Zúfalo poháňané a žiadne brzdy: expozícia pri vývoji stresu a následné riziko zneužívania návykových látok (2009)

Neurosci Biobehav Rev. 2009 Apr;33(4):516-24.

Andersen SL, Teicher MH.

zdroj

Výskumný vývojový biopsychiatrický program, McLean Hospital / Harvard Medical School, Belmont, MA 02478, USA. [chránené e-mailom]

abstraktné

Nežiaduce životné príhody sú spojené so širokým rozsahom psychopatológie, vrátane zvýšeného rizika zneužívania látok. V tomto prehľade sa zameriavame na vzájomné vzťahy medzi vystavením nepriaznivým vplyvom a vývojom mozgu a súvisia s týmto zlepšením okien zraniteľnosti. Tento prehľad zahŕňa klinické a predklinické údaje, ktoré vychádzajú z epidemiologických štúdií, morfometrických a funkčných zobrazovacích štúdií a molekulárnej biológie a genetiky. Interakcia expozície počas citlivého obdobia a maturačných udalostí vytvára kaskádu, ktorá vedie k iniciácii užívania látky v mladšom veku a zvyšuje pravdepodobnosť závislosti od adolescencie alebo skorej dospelosti. Model stresovej inkubácie / kortikolimickej dysfunkcie je navrhnutý na základe vzájomného pôsobenia stresovej expozície, štádia vývoja a neuromaturačných udalostí, ktoré môžu neskôr vysvetliť hľadanie špecifických tried liekov. K tomuto progresu zvýšeného užívania drog na základe veku prispievajú tri hlavné faktory: (1) senzibilizovaný systém reakcie na stres; (2) citlivé obdobia zraniteľnosti; a (3) maturačných procesov počas dospievania. Tieto faktory môžu spoločne vysvetliť, prečo vystavenie sa skorému nepriaznivému vplyvu zvyšuje riziko zneužívania látok počas dospievania.

Kľúčové slová: zneužívanie, adolescencia, alkohol, kokaín, citlivé obdobie, stimulant, stres

Prejsť na:

úvod

Hlavným dôvodom zlého duševného a fyzického zdravia je detská nepriazeň, ktorá vyplýva zo zneužívania, rodičovskej straty, svedectva domáceho násilia alebo dysfunkcie domácností (Chapman a kol., 2004; Dube a kol., 2003; Felitti, 2002). Jedným z hlavných dôsledkov skorého nepriaznivého stavu je výrazne zvýšené riziko užívania látok, zneužívania a závislosti (Dube a kol., 2003). My a iní sme navrhli, že zneužívanie v detstve vytvára kaskádu fyziologických a neurohumorálnych udalostí, ktoré menia trajektórie vývoja mozgu (napr.Andersen, 2003; Teicher a kol., 2002) a že neurobiologické dôsledky vystavenia zneužívaniu v detstve sú paralelné s účinkami vystavenia vývojovému stresu v predklinických štúdiách (Teicher a kol., 2006). Cieľom tohto prehľadu je zhrnúť niektoré z nedávno publikovaných účinkov skorého stresu na vývoj mozgu u zvierat a človeka so zameraním na potenciálne asociácie, ktoré môžu pomôcť objasniť príčinné súvislosti medzi skorým nepriaznivým stavom a následným zneužívaním alkoholu, nikotínu a nezákonných drog. , Hlavným dôrazom tohto prehľadu budú na vývojové / časové faktory, pričom sa uznáva, že zneužívanie drog je „vývojovou poruchou“, v ktorej existujú okienka zraniteľnosti v prípadoch, keď je vystavenie drogám zneužívania náchylnejšie k zneužívaniu a závislosti (Chambers a kol., 2003; Wagner a Anthony, 2002). Do tohto rámca pridávame nové dôkazy o existencii citlivých období, v ktorých sú jednotlivé oblasti mozgu maximálne citlivé na účinky stresu a zdôrazňujú podstatné oneskorenie, ktoré môže zasiahnuť medzi časom vystavenia a prejavom nepriaznivých dôsledkov.

Prejsť na:

Epidemiológia vývojového stresu a zneužívania látok

Vplyv nepriaznivého stavu v detstve je najzreteľnejšie preukázaný v štúdii Advers Childhood Experience (ACE) založenej na retrospektívnych prieskumoch členov 17,337 Kaiser-Permanente HMO v San Diegu (Chapman a kol., 2004; Dube a kol., 2003; Felitti, 2002). Počet rôznych ACE „závislých od dávky“ zvyšuje symptómy alebo prevalenciu ochorenia. Riziko súvisiace s populáciou spojené s včasným nepriaznivým stavom bolo 50% pre užívanie drog, 54% pre súčasnú depresiu, 65% pre alkoholizmus, 67% pre pokusy o samovraždu a 78% pre intravenózne užívanie drog (Chapman a kol., 2004; Dube a kol., 2003). Ďalšie štúdie skúmali vzťah medzi zneužívaním návykových látok a nepriaznivým stavom v detstve. Závažnosť vystavenia sexuálnemu zneužívaniu v detstve (CSA) a riziko zneužívania alkoholu a drog sa hodnotili na základe rozdelenia CSA do troch kategórií (Fergusson a kol., 1996). Úprava pre psychosociálne faktory, bezkontaktná CSA nebola spojená so signifikantným zvýšením rizika alkoholu alebo inej závislosti od návykových látok. Kontakt CSA bez pohlavného styku zvyšuje riziko nadmerného požívania alkoholu / závislosti, ale nie pre zneužívanie iných látok. Avšak CSA zahŕňajúce pokus / ukončenie pohlavného styku zvýšilo riziko nadmerného požívania alkoholu / závislosti 2.7-násobne a zvýšeného rizika zneužívania látky / závislosti 6.6-fold. Kendler a kolegovia (Kendler a kol., 2000) tiež ukázali, že závažnosť CSA je dôležitá, ale v tejto štúdii sú aj nízke hladiny spojené so zvýšeným rizikom. Stručne povedané, zistili, že negenitálna CSA bola spojená s 2.9-násobným zvýšením rizika závislosti od drog, zatiaľ čo CSA zahŕňajúce pohlavný styk bolo spojené s 5.7-násobným zvýšením (Kendler a kol., 2000).

Spojenie medzi skorým zlým zaobchádzaním a užívaním alkoholu alebo drog sa prejavuje v znepokojujúco mladom veku. Ako súčasť rozsiahleho verejného prieskumu o zdravotnom správaní adolescentov sa študenti v ročníkoch 8, 10 a 12 (N = 4790) pýtali na minulé a súčasné užívanie látok a boli požiadaní (áno / nie) o minulých fyzických a psychických problémoch. sexuálne zneužitie (Bensley a kol., 1999). Zneužívanie bolo spojené s viac ako 3-násobným zvýšením pravdepodobnosti, že došlo k experimentovaniu s alkoholom / cigaretami, a viac ako 12-násobným zvýšením pravdepodobnosti, že užívanie marihuany alebo pravidelné pitie sa vyskytlo vo veku 10. V prípade ôsmeho zrovnávača bolo kombinované sexuálne a fyzické zneužívanie spojené s 2-násobným rizikom ľahkého až stredného pitia a takmer 8-násobným zvýšením rizika ťažkého pitia. Pre zrovnávače 10th bolo zlé zaobchádzanie spojené s 2-násobným zvýšením rizika ľahkého až stredného pitia a viac ako 3-násobným zvýšením rizika ťažkého pitia. Avšak podľa triedy 12th bola úroveň pitia nezneužívaných adolescentov v podstate rovnaká ako u tých, ktorí hlásili zneužívanie. Expozícia každej kategórii detskej neistoty je spojená s 2-až 4-násobným zvýšením pravdepodobnosti užívania nelegálnych drog podľa veku 14 (Dube a kol., 2003). Okrem toho, CSA zdvojnásobila riziko celoživotného parenterálneho užívania liekov a zvýšila sa o viac ako 12-násobok rizika, že parenterálne užívanie lieku začne v ranom veku (Holmes, 1997). Tieto štúdie spoločne naznačujú, že vystavenie sa včasnému stresu zlepšuje psychopatológiu vo všeobecnosti a posúva začatie užívania drog na mladší vek. Veľkosť účinku závisí od stupňa vystavenia rôznym formám zlého zaobchádzania alebo od závažnosti primárnej formy. Výsledkom je, že značné percento obetí zneužívania sa vystaví počas vývojového okna zraniteľnosti, keď je používanie pravdepodobnejšie, že povedie k budúcemu zneužívaniu a závislosti (Kráľ a Chassin, 2007; Orlando a kol., 2004).

V zostávajúcich častiach tohto prehľadu popisujeme model, ktorý zahŕňa, ako načasovanie vystavenia stresu interaguje s normálnymi procesmi dozrievania s cieľom zvýšiť zraniteľnosť voči látkam zneužitia. Nedávno sme navrhli kaskádu s rozvojom stresovej inkubácie / kortikolimík, čo naznačuje, že skorá nepriaznivosť môže byť spojená so skorším prejavom depresívnych symptómov v porovnaní s normálnou populáciou (Andersen a kol., 2008; Teicher a kol., V tlači). V tomto prípade aplikujeme rovnaký model, aby sme vysvetlili, ako stresová expozícia na začiatku života môže predisponovať jednotlivca k používaniu a zneužívaniu látok v mladšom veku, než je obvyklé u normálnej populácie.

Prejsť na:

Neurobiológia zneužívania návykových látok - a Veľmi Základný rámec

Lieky, ktoré sú považované za odmeňovanie, prinášajú množstvo zmien, ktoré sa podieľajú na procese závislosti, ktorý je primárne sprostredkovaný niekoľkými kľúčovými regiónmi mozgu (Hyman a kol., 2006). Po prvé, hedonický, príjemný pocit, ktorý spája všetky drogy zneužívania, je spojený so zvýšeným dopamínom v nucleus accumbens (Dayan a Balleine, 2002; Koob a Swerdlow, 1988; Weiss, 2005). Po druhé, hipokampus zjednocuje proces učenia sa o tejto záľube a zachováva si pamäť o asociáciách skúseností (Grace a kol., 2007). Hipokampus môže potom modulovať alebo „brániť“ reakcie jadra accumbens, aby odrážali tieto predchádzajúce skúsenosti. Po tretie, environmentálne podnety, ktoré sú spojené so skúsenosťami s užívaním drog, sú priradené hodnote, ktorá sa stáva motivačne výraznou prostredníctvom procesov kondicionovania (Berridge, 2007). Výsledná motivačná saliencia je sprostredkovaná primárne vstupom excitačného prefrontálneho kortexu do akumulátorov (Kalivas a kol., 1998; 2005; Pickens a kol., 2003; Robinson a Berridge, 1993), so združeniami drogových táborov vytvorenými v amygdale (Pozri et al., 2003). Drogová závislosť vyplýva zo špecifickej série neuroadaptácií, ku ktorým dochádza po opakovanom použití (Hyman a kol., 2006). Tieto úpravy sa môžu vyskytnúť na všetkých týchto hlavných úrovniach po opakovanej expozícii drogám. Predpoklad „zúfalo jazdiť bez bŕzd“ spolu zahŕňa tri hlavné myšlienky o tom, ako môže raná nepriazeň odlišne modulovať oblasti mozgu, ktoré sú základom týchto návykových procesov a samotného okruhu (pozri Obrázok 1).

Obrázok 1

„Zúfalo poháňaný bez bŕzd“ je znázornený týmto okruhom mozgu vystaveného namáhaniu. V narkomanických stavoch dostáva nucleus accumbens vstup z mnohých oblastí mozgu, vrátane hipokampu a prefrontálneho ...
Prejsť na:

Stresová inkubácia / kortikolimbický vývoj kaskádovej hypotézy zraniteľnosti zneužívania drog

Na základe tu uvedenej literatúry je možné vysokú mieru závislosti od drog po zlej liečbe v detstve vysvetliť čiastočne stresovou inkubačnou / kortikolimickou vývojovou kaskádovou hypotézou (Andersen a Teicher, 2008), ktoré sa vzťahujú na drogy zneužívania. Táto hypotéza navrhuje, že vystavenie sa stresu v ranom veku predisponuje jednotlivcov k zneužívaniu drog v skoršom veku prostredníctvom troch nasledujúcich princípov:

  1. Kompulzívne užívanie drog sa zvyšuje v dôsledku vysoko reaktívnej osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky (HPA) (Hyman a kol., 2006).
  2. Vystavenie stresu je spojené s citlivými obdobiami zraniteľnosti (Andersen a Teicher, 2008; Andersen a Teicher, 2004), ktoré jedinečne prispejú k zraniteľnosti pri užívaní drog. Skorší životný stres môže byť selektívnejší pre hipokampus a zlepšiť kontextovú reakciu na podnety súvisiace s drogami. Včasná nepriaznivosť môže tiež zvýšiť aktivitu dopamínu v jadre accumbens, čo má za následok základný stav anhedónie, ktorá predisponuje jednotlivcov k hľadaniu liekov (Matthews a Robbins, 2003). Neskorší životný stres môže byť selektívnejší pre prefrontálny kortex (Leussis a Andersen, 2008) a zvyšuje zraniteľnosť voči podnetom spojeným s drogami (Ernst a spol., 2006; Brenhouse a kol., 2008a).
  3. Regióny a okruhy mozgu musia do určitej miery dozrievať, aby sa prejavili účinky skorého vystavenia sa stresu.

Tieto procesy spoločne zvyšujú zraniteľnosť pri užívaní drog a posunujú vek začiatočného užívania skôr, ako sa zvyčajne pozorovalo u nezneužívaných populácií. Preskúmame dôkazy, ktoré tieto tvrdenia podporujú, a zahŕňa všetky tri faktory.

1. Vystavenie stresovým programom HPA reaktivita

Vystavenie stresu v ranom veku aktivuje systémy reakcie na stres a zásadne mení ich molekulárnu organizáciu tak, aby sa zmenila ich citlivosť a skreslenie odpovede (Caldji a kol., 1998; Liu a kol., 1997; Meaney a Szyf, 2005; Seckl, 1998; Weaver a kol., 2004; Welberg a Seckl, 2001; Young, 2002). Doteraz identifikované molekulárne modifikácie zahŕňajú: (1) zmeny v podjednotkovej štruktúre supramolekulového komplexu GABA-benzodiazepínového supramolekulového komplexu, čo vedie k oslabenému vývoju centrálnych benzodiazepínových a vysokoafinitných receptorov GABA-A v hipokampe, amygdale a locus coeruleus (Caldji a kol., 2000a; Caldji a kol., 2000b; Caldji a kol., 1998; Hsu a spol., 2003); (2) zvýšenia hladín mRNA hormónu uvoľňujúceho kortikotropín (CRH) v amygdale a hypotalame a zníženej mRNA CRH v hipokampe (Caldji a kol., 1998; Liu a kol., 1997); (3) znížili density2 noradrenergnú hustotu receptora v locus coeruleus (Caldji a kol., 1998); a (4) epigenetickú zmenu vzoru metylácie DNA hipokampálneho exónu 17 génu glukokortikoidového receptora (GR) (GR)Weaver a kol., 2004; Weaver a kol., 2006). Stručne povedané, prostredníctvom týchto alebo iných molekulárnych udalostí, ktoré čakajú na objav, programy včasného stresu a pripravujú mozog cicavcov, aby boli náchylní k zvýšeným stresovým reakciám, ktoré interagujú s inými faktormi na zvýšenie užívania drog a závislosti.

Vzťah medzi stresom a užívaním drog

Predpokladá sa, že stres zohráva významnú úlohu pri začatí a udržaní užívania drog a bol identifikovaný ako kľúčový faktor vedúci k relapsu užívania drog u ľudí (Kreek a Koob, 1998). V kontrolovaných experimentoch sa zistilo, že psychologický stres vyvoláva silnú túžbu po kokaíne u závislých (Sinha a kol., 1999; Sinha a kol., 2000). Niekoľko štúdií skúmalo účinky zneužívania detí na stres a reguláciu HPA osi. Dievčatá (vo veku 7-15 rokov) s anamnézou CSA (n = 13) vykazovali signifikantne nižšie bazálne a čisté hladiny CRTH stimulované ovcami v porovnaní s kontrolami (n = 13;De Bellis a kol., 1994a)). Bazálne hladiny kortizolu v moči a plazme a hladiny CRH stimulované ovcami však boli podobné u obetí CSA u pacientov v kontrolných skupinách. Tieto výsledky môžu odrážať formu dysregulácie HPA s hypofytivitou hypofýzy hypofýzy oviec voči CRH oviec a prehnanú reakciu nadobličiek na znížené hladiny ACTH u detí. Naopak, Heim et al., (Heim a kol., 2001) uviedli opačné dysregulačné dôsledky CSA v roku 2006. \ t dospelýs. Zneužívané ženy bez závažnej depresívnej poruchy vykazovali vyššie než bežné reakcie ACTH na podávanie CRF oviec, zatiaľ čo týrané ženy s veľkou depresívnou poruchou a depresívne ženy bez skorého zneužívania mali oslabené reakcie ACTH v porovnaní s kontrolami. Zneužívané ženy bez veľkej depresívnej poruchy vykazovali nižšie východiskové a ACTH stimulované plazmatické koncentrácie kortizolu. Podobne muži s históriou traumy v detstve vykazovali zvýšenú odpoveď ACTH a kortizolu na dexametazón / CRF. Zvýšená odpoveď bola spojená so závažnosťou, trvaním a skorším nástupom zneužívania (Heim a kol., 2008). Tieto zistenia naznačujú, že senzibilizácia prednej hypofýzy a protiregulačnej adaptácie kôry nadobličiek sa vyskytuje u zneužívaných jedincov bez veľkej depresívnej poruchy alebo posttraumatickej stresovej poruchy.

Štúdie na zvieracích modeloch ukázali, že stres ovplyvňuje reakciu na drogy zneužívania niekoľkými spôsobmi. Prvá opakovaná expozícia stresovým situáciám zvyšuje individuálnu reaktivitu na návykové lieky. Rôzne stresory vrátane opakovaného stresu pri chvoste (Piazza a kol., 1990), obmedzujúce napätie (Deroche a kol., 1992a), sociálny stres (Deroche a kol., 1994) a stresu z nedostatku potravín (\ tDeroche a kol., 1992a), zosilňuje lokomotorickú odpoveď na systémový amfetamín alebo morfín. Senzibilizácia vyvolaná stresom na amfetamín a morfín závisí od neporušenej osi HPA a nevyskytuje sa u zvierat, u ktorých je potlačená sekrécia kortikosterónu vyvolaná stresom (Deroche a kol., 1992a; Deroche a kol., 1994; Marinelli a kol., 1996). Samotné opakované podávanie kortikosterónu (bez vystavenia stresu) postačuje na senzibilizáciu lokomotorickej odpovede na amfetamín, rovnako ako prenatálny stres, ktorý sa vyskytol ako dôsledok obmedzenia matky počas posledného týždňa tehotenstva (Deroche a kol., 1992b). Glukokortikoidy samotné majú u niektorých jedincov priame euforické účinky a posilňujú vlastnosti u laboratórnych zvierat, čoho dôkazom je rozvoj intravenózneho vlastného podávania kortikosterónu, ku ktorému dochádza pri plazmatických hladinách kortikosterónu porovnateľných s hladinami indukovanými stresom (Piazza a kol., 1993). Existujú však značné individuálne rozdiely v citlivosti na samopodanie kortikosterónu (\ tPiazza a kol., 1993).

Najdôležitejšie je, že expozícia rôznym stresorom obnovila predtým vyhasnuté hľadanie heroínu (Shaham a kol., 2000; Shaham a Stewart, 1995), kokaín (Ahmed a Koob, 1997; Erb a kol., 1996), alkohol (Le a kol., 2000; Le a kol., 1998) a nikotínu (\ tBuczek a kol., 1999). V niektorých štúdiách stres vyvinul ešte silnejší účinok ako opätovný účinok na liek (Shaham a kol., 1996; Shaham a Stewart, 1996). Stresom sa obnovujú predtým ukončené preferencie miest vyvolané drogami (Wang a kol., 2000). Metyrapón (ktorý blokuje stresom indukovanú sekréciu kortikosterónu, ale nemodifikuje bazálne hladiny kortikosterónov) zoslabuje stres vyvolaný recidívou samopodania kokaínu bez indukcie nešpecifického narušenia motorického alebo potravinového správania (Deroche a kol., 1994).

Záverom, predklinické štúdie ukázali, že stres je významným faktorom pri začatí, udržaní a obnovení užívania látky (\ tDeroche a kol., 1992a; Erb a kol., 2001; Goeders, 1997; Kabbaj a kol., 2001; Piazza a kol., 1990; Shaham a kol., 2000; Shalev a kol., 2002; Shalev a kol., 2001; Stewart, 2000). Zvýšené alebo dysregulované stresové reakcie v dôsledku zneužívania v detstve môžu aspoň čiastočne sprostredkovať zvýšenú zraniteľnosť osôb, ktoré prežili zneužívanie drog na závislosť od drog (McEwen, 2000a; Rodriguez de Fonseca a Navarro, 1998; Sinha, 2001; Stewart a kol., 1997; Triffleman a kol., 1995).

2. Vystavenie stresu je spojené s citlivými obdobiami zraniteľnosti, ktoré jedinečne prispejú k zraniteľnosti pri užívaní drog

Načasovanie urážky môže tiež zohrávať nedostatočnú úlohu v zraniteľnosti použitia látky. Jednotlivé neurotransmiterové systémy alebo oblasti mozgu sú najviac citlivé na vonkajšie vplyvy počas špecifických okien, ktoré sú známe ako citlivé obdobia. Citlivé periódy sú spojené s maturačnými udalosťami neurogenézy, diferenciácie a prežitia (Andersen, 2003; Bottjer a Arnold, 1997; Harper a kol., 2004; Heim a Nemeroff, 2001; Koehl a kol., 2002; Nowakowski a Hayes, 1999; Sanchez a kol., 2001). Zatiaľ čo procesy, ktoré skutočne definujú citlivé obdobie, nie sú známe, medzi prijateľné mechanizmy zmeny patrí okrem iného modifikácia mechanizmov na opravu mozgu, zmenená expresia neurotrofických faktorov a vývoj signalizačných mechanizmov. Zmeny v ktoromkoľvek z týchto faktorov počas citlivého obdobia majú trvalý vplyv na štruktúru a funkciu (Adler a kol., 2006; Andersen, 2003). Ako je uvedené nižšie, skorý životný stres ovplyvňuje množstvo procesov, ktoré formujú mozog.

Zvýšená reaktivita stresu mení vývoj mozgu

Zmeny HPA osi zvyšujú reaktivitu stresu (princíp #1), ale tieto zmeny majú jedinečný vplyv na vývoj mozgu. Dramatické a hlboké účinky CRH (Brunson a kol., 2001a stresové hormóny, pracujú v zhode s monoamínovými neuromodulátormi a excitačnými aminokyselinami (McEwen, 2000b), modifikovať základné neurálne procesy. Podávanie glukokortikoidov počas raného života u laboratórnych zvierat trvalo znižuje hmotnosť mozgu a obsah DNA (Ardeleanu a Strerescu, 1978potláča postnatálnu mitózu buniek granulí v mozočku a zubnom gyruse (Bohn, 1980), interferuje s delením gliálnych buniek (Lauder, 1983) a znižuje počet dendritických spinov v rôznych oblastiach mozgu (\ tSchapiro, 1971). Novšie práce jasne ukazujú, že včasné vystavenie molekulárnym signálom vyvolaným stresom ovplyvňuje myelináciu (Leussis a Andersen, 2008; Meyer, 1983; Tsuneishi a kol., 1991), neuronálna arborizácia (McEwen, 2000b), neurogenéza (Gould a Tanapat, 1999; Mirescu a Gould, 2006) a synaptogenézu (Andersen a Teicher, 2004; Garcia, 2002).

Účinky stresu na mozog však nie sú univerzálne. Špecifické oblasti mozgu sa líšia svojou citlivosťou na účinky vyvolané stresom. Citlivosť môže byť ovplyvnená genetikou (Caspi a kol., 2002; Caspi a kol., 2003; Koenen a kol., 2005), rod (Barna a kol., 2003; De Bellis a Keshavan, 2003; Teicher a kol., 2004), načasovanie (Andersen, 2003; Andersen a kol., 2008; Leussis a Andersen, 2008; Perlman a kol., 2007), hustota receptorov glukokortikoidov (Benešová a Pavlíka, 1985; Haynes a kol., 2001; McEwen a kol., 1992; Pryce, 2007) a schopnosť lokálnych neurónov uvoľniť CRH v reakcii na stres (\ tChen a kol., 2004). V tomto prehľade sa zameriavame na to, ako načasovanie vystavenia stresu môže uľahčiť vyjadrenie predkociálneho užívania drog prostredníctvom regionálnych zmien mozgu. Oblasti mozgu, ktoré vykazujú morfometrickú zraniteľnosť voči účinkom skorého stresu alebo zneužívania v detstve, zahŕňajú corpus callosum, hippocampus, cerebellum a neocortex (Andersen a kol., 2008). Na začiatku budeme diskutovať o oneskorenom vplyve ranného stresu na hipokampus, ktorý sa prejavuje medzi dospievaním a dospelosťou (Andersen a Teicher, 2004). Budú tiež diskutované zmeny v nucleus accumbens a prefrontálnom kortexe.

Včasné nepriaznivé účinky ovplyvňujú vývoj hipokampu

Kombinovaný klinický a predklinický výskum naznačuje, že vystavenie stresu počas raného života spôsobuje oneskorené účinky na vývoj hipokampu. Zdá sa, že zmeny v hipokampálnom objeme sa objavujú v dospelosti. Klinické štúdie hodnotiace hipokampálnu morfometriu u pacientov, ktorí prežili zneužívanie v detstve, pozorovali významnú stratu objemu (Andersen a kol., 2008; Bremner a kol., 1997; Driessen a kol., 2000; Stein, 1997; Vermetten a kol., 2006; Vythilingam a kol., 2002). Na rozdiel od toho štúdie u detí užívajúcich PTSD, ktoré boli zneužívané, nedokázali nájsť žiadny dôkaz straty hipokampálneho objemu (Carrion a kol., 2001; De Bellis a kol., 1999b; De Bellis a kol., 2002), av skutočnosti bolo zaznamenané významné zvýšenie objemu bielej hmoty (\ tTupler a De Bellis, 2006). Účinky detského zneužívania sú teda spojené so stratou hipokampálneho objemu v dospelosti, ale nie počas detstva alebo skorej adolescencie (Andersen a kol., 2008; Teicher a kol., 2003). Nedávno sme zistili zníženie bilaterálneho hipokampálneho objemu po CSA u mladej dospelej vzorky maximálne v prípade, že k zneužívaniu došlo medzi 3-5 rokmi a medzi 11-13 rokmi (Andersen a kol., 2008). Tieto obdobia zodpovedajú nadprodukčným fázam ľudskej hipokampálnej šedej hmoty (Gogtay a kol., 2006). Zdá sa, že predklinické pozorovania zosúlaďujú tieto zdanlivo odlišné výsledky medzi štúdiami skúmajúcimi deti alebo dospelých. Včasný izolačný stres u vyvíjajúcich sa potkanov zabraňuje normálnej peripubertálnej nadprodukcii synapsií v CA1 a CA3 oblasti hipokampu potkanov; skorý stres však nezabraňuje prerezávaniu, čo vedie k pretrvávajúcemu deficitu synaptickej hustoty do neskorej adolescencie / skorej dospelosti (60 dní veku u potkanov) (Andersen a Teicher, 2004). Je teda pravdepodobné, že vystavenie sa skorému stresu mení trajektóriu vývoja hipokampu, pričom nepriaznivý vplyv skorého stresu sa prejavuje počas prechodu z adolescencie do skorej dospelosti.

Úlohou hipokampu je poskytnúť kontextové hradenie informácií pochádzajúcich z prefrontálneho kortexu na úrovni nucleus accumbens (Grace a kol., 2007), a preto sa podieľa na procesoch senzibilizácie liekov. Strata hipokampálnej synaptickej hustoty alebo objemu šedej hmoty, ktorá sa javí v prípade jedincov vystavených skorému stresu, keď prechádzajú adolescenciou, môže interferovať alebo zmeniť túto funkciu hradlov. V súčasnosti je málo známych o účinkoch hipokampových zmien vyvolaných včasným stresom na zraniteľnosť voči zneužívaniu látok. Excitotoxické lézie ventromediálneho hipokampu počas prvého týždňa života u potkanov však zvyšujú množstvo a frekvenciu správania užívajúceho drogy, ale nie bod zlomu v progresívnom pomere dávkovania metamfetamínu v progresívnom pomere (Brady a kol., 2008). Tieto údaje sú v súlade so zníženým vstupom kortikálnych vstupov do akumulovaných buniek a spôsobili by, že stres vystavený predčasne mladistvým je náchylnejší na zneužívanie drog v mladšom veku ako jeho rovesníci. Alternatívnym vysvetlením môže byť to, že stresom indukované zmeny hipokampu znižujú negatívnu spätnú kontrolu HPA osi (princíp #1; Goursaud a kol., 2006). Zistenia väčšej zraniteľnosti pri užívaní liekov po hipokampálnych manipuláciách v predklinických štúdiách sú v súlade s vyššie uvedenými klinickými nálezmi.

Programy na rozvojovú stresovú expozíciu akumulovaného dopamínového systému pre zníženú odmenu a zvýšenú anhedóniu

Je dobre známe, že vystavenie sa skorému stresu života zvyšuje pocity dysforie, anhedónie a úzkosti (Ruedi-Bettschen a kol., 2006). Podrobný, komplexný prehľad predložil Matthews a Robbins v 2003 (Matthews a Robbins, 2003) naznačuje, že stres v ranom veku tlmí systém odmeňovania. Opakovaná materská separácia je spojená s pretrvávajúcim znížením behaviorálnych reakcií na chutné stimuly u dospelých potkanov v porovnaní s kontrolnými kontrolami (Matthews a kol., 1996). Ako sa pozorovalo pri viacerých experimentálnych postupoch, vrátane samopodania, interkraniálnej samostimulácie a preferencií sacharózy, údaje konzistentne naznačujú, že chuťové stimuly vyvolávajú u oddelených potkanov menej silné reakcie (Matthews a Robbins, 2003). Napríklad izolované potkany tiež vykazujú otupené pozitívne a negatívne kontrastné účinky so sacharózou ako porovnávacím roztokom, čo svedčí o zníženom spracovaní odmeny na tento prirodzený podnet (Matthews a Robbins, 2003). Užívanie liekov pomáha prekonať tento pocit anhedónie a z toho vyplýva, že stresovaný subjekt bude citlivejší na účinky liekov v snahe normalizovať tento bazálny stav.

Stresová expozícia čiastočne pôsobí zmenou dopamínového (DA) systému v nucleus accumbens. Na základe výsledkov materinskej deprivácie u dospelých, dôkazov správania, ako je zvýšenie lokomotorickej aktivity v reakcii na novosť (Brake et al., 2004), na kokaín (\ tBrake et al., 2004), a na stresový stres podporujú hypotézu, že materská deprivácia zvyšuje základnú citlivosť DA v jadre accumbens. Zistili sme, že predčasná materská deprivácia zvýšila obsah DA a znížila obrat serotonínu (pomer 5-HT / 5-HIAA) v nucleus accumbens a amygdale počas dospelosti (Andersen a kol., 1999). Priame meranie ukazuje, že izoláty majú zvýšenú hladinu extracelulárneho DA v tejto oblasti ako odpoveď na kokaín (Kosten a kol., 2003), účinok, ktorý môže byť sprostredkovaný nižšími hladinami transportéra DA (Brake et al., 2004; Meaney a kol., 2002). Stresové účinky na nucleus accumbens však nie sú obmedzené len na udalosti raného života. Hall a kol.Hall a kol., 1998) zistili, že stres po odstavení z izolácie spôsobil trvalé zníženie hladín 5-HIAA a zvýšenie hladín DA a zvýšenie uvoľňovania DA vyvolaného stimulantmi v nucleus accumbens. Chronický skorý stres môže teda zvýšiť náchylnosť k zneužívaniu látok zmenou vývoja mezolimbického DA systému, ale účinky stresu sa môžu objaviť v každom veku.

Jedným z možných mechanizmov, prostredníctvom ktorých trvalé zvyšovanie akumulovaných DA vyvoláva pocity dysforie a anhedónie, je jeho pôsobenie na transkripčný regulačný faktor, CREB (Nestler a Carlezon, 2006). Zvýšená hladina CREB akumulovaných aminokyselín však nebola pozorovaná u materských zvierat (\ tLippmann a kol., 2007) a naznačujú, že anhedónia môže byť riadená iným mechanizmom alebo zmenami inde v mozgu. Účinky kortikosterónu a / alebo CRH na mesolimbický DA systém môžu modulovať stresom indukovanú moduláciu behaviorálnej citlivosti na drogy zneužívania (Barrot a kol., 1999; Deroche a kol., 1995; Koob, 1999; 2000; Marinelli a Piazza, 2002; Piazza a kol., 1996; Rouge-Pont a kol., 1998; Vlastné, 1998). Chronický stres vyvoláva nervové adaptácie v nucleus accumbens - ventrálnej tegmentálnej oblasti, ktoré sú veľmi podobné účinkom expozície lieku (Fitzgerald a kol., 1996; Ortiz a kol., 1996).

Expozícia zneužívaniu v detstve môže tiež zvýšiť riziko zneužívania návykových látok ovplyvnením systému DA a citlivosti na stimulanty. Zneužívanie detí bolo spojené so zvýšenými periférnymi hladinami kyseliny DA alebo homovanilovej (De Bellis a kol., 1999a; De Bellis a kol., 1994b) a znížené plazmatické hladiny dopamín beta-hydroxylázy (\ tGalvin a kol., 1995) enzým zodpovedný za konverziu DA na norepinefrín.

Dospievajúci stres ovplyvňuje prefrontálny kortex

Na rozdiel od oneskorených účinkov stresu na hipokampálnu morfometriu, stres vyvoláva maximálne účinky na prefrontálny kortex počas dospievania (Andersen a kol., 2008; Hall, 1998; Leussis a Andersen, 2008). Okrem toho sú tieto účinky pozorovateľné bez oneskorenia pozorovaného pre hipokampus (Andersen a Teicher, 2004). Protrahovaný vývoj prefrontálneho kortexu (Crews a kol., 2007; Spear, 2000) môže spôsobiť, že sa stane čoraz citlivejším na účinky stresu počas dospievania. Okrem toho sa v tomto štádiu prejavujú vysoké hladiny glukokortikoidných receptorov v kortexe, čo môže ďalej zvýšiť účinky stresu (Pryce, 2007). Stresová expozícia počas dospievania, vrátane CSA v klinických štúdiách (\ tAndersen a kol., 2008) alebo sociálnej izolácie v predklinických štúdiách (\ tHall, 1998; Leussis a Andersen, 2008), je spojený so znížením prefrontálnej šedej hmoty a synaptickej hustoty, s malou až žiadnou zmenou v iných oblastiach mozgu. Na základe farmakologických štúdií táto synaptická strata odráža zvýšenie glutamátergickej aktivity vyvolanej stresom (Leussis a kol., 2008). Zvýšená glutamátergická aktivita v prefrontálnom kortexe je v súlade so zvýšenými aspektmi kondicionovania drog zneužívania (pozri princíp #3).

Štúdie, ktoré skúmali vzťah medzi adolescentným stresom a zneužívaním drog, vykazujú zvýšenú zraniteľnosť. Ibotenické lézie mediálneho prefrontálneho kortexu potkanov, ktoré pravdepodobne oslabujú inerváciu akumulov, viedli k väčšej behaviorálnej odozve na stres a zvýšenému uvoľňovaniu dopamínu vyvolanému stresom do akumulátorov (Brake et al., 2000). Izolácia chovala, ale nie materské deprivované potkany, vykazovala lokomotorickú senzibilizáciu na intermitentnú 1.5 mg / kg amfetamínu (Weiss a kol., 2001). V tejto súvislosti sú to drogy, ktoré spôsobujú závislosť s vyhľadávaním drog (napr. Heroín a crack).Franken a kol., 2003)) môžu byť pravdepodobne ovplyvnené neskoršími stresormi. Ako je diskutované v princípe #3, prefrontálny kortex je zapojený do behaviorálnej expresie hľadania liečiva, akonáhle je vytvorená asociácia liek-cue.

3. Určitá úroveň dozrievania mozgu musí nastať pre účinky predchádzajúceho vystavenia stresu manifestácii

Dospievanie predstavuje kritické okienko zraniteľnosti pre závislosť na drogách, hoci vo všetkých vekových skupinách drog existuje v každej skupine liečiv podstatná variabilita (pozri Obrázok 2). ako Obrázok 2 ukazuje, že užívanie drog sa nezačína v 50% populácie až do dospievania (princíp #3). Zdá sa, že to platí vo všetkých triedach drog. Štatistiky ukazujú, že skoršie začatie užívania drog podstatne zvyšuje relatívne riziko závislosti a celoživotnej závislosti (Hill a kol., 2000; SAMHSA, 1999). Napríklad zvýšené riziko alkoholizmu zvyšuje 40% pre tých, ktorí začali piť pred 15 rokmi (SAMHSA, 1999). Podobne, relatívne riziko pre závislosť od kokaínu po počiatočnej expozícii je štvornásobné riziko, ak sa použitie začne pred rokom 12, a dramaticky klesá s každým ďalším rokom abstinencie (O'Brien a Anthony, 2005). Trvalé riziko zneužitia marihuany, tabaku a inhalačných látok sa zvyšuje aj v prípade, ak sa expozícia vyskytne počas dospievania (Waylen a Wolke, 2004; Westermeyer, 1999). Tu uvádzame hypotézu, že vystavenie stresu počas citlivých období vývoja (princíp #2) má tiež dôsledky v tom, že vyvoláva ľavý posun vo veku iniciačnej krivky experimentovania s liečivom.

Obrázok 2

Vek prvého použitia rôznych druhov zneužiteľných látok. Údaje sú vynesené ako kumulatívne percento celkového počtu užívateľov pre daný typ zneužiteľnej látky podľa veku prvého použitia. Údaje boli zozbierané Národným prieskumom o užívaní drog a zdraví, 2002 ...

Tenet #3 navrhuje, aby úplné účinky skorého stresu na zraniteľnosť pri používaní látok ležali relatívne spiace až do dospievania, ako sa predpokladá pre schizofréniu (Weinberger, 1987), depresia (Andersen a Teicher, 2008; Teicher a kol. V tlači), a včasné vystavenie \ tAndersen, 2005). Udalosti v ranom živote programujú trajektóriu rozvoja, ktorá pokračuje cez dospievanie a mladú dospelosť. Niektoré účinky stresu sú ľahko pozorovateľné v krátkodobom horizonte, vrátane dendritických preskupení (Leussis a Andersen, 2008; Radley a kol., 2005). Iné, ako napríklad zoslabenie hipokampálnej synaptickej hustoty, sa môžu objaviť až neskôr v živote (Andersen a kol., 1999; Andersen a Teicher, 2004). Navrhujeme, aby maturačné zmeny v prefrontálnom kortexe, ktoré zohrávajú rozhodujúcu úlohu pri hľadaní drog a recidíve, mohli byť kľúčom k pochopeniu adolescentného nástupu zneužívania drog.

Proces závislosti zahŕňa silnú, motivačnú zložku, ktorá je re-aktivovaná podnetmi spojenými s užívaním drog a je považovaná za kľúčový faktor pri recidíve (Kalivas a kol., 2005; Volkow, 2005; Robinson a Berridge, 1993; Vezina a Stewart, 1984)). Údaje z humánnych zobrazovacích štúdií ukazujú, že podnety spojené s užívaním drog a túžbou (tj environmentálny kontext, paraphenalia) u ľudí aktivujú motivačné obvody v frontálnom kortexe zapojenom do spracovania odmeny (Goldstein a Volkow, 2002; Grant a kol., 1996; Maas a kol., 1998; Tzschentke, 2000). Tieto informácie sa používajú na odhad motivačnej hodnoty podnetov na základe potenciálnej odmeny (Elliott a kol., 2003; London et al., 2000) a vytvára podmienený stimul (túžba po drogách) (Childress a kol., 1999). Počas non-návykových podmienok GABA aktivita zvyšuje flexibilitu správania tým, že umožňuje viacerým zdrojom informácií modulovať výstup glutamátu (Seamans a Yang, 2004). Avšak za podmienok, ktoré podporujú závislosť a recidívu, sú receptory D1 selektívne nadexprimované na glutamátergických neurónoch, ktoré premietajú do akumulovaných buniek. Výsledkom je, že zvýšenie aktivity dopamínu indukované cuedom je pravdepodobnejšie, že stimuluje túto dráhu a zvyšuje správanie pri hľadaní liekov na úkor iných správaní (tj znížená flexibilita správania; Obrázok 1; (Kalivas a kol., 2005)).

Zrenie dospievajúceho mozgu je spojené so zraniteľnosťou na podnety súvisiace s drogami

Epidemiologický výskum (Obrázok 2) ukazuje, že väčšina závislostí sa objavuje až do dospievania. Dôležitým faktorom načasovania tohto procesu môže byť dozrievanie prefrontálneho kortexu a jeho konektivita s inými regiónmi (Ernst a spol., 2006). Vývojové rozdiely v spracovaní odmien boli pozorované v štúdiách BOLD fMRI u detí. Nezrelé frontálne kortikálne reakcie na odmenu sú v porovnaní s dospelými viac difúzne a oslabené (Durston, 2003). Na rozdiel od toho, deti vykazujú väčšiu aktiváciu v akumulátoroch (Ernst a spol., 2005). Zrenie vedie k priestorovo obmedzenejšiemu (menej difúznemu) kortikálnemu vzoru aktivácie (Rubia a kol., 2000), čo pravdepodobne odráža prerezávanie synaptických spojení.

V nadväznosti na prácu Kalivasa a spol., Brenhouse a kolegovia {Brenhouse, 2008 #7113} nedávno demonštrovali, že D1 dopamínové receptory na vláknach premietajúcich z prefrontálneho kortexu do jadra accumbens sú normálne nadmerne exprimované počas adolescencie, ale D1 receptory v tejto oblasti a umiestnené na týchto termináloch sú nižšie u mladších a starších zvierat. Toto pozorovanie je v súlade s predchádzajúcimi predklinickými štúdiami na potkanoch, ktoré naznačujú, že stimulanty majú znížený účinok v frontálnych oblastiach mozgu v porovnaní s podkožnými účinkami pred dospievaním (Andersen a kol., 2001; Leslie a kol., 2004). Zvýšené receptory D1 v prefrontálnom kortexe zvyšujú citlivosť na prostredia / podnety súvisiace s kokaínom u adolescentov, ktorí vyžadujú nižšie dávky kokaínu ako mladšie alebo staršie zvieratá, aby sa vytvorili významné miestne preferencie (Badanic a kol., 2006; Brenhouse a kol., 2008a). Po vytvorení sú tieto adolescentné asociácie s drogovým kontextom odolnejšie voči zániku ako združenia dospelých (Brenhouse a Andersen, 2008b). Stručne povedané, princíp #3 naznačuje, že návykové správanie sa prejavuje on-line počas adolescencie u stresovaných aj nestresovaných jedincov, čiastočne kvôli dozrievaniu prefrontálneho kortexu.

Prejsť na:

Závery

Expozícia skorému nepriaznivému ovplyvneniu posunie hľadanie drogy do skoršieho veku v rámci tohto okna, ale či sú tieto posuny spôsobené zmenami v bránení hipokampu (skorý stres), zvýšeným dopamínom v akumuláciách (skorý stres) alebo synaptickými zmenami v prefrontálny kortex (adolescentný stres) zostáva stanovený. Zjavne poháňaný model užívania drog bez bŕzd je znázornený na Obrázok 1, Údaje skúmané v tejto štúdii naznačujú, že systém odmeňovania je oživený. Dysregulovaná os HPA môže predisponovať jedinca k nutkavému použitiu, zatiaľ čo zvýšená anhedónia ďalej zvyšuje riziko použitia a závislosti. Normálne brzdy, ktoré znižujú užívanie látok, ktoré sa nachádzajú v hipokampuse a prefrontálnom kortexe, sú nefunkčné a môžu skutočne viesť systém k vyhľadávaniu liekov ešte viac, než sa očakávalo. Toto preskúmanie poskytuje dôkaz, že vystavenie nepriaznivým udalostiam v priebehu vývoja predurčuje jednotlivca k zneužívaniu látok skôr ako osoby, ktoré neboli zneužívané. Pochopenie úlohy, ktorú rozvoj zohráva pri vyjadrovaní týchto rizikových faktorov, sa často prehliada, ale vyžaduje si viac pozornosti, aby sa v plnej miere pochopil plný vplyv stresu v ranom veku (CSA, oddelenie matky) na zneužívanie návykových látok. Vskutku, účinky skorého nepriaznivého stavu môžu byť oneskorené v ich vyjadrení, ale prejavujú sa náhle v ranom dospievaní. Toto počiatočné oneskorenie môže poskytnúť falošný pocit bezpečia, že skoré nepriaznivé správanie malo pre jednotlivca dlhodobé poškodenie. Toto oneskorenie však môže poskytnúť príležitosť, kde včasné intervencie môžu zabrániť vplyvu vývojovej nepriazne.

Prejsť na:

Poďakovanie

Sčasti podporované oceneniami od NARSAD (2001, 2002, 2005), NIDA RO1DA-016934, RO1DA-017846), NIMH (RO1MH-66222) a rodín Simches a Rosenberg. MHT bol John W. Alden Trust Investigator.

Prejsť na:

poznámky pod čiarou

Zrieknutie sa zodpovednosti vydavateľa: Toto je súbor PDF s neupraveným rukopisom, ktorý bol prijatý na uverejnenie. Ako službu pre našich zákazníkov poskytujeme túto skoršiu verziu rukopisu. Rukopis sa podrobí kopírovaniu, sádzaniu a preskúmaniu výsledného dôkazu skôr, ako sa uverejní vo svojej konečnej podobe. Upozorňujeme, že počas výrobného procesu môžu byť zistené chyby, ktoré by mohli mať vplyv na obsah, a všetky právne zrieknutia sa zodpovednosti, ktoré sa vzťahujú na časopis.

Prejsť na:

Referencie

  • Adler LA, Spencer T, Faraone SV, Kessler RC, Howes MJ, Biederman J, Secnik K. Platnosť pilota Adult ADHD Self-Report Scale (ASRS) na hodnotenie symptómov ADHD u dospelých. Ann Clin Psychiatry. 2006;18: 145-8. [PubMed]
  • Ahmed SH, Koob GF. Chovanie kokaínu, ale nie hľadanie potravín, je obnovené stresom po zániku. Psychofarmakológia (Berl) 1997;132: 289-95. [PubMed]
  • Andersen SL. Trajektórie vývoja mozgu: bod zraniteľnosti alebo okne príležitosti? Neurosci Biobehav Rev. 2003;27: 3-18. [PubMed]
  • Andersen SL. Stimulanty a vyvíjajúci sa mozog. Trends Pharmacol Sci. 2005;26: 237-43. [PubMed]
  • Andersen SL, LeBlanc CJ, Lyss PJ. Maturačný nárast expresie c-fos v vzostupných dopamínových systémoch. Synapsie. 2001;41: 345-50. [PubMed]
  • Andersen SL, Lyss PJ, Dumont NL, Teicher MH. Trvalé neurochemické účinky skorej materskej separácie na limbické štruktúry. Ann NY Acad Sci. 1999;877: 756-9. [PubMed]
  • Andersen SL, Teicher MH. Oneskorené účinky skorého stresu na vývoj hipokampu. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 1988-93. [PubMed]
  • Andersen SL, Teicher MH. Stres, citlivé obdobia a maturačné udalosti v adolescentnej depresii. Trendy Neurosci. 2008
  • Andersen SL, Tomada A, Vincow ES, Valente E, Polcari A, Teicher MH. Predbežné dôkazy pre citlivé obdobia v dôsledku sexuálneho zneužívania detí na regionálny rozvoj mozgu. Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences. v tlači.
  • Ardeleanu A, Strerescu N. Syntéza RNA a DNA vo vyvíjajúcom sa mozgu potkana: hormonálne vplyvy. Psychoneuroendocrinology. 1978;3: 93-101. [PubMed]
  • Badanich KA, Adler KJ, Kirstein CL. Adolescenti sa líšia od dospelých v preferenčnom mieste kokaínu a dopamínu indukovaného kokaínom v nucleus accumbens septi. Eur J Pharmacol. 2006;550: 95-106. [PubMed]
  • Barna I, Balint E, Baranyi J, Bakos N, Makara GB, Haller J. Genderovo špecifický účinok deprivácie matky na úzkosť a expresiu mRNA hormónu uvoľňujúceho kortikotropín u potkanov. Brain Res Bull. 2003;62: 85-91. [PubMed]
  • Barrot M, Marinelli M, Abrous DN, Rouge-Pont F, Le Moal M, Piazza PV. Funkčná heterogenita uvoľňovania dopamínu a expresia proteínov podobných Fos v komplexe potkaniaho striatalu. Eur J Neurosci. 1999;11: 1155-66. [PubMed]
  • Ben-Ari Y. Excitatory akcie gaba počas vývoja: povaha výchovy. Nat Rev Neurosci. 2002;3: 728-39. [PubMed]
  • Benešova O, Pavlik A. Receptory mozgových glukokortikoidov a ich úloha pri behaviorálnej teratogenite syntetických glukokortikoidov. Arch Toxicol Suppl. 1985;8: 73-6. [PubMed]
  • Bensley LS, Spieker SJ, Van Eenwyk J, Schoder J. Vlastné hlásenia o zneužívaní a adolescentné problémové správanie. II. Užívanie alkoholu a drog. J Adolescné zdravie. 1999;24: 173-80. [PubMed]
  • Berridge KC. Diskusia o úlohe dopamínov v odmeňovaní: prípad motivácie. Psychofarmakológia (Berl) 2007;191: 391-431. [PubMed]
  • Bohn MC. Genéza granulárnych buniek v hipokampuse potkanov liečených novorodencom hydrokortizónom. Neuroscience. 1980;5: 2003-12. [PubMed]
  • Bottjer SW, Arnold AP. Vývojová plasticita v neurálnych obvodoch pre naučené správanie. Annu Rev Neurosci. 1997;20: 459-81. [PubMed]
  • Brady AM, McCallum SE, Glick SD, O'Donnell P. Zvýšená vlastná aplikácia metamfetamínu v modeli schizofrénie u neurodevelopmentálneho potkana. Psychopharmacol. 2008;200: 205-15.
  • Brzda WG, Flores G, Francis D, Meaney MJ, Srivastava LK, Gratton A. Vylepšené jadro accumbens napínacie reakcie dopamínu a plazmy kortikosterónu u dospelých potkanov s neonatálnymi excitotoxickými léziami do mediálneho prefrontálneho kortexu. Neuroscience. 2000;96: 687-95. [PubMed]
  • Brzda WG, Zhang TY, Diorio J, Meaney MJ, Gratton A. Vplyv skorých postnatálnych podmienok chovu na mezokortikolimbické dopamínové a behaviorálne reakcie na psychostimulanty a stresory u dospelých potkanov. Eur J Neurosci. 2004;19: 1863-74. [PubMed]
  • Bremner JD, Randall P, Vermetten E, Staib L, Bronen RA, Mazure C, Capelli S, McCarthy G, Innis RB, Charney DS. Meranie objemu hipokampu pri posttraumatickej stresovej poruche súvisiacej s fyzickým a sexuálnym zneužívaním v detskom veku založené na magnetickej rezonancii - predbežná správa. Biol Psychiatry. 1997;41: 23-32. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Brenhouse H, Sonntag KC, Andersen SL. Prechodná expresia D1 dopamínového receptora na neurónových projektoch prefrontálneho kortexu: Mechanizmus pre zvýšenú motivačnú silu liekových podnetov v dospievaní. Journal of Neuroscience. 2008;28: 2375-2382. [PubMed]
  • Brenhouse HC, Andersen SL. Oneskorené vyhynutie a silnejšie opätovné zavedenie preferovaného miesta pre kokaín u dospievajúcich potkanov v porovnaní s dospelými. Behav Neurosci. 2008b;122: 460-5. [PubMed]
  • Brunson KL, Eghbal-Ahmadi M, Bender R, Chen Y, Baram TZ. Dlhodobá progresívna strata hipokampálnych buniek a dysfunkcia vyvolaná včasným podávaním hormónu uvoľňujúceho kortikotropín reprodukujú účinky stresu v ranom veku. Proc Natl Acad Sci US A. 2001;98: 8856-61. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Buczek Y, Le AD, Stewart J, Shaham Y. Stres obnovuje hľadanie nikotínu, ale nie sacharózový roztok u potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 1999;144: 183-8. [PubMed]
  • Caldji C, Diorio J, Meaney MJ. Variácie v materskej starostlivosti v detstve regulujú vývoj stresovej reaktivity. Biol Psychiatry. 2000;48: 1164-74. [PubMed]
  • Caldji C, Francis D, Sharma S, Plotsky PM, Meaney MJ. Účinky skorého chovného prostredia na vývoj hladín GABAA a centrálneho benzodiazepínového receptora a novosť vyvolaná strach u potkanov. Neuropsychopharmacology. 2000b;22: 219-29. [PubMed]
  • Caldji C, Tannenbaum B, Sharma S, Francis D, Plotsky PM, Meaney MJ. Starostlivosť o matku počas detstva reguluje vývoj nervových systémov sprostredkujúcich vyjadrenie strachu u potkanov. Proc Natl Acad Sci US A. 1998;95: 5335-40. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Carrion VG, Weems CF, Eliez S, Patwardhan A, Brown W, Ray RD, Reiss AL. Zoslabenie frontálnej asymetrie u pediatrickej posttraumatickej stresovej poruchy. Biol Psychiatry. 2001;50: 943-51. [PubMed]
  • Caspi A, McClay J, Moffitt TE, Mill J., Martin J, Craig IW, Taylor A, Poulton R. Úloha genotypu v cykle násilia u detí so zlým zaobchádzaním. Science. 2002;297: 851-4. [PubMed]
  • Caspi A, Sugden K, Moffitt TE, Taylor A, Craig IW, Harrington H, McClay J, Mill J., Martin J, Braithwaite A, Poulton R. Vplyv životného stresu na depresiu: moderovanie polymorfizmom v géne 5-HTT , Science. 2003;301: 386-9. [PubMed]
  • Chambers RA, Taylor JR, Potenza MN. Vývojová neurocirkuitúra motivácie v adolescencii: kritické obdobie zraniteľnosti závislosti. Am J psychiatrie. 2003;160: 1041-52. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Chapman DP, Whitfield CL, Felitti VJ, Dube SR, Edwards VJ, Anda RF. Nepriaznivé skúsenosti z detstva a riziko depresívnych porúch v dospelosti. J ovplyvniť rozpor. 2004;82: 217-25. [PubMed]
  • Chen Y, Bender RA, Brunson KL, Pomper JK, Grigoriadis DE, Wurst W, Baram TZ. Modulácia dendritickej diferenciácie faktorom uvoľňujúcim kortikotropín v rozvíjajúcom sa hipokampuse. Proc Natl Acad Sci US A. 2004;101: 15782-7. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M., O'Brien CP. Limbická aktivácia počas túžby vyvolanej kokaínom. Am J psychiatrie. 1999;156: 11-8. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Posádky F, He J, Hodge C. Adolescentný kortikálny vývoj: kritické obdobie zraniteľnosti pre závislosť. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86: 189-99. [PubMed]
  • Dayan P, Balleine BW. Odmeňovanie, motivácia a posilňovanie učenia. Neurón. 2002;36: 285-98. [PubMed]
  • De Bellis MD, Baum AS, Birmaher B, Keshavan MS, Eccard CH, Boring AM, Jenkins FJ, Ryan ND. AE Bennett Research Award. Vývojová traumatológia. Časť I: Systémy biologického stresu. Biol Psychiatry. 1999;45: 1259-70. [PubMed]
  • De Bellis MD, Chrousos GP, Dorn LD, Burke L, Helmers K, Kling MA, Trickett PK, Putnam FW. Dysregulácia hypothalamicko-hypofyzárno-adrenálnej osi u pohlavne zneužívaných dievčat. J Clin Endocrinol Metab. 1994;78: 249-55. [PubMed]
  • De Bellis MD, Clark DB, Beers SR, Soloff PH, Boring AM, Hall J, Kersh A, Keshavan MS. Objem hipokampu pri poruchách užívania alkoholu u adolescentov. Am J psychiatrie. 2000;157: 737-44. [PubMed]
  • De Bellis MD, Keshavan MS. Pohlavné rozdiely v maturácii mozgu u detskej posttraumatickej stresovej poruchy súvisiacej so zlým liečením. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27: 103-17. [PubMed]
  • De Bellis MD, Keshavan MS, Clark DB, Casey BJ, Giedd JN, Boring AM, Frustaci K, Ryan ND. Vývojová traumatológia. Časť II: Vývoj mozgu. Biol Psychiatry. 1999b;45: 1271-84. [PubMed]
  • De Bellis MD, Keshavan MS, Shifflett H, Iyengar S, Beers SR, Hall J, Moritz G. Štruktúry mozgu u posttraumatickej stresovej poruchy súvisiacej s detským maltreatmentom: sociodemograficky zhodná štúdia. Biol Psychiatry. 2002;52: 1066-78. [PubMed]
  • De Bellis MD, Lefter L, Trickett PK, Putnam FW., Jr. Vylučovanie katecholamínov do moču u pohlavne zneužívaných dievčat. J Am Acad Child Adolescent Psychiatry. 1994b;33: 320-7. [PubMed]
  • Deroche V, Marinelli M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. Stresom indukovaná senzibilizácia a glukokortikoidy. I. Senzibilizácia dopamínom závislých lokomotorických účinkov amfetamínu a morfínu závisí od sekrécie kortikosterónu indukovanej stresom. J Neurosci. 1995;15: 7181-8. [PubMed]
  • Deroche V, Piazza PV, Casolini P, Maccari S, Le Moal M, Simon H. Stresom indukovaná senzibilizácia na amfetamínové a morfínové psychomotorické účinky závisí od sekrécie kortikosterónu vyvolanej stresom. Brain Res. 1992;598: 343-8. [PubMed]
  • Deroche V, Piazza PV, Le Moal M, Simon H. Zvýšenie psychomotorických účinkov morfínu vyvolané sociálnou izoláciou závisí od sekrécie kortikosterónu. Brain Res. 1994;640: 136-9. [PubMed]
  • Deroche V, Piazza PV, Maccari S, Le Moal M, Simon H. Opakované podávanie kortikosterónu senzitizuje lokomotorickú odpoveď na amfetamín. Brain Res. 1992b;584: 309-13. [PubMed]
  • Driessen M., Herrmann J., Stahl K, Zwaan M, Meier S, Hill A, Osterheider M, Petersen D. Magnetické rezonančné zobrazovacie objemy hipokampu a amygdaly u žien s hraničnou poruchou osobnosti a včasnou traumatizáciou. Arch. Gen Psychiatry. 2000;57: 1115-22. [PubMed]
  • Dube SR, Felitti VJ, Dong M, Chapman DP, Giles WH, Anda RF. Zneužívanie detí, zanedbávanie detí a dysfunkcia v domácnostiach a riziko užívania nelegálnych drog: štúdium nepriaznivých detských skúseností. Pediatrics. 2003;111: 564-72. [PubMed]
  • Durston S. Prehľad biologických základov ADHD: čo sme sa naučili zo zobrazovacích štúdií? Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2003;9: 184-95. [PubMed]
  • Elliott R, Newman JL, Longe OA, Deakin JF. Modely diferenciálnej odozvy v striate a orbitofrontálnom kortexe na finančnú odmenu u ľudí: parametrická funkčná magnetická rezonančná štúdia. J Neurosci. 2003;23: 303-7. [PubMed]
  • Erb S, Salmaso N, Rodaros D, Stewart J. Úloha dráhy obsahujúcej CRF z centrálneho jadra jadra amygdaly do jadra lôžka stria terminalis v strese vyvolanom obnovení kokaínového vyhľadávania u potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 2001;158: 360-5. [PubMed]
  • Erb S, Shaham Y, Stewart J. Stres obnovuje správanie po kokaíne po dlhodobom zániku a období bez drog. Psychofarmakológia (Berl) 1996;128: 408-12. [PubMed]
  • Ernst M, Nelson EE, Jazbec S, McClure EB, Monk CS, Leibenluft E, Blair J, Pine DS. Amygdala a nucleus accumbens v odpovediach na príjem a opomenutie zisku u dospelých a dospievajúcich. Neuroimage. 2005;25: 1279-91. [PubMed]
  • Ernst M, Borovica DS, Hardin M. Triadický model neurobiológie motivovaného správania v adolescencii. Psychol Med. 2006;36: 299-312. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Felitti VJ. Vzťah nepriaznivých detských skúseností k zdraviu dospelých: Zapnutie zlata do olova. Z Psychosom Med Psychother. 2002;48: 359-69. [PubMed]
  • Fergusson DM, Horwood LJ, Lynskey MT. Sexuálne zneužívanie detí a psychiatrická porucha v mladej dospelosti: II. Psychiatrické výsledky sexuálneho zneužívania v detstve. J Am Acad Child Adolescent Psychiatry. 1996;35: 1365-74. [PubMed]
  • Fitzgerald LW, Ortiz J, Hamedani AG, Nestler EJ. Liečivá zneužívania a stresu zvyšujú expresiu podjednotiek glutamátového receptora GluR1 a NMDAR1 v ventrálnej tegmentálnej oblasti potkanov: bežné adaptácie medzi krížovo senzibilizujúcimi činidlami. J Neurosci. 1996;16: 274-82. [PubMed]
  • Francis DD, Diorio J, Plotsky PM, Meaney MJ. Obohatenie životného prostredia mení účinky materskej separácie na reaktivitu stresu. J Neurosci. 2002;22: 7840-3. [PubMed]
  • Franken IH, Stam CJ, Hendriks VM, van den Brink W. Neurofyziologický dôkaz abnormálneho kognitívneho spracovania návykov na drogy v závislosti od heroínu. Psychofarmakológia (Berl) 2003;170: 205-12. [PubMed]
  • Galvin M, Ten Eyck R, Shekhar A, Stilwell B, Fineberg N, Laite G, Karwisch G. Sérová dopamínová beta hydroxyláza a zlé zaobchádzanie u psychiatricky hospitalizovaných chlapcov. Zneužívanie detí Negl. 1995;19: 821-32. [PubMed]
  • Garcia R. Stres, metaplasticita a antidepresíva. Curr Mol Med. 2002;2: 629-38. [PubMed]
  • Goeders NE. Neuroendokrinná úloha pri posilňovaní kokaínu. Psychoneuroendocrinology. 1997;22: 237-59. [PubMed]
  • Gogtay N, Nugent TF, 3rd, Herman DH, Ordonez A, Greenstein D, Hayashi KM, Clasen L, Toga AW, Giedd JN, Rapoport JL, Thompson PM. Dynamické mapovanie normálneho vývoja ľudského hipokampu. Hippocampus. 2006;16: 664-72. [PubMed]
  • Goldstein RZ, Volkow ND. Drogová závislosť a jej základná neurobiologická báza: neuroimaging dôkaz pre zapojenie frontálnej kôry. Am J psychiatrie. 2002;159: 1642-52. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Gould E, Tanapat P. Stres a hipokampálna neurogenéza. Biol Psychiatry. 1999;46: 1472-9. [PubMed]
  • Goursaud AP, Mendoza SP, Capitanio JP. Ovplyvňujú neonatálne bilaterálne lézie kyseliny iboténovej pri tvorbe hipokampu alebo amygdala HPA citlivosť a reguláciu u detí makakov rhesus (Macaca mulatta)? Brain Res. 2006;1071: 97-104. [PubMed]
  • Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. Regulácia vypaľovania dopaminergných neurónov a kontrola cieleného správania. Trendy Neurosci. 2007;30: 220-7. [PubMed]
  • Grant S, Londýn ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Aktivácia pamäťových obvodov počas kokaínu. Proc Natl Acad Sci US A. 1996;93: 12040-5. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Gustafsson L, Nylander I. Časovo závislé zmeny v príjme etanolu u samcov potkanov wistar vystavených krátkemu a dlhšiemu dennému odlúčeniu matky v paradigme 4 s voľnou voľbou. Alcohol Clin Exp. 2006;30: 2008-16. [PubMed]
  • Hala FS. Sociálna deprivácia neonatálnych, adolescentných a dospelých potkanov má odlišné neurochemické a behaviorálne následky. Crit Rev Neurobiol. 1998;12: 129-62. [PubMed]
  • Hall FS, Wilkinson LS, Humby T, Inglis W, Kendall DA, Marsden CA, Robbins TW. Izolácia u potkanov: pre- a postsynaptické zmeny v striatálnych dopaminergných systémoch. Pharmacol Biochem Behav. 1998;59: 859-72. [PubMed]
  • Harper DG, Stopa EG, McKee AC, Satlin A, Fish D, Volicer L. Závažnosť demencie a Lewyho telieska ovplyvňujú cirkadiánne rytmy pri Alzheimerovej chorobe. Starnutie neurobiolu. 2004;25: 771-81. [PubMed]
  • Haynes LE, Griffiths MR, Hyde RE, Barber DJ, Mitchell IJ. Dexametazón indukuje obmedzenú apoptózu a rozsiahle subletálne poškodenie špecifických subregiónov striata a hipokampu: dôsledky pre poruchy nálady. Neuroscience. 2001;104: 57-69. [PubMed]
  • Heim C, Nemeroff CB. Úloha detskej traumy v neurobiológii porúch nálady a úzkosti: predklinické a klinické štúdie. Biol Psychiatry. 2001;49: 1023-39. [PubMed]
  • Heim C, Newport DJ, Bonsall R, Miller AH, Nemeroff CB. Zmenené reakcie hypofýzy a nadobličiek na provokatívne provokačné testy u dospelých, ktorí prežili zneužívanie v detstve. Am J psychiatrie. 2001;158: 575-81. [PubMed]
  • Heim C, Mletzko T, Purselle D, Musselman DL, Nemeroff CB. Test dexametazón / faktor uvoľňujúci kortikotropín u mužov s veľkou depresiou: úloha detskej traumy. Biol Psychiatry. 2008;63: 398-405. [PubMed]
  • Hill SY, Shen S, Lowers L, Locke J. Faktory predpovedajúce nástup adolescentného pitia v rodinách s vysokým rizikom rozvoja alkoholizmu. Biol Psychiatry. 2000;48: 265-75. [PubMed]
  • WC Holmes. Asociácia medzi anamnézou sexuálneho zneužívania v detstve a následnou poruchou užívania psychoaktívnych psychoaktívnych látok vo vzorke HIV séropozitívnych mužov. J Adolescné zdravie. 1997;20: 414-9. [PubMed]
  • Hsu FC, Zhang GJ, Raol YS, Valentino RJ, Coulter DA, Brooks-Kayal AR. Opakovaná neonatálna manipulácia s materskou separáciou permanentne mení hippokampálne receptory GABAA a reakcie na behaviorálny stres. Proc Natl Acad Sci US A. 2003;100: 12213-8. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Neurálne mechanizmy závislosti: úloha odmeňovania súvisiaceho učenia a pamäte. Annu Rev Neurosci. 2006;29: 565-98. [PubMed]
  • Ito Y, Teicher MH, Glod CA, Harper D, Magnus E, Gelbard HA. Zvýšená prevalencia elektrofyziologických abnormalít u detí s psychickým, fyzickým a sexuálnym zneužívaním. Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences. 1993;5: 401-8. [PubMed]
  • Jaworski JN, Francis DD, Brommer CL, Morgan ET, Kuhar MJ. Účinky včasnej materskej separácie na príjem etanolu, receptory GABA a metabolizujúce enzýmy u dospelých potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 2005;181: 8-15. [PubMed]
  • Kabbaj M, Norton CS, Kollack-Walker S, Watson SJ, Robinson TE, Akil H. Sociálna porážka mení získavanie kokaínového vlastného podania u potkanov: úloha individuálnych rozdielov v správaní pri užívaní kokaínu. Psychofarmakológia (Berl) 2001;158: 382-7. [PubMed]
  • Kalivas PW, Pierce RC, Cornish J, Sorg BA. Úloha senzibilizácie pri túžbe a recidíve závislosti od kokaínu. J Psychopharmacol. 1998;12: 49-53. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Neschopná motivácia pri závislosti: patológia v prefrontal-accumbens glutamate prenosu. Neurón. 2005;45: 647-50. [PubMed]
  • Katz LC, Shatz CJ. Synaptická činnosť a konštrukcia kortikálnych obvodov. Science. 1996;274: 1133-8. [PubMed]
  • Kendler KS, Bulik CM, Silberg J, Hettema JM, Myers J, Prescott CA. Detské sexuálne zneužívanie a psychiatrické poruchy a poruchy užívania látok u žien: epidemiologická a detská kontrola. Arch. Gen Psychiatry. 2000;57: 953-9. [PubMed]
  • King KM, Chassin L. Prospektívna štúdia účinkov veku začatia užívania alkoholu a drog na závislosť mladej dospelej látky. J Stud Alkohol Drogy. 2007;68: 256-65. [PubMed]
  • Koehl M, Lemaire V, Mayo W, Abrous DN, Maccari S, Piazza PV, Le Moal M, Vallee M. Individuálna zraniteľnosť voči zneužívaniu látok a afektívnym poruchám: úloha skorých environmentálnych vplyvov. Neurotox Res. 2002;4: 281-96. [PubMed]
  • Koenen KC, Saxe G, Purcell S, Smoller JW, Bartholomew D, Miller A, Hall E, Kaplow J, Bosquet M, Moulton S, Baldwin C. Polymorfizmy v FKBP5 sú spojené s peritraumatickou disociáciou u detí s poškodením zdravia. Mol Psychiatry. 2005;10: 1058-9. [PubMed]
  • Koob GF. Úloha striatopalídnych a rozšírených amygdala systémov v drogovej závislosti. Ann NY Acad Sci. 1999;877: 445-60. [PubMed]
  • Koob GF. Neurobiológia závislosti. K rozvoju nových terapií. Ann NY Acad Sci. 2000;909: 170-85. [PubMed]
  • Koob GF, Swerdlow NR. Funkčný výstup mezolimbického dopamínového systému. Ann NY Acad Sci. 1988;537: 216-27. [PubMed]
  • Koob GF, Weiss F. Neurofarmakológia závislosti od kokaínu a etanolu. Nedávny Dev Alkohol. 1992;10: 201-33. [PubMed]
  • Kosten TA, Zhang XY, Kehoe P. Chronický neonatálny izolačný stres zvyšuje zvýšenie hladín ventrálneho striatálneho dopamínu vyvolaného kokaínom u mláďat potkanov. Brain Res Dev Brain Res. 2003;141: 109-16.
  • Kreek MJ, Koob GF. Drogová závislosť: stres a dysregulácia mozgových odmeňovacích ciest. Drogový alkohol závisí. 1998;51: 23-47. [PubMed]
  • Kumar S, Fleming RL, Morrow AL. Regulácia etanolu receptorov kyseliny gama-aminomaslovej A: genómové a nenomenomické mechanizmy. Pharmacol Ther. 2004;101: 211-26. [PubMed]
  • Lauder JM. Hormonálne a humorálne vplyvy na vývoj mozgu. Psychoneuroendocrinology. 1983;8: 121-55. [PubMed]
  • Le AD, Harding S, Juzytsch W, Watchus J, Shalev U, Shaham Y. Úloha faktora uvoľňujúceho kortikotropín pri strese vyvolanom relapsu k správaniu, pri ktorom dochádza k požívaniu alkoholu u potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 2000;150: 317-24. [PubMed]
  • Le AD, Quan B, Juzytch W, Fletcher PJ, Joharchi N, Shaham Y. Opätovné zavedenie alkoholu, ktorého cieľom je vstrekovanie alkoholu a vystavenie stresu potkanom. Psychofarmakológia (Berl) 1998;135: 169-74. [PubMed]
  • Leslie FM, Loughlin SE, Wang R, Perez L, Lotfipour S, Belluzzia JD. Adolescentný vývoj reakcie na stimulant predného mozgu: postrehy zo štúdií na zvieratách. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 148-59. [PubMed]
  • Leussis MP, Andersen SL. Je adolescencia citlivým obdobím depresie? Behaviorálne a neuroanatomické nálezy zo modelu sociálneho stresu. Synapsie. 2008;62: 22-30. [PubMed]
  • Leussis MP, Lawson K, Stone K, Andersen SL. Trvalé účinky adolescentného sociálneho stresora na synaptickú hustotu, časť II: Poststresová reverzia synaptickej straty v kôre adinazolamom a MK-801. Synapsie. 2008;62: 185-192. [PubMed]
  • Lippmann M, Bress A, Nemeroff CB, Plotsky PM, Monteggia LM. Dlhodobé behaviorálne a molekulárne zmeny spojené s materskou separáciou u potkanov. Eur J Neurosci. 2007;25: 3091-8. [PubMed]
  • Liu D, Diorio J, Tannenbaum B, Caldji C, Francis D, Freedman A, Sharma S, Pearson D, Plotsky PM, Meaney MJ. Starostlivosť o matku, hipokampálne glukokortikoidné receptory a reakcie hypotalamus-hypofýza-nadobličky na stres. Science. 1997;277: 1659-62. [PubMed]
  • London ED, Ernst M, Grant S, Bonson K, Weinstein A. Orbitofrontálne kortex a zneužívanie ľudských liekov: funkčné zobrazovanie. Cereb Cortex. 2000;10: 334-42. [PubMed]
  • Maas LC, Lukas SE, Kaufman MJ, Weiss RD, Daniels SL, Rogers VW, Kukes TJ, Renshaw PF. Funkčné zobrazovanie magnetickou rezonanciou aktivácie ľudského mozgu počas túžby po kokaine vyvolanej touto chorobou. Am J psychiatrie. 1998;155: 124-6. [PubMed]
  • Mackie S, Shaw P, Lenroot R, Pierson R, Greenstein DK, Nugent TF, 3rd, Sharp WS, Giedd JN, Rapoport JL. Vývoj mozočku a klinický výsledok poruchy pozornosti s hyperaktivitou. Am J psychiatrie. 2007;164: 647-55. [PubMed]
  • Marinelli M, Le Moal M, Piazza PV. Akútna farmakologická blokáda sekrécie kortikosterónu zvracia senzibilizáciu lokomotorickej odpovede na kokaín vyvolanú potravinovou reštrikciou. Brain Res. 1996;724: 251-5. [PubMed]
  • Marinelli M, Piazza PV. Interakcia medzi glukokortikoidnými hormónmi, stresom a psychostimulačnými liekmi. Eur J Neurosci. 2002;16: 387-94. [PubMed]
  • Matthews K, Robbins TW. Skoršie skúsenosti ako determinant správania dospelých pri reakciách na odmeňovanie: účinky opakovaného oddelenia matky u potkanov. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27: 45-55. [PubMed]
  • Matthews K, Wilkinson LS, Robbins TW. Opakovaná materská separácia potkanov predškolského veku potláča behaviorálne reakcie na primárne a podmienené stimuly v dospelosti. Physiol Behav. 1996;59: 99-107. [PubMed]
  • McEwen BS. Allostáza a alostatická záťaž: dôsledky pre neuropsychofarmakológiu. Neuropsychopharmacology. 2000;22: 108-24. [PubMed]
  • McEwen BS. Účinky nežiaducich účinkov na štruktúru a funkciu mozgu. Biol Psychiatry. 2000b;48: 721-31. [PubMed]
  • McEwen BS, Gould EA, Sakai RR. Zraniteľnosť hipokampu voči ochranným a deštruktívnym účinkom glukokortikoidov vo vzťahu k stresu. Br J Psychiatry Suppl. 1992: 18-23. [PubMed]
  • Meaney MJ, Brake W, Gratton A. Environmentálna regulácia vývoja mezolimbických dopamínových systémov: neurobiologický mechanizmus pre zraniteľnosť voči zneužívaniu drog? Psychoneuroendocrinology. 2002;27: 127-38. [PubMed]
  • Meaney MJ, Szyf M. Environmentálne programovanie stresových reakcií prostredníctvom metylácie DNA: život na rozhraní medzi dynamickým prostredím a pevným genómom. Dialogy Clin Neurosci. 2005;7: 103-23. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Meyer JS. Včasná adrenalektómia stimuluje následný rast a vývoj mozgu potkana. Exp Neurol. 1983;82: 432-46. [PubMed]
  • Mirescu C, Gould E. Stres a neurogenéza dospelých. Hippocampus. 2006;16: 233-8. [PubMed]
  • Nair A, Vadodaria KC, Banerjee SB, Benekareddy M, Dias BG, Duman RS, Vaidya VA. Stresor-špecifická regulácia odlíšených transkriptov neurotrofických faktorov odvodených od mozgu a cyklickej reakcie na proteínovú väzbu Element-Binding Protein Expression v postnatálnom a dospelom krysom Hippocampus. Neuropsychopharmacology. 2006
  • Navalta CP, Polcari A, Webster DM, Boghossian A, Teicher MH. Účinky sexuálneho zneužívania v detstve na neuropsychologické a kognitívne funkcie u žien na vysokých školách. J. Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2006;18: 45-53. [PubMed]
  • Nestler EJ, Carlezon WA., Jr. Mesolimbický okruh odmeňovania dopamínu v depresii. Biol Psychiatry. 2006;59: 1151-9. [PubMed]
  • Nowakowski RS, Hayes NL. Vývoj CNS: prehľad. Dev Psychopathol. 1999;11: 395-417. [PubMed]
  • O'Brien MS, Anthony JC. Riziko vzniku závislosti na kokaíne: epidemiologické odhady pre Spojené štáty, 2000-2001. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 1006-18. [PubMed]
  • Orlando M, Tucker JS, Ellickson PL, Klein DJ. Vývojové trajektórie fajčenia cigariet a ich korelácia od skorej adolescencie po mladú dospelosť. J Consult Clin Psychol. 2004;72: 400-10. [PubMed]
  • Ortiz J, Fitzgerald LW, Lane S, Terwilliger R, Nestler EJ. Biochemické adaptácie v mezolimbickom dopamínovom systéme ako odpoveď na opakovaný stres. Neuropsychopharmacology. 1996;14: 443-52. [PubMed]
  • Perlman WR, Webster MJ, Herman MM, Kleinman JE, Weickert CS. Vekové rozdiely v hladinách mRNA glukokortikoidného receptora v ľudskom mozgu. Starnutie neurobiolu. 2007;28: 447-58. [PubMed]
  • Peterson BS, Staib L, Scahill L, Zhang H, Anderson C, Leckman JF, Cohen DJ, Gore JC, Albert J, Webster R. Regionálne mozgové a komorové objemy v Tourette syndróme. Arch. Gen Psychiatry. 2001;58: 427-40. [PubMed]
  • Piazza PV, Deminiere JM, le Moal M, Simon H. Stresová a farmakologicky indukovaná senzibilizácia správania zvyšuje zraniteľnosť voči získaniu amfetamínovej samosprávy. Brain Res. 1990;514: 22-6. [PubMed]
  • Piazza PV, Deroche V, Deminiere JM, Maccari S, Le Moal M, Simon H. Kortikosterón v rozsahu stresom indukovaných hladín má zosilňujúce vlastnosti: implikácie pre správanie, ktoré hľadá pocit. Proc Natl Acad Sci US A. 1993;90: 11738-42. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Piazza PV, Rouge-Pont F, Deroche V, Maccari S, Simon H, Le Moal M. Glukokortikoidy majú v závislosti od stavu stimulačné účinky na mezencefalickú dopaminergnú transmisiu. Proc Natl Acad Sci US A. 1996;93: 8716-20. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Pickens CL, Saddoris MP, Setlow B, Gallagher M, Holland PC, Schoenbaum G. Rôzne úlohy pre orbitofrontálnu kôru a bazolaterálnu amygdalu v úlohe posilňovacej devalvácie. J Neurosci. 2003;23: 11078-84. [PubMed]
  • Pryce CR. Postnatálna ontogenéza expresie génov receptorov kortikosteroidov v mozgoch cicavcov: medzidruhové a vnútrodruhové rozdiely. Brain Res Rev. 2007
  • Radley JJ, Rocher AB, Janssen WG, Hof PR, McEwen BS, Morrison JH. Reverzibilita apikálnej dendritickej retrakcie v mediálnom prefrontálnom kortexe potkana po opakovanom strese. Exp Neurol. 2005;196: 199-203. [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC. Neurálny základ túžby po drogách: teória motivácie a senzibilizácie závislosti. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247-91. [PubMed]
  • Rodriguez de Fonseca F, Navarro M. Úloha limbického systému v závislosti od drog. Ann Med. 1998;30: 397-405. [PubMed]
  • Roman E, Nylander I. Vplyv emocionálneho stresu v ranom veku na dobrovoľný príjem etanolu dospelými - výsledky materského oddelenia u potkanov. Stres. 2005;8: 157-74. [PubMed]
  • Rouge-Pont F, Deroche V, Le Moal M, Piazza PV. Individuálne rozdiely v uvoľnení dopamínu vyvolanom stresom v nucleus accumbens sú ovplyvnené kortikosterónom. Eur J Neurosci. 1998;10: 3903-7. [PubMed]
  • Rubia K, Overmeyer S, Taylor E, Brammer M, Williams SC, Simmons A, Andrew C, Bullmore ET. Funkčná frontalizácia s vekom: mapovanie trajektórií neurologického vývoja s fMRI. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24: 13-9. [PubMed]
  • Ruedi-Bettschen D, Zhang W, Russig H, Ferger B, Weston A, Pedersen EM, Feldon J, Pryce CR. Včasná deprivácia vedie k zmenám behaviorálnych, autonómnych a endokrinných reakcií na environmentálne problémy u dospelých potkanov Fischer. Eur J Neurosci. 2006;24: 2879-93. [PubMed]
  • SAMHSA Zhrnutie zistení z prieskumu národných domácností 1998 o zneužívaní drog. Ministerstvo zdravotníctva a sociálnych služieb USA; Rockville, MD: 1999. p. 128.
  • Sanchez MM, Ladd CO, Plotsky PM. Skoršie nežiaduce skúsenosti ako vývojový rizikový faktor neskoršej psychopatológie: dôkazy z modelov hlodavcov a primátov. Dev Psychopathol. 2001;13: 419-49. [PubMed]
  • Sapolsky RM. Mechanizmus toxicity glukokortikoidov v hipokampuse: zvýšená citlivosť neurónov na metabolické urážky. J Neurosci. 1985;5: 1228-32. [PubMed]
  • Schapiro S. Hormonálne a environmentálne vplyvy na mozog a správanie potkanov. In: Sterman MB, McGinty DJ, redaktori. Vývoj a správanie mozgu. Akademická tlač; NY: 1971. s. 307 – 34.
  • Schiffer F, Teicher MH, Anderson C, Tomoda A, Polcari A, Navalta CP, Andersen SL. Stanovenie hemisférickej emocionálnej valencie v jednotlivých predmetoch: Nový prístup s výskumnými a terapeutickými dôsledkami. Behav Brain Funct. 2007;3: 1-22. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Schiffer F, Teicher MH, Papanicolaou AC. Evokovaný potenciálny dôkaz pre správnu mozgovú aktivitu počas sťahovania traumatických spomienok. Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences. 1995;7: 169-75. [PubMed]
  • Seamans JK, Yang CR. Hlavné znaky a mechanizmy modulácie dopamínu v prefrontálnom kortexe. Prog Neurobiol. 2004;74: 1-58. [PubMed]
  • Seckl JR. Fyziologické programovanie plodu. Clin Perinatol. 1998;25: 939-62. VII. [PubMed]
  • Pozri RE, Fuchs RA, Ledford CC, McLaughlin J. Drogová závislosť, relaps a amygdala. Ann NY Acad Sci. 2003;985: 294-307. [PubMed]
  • Vlastné DW. Nervové substráty túžby po drogách a relaps v drogovej závislosti. Ann Med. 1998;30: 379-89. [PubMed]
  • Shaham Y, Erb S., Stewart J. Stresom vyvolaná relapsa na hľadanie heroínu a kokaínu u potkanov: prehľad. Brain Res Brain Res Rev. 2000;33: 13-33. [PubMed]
  • Shaham Y, Rajabi H, Stewart J. Relapse k vyhľadávaniu heroínu u potkanov, ktoré udržiavajú opioidy: účinky stresu, aktivácie heroínu a odňatia. J Neurosci. 1996;16: 1957-63. [PubMed]
  • Shaham Y, Stewart J. Stress obnovuje hľadanie heroínu u zvierat bez drog: účinok napodobňujúci heroín, nie stiahnutie. Psychofarmakológia (Berl) 1995;119: 334-41. [PubMed]
  • Shaham Y, Stewart J. Účinky antagonistov opioidných a dopamínových receptorov na relapsy vyvolané stresom a opakovanou expozíciou heroínu u potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 1996;125: 385-91. [PubMed]
  • Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Neurobiológia relapsu po hľadaní heroínu a kokaínu: prehľad. Pharmacol Rev. 2002;54: 1-42. [PubMed]
  • Shalev U, Morales M, Hope B, Yap J, Shaham Y. Časovo závislé zmeny v zánikovom správaní a stresom vyvolané obnovenie lieku, ktoré sa u potkanov stiahne z heroínu. Psychofarmakológia (Berl) 2001;156: 98-107. [PubMed]
  • Sinha R. Ako stres zvyšuje riziko zneužívania drog a relapsu? Psychofarmakológia (Berl) 2001;158: 343-59. [PubMed]
  • Sinha R, Catapano D, O'Malley S. Túžba vyvolaná stresom a stresová reakcia u jedincov závislých od kokaínu. Psychofarmakológia (Berl) 1999;142: 343-51. [PubMed]
  • Sinha R, poistka T, Aubin LR, O'Malley SS. Psychologický stres, narážky súvisiace s drogami a chuť na kokaín. Psychofarmakológia (Berl) 2000;152: 140-8. [PubMed]
  • Sowell ER, Thompson PM, Toga AW. Zmeny v ľudskej kôre počas celého života. Neurológ. 2004;10: 372-92. [PubMed]
  • Spear L. Dospievajúci mozog a prejavy správania súvisiace s vekom. Neurovedy a bio-behaviorálne recenzie. 2000;24: 417-463.
  • Stein MB. Objem hippokampu u žien, ktoré boli obeťami sexuálneho zneužívania v detstve. Psychol Med. 1997;27: 951-9. [PubMed]
  • Stewart J. Cesty k relapsu: neurobiológia recesie vyvolanej drogami a stresom pri užívaní drog. J Psychiatry Neurosci. 2000;25: 125-36. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Stewart SH, Karp J, Pihl RO, Peterson RA. Citlivosť na úzkosť a vlastné dôvody na užívanie drog. J Zneužitie podtriedy. 1997;9: 223-40. [PubMed]
  • Teicher MH. Včasné zneužívanie, dysfunkcia limbického systému a hraničné poruchy osobnosti. In: Silk K, redaktor. Biologické a neurobehaviorálne štúdie hraničnej poruchy osobnosti. American Psychiatric Doc. press; Washington DC: 1994. str. 177 – 207.
  • Teicher MH, Andersen SL, Polcari A, Anderson CM, Navalta CP. Vývojová neurobiológia detského stresu a traumy. Psychiatr Clin North Am. 2002;25: 397-426. [PubMed]
  • Teicher MH, Andersen SL, Polcari A, Anderson CM, Navalta CP, Kim DM. Neurobiologické dôsledky skorého stresu a zlého zaobchádzania s deťmi. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27: 33-44. [PubMed]
  • Teicher MH, Dumont NL, Ito Y, Vaituzis C, Giedd JN, Andersen SL. Zanedbávanie v detskom veku je spojené so zníženou oblasťou corpus callosum. Biol Psychiatry. 2004;56: 80-5. [PubMed]
  • Teicher MH, Tomoda A, Andersen SL. Neurobiologické dôsledky skorého stresu a zlého zaobchádzania s deťmi: sú výsledky štúdií na ľuďoch a na zvieratách porovnateľné? Ann NY Acad Sci. 2006;1071: 313-23. [PubMed]
  • Teicher M, Samson J., Polcari A, Andersen S. Časový interval medzi začiatkom sexuálneho zneužívania v detskom veku a výskytom eepresie vo vzorke mladých dospelých. Journal of Clinical Psychiatry. v tlači.
  • Triffleman EG, Marmar CR, Delucchi KL, Ronfeldt H. Poranenie u detí a posttraumatická stresová porucha u pacientov so zneužívaním návykových látok. J Nerv Ment Dis. 1995;183: 172-6. [PubMed]
  • Tsuneishi S, Takada S, Motoike T, Ohashi T, Sano K, Nakamura H. Účinky dexametazónu na expresiu myelínových základných proteínov, proteolipidových proteínov a gliálnych kyslých bielkovinových génov vo vyvíjajúcom sa mozgu potkanov. Brain Res Dev Brain Res. 1991;61: 117-23.
  • Tupler LA, De Bellis, MD. Segmentovaný objem hippocampu u detí a dospievajúcich s posttraumatickou stresovou poruchou. Biol Psychiatry. 2006;59: 523-9. [PubMed]
  • Tzschentke TM. Mediálna prefrontálna kôra ako súčasť systému odmeňovania mozgu. Aminokyseliny. 2000;19: 211-9. [PubMed]
  • Vermetten E, Schmahl C, Lindner S, Loewenstein RJ, Bremner JD. Objemy hipokampu a amygdalaru pri disociatívnej poruche identity. Am J psychiatrie. 2006;163: 630-6. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Vezina P, Stewart J. Kondicionovanie a miestne špecifická senzibilizácia zvýšenia aktivity indukovanej morfínom v VTA. Pharmacol Biochem Behav. 1984;20: 925-34. [PubMed]
  • Vincent SL, Pabreza L, Benes FM. Postnatálne dozrievanie GABA imunoreaktívnych neurónov medikálnej prefrontálnej kôry potkana. J Comp Neurol. 1995;355: 81-92. [PubMed]
  • Volkow ND. Čo vieme o drogovej závislosti? Am J psychiatrie. 2005;162: 1401-2. [PubMed]
  • Vythilingam M, Heim C, Newport J, Miller AH, Anderson E, Bronen R, Brummer M, Staib L, Vermetten E, Charney DS, Nemeroff CB, Bremner JD. Trauma v detskom veku spojené s menším objemom hippocampu u žien s výraznou depresiou. Am J psychiatrie. 2002;159: 2072-80. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Wagner FA, Anthony JC. Od prvého užívania drog po drogovú závislosť; vývojové obdobia rizika závislosti od marihuany, kokaínu a alkoholu. Neuropsychopharmacology. 2002;26: 479-88. [PubMed]
  • Wang B, Luo F, Zhang WT, Han JS. Stres alebo primárna aktivácia liekov navodzujú obnovenie preferencie vyhasnutého kondicionovaného miesta. Neuroreport. 2000;11: 2781-4. [PubMed]
  • Waylen A, Wolke D. Sex 'n' drogy 'n' rock 'n' roll: význam a sociálne dôsledky pubertálneho načasovania. Eur J Endocrinol. 2004;151(Dodávka 3): U151 – 9. [PubMed]
  • Weaver IC, Cervoni N, Champagne FA, D'Alessio AC, Sharma S, Seckl JR, Dymov S, Szyf M, Meaney MJ. Epigenetické programovanie podľa správania matky. Nat Neurosci. 2004;7: 847-54. [PubMed]
  • Weaver IC, Meaney MJ, Szyf M. Účinky starostlivosti o matku na hipokampálny transkriptóm a správanie sprostredkované úzkosťou u potomkov, ktoré sú reverzibilné v dospelosti. Proc Natl Acad Sci US A. 2006;103: 3480-5. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Weinberger DR. Dôsledky normálneho vývoja mozgu na patogenézu schizofrénie. Arch. Gen Psychiatry. 1987;44: 660-9. [PubMed]
  • Weiss F. Neurobiológia túžby, podmienená odmena a recidíva. Curr Opin Pharmacol. 2005;5: 9-19. [PubMed]
  • Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. Kompulzívne správanie pri hľadaní drog a recidíva. Neuroadaptačné, stresové a kondičné faktory. Ann NY Acad Sci. 2001;937: 1-26. [PubMed]
  • Welberg LA, Seckl JR. Prenatálny stres, glukokortikoidy a programovanie mozgu. J Neuroendocrinol. 2001;13: 113-28. [PubMed]
  • Westermeyer J. Úloha kultúrnych a sociálnych faktorov pri spôsobovaní návykových porúch. Psychiatr Clin North Am. 1999;22: 253-73. [PubMed]
  • Young JB. Programovanie sympathoadrenálnej funkcie. Trendy Endocrinol Metab. 2002;13: 381-5. [PubMed]