retrakciou gliálnych a neuronálnych procesov, eliminácia telies neurónových buniek sa vyskytuje oveľa skôr vo vývoji.⁵⁴ Jedna z prvých dlhodobých MRI štúdií na ľudských subjektoch detegovala rozdiely v rastových modeloch rastu v sivej a bielej hmote: objem bielej hmoty sa lineárne zvyšoval až do veku približne 22, zatiaľ čo objem kortikálnej šedej hmoty v prednom a parietálnom laloku vrcholil tesne pred dospievaním (∼10 –12 rokov) a potom klesol na objemy pre dospelých.⁵ Prierezové štúdie detí a dospievajúcich, vrátane jednej nedávnej veľkej multicentrickej štúdie, tiež ukazujú protichodné vzorce pre sivú a bielu hmotu.^{55, 56, 57} Zaujímavé je, že meniace sa kortikálne objemy v tomto vekovom rozpätí sú najvýraznejšie v predných a parietálnych lalokoch.^{8, 58, 59} Nedávna štúdia skutočne ukazuje, že existuje progresia, v ktorej oblasti s vyššou kortikálnou asociáciou ako PFC vykazujú posledný pokles objemu šedej hmoty.⁷

Funkčný význam synaptickej eliminácie počas dospievania, aj keď je stále enigmatický, pravdepodobne zahŕňa prispôsobenie excitačnej / inhibičnej rovnováhy na jednotlivých neurónoch av rámci sietí. Hlavný argument na podporu tejto hypotézy vyplýva zo špecifickosti straty: excitačné synapsie sú selektívne degenerované, zatiaľ čo inhibičné synapsie sú ušetrené.^{35, 37} Dokonca aj strata lustrových axónov v PFC, čo bolo pôvodne interpretované ako strata inhibičných synapsií,⁶⁰ teraz podporuje elimináciu excitačného vstupu na základe nových fyziologických údajov.⁶¹ Nedávne dôkazy navyše preukázali, že receptory D2 dopamínu na interneurónoch prechádzajú v období dospievania hlbokými zmenami v dozrievaní.^{62, 63, 64} Pred adolescenciou stimulácia D2 nevyvoláva žiadny účinok alebo len slabú inhibíciu interneurónov. Avšak u dospelých zvierat je stimulácia receptorov D2 silne excitačná, a preto vedie k silnému vypáleniu interneurónov a silnej inhibícii ich cieľov pyramidálnych buniek. Výsledkom je, že inhibícia získava pozíciu vzostupu v adolescencii prostredníctvom zvýšeného vypaľovania interneurónov sprostredkovaného dopamínom, ako aj relatívneho prírastku pomeru inhibície / excitačnej synapsie. V PFC neurofyziologické štúdie stanovili kritickú úlohu pre inhibičné synapsie pri sprostredkovaní toku informácií cez lokálne siete.^{65, 66} Okrem toho, interneuróny s rýchlym rastom sprostredkovávajú oscilácie gama, ktoré sú nevyhnutné pre kortikálny výpočet v mnohých oblastiach kortexu a kognitívne spracovanie v PFC.^{67, 68} Správna rovnováha inhibície a excitácie sa teda javí ako rozhodujúca pre normatívnu výkonnú funkciu a naopak, narušenie tejto rovnováhy sa považuje za základnú zložku psychiatrického ochorenia.^{69, 70}

Molekulárne mechanizmy spojené so synaptickou stabilizáciou a synaptickým prerezávaním

Synapse stabilizácia a eliminácia synapse sú primárnymi hráčmi v maturačných procesoch spojených s predeadolescentným a adolescentným vývojom. Prechod vznikajúcich synapsií do zrelých synapsií predstavuje prvý krok pri stabilizácii synapsie. Receptory N-metyl-D-aspartátu (NMDAR) sú lokalizované veľmi skoro na postsynaptickú membránu, ale prechod do zrelšieho stavu synapsie je charakterizovaný získaním alfa-amino-3-hydroxy-5-metyl-4-izoxazol propiónovej kyseliny receptorov (AMPAR) na synapse.^{71, 72, 73, 74} Expresia AMPAR na postsynaptickej membráne je indukovaná NMDAR-sprostredkovanou dlhodobou potenciáciou (LTP), čo je ten istý mechanizmus, ktorý bol pôvodne opísaný v hipokampe pre učenie a pamäť.^{73, 74, 75, 76} Druhý NMDAR-sprostredkovaný proces, LTD, je výsledkom, keď aferentná stimulácia nedokáže aktivovať cieľový neurón.⁷⁶ V mnohých ohľadoch sú LTP a LTD protichodnými procesmi, hoci využívajú odlišné intracelulárne signálne mechanizmy.^{77, 78, 79, 80} V podstate stimulácia NMDAR môže indukovať zosilňovanie synapsií závislé od aktivity prostredníctvom LTP alebo oslabenie prostredníctvom LTD a inzercia alebo odstránenie AMPAR z postsynaptickej membrány je kanál pre túto zmenu synaptickej sily.^{81, 82} Dôležité je, že LTP a LTD nielen posilňujú alebo oslabujú synaptické spojenia (krátkodobá plasticita), ale v skutočnosti spúšťajú pridávanie alebo stratu synapsií (dlhodobá plasticita) dokonca aj v dospelom mozgu.^{83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92}

Predtým, ako bola rozpoznaná úloha NMDAR sprostredkovaného LTP pri vytváraní zrelých synaptických spojení, Constantine-Paton et al.⁴⁴ predpokladá, že remodelácia závislá na aktivite vo vyvíjajúcom sa mozgu môže byť sprostredkovaná NMDARs, pretože tieto receptory sú dokonale vhodné na detekciu synchronizovanej pre- a postsynaptickej aktivácie. Rastúce dôkazy teraz podporujú myšlienku, že LTP a LTD sú potrebné na generovanie mapových polí v oblasti primárneho somatosenzorického kortexu a stĺpcov dominantnej očnej dominancie v primárnej vizuálnej kôre, pričom obidva zahŕňajú reorganizáciu talamických vstupov do vrstvy 4.^{49, 93, 94, 95, 96} Vo vývoji, ako vo vzdelávaní a pamäti, plasticita je obojsmerná, tj synchronizovaná aktivita aferentných vstupov môže spúšťať LTP a výsledné synapse maturácie a stabilizácie; naopak, asynchrónna aktivita môže znižovať synaptickú silu prostredníctvom LTD a predisponovať synapse k eliminácii.⁹⁷

Nedávno boli zmeny v NMDAR spojené s kritickými obdobiami včasnej vývojovej plasticity. NMDAR podjednotkové zloženie sa posúva z NR2B prevažujúce na NR2A prevládajúce formy pri včasnom vývoji vo vizuálnych a somatosenzorických kortikách.^{98, 99, 100} Okrem toho posun v NR2B na NR2A ukazuje hrubú korešpondenciu s kritickými obdobiami pre senzorickú plasticitu: začiatok kritického obdobia sa vyznačuje zvýšením expresie NR2A a koniec kritického obdobia je spojený so znížením expresie NR2B.^{100, 101} Dôležité je, že prepínač nie je uzamknutý na určitý vek, ale v skutočnosti môže byť oneskorený zmyslovou depriváciou, čo naznačuje, že je ovládaný aktivitou.^{93, 102, 103, 104, 105} Na druhej strane prechod z NR2B na subtypy receptora NR2A kontroluje citlivosť týchto spojení na stimuláciu NMDAR. Napríklad v primárnom vizuálnom kortexe fretiek sú hladiny NR2B už pri otvorení oka vysoké a pokles vrstvy 4 na konci kritického obdobia pre plasticitu stĺpcov očnej dominancie, ale zostávajú vysoké vo vrstve 2 / 3.¹⁰⁶ Zodpovedajúco, fyziologické štúdie v mozgovej kôre mačiek ukázali, že neuróny kortikálnej vrstvy 4, ale nie vrstvy 2 / 3 bunky, vykazujú zníženú citlivosť vizuálnej a spontánnej aktivity na antagonistu NMDAR na konci kritického obdobia.¹⁰⁷ Tieto zistenia spoločne naznačujú, že prechod z NR2B na receptory s dominanciou NR2A ukončuje kritickú periódu závislosti od skúseností, ktorá je založená na skúsenostiach, na stanovenie stĺpcov očnej dominancie vo vizuálnej kôre.

LTP a LTD sprostredkované NMDAR môžu tiež tvoriť molekulárne základy pre dospievajúce synaptické prerezávanie, aj keď s väčším dôrazom na LTD a synaptickú elimináciu. Ako by ten istý mechanizmus mohol zodpovedať za dva veľmi odlišné vývojové procesy? Možno obdobie adolescencie zodpovedá rozsiahlemu posunu rovnováhy LTP / LTD mechanizmov a zodpovedajúcej prevalencie synaptickej eliminácie oproti synaptickému pridaniu. V hipokampálnych rezoch potkanov bol zvýšený pomer NR2A / NR2B spojený so zníženou motilitou chrbtice a zvýšenou synaptickou stabilizáciou, čo naznačuje úlohu v kompozícii podjednotky NMDAR pri zastavení synaptogenézy.¹⁰⁸ Okrem toho je stav NR2A menej priaznivý pre LTP. Je to preto, že vápnik / kalmodulín-dependentná proteínkináza II (CaMKII), ktorá má dobre zavedenú úlohu v LTP,^{109, 110} sa viaže prednostne na podjednotku NR2B.^{110, 111, 112} Preto sa ukázalo, že expresia NR2B na postsynaptickej membráne je nevyhnutná pre indukciu LTP, zatiaľ čo úloha NR2A v LTP nie je dobre stanovená.^{113, 114, 115} Expresia NR2A je navyše zvýšená väzbou ligandu na NMDAR a je teda modulovaná aktivitou, zatiaľ čo expresia NR2B nezávisí od predchádzajúcej aktivity.¹¹⁶ Podjednotka NR2A je teda považovaná za zodpovednú za metaplasticitu synapsií, tj zmenu pravdepodobnosti následnej synaptickej plasticity.^{117, 118} S vekom a aktivitou sa podjednotky NR2A začleňujú do postsynaptickej membrány a nahrádzajú podjednotky NR2B.¹¹⁶ Výsledný zvýšený pomer NR2A / NR2B sa premieta do vyššej prahovej hodnoty pre indukciu LTP a naopak stavu, ktorý je výhodnejší pre indukciu LTD.^{118, 119}

Úloha plasticity v neokortexe nie je tak dobre stanovená ako v hipokampuse. Avšak LTP a LTD sprostredkované NMDAR boli opísané vo vizuálnom neokortexe¹²⁰ a vo viacerých synapsiach v PFC.^{121, 122, 123} Najmä, LTD sprostredkovaná metabotropnými glutamátovými receptormi (mGluRs) sa ukázala ako hlavná alternatíva k NMDAR-sprostredkovanej LTD v široko rozšírených oblastiach mozgu^{124, 125, 126} a preto si zaslúži zváženie ako možný molekulárny základ pre synaptické prerezávanie v PFC. V tomto ohľade bola plasticita mGluR opísaná pri thalamocortical synapse v somatosenzorickej kôre,¹²⁷ možno naznačuje, že táto forma plasticity je prítomná aj na mediodorsálnych talamických synapsiách v PFC. Avšak v thalamocortical synapse mGluR LTD pôsobí presynapticky na zníženie uvoľňovania vysielača a na potlačenie synaptickej aktivity.¹²⁷ Takýto mechanizmus by pravdepodobne nespôsobil stratu synapsie a inváziu chrbtice, a preto by nebol silným kandidátom na synaptické prerezávanie v priebehu dospievania. Okrem toho mGluR LTD na postsynaptických miestach v hipokampuse bol spojený s veľkými spinmi obsahujúcimi hojnosť AMPAR.¹²⁸ Na rozdiel od hipokampu, kde sa vo väčšine väčšiny nachádzajú huby veľkých húb, v PFC prevládajú tenké, filopodiálne hroty.¹²⁹ V súčasnosti chýba silný dôkaz mGluR v plasticite v súvislosti so synaptickým prerezávaním PFC; možné zapojenie mGLuR-sprostredkovanej LTD do prefrontálneho dospievania adolescentov však nemožno vylúčiť.

Na úlohu metaplasticity v PFC treba ešte odpovedať. Vzhľadom k tomu, že podtyp NR2A podporuje stav prijímania LTD v synapse a LTD je spojený so synaptickou elimináciou, bolo by zaujímavé vedieť, či a kedy sa prepínač NR2B na NR2A vyskytuje v PFC a ako súvisí so synaptickým prerezávaním, ktoré vylepšuje konektivitu spojené s kognitívnou kontrolou správania. Ak je LTD-receptívny stav charakteristickým znakom vývoja adolescentov, rozumným predpokladom je, že existuje ďalší molekulárny prepínač, ktorý značne obmedzuje stav adolescencie, ktorý je vnímavý na LTD, do oveľa menej vnímavého stavu dospelosti. Tento prepínač, aj keď v súčasnosti neidentifikovaný, by transformoval synapsiu do stavu, ktorý je menej vnímavý na zmeny v expresii AMPAR na postsynaptickej membráne. Vzhľadom na to, že synaptické prerezávanie pokračuje do skorej dospelosti, aj keď na nižšej úrovni ako dospievanie,^{33, 51} zdá sa pravdepodobné, že prechodná fáza je skôr postupná než prudká, čo má za následok oveľa menej plastického stavu do konca tretej dekády u ľudí.

Vývoj dospievania kognitívnych funkcií a synaptickej plasticity

Výkonné funkcie riadené PFC vykazujú dlhšiu dobu dozrievania, ktorá sa dosahuje len v neskorej adolescencii.^{11, 130} Objemové zmeny, ktoré nastali počas dospievania, boli korelované so zlepšeným kognitívnym výkonom, napr. Verbálna a priestorová pamäťová výkonnosť pozitívne koreluje s rednutím šedej hmoty v predných lalokoch.⁶ Ukázalo sa tiež, že všeobecná inteligencia má vzťah k trajektórii prednej kortikálnej šedej hmoty, takže subjekty s vyššou inteligenciou vykazujú silný skorý adolescentný nárast objemu šedej hmoty, po ktorom nasleduje rovnako silné riedenie počas neskoršej adolescencie.¹³¹ Avšak príliš veľa kortikálneho riedenia počas dospievania bolo spojené s chorobnými stavmi, ako je porucha pozornosti s hyperaktivitou (ADHD).¹³² Existuje teda optimálna úroveň synaptického prerezávania, ktorá je nevyhnutná pre normálny vývoj kognitívnej funkcie dospelých.

Jedna nedávna štúdia sa zaoberala úlohou výrazu AMPAR a LTD pri vývoji funkcie PFC v myši. Vazdarjanova et al.¹³³ využili transgénnu myš, ktorá nadmerne exprimuje kalcyón, proteín, ktorý sprostredkováva internalizáciu AMPAR závislú od aktivity, a zistili, že nadmerná expresia kalcyónu počas životnosti myši viedla k výraznému zhoršeniu kontextovej extinkcie strachu (CFE) a kapacity pracovnej pamäte, ako závisí od normálnej funkcie PFC. Pre túto diskusiu je najdôležitejšie adolescencia kritickým obdobím pre tvorbu týchto deficitov. Keď sa nadmerná expresia umlčala špecificky počas obdobia dospievania, normálna funkcia CFE sa zachránila.¹³³ Jedným z možných vysvetlení týchto zistení je, že internalizácia AMPAR a súvisiace funkcie, ako je LTD, sú citlivejšie na reguláciu počas dospievania a táto regulácia je v dospelom mozgu vypnutá alebo aspoň výrazne znížená. Či sa nadmerne aktívne LTD počas dospievania premieta do zmeneného synaptického čísla v PFC alebo inde, v súčasnosti nie je známe. Je však zaujímavé, že u schizofrénie, neurodegeneratívneho ochorenia, v ktorom sú výrazné deficity šedej hmoty PFC, sa zistila expresia zvýšeného kalcyónu.^{134, 135, 136}

V PFC je synaptická plasticita vysoko modulovaná receptorom dopamínu, najmä receptorom D1.^{14, 122, 137} To nie je prekvapujúce, pretože sa ukázalo, že stimulácia receptora D1 spúšťa fosforyláciu AMPAR, čo zase podporuje prenos týchto receptorov na vonkajšiu membránu.^{138, 139} Receptor D1 je preto strategicky umiestnený tak, aby ovplyvňoval zmeny synaptickej expresie AMPAR a nakoniec synaptickú silu a / alebo počet. U dospelých primátov okrem človeka dlhodobé senzibilizačné režimy amfetamínu znižujú hustotu chrbtice na pyramidálnych bunkách v PFC a majú škodlivé účinky na výkon pracovnej pamäte.¹⁴⁰ Okrem toho sa zdá, že tieto účinky sú spôsobené zmenami na receptore D1, pretože kognitívne aj morfologické účinky na pyramidálne neuróny PFC môžu byť zvrátené dlhodobou liečbou antagonistom D1.¹⁴¹ Ak je expresia LTD sprostredkovaná AMPAR v stave vyššej citlivosti na moduláciu v adolescencii, potom môže byť interferencia s týmto mechanizmom stimulovaná receptorom D1 počas adolescencie zväčšená, čo má za následok prehnané dôsledky na synapse. Iné známe modulátory synaptickej plasticity, napr. D2,¹³⁹ muskarínové,¹⁴² a kanabinoid¹⁴³ receptory, by mohli mať podobne zvýšenú účinnosť v období dospievania.

Zraniteľnosť adolescencie voči faktorom životného prostredia

Dospievanie bolo opísané ako obdobie zvýraznenej príležitosti a zvýšenej zraniteľnosti.¹ Už dlho sa uznáva, že skorý nástup zneužívania návykových látok je spojený s väčším sklonom k ​​problémovému užívaniu drog neskôr v živote.^{144, 145, 146, 147} V posledných rokoch sa ukázalo, že obdobie adolescentnej plasticity časovo koreluje s časom najväčšej zraniteľnosti voči závislosti.¹⁴⁸ Niektorí predpokladali, že závislosť odrádza učebné a pamäťové cesty maladaptívnym spôsobom,^{149, 150} ale otázka, prečo je závislosť viac adolescujúca ako v dospelosti, zostáva nezodpovedaná. Dospievanie je tiež spojené s nástupom duševnej choroby, ako je napríklad výskyt depresie v adolescencii, najmä u žien,¹⁵¹ a prodromálnu fázu psychózy, vrátane skorého nástupu schizofrénie, povrchov počas adolescentného okna.¹⁵² Napriek tomu, že adolescenti sú väčší a silnejší ako mladšie deti, miera úmrtnosti sa zvyšuje viac ako 200% od detstva najmä kvôli nehodám, samovraždám, zneužívaniu návykových látok a poruchám príjmu potravy.¹

Jedným z najviac študovaných účinkov na životné prostredie v adolescencii je zneužívanie alkoholu. U dospelých bola toxicita mozgu zdokumentovaná ako dôsledok chronického nadmerného požívania alkoholu.¹⁵³ asociované so zmenami hustoty neurónov a glia v obežnej dráhe¹⁵⁴ a vynikajúce frontálne kôry.¹⁵⁵ Znepokojujúce je, že škodlivé účinky konzumácie alkoholu sa v adolescencii zväčšujú. Štúdie na ľudských subjektoch ukázali, že porucha funkcie pamäte je výraznejšia po akútnej expozícii alkoholu u mladších (vo veku 21 – 24) ako u starších pacientov (vo veku 25 – 29).¹⁵⁶ U dospievajúcich potkanov podávanie etanolu selektívne narúša priestorovú pamäť, zatiaľ čo dospelé potkany nie sú ovplyvnené rovnakými dávkami.¹⁵⁷ Okrem toho spotreba etanolu u potkanov, ktorá simuluje nadmerné pitie, vedie k rozšírenej patológii u dospievajúcich zvierat ako u dospelých.¹⁵⁸

Základ zvýšenej zraniteľnosti voči alkoholu v dospievaní je nepochybne zložitý a zahŕňa interakciu s viacerými systémami neurotransmiterov.¹⁵⁹ Čo sa týka neuroplasticity, existujú dobre zdokumentované účinky alkoholu na glutamátový systém. Akútne etanol inhibuje NMDAR neurotransmisiu, zatiaľ čo dlhodobá expozícia vedie k homeostatickej upregulácii NMDAR signalizácie.^{159, 160} Existuje tiež rastúci dôkaz naznačujúci, že etanol má väčší účinok na glutamátovú neurotransmisiu počas dospievania ako v neskoršom veku. Expozícia etanolu pri nízkych dávkach u dospievajúcich potkanov je spojená s inhibíciou EPSM sprostredkovaných NMDAR v oblasti CA1 hipokampu, zatiaľ čo vysoké dávky sú potrebné na inhibíciu EPSC u dospelých.¹⁶¹ Etanol tiež blokuje LTP v neurónoch CA1 hipokampu u adolescentných, ale nie dospelých potkanov.¹⁶² Dokonca aj akútna konzumácia alkoholu v adolescencii by mohla narušiť mechanizmy hebbovskej plasticity a viac chronickej konzumácie alkoholu v adolescencii môže indukovať homeostatickú upreguláciu glutamátovej neurotransmisie, ktorá by mohla viesť k dlhodobým zmenám v synapse a morfológii dendritickej chrbtice.¹⁶⁰ Predpokladá sa, že homeostatická regulácia synaptickej aktivity, tj zvýšenie alebo zníženie synaptického škálovania v celej populácii synapsií, je tiež sprostredkovaná zvýšenou alebo zníženou expresiou receptorov AMPAR na post-synaptickej membráne.¹⁶³ To naznačuje potenciálne miesto interakcie medzi vývojovou plasticitou a homeostatickou plasticitou, pretože obe zahŕňajú obchodovanie s AMPAR. Okrem toho miesta homeostatickej plasticity korelujú s laminou, ktorá prejavuje plasticitu počas kritických období vo vizuálnych a somatosenzorických kortikách, čo naznačuje možný mechanizmus zvýšenej zraniteľnosti vybraných obvodov počas rôznych fáz vývoja.¹⁶³ Ak sa synaptická plasticita v adolescencii primárne vyskytuje v nervových obvodoch, ktoré sprostredkovávajú výkonné spracovanie, potom narušenie synaptickej plasticity v tomto čase môže viesť k pretrvávajúcim deficitom v kontrole emócií, logického myslenia a inhibície impulzivity. Tento nedostatok výkonnej kontroly by mohol naopak zhoršiť návykové návyky a viesť k závažnejšiemu alkoholizmu.

Dospievajúci mozog je tiež citlivejší na stres ako dospelý mozog¹⁶⁴ a v dôsledku toho môže byť zraniteľnejší voči depresii.¹⁵¹ Analogicky k spôsobu, akým má alkohol vekovo špecifické účinky, ktoré môžu byť závislé od toho, ktoré oblasti mozgu sú najviac plastické, nedávna štúdia ukázala, že účinky sexuálneho zneužívania, pravdepodobne stresu spojeného so zneužívaním, produkujú rôzne mozgové patológie. veku a dospievania.¹⁶⁵ Najmä deficity objemu prednej šedej hmoty boli najvýraznejšie u dospelých jedincov, ktorí zažili sexuálne zneužívanie vo veku 14 – 16.¹⁶⁵

Nervové dráhy, ktoré sprostredkúvajú a modulujú stresové účinky na kognitívne funkcie v PFC zahŕňajú signalizáciu monoamínu.¹⁶⁴ Vzhľadom na dôležitosť dopamínovej neurotransmisie pri sprostredkujúcom strese by vývoj inervacie dopamínu PFC počas neskoršieho zrenia mohol poskytnúť pohľad na zvýšenú citlivosť na stres v tomto veku. U primátov (okrem človeka) vrcholia dopamínová inervácia stredných vrstiev PFC blízko nástupu puberty a potom sa rýchlo znižuje na úroveň dospelých, zatiaľ čo inervácia iných vrstiev je stabilná počas postnatálneho obdobia.¹⁶⁶ Hladiny receptora D1 tiež vrcholia a klesajú na úroveň pre dospelých okolo začiatku puberty.¹⁶⁷ Zdá sa, že tieto zistenia, ktoré naznačujú, že dospelé D1 receptorové modely sú dosiahnuté skôr, nepodporujú úlohu dopamínu pri zvyšovaní plasticity adolescentov. Avšak v prefrontálnom kortexe hlodavcov bola bunková špecificita pozorovaná v distribúcii receptorov D1 s pyramidálnymi bunkovými neurónmi, ale nie interneurónmi, ktoré exprimujú vyššie hladiny D1 receptorov v dospievaní ako v dospelosti.¹⁶⁸ Tieto údaje o hlodavcoch naznačujú, že zmeny v expresii D1 receptora by mohli zvýrazniť dopamínovú signalizáciu v období dospievania, a teda by mali byť zodpovedné za väčšiu plasticitu počas tohto kritického obdobia. Dôveryhodným alternatívnym vysvetlením však je, že stav vnímania adolescencie, ktorý je vnímavý na LTD, je citlivejší na modulátory ako dopamín a že kritické rozdiely sa môžu nájsť v mechanizmoch synaptickej plasticity sprostredkovanej glutamátovým receptorom v dospievajúcom mozgu v porovnaní s jeho dospelým náprotivkom.

Klinické úvahy

Identifikácia molekulárneho základu pre synaptické prerezávanie v adolescencii by mohla mať rozsiahle klinické následky. Ak sa preukázalo, že NMDA-sprostredkované LTD sú základom redukcie konektivity, potom intracelulárne cesty spojené s procesmi LTD, vrátane tých, ktoré sprostredkovávajú internalizáciu AMPAR, by mohli byť zamerané na obmedzenie nadmerného synaptického prerezávania pri chorobách, ako je schizofrénia a ADHD. Pretože receptor D1 je kľúčovým modulátorom synaptickej plasticity v PFC a môže dokonca určiť polaritu plasticity, tj vysoké hladiny dopamínu môžu predisponovať prefrontálne synapsie na LTD oproti LTP,¹³⁷ liečba s dopaminergnými antagonistami alebo liečivami, ktoré sa zameriavajú na intracelulárnu signalizáciu dopamínu, môže byť tiež užitočná pri znižovaní hyperaktívnych mechanizmov LTD. Popri tých istých líniách by lieky, ktoré ovplyvňujú receptor D1 alebo jeho signálne dráhy, mohli zmierniť vplyv stresu na adolescentný mozog jedincov s rizikom depresie. Podobne, účasť glutamátových receptorov, vrátane mGluRs,¹²⁶ v závislosti od drog a alkoholu vzbudzuje možnosť, že farmakologické zacielenie glutamátovej signalizácie môže mať potenciál znížiť dlhodobé následky zneužívania návykových látok v období dospievania. Rovnakým spôsobom ako objav aberantných mechanizmov mGluR5 pri syndróme Fragile X vznikli nové terapeutické prístupy na liečbu tohto ochorenia,^{169, 170, 171} Väčší prehľad o molekulárnych substrátoch dospievania adolescentného dozrievania prefrontálneho kortexu by mohol viesť k podobnému vývoju nových liekov pre poruchy a vystavenie životného prostredia v súvislosti s abnormálnym vývojom adolescentov.

Závery

Adolescentná epocha je čas, keď zjemnenie konektivity vytvára správnu excitačnú / inhibičnú rovnováhu v PFC a je to kritické obdobie pre normálne dozrievanie výkonných funkcií. Predpokladá sa, že adolescencia je čas, keď sa synaptické prerezávanie riadené LTD vyskytuje vo vysokých rýchlostiach v oblastiach, ktoré riadia vyššiu kognitívnu funkciu ako PFC. Ďalej sa predpokladá, že prechod do dospelosti je poznačený zmenami v synapse, ktoré spôsobujú, že zrelý neurón je menej citlivý na internalizáciu AMPAR, s nižšou pravdepodobnosťou, že podstúpi LTD, a teda menej pravdepodobne podstúpi retrakciu synaptických kontaktov.

Poďakovanie

Poznámky

Autor neuvádza žiadny konflikt záujmov.

Referencie