Vývojová zobrazovacia genetika: spájanie funkcie dopamínu s chovaním dospievajúcich (2014)

Brain Cogn. Rukopis autora; k dispozícii v PMC 2015 Aug 1.

Publikované v konečnom upravenom formulári ako:

Brain Cogn. 2014 Aug; 89: 27 – 38.

Publikované online 2013 Oct 17. doi: 10.1016 / j.bandc.2013.09.011

PMCID: PMC4226044

NIHMSID: NIHMS535184

Aarthi Padmanabhan¹ a Beatriz Luna¹

Informácie o autorovi ► Autorské práva a licenčné informácie

Konečná upravená verzia tohto článku vydavateľa je k dispozícii na stránke Brain Cogn

Pozri ďalšie články v PMC to citát publikovaný článok.

abstraktné

Adolescencia je obdobie vývoja charakterizované mnohými neurobiologickými zmenami, ktoré významne ovplyvňujú správanie a funkciu mozgu. Adolescencia je obzvlášť zaujímavá kvôli alarmujúcim štatistikám, ktoré naznačujú, že miera úmrtnosti sa v tomto období v porovnaní s detstvom zvyšuje dvakrát až trikrát, a to do značnej miery v dôsledku maximálneho správania pri podstupovaní rizika vyplývajúceho zo zvýšenej impulzivity a hľadania pocitov. Ďalej existuje veľká nevysvetlená variabilita týchto správaní, ktoré sú čiastočne sprostredkované biologickými faktormi. Nedávny pokrok v molekulárnej genetike a funkčnom neuroimagingu poskytol jedinečnú a vzrušujúcu príležitosť neinvazívne študovať vplyv genetických faktorov na mozgové funkcie u ľudí. Kým gény nekódujú špecifické správanie, určujú štruktúru a funkciu proteínov, ktoré sú nevyhnutné pre neurónové procesy, ktoré sú základom správania. Preto štúdium interakcie genotypu s mierami funkcie mozgu v priebehu vývoja by mohlo objasniť kritické časové body, keď sa objavia biologicky sprostredkované individuálne rozdiely v komplexnom správaní. Tu uvádzame prehľad živočíšnej a ľudskej literatúry skúmajúcej neurobiologický základ vývoja adolescentov v súvislosti s neurotransmisiou dopamínu. Dopamín má rozhodujúci význam z dôvodu (1) jeho úlohy v kognitívnom a afektívnom správaní, (2), jeho úlohy v patogenéze hlavných psychopatológií a (3) zdĺhavého rozvoja signálnych dráh dopamínu počas dospievania. Ďalej sa zameriame na súčasný výskum skúmajúci úlohu génov súvisiacich s dopamínom na funkciu mozgu. Navrhujeme použitie zobrazovacej genetiky na preskúmanie vplyvu geneticky sprostredkovanej variability dopamínu na funkciu mozgu počas dospievania, pričom treba pamätať na obmedzenia tohto prístupu.

úvod

V období ľudského života sa obdobie dospievania zhruba zhoduje s nástupom puberty, keď sa kľúčové neuroendokrinné procesy spúšťajú a vyskytujú sa spolu s komplexnými sériami biologických zmien vrátane významných fyzických, sexuálnych, neurochemických, neurofunkčných, fyziologických, kardiovaskulárnych a respiračných maturácií. (Falkner a Tanner 1986; Romeo 2003). Tieto biologické zmeny vzájomne pôsobia na životné prostredie a charakterizujú zraniteľné a dynamické obdobie fyzického, psychologického a sociálneho rozvoja (Spear, 2000). Medzi druhmi a kultúrami sú počas dospievania charakteristické správanie vrátane vrcholov senzácie / novosti, ktoré sú spojené so zníženou úrovňou vyhýbania sa poškodeniu, čo vedie k zvýšeniu rizikového správania (Laviola, Macri a kol. 2003). Normatívne zvýšenia hľadania senzácie / novosti môžu byť adaptívne, čo umožňuje dospievajúcim hľadať nezávislosť mimo domácnosti. Inými slovami, na uľahčenie prechodu na úlohy dospelých v spoločnosti môžu byť potrebné určité riziká. Určité správanie, ktoré má vysokú subjektívnu potrebu, však môže jednotlivcovi vystaviť škodlivým dôsledkom (Spear, 2000). Definujeme preto riskovanie ako zapojenie sa do správania s potenciálnymi výnosnými výsledkami (známeho tiež ako motivačné správanie), ale s vysokými potenciálnymi negatívnymi dôsledkami. Dôsledky riskantného správania, ktoré vrcholia v dospievaní (napr. Experimentovanie s drogami a alkoholom, bezohľadné vedenie vozidla a nechránený sex), môžu byť dramatické, pretože úmrtnosť a chorobnosť sa od detstva výrazne zvyšujú (Dahl 2004). Popri rizikách normatívneho vývoja je dospievanie často obdobím, keď sa objavia rôzne duševné choroby, ako sú poruchy nálady, poruchy užívania drog, poruchy stravovania a psychózy (Borovica 2002; Chambers, Taylor a kol. 2003; Sisk a Zehr 2005; Paus, Keshavan a kol. 2008), rizikové faktory, pre ktoré nie sú úplne charakterizované. Na základe týchto dôkazov je tiež dôležité poznamenať, že dospievajúci sú schopní zrelého rozhodovania (Paus 2005), abstraktné myslenie a často sa venujú racionálnemu správaniu (Steinberg, Cauffman a kol. 2009). Mnohé z klasických postupov podstupujúcich riziko pozorovaných v období dospievania sú preto často v kontexte vysoko emotívnych a / alebo štátov hľadajúcich odmenu (Casey, Getz a kol. 2008; Blakemore a Robbins 2012), pričom sa zdôrazňuje jedinečná a univerzálna biologická zraniteľnosť a neuroplasticita, ktorá nie je úplne charakterizovaná.

Napriek dôkazom o celkovom zvýšení rizika podstupovania správania v dospievaní, za predpokladu, že každý jednotlivec je na svojom vrchole v senzácii a hľadaní novosti, existuje veľká variabilita v správaní dospievajúcich, ktorá zostáva nevysvetlená. To znamená, že zatiaľ čo niektorí adolescenti sú vysoko rizikoví, iní nie, a kontexty, v ktorých sa niektorí jednotlivci angažujú v riskovaní, sa líšia. V posledných rokoch sa oblasť genetiky spojila s kognitívnou neurovedou, aby preskúmala neurobiologický základ premenlivosti správania. Tento prístup, známy ako „zobrazovacia genetika“, je založený na myšlienke, že funkcia a štruktúra mozgu môžu slúžiť ako prechodné fenotypy medzi génmi a správaním, vzhľadom na relatívnu blízkosť funkcie mozgu k genotypu (Hariri a Weinberger 2003).

Táto recenzia sa zameriava na vplyv neurotransmiteru dopamínu a variácií v génoch dopamínu na správanie založené na stimuloch v dospievaní. Najprv si preštudujeme literatúru o dozrievaní kľúčových mozgových systémov - konkrétne frontostriatálnych obvodov - a ich úlohe v adolescentnom správaní. Ďalej sa bude diskutovať o úlohe dopamínu v modulácii motivovaného správania a zdĺhavom vývoji dopamínovej funkcie v dospievaní. Na záver sa zameriame na prehľad zobrazovacích genetických štúdií využívajúcich bežné funkčné polymorfizmy v kľúčových signálnych génoch dopamínu, čo vedie k návrhu budúceho výskumu vývoja mozgu u adolescentov.

Incentívne riadené správanie a frontostriatálne obvody v dospievaní

Dôkazy naznačujú, že dospievajúci majú tendenciu stimulovať obe stimuly inak ako dospelí (prehľady pozri: Geier a Luna (2009; Ernst, Daniele a kol. 2011)), čo vedie k suboptimálnemu a často riskantnému rozhodovaniu. Rámec spracovania motivácie adolescentov závisí od myšlienky, že dospievajúci sú sklonení k potenciálnym prínosom (Steinberg 2004) a zobrazujú nezrelú kognitívnu kontrolu (Yurgelun-Todd 2007) s pokračujúcim dozrievaním v mozgových systémoch, ktoré sú základom oboch (Casey, Getz a kol. 2008; Ernst a Fudge 2009).

Ľudský striatum je uznávané ako základný uzol pre stimulačné spracovanie a výsledné správanie, konkrétne v schopnosti syntetizovať meniace sa environmentálne narážky a primerane aktualizovať správanie prostredníctvom integrácie s prefrontálnym kortexom (PFC) prostredníctvom prekrývajúcich sa, ale funkčne segregovaných ciest (Alexander, DeLong a kol. 1986; Postuma a Dagher 2006; Di Martino, Scheres a kol. 2008), ktoré sú predmetom odlišného správania (Tekin a Cummings 2002). Hlavné frontálno-striatálne obvody fungujú prostredníctvom excitačných projekcií z frontálnych oblastí do špecifických striatálnych oblastí (napr. Dorsolaterálny PFC do dorzálneho caudátu, laterálny OFC do ventromediálneho kaudátu, mediálny OFC do nucleus accumbens) a späť cez talamus. Tieto obvody s uzavretou slučkou vedú k dvom hlavným cestám; priame a nepriame. Priama cesta, ktorá dezinhibuje talamus, zahŕňa GABAergické projekcie zo striata do stredného mozgu do vnútorného segmentu globus pallidus po talamus. Nepriama cesta pozostáva z GABAergických projekcií zo striata na globus pallidus externa do subtalamového jadra, nakoniec vzrušujúce inhibičné neuróny v globus pallidus interna, ktoré inhibujú talamus. Priaznivé správanie sa teda aktivuje priamou cestou a nepriama cesta inhibuje menej žiaduce a konkurenčné akcie. Nezrelosti a poruchy vo fungovaní frontostriatálnych obvodov teda môžu viesť k súťaženiu medzi priamymi a nepriamymi cestami, čo vedie k suboptimálnemu správaniu.

Na tento účel neurobiologické modely rozvoja adolescentov naznačujú, že nadmerne aktívny adolescentný stimulačný systém poháňaný striatom s ešte dozrievajúcim kognitívnym systémom poháňaný PFC môže vytvárať funkčnú nerovnováhu v optimálnej regulácii správania (tj potláčať potenciálne prospešnú reguláciu). , ale nevhodné správanie), čím sa zvyšuje riziko podstupovania správania v dospievaní (((Nelson, Leibenluft a kol. 2005; Ernst, Pine a kol. 2006; Casey, Getz a kol. 2008), pre zhrnutie týchto modelov pozri Sturman a Moghaddam, (2011)). Štúdie funkčného neuroimagingu stimulačného spracovania skutočne ukazujú rozdielnu aktiváciu striatalu a PFC v dospievaní v porovnaní s dospelosťou (Bjork, Knutson a kol. 2004; Ernst, Nelson a kol. 2005; Galvan, Hare a kol. 2006; Bjork, Smith a kol. 2010; van Leijenhorst, Moor a kol. 2010; Padmanabhan 2011), pričom väčšina štúdií uvádza zvýšenie striatálnej aktivácie spolu so znížením prefrontálneho náboru. Štúdie funkčnej konektivity ďalej naznačujú, že integrácia a koordinácia medzi oblasťami mozgu, vrátane subkortikálnych až kortikálnych spojení, sa v období dospievania stanú rafinovanejšími a účinnejšími, čo vedie k zníženiu irelevantných spojení, posilneniu spojení podporujúcich cielené akcie a odstráneniu nadbytočných spojenia (Durston, Davidson a kol. 2006; Liston, Watts a kol. 2006; Fair, Cohen a kol. 2009; Stevens, Pearlson a kol. 2009; Hwang, Velanova a kol. 2010). Zo živočíšnej a postmortálnej humánnej literatúry vyplýva nadmerná expresia receptorov pre serotonín, dopamín, adenergické a endokanabinoidy (Lidow a Rakic 1992), maximálna hustota interneurónov (Anderson, Classey a kol. 1995; lewis 1997; Erickson a Lewis 2002) a zvýšenie hladín GABA (Hedner, Iversen a kol. 1984). Tieto zmeny menia excitačno-inhibičnú rovnováhu v neuronálnej signalizácii, ktorá spresňuje riadené spracovanie do dospelosti. A nakoniec, zvýšená myelinizácia kortikálnych až subkortikálnych axónov, zmeny kalibru axónov, prerezávanie synapsií a receptorov, zmenšenie buniek a zmeny glií (Jakovlev a Lecours 1967; Rakic, Bourgeois a kol. 1986; Benes, Turtle a kol. 1994; Andersen 2003) zdokonaliť vyvíjajúci sa mozog a posilniť a upevniť vysoko používané spojenia, pričom pomocou jedinečných skúseností oslabí alebo odstráni nadbytočné alebo slabo použité spojenia ((Huttenlocher 1990; Jernigan, Trauner a kol. 1991; Pfefferbaum, Mathalon a kol. 1994; Giedd, Blumenthal a kol. 1999), pre kontrolu pozri: (Paus 2005)). V súhrne súčasná literatúra zdôrazňuje, že nezrelosť vo fungovaní a integrácii frontálnych a striatálnych oblastí na viacerých úrovniach organizácie prispieva k výraznému fenotypu mozgu dospievajúcich (a následne behaviorálnych).

dopamín

Frontostriatálne obvody podporujúce afektívne, kognitívne a motorické procesy sú významne modulované neurotransmiterovým dopamínom (DA) (prehľad pozri (Schultz 2002; Wise 2004; Chladí 2008), uľahčením priamej dráhy pôsobením excitačných DA receptorov (D₁a inhibícia nepriamej dráhy pôsobením inhibičných DA receptorov (D₂-Páči sa mi to). Neuróny DA v strednom mozgu premietajú stredne ostnaté neuróny v NAcc, ako aj pyramidálne neuróny v PFC, čím modulujú rýchlosť vypaľovania týchto neurónov a vytvárajú silný recipročný vzťah medzi striatiom a PFC (Grace, Floresco a kol. 2007). Hladiny DA sú modulované dvoma disociovateľnými procesmi vybíjania DA, ktoré interagujú, (1) konštantnú tonicitu pozadia regulovanú základným vypaľovaním neurónov DA a glutamatergických aferentov z kortikálnych do striatálnych oblastí a (2) prepaľovanie s vysokou amplitúdou fázového uvoľňovania (Grace, Floresco a kol. 2007). Zistilo sa, že tieto dva mechanizmy signalizácie DA vedú k odlišným správaním (Floresco, West a kol. 2003) a sú regulované enzýmami spätného vychytávania a degradácie. Rýchle fázové udalosti sa vyskytujú ako reakcia na udalosti súvisiace s odmenami, ktoré môžu slúžiť ako dôležité učebné signály na zisťovanie chýb a modulovať zmeny správania v reakcii na životné prostredie (Schultz 1998). Pomalé zmeny tonických hladín DA môžu byť prípravným mechanizmom pre organizmus, ktorý reaguje na environmentálne podnety spojené s odmeňovaním (Schultz 1998). Tieto systémy tiež interagujú, pretože tonická DA aktivita reguluje fázovú signalizáciu inhibičným spôsobom a ukázalo sa, že fázová DA zvyšuje tonickú aktivitu (Niv, Daw a kol. 2007).

Systém DA prechádza počas dospievania významnou zmenou, ktorá je dôležitá pre dospievajúce správanie z niekoľkých dôvodov. Po prvé, signalizácia DA podporuje učenie zosilnenia, pretože vyladzuje silu synapsií, čím ovplyvňuje plasticitu. Po druhé, DA modulácia striatálnych a prefrontálnych funkcií ovplyvňuje afektívne a motivované správanie, ktoré sa mení v dospievaní. Napokon, abnormality v signalizácii DA sa podieľajú na patofyziológii neuropsychiatrických porúch, ktoré sa často objavujú v dospievaní (napr. Schizofrénia, zneužívanie drog). Literatúra zahŕňajúca vývoj funkcie DA a implikácie pre dospievajúce správanie bola podrobne prehodnotená inde (Spear 2000; Chambers, Taylor a kol. 2003; O'Donnell 2010; Wahlstrom, Collins a kol. 2010; Wahlstrom, White a kol. 2010; Luciana, Wahlstrom a kol. 2012) a je zhrnuté nižšie. Väčšina dôkazov o systéme DA v dospievaní pochádza z nehumánnych primátov a modely hlodavcov a zistenia nie sú jednoduché. S ohľadom na túto výhradu je príslušná literatúra stručne zhrnutá nižšie, aby sa zdôraznil celkový trend, ktorý môže mať dôsledky na správanie adolescentov.

Vrchol aktivity DA neurónov midbrain bol dokumentovaný na modeli potkanov (McCutcheon, White a kol. 2009), čo naznačuje celkové zvýšenie hladín DA. Iné štúdie zaznamenali vrchol tonických koncentrácií DA v neskorej dospievaní s následným poklesom v dospelosti ((Badanich, Adler a kol. 2006; Philpot, Wecker a kol. 2009). Štúdie primátov (okrem človeka) ukazujú, že najvyššie koncentrácie DA počas dospievania sú v PFC pred poklesom v dospelosti (Goldman-Rakic a Brown 1982). V štúdiách u ľudí po úmrtí sa hladiny DA v striatu zvyšujú až do dospievania a potom klesajú alebo zostávajú rovnaké (Haycock, Becker a kol. 2003). V jednej štúdii boli extracelulárne hladiny DA v NAcc nižšie v dospievaní v porovnaní s dospelosťou (Cao, Lotfipour a kol. 2007). Dopaminergná inervácia na vrcholy PFC v dospievaní (Rosenberg a Lewis 1995; Benes, Taylor a kol. 2000), s najväčším nárastom v kortikálnej vrstve III, čo je oblasť, ktorá je vysoko zapojená do kognitívneho spracovania (Lewis a Gonzalez-Burgos 2000). Tieto zmeny sa vyskytujú tak v dĺžke jednotlivých axónov, ako aj v celkovom počte vyčnívajúcich axónov (Rosenberg a Lewis 1994; Lambe, Krimer a kol. 2000). Zvyšuje sa tiež hustota synapsií medzi DA neurónmi a pyramidálnymi neurónmi vo vrstve III kôry (Lambe, Krimer a kol. 2000), ako aj vrchol v glutamatergickej konektivite z PFC na NAcc, konkrétne v D₁-expresujúce neuróny (Brenhouse, Sonntag a kol. 2008). Pokiaľ ide o hustoty receptorov, výskum primátov (okrem človeka) naznačuje, že hustota D₁ a D₂ receptory v PFC sa zvyšujú rôznymi rýchlosťami, s D₁ Hustota receptora vykazujúca skoršie vrcholy ako D₂, ktorá vrcholí v období dospievania / skorej dospelosti (Tseng a O'Donnell 2007). Štúdia u ľudí po úmrtí zistila, že D₁ maximálna hustota receptorov okolo 14 - 18 rokov (Weickert, Webster a kol. 2007), potom klesá. Pík v bunkách obsahujúcich D₁ receptory v PFC boli tiež zdokumentované (Andersen, Thompson a kol. 2000; Weickert, Webster a kol. 2007). V striatu vrcholy oboch D₁ a D₂ receptory sa vyskytujú v detstve a začínajú klesať v dospievaní, čo je evidentné pri práci na zvieratách aj u ľudí (Seeman, Bzowej a kol. 1987; Lidow a Rakic 1992; Montague, Lawler a kol. 1999; Andersen, Thompson a kol. 2002). Iné dôkazy však naznačujú, že hustoty DA receptorov sa znižujú dorzálne, ale nie ventrálne striatum (kde hladiny zostávajú rovnaké) počas dospievania (Teicher, Andersen a kol. 1995). Výskum DA transportérov bol v strednom mozgu nekonzistentný, čo naznačuje, že nedochádza k konzistentným vývojovým zmenám (Moll, Mehnert a kol. 2000), zvyšuje sa v období dospievania (Galineau, Kodas a kol. 2004) a vrcholy v neskorom detstve (Coulter, Happe a kol. 1996). Ďalší výskum naznačil, že v striate sa hladiny DA transportérov zvyšujú do neskorého detstva a zostávajú stabilné počas dospievania (Coulter, Happe a kol. 1996; Tarazi, Tomasini a kol. 1998; Galineau, Kodas a kol. 2004).

Okrem tejto komplexnosti neboli maturačné zmeny vo funkcii DA priamo mapované na správanie v dospievaní, čo naznačuje, že je potrebné komplexné preskúmanie interakcie rôznych aspektov systému DA (napr. Receptory, klírens, inervácia) a ich priamych účinkov na správanie. (Spear 2011; Luciana, Wahlstrom a kol. 2012). Napríklad zvýšenie tonického DA počas dospievania môže mať vplyv na reguláciu fázovej reakcie v reakcii na dôležité alebo prospešné informácie (prehľad pozri (Luciana, Wahlstrom a kol. 2012)), ale toto nebolo empiricky testované. Predpokladá sa, že systém DA je v dospelosti vo vzťahu k detstvu alebo dospelosti „funkčným stropom“ (Chambers, Taylor a kol. 2003), v dôsledku vrcholov pri spaľovaní DA buniek midbrain, celkových tonických hladinách, inervácii a zvýšenej hustote receptorov. Literatúra pre dospelých naznačuje, že zvyšovanie DA signalizácie podávaním DA alebo DA agonistov zvyšuje správanie pri hľadaní a objavovaní novosti, zatiaľ čo zníženie DA signalizácie s antagonistami takéto správanie zastavuje (Pijnenburg, Honig a kol. 1976; Fouriezos, Hansson a kol. 1978; Le Moal a Simon 1991). Tieto skoré nálezy poukazujú na hypotetický model adolescentnej DA funkcie, pričom celkové zvýšenie DA signalizácie vedie k zvýšenej motivácii alebo prístupom podobným správaniu v dôsledku zvýšenej aktivácie priamej dráhy a inhibície nepriamej dráhy. Iné dôkazy spájajúce zmenené DA v dospievaní k správaniu naznačujú, že dospievajúce hlodavce vykazujú zvýšené zosilňujúce účinky na lieky, ktoré ovplyvňujú uvoľňovanie DA, ako je alkohol, nikotín, amfetamíny a kokaín (Adriani, Chiarotti a kol. 1998; Laviola, Adriani a kol. 1999; Adriani a Laviola 2000; Badanich, Adler a kol. 2006; Shram, Funk a kol. 2006; Frantz, O'Dell a kol. 2007; Mathews a McCormick 2007; Brenhouse a Andersen 2008; Varlinskaya a Spear 2010). Dospievajúci tiež prejavujú zníženú averzívnu reakciu na látky zneužívajúce drogy (tj miernejšie abstinenčné reakcie, znížené psychomotorické účinky) (Spear 2002; Doremus, Brunell a kol. 2003; Levin, Rezvani a kol. 2003) a zvýšená citlivosť na antagonisty DA receptorov (Spear, Shalaby a kol. 1980; Spear and Brake 1983; Teicher, Barber a kol. 1993). Výskum na dospelých modeloch ľudí a zvierat naznačil, že stredné úrovne signalizácie DA v PFC aj v striatu sú potrebné na dosiahnutie optimálneho výkonu, a to podľa krivky závislosti odozvy na dávke DA od Yerkes-Dodsona v tvare písmena U pri DA signalizácii a správaní (Robbins a Arnsten 2009; Cools a D'Esposito 2011). Podľa tohto modelu môžu zvýšené hladiny DA v dospievaní prekročiť prah potrebný na optimálne fungovanie (Wahlstrom, Collins a kol. 2010; Wahlstrom, White a kol. 2010). DA signalizácia v dospievaní môže tiež ovplyvniť a byť ovplyvnená rozdielmi v miere dozrievania subkortikálnych systémov v porovnaní s kortikálmi a funkčnou nerovnováhou v mozgu dospievajúcich, ktorá je vyvolaná striatálnou signalizáciou s nezrelosťami v regulácii vyvolanej PFC (Chambers, Taylor a kol. 2003; Ernst, Pine a kol. 2006).

Napriek celkovému vrcholu signalizácie DA a všeobecným maturačným procesom, ktoré sa vyskytujú v dospievaní, existuje značná individuálna variabilita tak v signalizácii DA, ako aj v správaní ovplyvnenom DA, pravdepodobne v dôsledku kombinácie genetických a environmentálnych faktorov (Depue a Collins 1999; Frank a Hutchison 2009). Pochopenie charakteru týchto individuálnych rozdielov môže mať značnú prediktívnu silu. Napríklad dospievajúci s vyššími hladinami tonických hladín DA, vyššími hustotami DA receptorov a nižšími rýchlosťami klírensu a degradácie DA sa môžu zapojiť do DA-modulovaného správania (napr. Hľadanie senzácie / novosti) vo väčšej miere ako dospievajúci so zníženou signalizáciou DA a dostupnosť (prehľad pozri (Luciana, Wahlstrom a kol. 2012)). Tieto predpokladané vzorce sú založené na predchádzajúcich štúdiách u dospelých, ktoré zdôrazňujú dôležitosť základného stavu systému DA - ktorý sa medzi jednotlivcami líši. Napríklad zvyšovanie hladín DA u jedincov, ktorí majú vysoké východiskové hladiny DA, zhoršuje kognitívnu výkonnosť (možno ich tlačí nad vrchol prevrátenej krivky U), zatiaľ čo zlepšenia sa zaznamenávajú u jedincov s nižšími základnými hladinami (tlačením je bližšie k vrcholu vrcholu). krivka) (Mattay, Goldberg a kol. 2003; Apud, Mattay a kol. 2007; Cools, Frank a kol. 2009). Aj keď je tento model zjednodušený, používame ho ako rámec na skúmanie genetických faktorov, ktoré poháňajú variabilitu vo funkcii DA, a ako tieto faktory môžu interagovať s normatívnymi zmenami v priebehu vývoja. Podľa tohto modelu je možné, že inter-individuálne rozdiely v dospelosti by boli jedinečné vzhľadom na rozdiely v dospelosti v dôsledku dozrievania v systéme DA.

Genetika vývojového zobrazovania

Metodologicky je charakterizácia povahy neurochemických systémov v ľudskom vývoji náročná, pretože farmakologické a iné invazívne postupy (tj PET) sa zvyčajne nemôžu použiť na štúdium rozvíjajúcich sa populácií. V snahe vyvinúť biologicky prijateľné a testovateľné hypotézy o vplyve DA na funkciu mozgu sa nedávne úsilie zameralo na identifikáciu variantov v ľudskom genóme, ktoré priamo ovplyvňujú proteínovú funkciu a následne na mozgovú funkciu na bunkovej a systémovej úrovni. Vedci použili funkčné a štrukturálne neuroimagingové opatrenia ako medziprodukty fenotypov, aby lepšie porozumeli vplyvu genetickej variability na ľudské správanie (Hariri a Weinberger 2003). Tento prístup je založený na myšlienke, že genetické vplyvy na správanie sú sprostredkované zmenami v bunkovej a systémovej úrovni fungovania v mozgu. Štúdium vplyvu genetických polymorfizmov na funkciu mozgu alebo „zobrazovaciu genetiku“ už skutočne poskytlo značný prehľad o vplyve geneticky riadenej variability na fyziológiu mozgu (napr. (Hariri a Weinberger 2003; Brown a Hariri 2006; Drabant, Hariri a kol. 2006; Hariri a Lewis 2006)). Pozrite si však: (Flint a Munafo 2007; Walters a Owen 2007; Kendler a Neale 2010) pre obmedzenia a úvahy tohto prístupu. Dôvodom pre zobrazovacie genetické štúdie je to, že vďaka svojim prenikavým metodologickým nástrojom a schopnosti odvodiť podrobné štrukturálne a funkčné informácie je zobrazovanie mozgu obzvlášť prísľubom prepojenia účinkov génov na správanie. Vzhľadom na to, že vývoj systému DA môže ovplyvniť niektorých jednotlivcov viac ako iné a že genetické účinky pravdepodobne nie sú statické a zmeny v priebehu života, štúdium vplyvu geneticky riadenej variability systému DA na vývoj mozgu má veľký potenciál objasniť biologický základ individuálnych rozdielov v správaní, ako aj riziko rozvoja psychopatológie.

Varianty v génoch, ktoré kódujú rôzne proteíny príbuzné DA, boli predtým spojené s rozdielmi medzi jednotlivcami vo frontostriatálnej mozgovej funkcii a štruktúre (napr. (Bertolino, Blasi a kol. 2006; Drabant, Hariri a kol. 2006; Yacubian, Sommer a kol. 2007; Dreher, Kohn a kol. 2009; Aarts, Roelofs a kol. 2010) a s variabilitou behaviorálnych fenotypov, ktoré sú relevantné pre štúdium dospievania vrátane impulzivity, hľadania novosti, agresívnych znakov, výkonných funkcií, spracovania stimulov, zneužívania drog a etiológie neuropsychiatrických porúch, ako je schizofrénia, ADHD a Parkinsonova choroba (((Karayiorgou, Altemus et al. 1997; Eley, Lichtenstein a kol. 2003; Enoch, Schuckit a kol. 2003; Lee, Lahey a kol. 2007), pre kontrolu pozri (Nemoda, Szekely a kol. 2011)). V nasledujúcich častiach skúmame neuroimagingové štúdie bežných funkčných polymorfizmov v génoch, ktoré ovplyvňujú DA signalizáciu. Budeme diskutovať štúdie polymorfizmov jednoduchých nukleotidových polymorfizmov (SNP) a variabilných nukleotidových tandemových repetícií (VNTR). Zameriavame sa konkrétne na zobrazovacie genetické štúdie využívajúce funkčné a štrukturálne zobrazovanie magnetickou rezonanciou (MRI a fMRI). Dôkazy o správaní asociácií s génmi súvisiacimi s DA boli podrobne preskúmané inde (napr. (Nemoda, Szekely a kol. 2011; Cormier, Muellner a kol. 2013), zameriavame sa výlučne na zobrazovací genetický výskum. Aj keď je tento prehľad zameraný na normatívny vývoj, sumarizovali sme hlavné zistenia genetického výskumu vývojového zobrazovania pri typických vývojových a vývojových poruchách zahŕňajúcich DA (ako je schizofrénia a ADHD) u Tabuľka 1.

Gény receptorov DA (DRD1, DRD2 a DRD4)

Rozdelenie oboch₁- (D₁ a D₅) a D₂ (D₂, D₃, D₄) podobné receptory v mozgu majú za následok komplexnú rovnováhu excitačno-inhibičnej neurónovej signalizácie, ktorá má silný vplyv na frontostriatálnu funkciu a konektivitu, pričom najväčšia hustota receptorov je v striatu. Obidve D₁ a D₂Receptory podobné receptorom typu G sú spojené s G-proteínmi a slúžia proti sebe, zvyšujú a inhibujú cyklický adenozínmonofosfát, v tomto poradí, čím excitujú alebo inhibujú aktivitu neurónu. D₁ a D₂ Receptory teda majú komplementárne úlohy. D₁ stimulácia receptorov umožňuje udržiavanie informácií online a stabilizáciu funkčných stavov, a D₂ Väzba na receptor sa podieľa na flexibilnej aktualizácii informácií a umožňuje prechod medzi funkčnými stavmi (Seamans, Durstewitz a kol. 2001; Durstewitz a Seamans 2002; Seamans a Yang 2004). D₁ receptory sú hojnejšie v priamej dráhe, vzrušujúce GABAergické neuróny reagujú na preferované správanie a D₂ v nepriamej dráhe, ktorá inhibuje GABAergické neuróny a znižuje inhibičný účinok nepriamej dráhy. Zvýšenie oboch₁ a D₂ Receptory, ako je vidieť v dospievaní, tak môžu mať celkový excitačný účinok na mozog, čo by mohlo mať za následok zvýšenie správania, ktoré je závislé od DA (ako napríklad odmeňovanie a hľadanie novosti).

V PFC, D₁ receptory pôsobia na glutamatergické pyramídové bunky, čím sa zvyšuje paľba súvisiaca s úlohou (Farde, Halldin a kol. 1987; Goldman-Rakic 1990; Lidow, Goldman-Rakic a kol. 1991). Súčasne, D₁ aktivácia receptora na lokálnych GABAergických (inhibičných) interneurónoch slúži na inhibíciu irelevantných glutamatergických vstupov (Durstewitz, Seamans a kol. 2000). Obmedzený výskum skúmal polymorfizmy D₁-receptorový gén (DRD1) vo vzťahu k štruktúre / funkcii mozgu. Jedna štúdia s použitím dospelých preukázala zmenenú prefrontálnu-parietálnu funkčnú konektivitu počas úlohy pracovnej pamäte u schizofrenických pacientov genotypizovaných pre DRD1 Dde I jednonukleotidový polymorfizmus pozostávajúci zo substitúcie A za G v 50 UTR (Tura, Turner a kol. 2008). AG heterozygoti, ktorí zvýšili D₁ receptory, vykazovali zvýšený nábor DLPFC v porovnaní s AA homozygotami, ktoré zasiahli širšie distribuovaný súbor oblastí mozgu. Tieto zistenia sú v súlade s ďalšou prácou naznačujúcou, že zvýšený prefrontálny DA tón vedie k zlepšeniu kognitívneho výkonu a účinnejšej prefrontálnej signalizácii (napr.Egan, Goldberg a kol. 2001; Mattay, Goldberg a kol. 2003)).

D₂ Receptor, ktorý je exprimovaný v striate hojnejšie v porovnaní s PFC, má silný vplyv na frontostriatálnu konektivitu tak prostredníctvom inhibície excitačnej, ako aj dezinhibície inhibičných dráh (Cepeda a Levine 1998; Goto a Grace 2005). D₂ Receptory majú dve odlišné izoformy, krátku izoformu (D₂-S) pôsobí hlavne ako presynaptický autoreceptor, ktorý inhibuje uvoľňovanie DA, zatiaľ čo dlhá izoforma (D₂-L) primárne funguje na inhibíciu postsynaptickej bunky (Centonze, Grande a kol. 2003). Znížené D₂ funkcia autoreceptora zvyšuje uvoľňovanie DA a jedincov so zníženou D₂-S demonštrujú zvýšenú schopnosť vyhľadávať novinky a odmeňovať reaktivitu (Zald, Cowan a kol. 2008; Pecina, Mickey a kol. 2012). Funkčné polymorfizmy v géne, ktorý kóduje D₂ receptor (DRD2), ktoré ovplyvňujú transkripciu proteínu mRNA a nakoniec bola identifikovaná jeho funkcia vrátane −141 C Ins / Del, Ser311Cys, Taq1A ANKK1, Taq1B, C957T, rs12364283, rs2283265 a rs1076560 (Zhang, Bertolino a kol. 2007). Polymorfizmy, ktoré ovplyvňujú D₂ Väzba zahŕňa DRD2 / ANNK1 TaqIA, polymorfizmus dĺžky reštrikčných fragmentov, ktorý vedie k substitúcii aminokyseliny Glu za Lys v susednom géne ANNK1, a -141C Ins / Del SNP, ktorý je umiestnený v promótorovej oblasti génu DRD2. Alela TaqI A1 a alela Del boli spojené so zníženou striatálnou väzbou D2 (Arinami, Gao a kol. 1997; Noble 2000), hoci jedna štúdia naznačuje molekulárnu heterózu s polymorfizmom TaqIA, so zníženou hodnotou D₂ hustota v heterozygotoch vo vzťahu k homozygotom (Pohjalainen, Nagren a kol. 1999). Alely Del a A1 sú teda spájané so zvýšenou reaktivitou odmeňovania vo ventrálnom striate v dospelosti (Cohen, Young a kol. 2005; Forbes, Brown a kol. 2009). Alela A1 bola tiež spojená so zníženou prefrontálnou aktiváciou a konektivitou vo frontostriatálnych obvodoch počas prepínania úloh (Stelzel, Basten a kol. 2010).

Na rozdiel od výskumu dospelých, len málo štúdií, ktoré používali iba dospievajúcich účastníkov, zistilo, že alela A1 je spojená so zníženou reaktivitou odmeňovania vo ventrálnej (Stice a Dagher 2010) a dorzálnej (Stice, Spoor a kol. 2008) striatum. V dospievaní, keď je vyššia hustota D₂ receptory, vzťah medzi aktiváciou mozgu a D₂ dostupnosť receptora by mohla paralelne predchádzať zisteniam s použitím farmakologických zásahov, ktoré sa zameriavajú na D₂ receptory (Kirsch, Reuter a kol. 2006; van der Schaaf, van Schouwenburg a kol. 2012), naznačujúc vek podľa genotypovej interakcie, ktorý sa ešte musí empiricky testovať.

D₄ receptor je D₂a je exprimovaný tak na postsynaptických striatálnych neurónoch, ako aj na predsynaptických kortikostranálnych glutamatergických aferentoch. Obmedzené dôkazy naznačujú, že D₄ Receptory sa vyvíjajú podobne ako D₂ receptory (s maximami v neskorom detstve a následným poklesom do dospelosti) (Tarazi, Tomasini a kol. 1998). Gén (DRD4) ktoré kódujú D₄ Receptor má niekoľko funkčných polymorfizmov, z ktorých sa často študuje pár 48-pár VNTR v exóne 3, ktorý vedie najčastejšie k variantu opakovania 7 alebo 4. 7-opakovaná alela je spojená so zníženou postsynaptickou inhibíciou DA v dôsledku zníženej účinnosti redukcie cAMP, čo vedie k dezinhibícii striatálnych neurónov (Asghari, Sanyal a kol. 1995; Seeger, Schloss a kol. 2001) a súvisí so zvýšenou reaktivitou súvisiacou s odmeňovaním vo ventrálnom striatume v porovnaní s alelou 4-opakovať (Schoots a Van Tol 2003; Forbes, Brown a kol. 2009; Stice, Yokum a kol. 2012). SNP v DRD4 gén (rs6277, -521 SNP) vedie k 40% -nej redukcii RNA transkripcie pre T-alelu v porovnaní s C-alelou (Okuyama, Ishiguro a kol. 1999), hoci iná štúdia nezistila žiadne rozdiely (Kereszturi, Kiraly a kol. 2006). Jedna zobrazovacia štúdia doteraz uvádza, že jedinci homozygotní pre alelu C vykazujú počas spracovania veľkosti odmeny zvýšenú strednú aktiváciu PFC / predného cingulátu (Camara, Kramer a kol. 2010). Iba vývoj DRD4 VNTR sa skúmal v rozvojových populáciách, pričom asociácia alely 7 s opakovanou alelou znížila kortikálnu hrúbku v PFC detí (Shaw, Gornick a kol. 2007), zvýšená aktivácia striatu na stimuly u detí a dospievajúcich ako moderátor úzkosti u dospievajúcich (Perez-Edgar, Hardee a kol. 2013) a znížená aktivácia pri odmeňovaní potravín ako moderátor prírastku na váhe u dospievajúcich (Stice, Yokum a kol. 2010). Účinky tohto polymorfizmu na funkciu mozgu v dospievaní môžu teda paralelne s nálezmi dospelých.

Súhrnne tieto štúdie ukazujú, že funkčné varianty génov DA receptorov ovplyvňujú frontostriatálnu funkciu mozgu samostatne u detí, dospievajúcich a dospelých. Doteraz však žiadne štúdie neskúmali vplyv týchto polymorfizmov na vývoj. Súčasný výskum naznačuje, že D₁ a D₂ Hustota receptorov je najvyššia v neskorom detstve, čo naznačuje, že hustota receptorov je vyššia v dospievaní v porovnaní s dospelosťou. Podľa invertovaného modelu U zvýšená D₁ a D₂ dostupnosť receptorov môže viesť k zvýšenej konkurencii medzi priamymi a nepriamymi cestami, ktoré sa môžu zhoršiť u adolescentov s vyššou dostupnosťou receptorov na začiatku, čo vedie k všeobecne dezorganizovanejšiemu systému spracovania.

Inaktivačné gény DA (COMT, DAT1)

Funkčný polymorfizmus v SR COMT Gen

Katechol-O-metyltransferáza (COMT), enzým pre katabolizmus katecholamínov, je nevyhnutný na reguláciu obratu DA v PFC, kde sú transportéry DA zriedkavé (Hong, Shu-Leong a kol. 1998; Matsumoto, Weickert a kol. 2003). V géne COMT (COMT) je jednonukleotidový polymorfizmus (SNP), ktorý vedie k metionínu (splnená) do valínu (val) substitúcia na kodóne 158 (Tunbridge 2010). COMT val alela je spojená s vysokou enzymatickou aktivitou a následne nízkou hladinou synaptického dopamínu, zatiaľ čo COMT sa stretol alela vedie k približne jednej tretine menšej enzýmovej aktivity a následne k vysokej synaptickej dopamíne (Chen, Lipska a kol. 2004). Heterozygoti vykazujú stredné hladiny COMT aktivitu. Napriek tomu, že bol prevažne vyjadrený v PFC, COMT val158met polymorfizmus je tiež spojený s následnými účinkami na DA aktivitu midbrainu (Meyer-Lindenberg, Kohn a kol. 2005).

COMT val158met SNP bol široko študovaný v kontexte frontostriatálnej aktivácie počas kognitívnych úloh (Egan, Goldberg a kol. 2001; Bilder, Volavka a kol. 2002; Malhotra, Kestler a kol. 2002; Goldberg, Egan a kol. 2003; Mattay, Goldberg a kol. 2003; Diamond, Briand a kol. 2004) vrátane pracovnej pamäte, inhibície odozvy, posunu sady a spracovania odmien. Dôkazy naznačujú, že jednotlivci s internetom splnená alela preukazuje účinnejšiu kortikálnu funkciu (napr. (Egan, Goldberg a kol. 2001; Mattay, Goldberg a kol. 2003; Meyer-Lindenberg, Kohn a kol. 2005)), ako aj zvýšenie bonusovej aktivácie súvisiacej s odmenami (Yacubian, Sommer a kol. 2007; Dreher, Kohn a kol. 2009) vo vzťahu k jednotlivcom s val alela. Zvyšujúce sa hladiny DA okrem toho interagujú s COMT val158met SNP v súlade s domnelým obráteným modelom U s splnená - jednotlivci, ktorí preukazujú zníženú kortikálnu účinnosť pri úlohách kognitívnej kontroly a val jednotlivci preukazujúci zlepšenia (Mattay, Goldberg a kol. 2003; Apud, Mattay a kol. 2007). Na základe týchto dôkazov sa predpokladá, že dospievajúci, ktorí majú zvýšené hladiny DA v porovnaní s dospelými, môžu mať podobný vzorec ako funkciu COMT genotyp ako farmakologické štúdie u dospelých. Toto sú dospievajúci nositelia internetu splnená alela môže prekročiť optimálne prahy, čo by mohlo mať za následok menej účinnú kortikálnu funkciu v porovnaní s val (Wahlstrom, Collins a kol. 2010; Wahlstrom, White a kol. 2010). Je teda možné, že rozdiely medzi jednotlivcami sú vyjadrené rozdielne ako funkcia relatívneho DA naprieč vývojom založeným na genotype (napr. val alela môže poskytnúť relatívnu výhodu kognitívnej funkcii skôr vo vývoji, keď hladiny DA sú vyššie ako v dospelosti). Obmedzený výskum však skúmal vplyv COMT val158met polymorfizmus v mozgu dospievajúcich a tieto počiatočné štúdie sú zmiešané a vyžadujú si replikáciu. Počas úlohy vizuálnej priestorovej pracovnej pamäte u jednotlivcov vo veku medzi 6 a 20,Dumontheil a kol. (2011)preukázali, že aktivácia v predných a parietálnych oblastiach sa zvýšila v priebehu vývoja u jedincov homozygotných pre val alela, ale nie splnená nosiče, čo naznačuje oneskorený vývoj kognitívnych funkcií u jedincov s val alela. vlna/val homozygoti tiež vykazovali pomalšie kortikálne riedenie v porovnaní s vývojom v zadnej mozgovej kôre, čo možno odráža pomalšie prerezávanie a relatívnu neefektívnosť v kortikálnom spracovaní. COMT Účinky v dospievaní boli tiež zistené v štúdiách štrukturálnej a funkčnej konektivity, s dospievajúcimi val alela vykazujúca zvýšenú integritu bielej hmoty a zníženú pokojovú perfúziu mozgu vzhľadom na splnená (Thomason, Waugh a kol. 2009; Thomason, Dougherty a kol. 2010), hoci tieto štúdie sa nevyvíjali bez porovnávacích skupín pre dospelých. Jedna štúdia o životnosti (v rozmedzí rokov 6 - 84) ukázala znížený objem šedej hmoty vo ventrálnom PFC v stretol / stretol jednotlivci vo vzťahu k val / val ale žiadny vek podľa genotypových interakcií (Williams, Gatt a kol. 2008).

Funkčný polymorfizmus v SR DAT1 Gen

Transportér DA (DAT) je prevažne exprimovaný v striatu a je zodpovedný za spätné vychytávanie DA, pričom po uvoľnení vyčistí DA z extracelulárneho priestoru (Jaber, Bloch a kol. 1998). Polymorfizmus VNTR v géne, ktorý kóduje DAT (DAT1 or SLC6A3) vedie k alelám medzi opakovaniami 3 a 13 sekvencie párov 40-báza v nepreloženej oblasti 3 (Vandenbergh, Persico a kol. 1992), pretože varianty kódujúcej oblasti sú pomerne zriedkavé. Hustota väzbového miesta DAT pre najbežnejšie opakujúce sa alely (9-opakovanie a 10-opakovanie) je významne nižšia pre 9-opakovaciu alelu ako 10-opakovacia alela, spájajúca opakujúcu sa alelu 9 so zníženou expresiou DAT a väčšou striatálnou synaptickou DA (Fuke, Suo a kol. 2001; Mill, Asherson a kol. 2002; VanNess, Owens a kol. 2005), aj keď niektoré štúdie naznačujú opak (Mill, Asherson a kol. 2002; van de Giessen, de Win a kol. 2009). Nižšia expresia DAT znižuje synaptický klírens DA, čím zvyšuje hladinu DA (Cagniard, Balsam a kol. 2006; Cagniard, Beeler a kol. 2006). Výskum FMRI najčastejšie spája alelu 9R so zvýšenou reaktivitou odmeňovania v striatu (Yacubian, Sommer a kol. 2007; Dreher, Kohn a kol. 2009; Forbes, Brown a kol. 2009). Aj keď je DAT primárne vyjadrený v striatume, dôkazy spájajú opakujúcu sa alelu 9 so zvýšenou aktiváciou ventrálneho striatálneho a dorzomediálneho PFC počas aktualizácie pracovnej pamäte a prepínania úloh (Aarts, Roelofs a kol. 2010; Garcia-Garcia, Barcelo a kol. 2010) a zvýšená aktivácia PFC počas inhibičnej kontroly, ktorá sa interpretovala ako podpora zlepšenej inhibičnej kontroly (Congdon, Lesch a kol. 2008; Congdon, Constable a kol. 2009). Vývojové štúdie využívajúce internet DAT1 polymorfizmus naznačuje, že typicky sa vyvíjajúci adolescent s 9-opakujúcou sa alelou vykazuje zníženú aktiváciu prefrontálnych a striatálnych oblastí počas inhibičnej kontroly (Braet, Johnson a kol. 2011) a predikcia odmeny (Paloyelis, Mehta a kol. 2012). Tieto výsledky naznačujú, že genotyp DAT1 môže ovplyvniť systém odlišne v dospievaní - s alelou opakovania 9, čo vedie k zníženej striatálnej a kortikálnej reaktivite - ako v dospelosti -, keď sa opakujúca alela 9 spája so zvýšenou aktiváciou. Je možné, že v dospievaní, keď sú prítomné nadmerné hladiny DA, majú jednotlivci nesúci opakujúcu sa alelu 9 nadbytok synaptickej dostupnosti DA, čo môže mať opačné účinky na funkciu mozgu ako v dospelosti.

Gén-génové interakcie

Výskum zobrazovacej genetiky sa zameriaval predovšetkým na jednotlivé funkčné polymorfizmy v kandidátnych génoch. Zložitosť systému DA, rozdielna miera dozrievania rôznych aspektov systému, interakcie rôznych zložiek systému a interakcia systému DA s inými mozgovými procesmi naznačujú, že génové účinky pravdepodobne nie sú nezávislé alebo dichotomickej. Vyšetrovatelia nedávno začali študovať interakcie alebo kumulatívne účinky viacerých génov. Vzhľadom na dôkazy, že v dospievaní sú rôzne aspekty DA systému zvýšené alebo zmenené a že účinky jedného génu sa môžu prejavovať v mozgu dospievajúcich odlišne, je tiež možné, že génové interakcie sa líšia v mozgu dospievajúcich ako v mozgu dospelých. Za predpokladu rovnakej veľkosti účinkov každého polymorfizmu predchádzajúce štúdie preukázali účinky na aktiváciu mozgu ako funkciu interakcií medzi génmi (Bertolino, Blasi a kol. 2006; Yacubian, Sommer a kol. 2007; Bertolino, Di a kol. 2008; Dreher, Kohn a kol. 2009). Napríklad predchádzajúce štúdie preukázali aditívne účinky COMT val158met SNP a DAT1 3'VNTR počas očakávania odmeny a výsledných štádií spracovania odmeny v PFC aj v striatu, hlásenie zvýšenej aktivácie spojenej s genotypmi, ktoré zvýšili dostupnosť DA (Yacubian, Sommer a kol. 2007; Dreher, Kohn a kol. 2009). Avšak kvôli obmedzenej veľkosti vzorky tieto štúdie skúmali iba dva polymorfizmy ako jedenkrát. Nedávno vedci skúmali vplyv niekoľkých génov DA na funkciu mozgu počas spracovania odmien pomocou „multilokusového kompozitného skóre“ (Plomin, Haworth a kol. 2009), priradiť každému účastníkovi jedno prídavné skóre založené na relatívnych úrovniach signalizácie DA. Myšlienka tohto prístupu spočíva v tom, že kombinácia viacerých funkčne relevantných génov prostredníctvom kumulatívneho skóre profilu môže vysvetliť väčšiu variabilitu ako jednotlivé lokusy, ktoré môžu mať nezávisle nevýznamné účinky. Tento výskum kombinujúci genotypy receptorov COMT, DAT1 a DA preukázal zvýšenú reaktivitu ventrálneho striatalu ako funkciu zvýšenej DA signalizácie v dospelosti (Nikolova, Ferrell a kol. 2011) a kaudát a putamen v dospievaní (Stice, Yokum a kol. 2012) počas prijímania peňažných odmien. Replikácia týchto nálezov a skúmanie génových interakcií v priebehu vývoja sú potrebné na lepšie pochopenie kumulatívnych účinkov genotypu.

Úvahy a budúce smery pre štúdie zobrazovacej genetiky

Genetický základ komplexných behaviorálnych znakov je pravdepodobne výsledkom alelickej variácie mnohých génov / polymorfizmov a ich vzájomných interakcií a prostredia. Väčšina zobrazovacieho genetického výskumu sa zamerala na súvislosti medzi funkciou mozgu a jedným alebo hrsťou génov alebo polymorfizmov. Okrem toho, pretože štúdie neuroimagingu vyžadujú relatívne rovnomerne rozložené skupiny, výskum zobrazovacej genetiky sa zameriava predovšetkým na vysokofrekvenčné alely, ktoré sú rovnomerne distribuované v populácii, čo má priaznivé alebo neutrálne účinky. Nevýhodou tohto prístupu je, že tieto varianty vysvetľujú iba malú časť rozptylu komplexných porúch alebo vlastností. Hlavným účelom zobrazovacej genetiky preto nie je nájsť príčinné genetické väzby, ale lepšie porozumieť nervovým základom komplexného správania.

Pretože jednotlivé genetické polymorfizmy majú veľmi malé účinky na viacrozmerné a heterogénne správanie a vlastnosti, štúdium vplyvu bežných variantov na funkciu mozgu si vyžaduje maximálnu citlivosť a spoľahlivosť získaných opatrení. Zobrazovacie genetické štúdie by mali využívať dobre definované a objektívne merané fenotypy, ktoré sú predmetom záujmu (tj použité úlohy fMRI musia spoľahlivo a dôkladne zapojiť ohraničené mozgové systémy a preukázať odchýlky medzi účastníkmi). fMRI je jednou z najbežnejších a najspoľahlivejších metód merania funkcie mozgu pri dôstojných priestorových a časových rozlíšeniach, ale vzhľadom na to, že je to nepriama miera mozgovej aktivity, ktorá odráža zmenu metabolickej spotreby súvisiacu s paradigmou (Logothetis, Pauls a kol. 2001), interpretácia génových efektov je obmedzená. Kombinácia multimodálnych prístupov, ktoré merajú funkciu a štruktúru mozgu pri rôznych priestorových a časových rozlíšeniach, a vytvorenie primeraných meraní faktorov prostredia by preto bolo prospešné pre ďalšie pochopenie genetických účinkov na funkciu mozgu (Bigos a Hariri 2007; Fisher, Munoz a kol. 2008; Nemoda, Szekely a kol. 2011). Výskum v oblasti genetiky by tiež ťažil z translačnej práce, skúmania vplyvu kandidátnych génov v modeloch ľudí a geneticky modifikovaných zvierat pomocou podobných behaviorálnych / neurofunkčných fenotypov (Casey, Soliman a kol. 2010). Napriek obmedzeniam prenosu ľudského správania na zvieratá, štúdie využívajúce geneticky modifikované myšacie modely pre kľúčové gény DA, vrátane COMT a DA receptorové gény preukázali podobné kognitívne a behaviorálne účinky podobne ako u ľudí (prehľad pozri (pozri (Casey, Soliman a kol. 2010)). Je teda možné, že génové účinky na mozog by tiež vykazovali dôležité podobnosti medzi druhmi. Vývinové zvieracie modely majú okrem toho výhodu kratších životností a prísnejšej kontroly životného prostredia.

Ďalším spôsobom, ako zvýšiť spoľahlivosť pri výskume v oblasti zobrazovania, je použitie veľkostí vzoriek, ktoré umožňujú detekovať malé až stredné účinky. Počiatočné správy naznačujú, že relatívna blízkosť funkcie mozgu k genotypu môže umožniť pozorovanie génových účinkov u menšieho počtu účastníkov ako typické behaviorálne štúdie. Napríklad,Munafo a kol. (2008) vykonal metaanalýzu štúdií, ktoré uviedli súvislosti medzi polymorfizmom VNTR v géne pre transport serotonínu (5-HTTLPR) a aktivácie amygdaly a navrhli, že štúdia zobrazovacej genetiky bude vyžadovať celkovú vzorku asi 70 účastníkov, aby sa dosiahla .8 sila pre alfa silu .05. Za predpokladu relatívne rovnomerného rozdelenia alel by to malo za následok približne 30 – 35 účastníkov v skupine. Podobne iní navrhli, že na všeobecné štúdie fMRI sú potrebné veľkosti vzoriek od viac ako 25 subjektov v každej skupine, aby sa dosiahla primeraná spoľahlivosť (Thirion, Pinel a kol. 2007). Metaanalýzy na stanovenie veľkosti účinkov predchádzajúcich štúdií zobrazovacej genetiky a ideálnych veľkostí vzoriek pre budúce štúdie sú potrebné na štúdie polymorfizmov DA-génu (Munafo, Bowes a kol. 2005; Barnett, Scoriels a kol. 2008). Je však tiež dôležité pamätať na to, že metaanalýzy majú tendenciu byť neobjektívne, pretože štúdie s nulovými nálezmi sa spravidla nezverejňujú. Je pravdepodobné, že veľkosť vzoriek sa bude musieť zväčšiť, aby sa replikovali predchádzajúce nálezy a aby sa vygenerovalo presné hodnotenie veľkosti účinkov rôznych polymorfizmov.

Prehľad / Závery

Neschopnosť dôsledne kontrolovať správanie súčasne so zvýšeným vyhľadávaním pocitov pretrváva v dospievaní, čo vedie k zvýšeniu rizikového správania. Aj keď tieto správanie môžu byť sprostredkované nebiologickými faktormi, musíme charakterizovať biologické mechanizmy, ktoré poháňajú vývoj, aby sme lepšie porozumeli ich dôsledkom. Dôkazy poukazujú na zdĺhavý vývoj mozgových systémov vrátane PFC a striatum počas detstva a dospievania. Tieto systémy podporujú motivačne motivované správanie a môžu prispievať k zraniteľnostiam pri vzniku psychopatológie. PFC a striatum podporujú motivačné správanie prostredníctvom svojej jedinečnej prepojiteľnosti, ktorá je modulovaná funkciou DA. Dostupnosť a signalizácia DA sa v období dospievania zvyšuje a môže podporovať adaptáciu hľadania novosti s cieľom získať zručnosti, ktoré podporujú prežitie dospelých. Avšak prehnané hladiny DA v striate a PFC v dospievaní môžu mať za následok zvýšenú citlivosť na odmeny spojené so zlou výkonnou reguláciou impulzne orientovaného správania, čím sa zvyšuje zraniteľnosť správania riskovania. Napriek všeobecným vzorcom maturačnej zmeny v DA existuje veľká variabilita v adolescentnom správaní, ktorá vyvoláva otázky o biologických mechanizmoch, ktoré sú základom tejto variability, čo je línia výskumu, ktorá sa ešte musí preskúmať. Génová expresia je jedným z primárnych zdrojov variability, ktorý pôsobí prostredníctvom nervových procesov na bunkovej a systémovej úrovni a vytvára komplexné javy, ktoré sa prejavujú vo funkcii správania a dysfunkcii. Väčšina doterajších výskumov v oblasti zobrazovacej genetiky sa zamerala na rozdiely medzi genotypmi v dospelosti alebo v rámci diskrétnych vekových skupín, a to aj napriek rastúcim dôkazom, že mozgové systémy sa v priebehu života naďalej reorganizujú a že génové účinky sa pravdepodobne prejavujú rôzne v rôznych štádiách. Identifikácia povahy týchto meniacich sa trajektórií bude pre štúdium mozgu informatívnejšia než meranie statických rozdielov vo vekových skupinách. Obmedzený vývojový genetický výskum v oblasti zobrazovania (tj (Dumontheil, Roggeman a kol. 2011) navrhol, že smer génových účinkov na funkciu mozgu sa môže meniť v priebehu vývoja, keď sa mozgové systémy reorganizujú. V budúcich prácach v oblasti zobrazovacej genetiky by sa mali študovať génové účinky v priebehu vývoja (a dĺžka života), v ideálnom prípade dlhodobo. To môže mať výrazný vplyv na pochopenie neurobiológie zvýšeného riskovania počas dospievania, na rozpoznanie zraniteľností pri výskyte psychopatológie, na vývoj v závislosti od veku a na identifikáciu jednotlivých ciest, ktoré vedú k behaviorálnym výsledkom v dospelosti.

prednosti

Frontostriatálne systémy, ktoré sú základom motivovaného správania, sú v dospievaní nezrelé
Dopamínový systém prechádza počas dospievania významnou reorganizáciou
Zobrazovacia genetika sa môže použiť na štúdium biologického základu variability vo fungovaní mozgu
Zobrazovacia genetika môže byť užitočná pri štúdiu vplyvu dopamínu v dospievaní

poznámky pod čiarou

Zrieknutie sa zodpovednosti vydavateľa: Toto je súbor PDF s neupraveným rukopisom, ktorý bol prijatý na uverejnenie. Ako službu pre našich zákazníkov poskytujeme túto skoršiu verziu rukopisu. Rukopis sa podrobí kopírovaniu, sádzaniu a preskúmaniu výsledného dôkazu skôr, ako sa uverejní vo svojej konečnej podobe. Upozorňujeme, že počas výrobného procesu môžu byť zistené chyby, ktoré by mohli mať vplyv na obsah, a všetky právne zrieknutia sa zodpovednosti, ktoré sa vzťahujú na časopis.

Zoznam referencií

Aarts E, Roelofs A, a kol. Striatálny dopamín sprostredkuje rozhranie medzi motivačnou a kognitívnou kontrolou u ľudí: dôkaz z genetického zobrazovania. Neuropsychofarmakologie. 2010, 35 (9): 1943-1951. [Článok bez PMC] [PubMed]
Adriani W, Chiarotti F, a kol. Zvýšené hľadanie novosti a osobitná senzibilizácia d-amfetamínu u periadolescentných myší v porovnaní s dospelými myšami. Behav Neurosci. 1998, 112 (5): 1152-1166. [PubMed]
Adriani W, Laviola G. Unikátna hormonálna a behaviorálna hyporeaktivita na nútenú novosť aj na d-amfetamín u periadolescentných myší. Neuropharmacology. 2000, 39 (2): 334-346. [PubMed]
Alexander GE, DeLong MR, a kol. Paralelná organizácia funkčne segregovaných obvodov spájajúcich bazálne gangliá a kôru. Annu Rev Neurosci. 1986, 9: 357-381. [PubMed]
Andersen SL. Trajektórie vývoja mozgu: miesto zraniteľnosti alebo okno príležitosti? Neurosci Biobehav Rev. 2003; 27 (1 – 2): 3 – 18. [PubMed]
Andersen SL, Thompson AP, a kol. Pubertálne zmeny gonadálnych hormónov nepodliehajú nadprodukcii dospievajúcich dopamínových receptorov. Psychoneuroendocrinology. 2002, 27 (6): 683-691. [PubMed]
Andersen SL, Thompson AT, a kol. Prerezávanie dopamínových receptorov v prefrontálnej kôre počas periadolescentného obdobia u potkanov. Synapsie. 2000, 37 (2): 167-169. [PubMed]
Anderson SA, Classey JD, a kol. Synchrónny vývoj dendritických tŕňov pyramídových neurónov a terminálov parónového lustrového neurónu paralbumínu vo vrstve III prefrontálnej kôry opíc. Neuroscience. 1995, 67 (1): 7-22. [PubMed]
Apud JA, Mattay V, a kol. Tolkapon zlepšuje kogníciu a spracovanie kortikálnych informácií u bežných ľudských jedincov. Neuropsychofarmakologie. 2007, 32 (5): 1011-1020. [PubMed]
Arinami T, Gao M, a kol. Funkčný polymorfizmus v promótorovej oblasti génu dopamínového D2 receptora je spojený so schizofréniou. Ľudská molekulárna genetika. 1997, 6 (4): 577-582. [PubMed]
Asghari V, Sanyal S, a kol. Modulácia hladín intracelulárneho cyklického AMP rôznymi variantmi receptora D4 ľudského dopamínu. Journal of Neurochemistry. 1995, 65 (3): 1157-1165. [PubMed]
Badanich KA, Adler KJ, a kol. Dospievajúci sa líšia od dospelých v preferovanom mieste užívania kokaínu a dopamínom indukovaným kokaínom v jadre accumbens septi. Eur J Pharmacol. 2006, 550 (1-3): 95-106. [PubMed]
Barnett JH, Scoriels L, a kol. Metaanalýza kognitívnych účinkov polymorfizmu katechol-Ometyltransferázy génu Val158 / 108Met. Biol Psychiatry. 2008, 64 (2): 137-144. [PubMed]
Bedard AC, Schulz KP, a kol. Variácia génu dopamínového transportéra moduluje aktiváciu striata u mládeže s ADHD. Neuroimage. 2010, 53 (3): 935-942. [Článok bez PMC] [PubMed]
Benes FM, Taylor JB, a kol. Konvergencia a plasticita monoaminergných systémov v strednom prefrontálnom kortexe počas postnatálneho obdobia: implikácie pre rozvoj psychopatológie. Cereb Cortex. 2000, 10 (10): 1014-1027. [PubMed]
Benes FM, Turtle M, a kol. V ľudskom mozgu sa počas detstva, dospievania a dospelosti vyskytuje myelinizácia kľúčovej prenosovej zóny v hippocampálnej formácii. Arch Gen Psychiatry. 1994, 51 (6): 477-484. [PubMed]
Bertolino A, Blasi G, a kol. Aditívne účinky genetickej variácie génov regulujúcich dopamín na kortikálnu aktivitu pracovnej pamäte v ľudskom mozgu. Journal of Neuroscience. 2006, 26 (15): 3918-3922. [PubMed]
Bertolino A, Di GA, a kol. Epistáza medzi génmi regulujúcimi dopamín identifikuje nelineárnu reakciu ľudského hippocampu počas pamäťových úloh. Biol Psychiatry. 2008, 64 (3): 226-234. [PubMed]
Bigos KL, Hariri AR. Neuroimaging: technológie na rozhraní génov, mozgu a správania. Neuroimaging Clin.N.Am. 2007, 17 (4): 459-467. VIII. [Článok bez PMC] [PubMed]
Bilder RM, Volavka J, a kol. Neurocognitívne koreláty polymorfizmu COMT Val (158) Met pri chronickej schizofrénii. Biol Psychiatry. 2002, 52 (7): 701-707. [PubMed]
Bjork JM, Knutson B, a kol. Incentívne vyvolaná aktivácia mozgu u dospievajúcich: podobnosti a odlišnosti od mladých dospelých. J Neurosci. 2004, 24 (8): 1793-1802. [PubMed]
Bjork JM, Smith AR, a kol. Adolescenti, dospelí a odmeny: porovnanie motivačného náboru neurocircuitrov pomocou fMRI. PLoS.One. 2010, 5 (7): e11440. [Článok bez PMC] [PubMed]
Blakemore SJ, Robbins TW. Rozhodovanie v mozgu dospievajúcich. Nat Neurosci. 2012, 15 (9): 1184-1191. [PubMed]
Braet W, Johnson KA, a kol. Aktivácia fMRI počas inhibície odozvy a spracovania chýb: úloha génu DAT1 v typickom vývoji adolescentov a tých, ktorým bola diagnostikovaná ADHD. Neuropsychológie. 2011, 49 (7): 1641-1650. [PubMed]
Brenhouse HC, Andersen SL. Oneskorené vyhynutie a silnejšie obnovenie kokaínového kondicionovania uprednostňujú miesto u dospievajúcich potkanov v porovnaní s dospelými. Behav Neurosci. 2008, 122 (2): 460-465. [PubMed]
Brenhouse HC, Sonntag KC a kol. Prechodná expresia dopamínového receptora D1 na neuronoch projekcie prefrontálnej kôry: vzťah k zvýšenej motivačnej dôležitosti drogových podnetov v dospievaní. J Neurosci. 2008, 28 (10): 2375-2382. [Článok bez PMC] [PubMed]
Brown SM, Hariri AR. Neuroimagingové štúdie polymorfizmov serotonínových génov: skúmanie súhry génov, mozgu a správania. Cogn Affect.Behav.Neurosci. 2006, 6 (1): 44-52. [PubMed]
Cagniard B, Balsam PD, a kol. Myši s chronicky zvýšeným dopamínom vykazujú zvýšenú motiváciu, ale nie učenie, za potravu. Neuropsychofarmakológia: oficiálnej publikácie Americkej vysokej školy neuropsychofarmakológie. 2006, 31 (7): 1362-1370. [PubMed]
Cagniard B, Beeler JA, a kol. Dopamín stupňuje výkon pri absencii nového učenia. Neurón. 2006, 51 (5): 541-547. [PubMed]
Camara E, Kramer UM, a kol. Účinky dopamínových genotypov COMT (Val108 / 158Met) a DRD4 (SNP-521) na mozgové aktivácie súvisiace s valenciou a veľkosťou odmien. Mozgová kôra. 2010, 20 (8): 1985-1996. [PubMed]
Cao J, Lotfipour S, a kol. Dospievajúce dozrievanie nervových mechanizmov citlivých na kokaín. Neuropsychofarmakologie. 2007, 32 (11): 2279-2289. [PubMed]
Casey BJ, Getz S, a kol. Dospievajúci mozog. Dev Rev. 2008; 28 (1): 62 – 77. [Článok bez PMC] [PubMed]
Casey BJ, Soliman F, a kol. Zobrazovacia genetika a vývoj: výzvy a sľuby. Hum.Brain Mapp. 2010, 31 (6): 838-851. [Článok bez PMC] [PubMed]
Centonze D, Grande C, a kol. Podtypy receptorov zapojené do presynaptických a postsynaptických účinkov dopamínu na striatálnych interneurónoch. Žurnál neurovedy: Úradný vestník Spoločnosti pre neurovedy. 2003, 23 (15): 6245-6254. [PubMed]
Cepeda C, Levine MS. Interakcie dopamínu a N-metyl-D-aspartátu v neostrii. Dev Neurosci. 1998, 20 (1): 1-18. [PubMed]
Chambers RA, Taylor JR, a kol. Vývojová neurocircuitry motivácie v dospievaní: kritické obdobie zraniteľnosti závislosti. Am J Psychiatry. 2003, 160 (6): 1041-1052. [Článok bez PMC] [PubMed]
Chen J, Lipska BK, a kol. Funkčná analýza genetickej variácie v katechol-O-metyltransferáze (COMT): účinky na mRNA, proteín a enzýmovú aktivitu v mozgu človeka po smrti. American Journal of Human Genetics. 2004, 75 (5): 807-821. [Článok bez PMC] [PubMed]
Cohen MX, Young J, a kol. Jednotlivé rozdiely v extraverzii a dopamínovej genetike predpovedajú reakcie na nervovú odmenu. Výskum mozgu. Kognitívny výskum mozgu. 2005, 25 (3): 851-861. [PubMed]
Congdon E, Constable RT, a kol. Vplyv zmien SLC6A3 a COMT na aktiváciu nervov počas inhibície odozvy. Biologická psychológia. 2009, 81 (3): 144-152. [Článok bez PMC] [PubMed]
Congdon E, Lesch KP, a kol. Analýza polymorfizmov DRD4 a DAT a inhibícia správania u zdravých dospelých: implikácie impulzivity. Americký časopis lekárskej genetiky. Časť B, Neuropsychiatrická genetika: úradná publikácia Medzinárodnej spoločnosti psychiatrickej genetiky. 2008, 147B (1): 27-32. [PubMed]
Cools R. Úloha dopamínu pri motivačnej a kognitívnej kontrole správania. Neurológ. 2008, 14 (4): 381-395. [PubMed]
Cools R, D'Esposito M. Účinky dopamínu v tvare obráteného u na ľudskú pracovnú pamäť a kognitívne kontroly. Biol psychiatria. 2011; 69 (12): e113 – e125. [Článok bez PMC] [PubMed]
Cools R, Frank MJ, a kol. Striatálny dopamín predpovedá výsledky reverzného učenia špecifického pre výsledok a jeho citlivosť na podávanie dopaminergných liekov. Journal of Neuroscience. 2009, 29 (5): 1538-1543. [Článok bez PMC] [PubMed]
Cormier F, Muellner J a kol. Genetika porúch kontroly impulzov pri Parkinsonovej chorobe. J Neural Transm. 2013; 120 (4): 665–671. [PubMed]
Coulter CL, Happe HK, a kol. Postnatálny vývoj dopamínového transportéra: kvantitatívna autorádiografická štúdia. Brain Res Dev Brain Res. 1996, 92 (2): 172-181. [PubMed]
Dahl RE. Dospievajúci vývoj mozgu: obdobie zraniteľnosti a príležitostí. Adresa hlavnej poznámky. Ann NY Acad Sci. 2004, 1021: 1-22. [PubMed]
Depue RA, Collins PF. Neurobiológia štruktúry osobnosti: dopamín, uľahčenie motivácie a extraverzia. Behaviorálne a mozgové vedy. 1999, 22 (3): 491-517. diskusia 518 – 469. [PubMed]
Di Martino A, Scheres A, a kol. Funkčná konektivita ľudského striata: štúdia FMRI v pokojnom stave. Mozgová kôra. 2008, 18 (12): 2735-2747. [PubMed]
Diamond A, Briand L, a kol. Genetická a neurochemická modulácia prefrontálnych kognitívnych funkcií u detí. Am.J.Psychiatry. 2004, 161 (1): 125-132. [PubMed]
Doremus TL, Brunell SC, a kol. Anxiogénne účinky počas sťahovania z akútneho etanolu u dospievajúcich a dospelých potkanov. Pharmacol Biochem Behav. 2003, 75 (2): 411-418. [PubMed]
Drabant EM, Hariri AR, a kol. Katechol O-metyltransferáza val158met genotyp a nervové mechanizmy súvisiace s afektívnym vzrušením a reguláciou. Arch Gen Psychiatry. 2006, 63 (12): 1396-1406. [PubMed]
Dreher JC, Kohn P, a kol. Zmeny v dopamínových génoch ovplyvňujú reaktivitu systému odmeňovania ľudí. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106 (2): 617 – 622. [Článok bez PMC] [PubMed]
Dumontheil I, Roggeman C, a kol. Vplyv genotypu COMT na zmeny pracovnej pamäte a mozgovej aktivity počas vývoja. Biol Psychiatry. 2011 [PubMed]
Durstewitz D, Seamans JK. Výpočtová úloha dopamínových D1 receptorov v pracovnej pamäti. Neurónové siete: úradný vestník Medzinárodnej spoločnosti pre neurónové siete. 2002, 15 (4-6): 561-572. [PubMed]
Durstewitz D. Seamans JK, a kol. Dopamínom sprostredkovaná stabilizácia aktivity oneskorenia v sieťovom modeli prefrontálnej kôry. Neurofyziológia. 2000, 83 (3): 1733-1750. [PubMed]
Durston S, Davidson MC, a kol. Posun z difúznej k fokálnej kortikálnej činnosti s vývojom. Dev Sci. 2006, 9 (1): 1-8. [PubMed]
Durston S, Fossella JA, a kol. Genotyp dopamínového transportéra predstavuje rodinné riziko poruchy pozornosti / hyperaktivity prostredníctvom aktivácie striatalu. J Am Acad Dieťa adolescentná psychiatria. 2008, 47 (1): 61-67. [PubMed]
Egan MF, Goldberg TE, a kol. Vplyv COMT Val108 / 158 Met genotypu na funkciu frontálneho laloku a riziko schizofrénie. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2001; 98 (12): 6917 – 6922. [Článok bez PMC] [PubMed]
Eley TC, Lichtenstein P, a kol. Pozdĺžna behaviorálna genetická analýza etiológie agresívneho a neagresívneho antisociálneho správania. Dev.Psychopathol. 2003, 15 (2): 383-402. [PubMed]
Enoch MA, Schuckit MA, a kol. Genetika alkoholizmu s použitím intermediárnych fenotypov. Alcohol Clin Exp Res. 2003, 27 (2): 169-176. [PubMed]
Erickson SL, Lewis DA. Postnatálny vývoj imunoreaktívnych axónových terminálov parvalbumínu a GABA v prefrontálnom kortexe opíc. J.Comp Neurol. 2002, 448 (2): 186-202. [PubMed]
Ernst M, Daniele T, a kol. Nové perspektívy adolescentne motivovaného správania: pozornosť a kondicionovanie. Vývojová kognitívna neurológia. 2011, 1 (4): 377-389. [Článok bez PMC] [PubMed]
Ernst M, Fudge JL. Vývojový neurobiologický model motivovaného správania: anatómia, konektivita a ontogénia triadických uzlov. Neurosci Biobehav Rev. 2009; 33 (3): 367 – 382. [Článok bez PMC] [PubMed]
Ernst M, Nelson EE, a kol. Amygdala a jadro sa pripisujú v reakcii na prijatie a opomenutie prírastkov u dospelých a dospievajúcich. Neuroimage. 2005, 25 (4): 1279-1291. [PubMed]
Ernst M, Pine DS, a kol. Triadický model neurobiológie motivovaného správania v dospievaní. Psychol Med. 2006, 36 (3): 299-312. [Článok bez PMC] [PubMed]
Fair DA, Cohen AL a kol. Funkčné mozgové siete sa vyvíjajú od „miestnej po distribuovanú organizáciu“. PLoS Comput Biol. 2009; 5 (5): e1000381. [Článok bez PMC] [PubMed]
Falkner FT, Tanner JM. Ľudský rast: komplexné pojednanie. New York: Plenum Press; 1986.
Farde L., Halldin C, a kol. Analýza PET subtypov ľudského dopamínového receptora pomocou 11C-SCH 23390 a 11C-raclopridu. Psychofarmakológia (Berl) 1987; 92 (3): 278 – 284. [PubMed]
Fisher PM, Munoz KE, a kol. Identifikácia neurogénnych dráh rizika psychopatológie. Am.J.Med.Genet.C.Semin.Med.Genet. 2008, 148 (2): 147-153. [Článok bez PMC] [PubMed]
Flint J, Munafo MR. Koncept endofenotypu v psychiatrickej genetike. Psychol Med. 2007, 37 (2): 163-180. [Článok bez PMC] [PubMed]
Floresco SB, West AR, a kol. Aferentná modulácia dopamínového neurónu spaľujúceho diferencovane reguluje tonický a fázový prenos dopamínu. Nat Neurosci. 2003, 6 (9): 968-973. [PubMed]
Forbes EE, Brown SM, a kol. Genetická variabilita zložiek dopamínovej neurotransmisie ovplyvňuje ventrálnu striatálnu reaktivitu spojenú s impulzivitou. Mol.Psychiatry. 2009, 14 (1): 60-70. [Článok bez PMC] [PubMed]
Fouriezos G, Hansson P, a kol. Neurolepticky indukovaná atenuácia odmeny za stimuláciu mozgu u potkanov. J.Comp Physiol Psychol. 1978, 92 (4): 661-671. [PubMed]
Frank MJ, Hutchison K. Genetické príspevky k rozhodnutiam založeným na vyhýbaní sa: polymorfizmy striatálnych receptorov D2. Neuroscience. 2009, 164 (1): 131-140. [Článok bez PMC] [PubMed]
Frantz KJ, O'Dell LE a kol. Behaviorálne a neurochemické reakcie na kokaín u periadolescentných a dospelých potkanov. Neuropsychofarmakológia. 2007; 32 (3): 625–637. [PubMed]
Fuke S, Suo S, a kol. Polymorfizmus VNTR génu ľudského transportéra dopamínu (DAT1) ovplyvňuje génovú expresiu. Farmakogenomiky. 2001, 1 (2): 152-156. [PubMed]
Galineau L, Kodas E, a kol. Ontogenéza dopamínových a serotonínových transportérov v mozgu potkanov: autoradiografická štúdia. Neurosci Lett. 2004, 363 (3): 266-271. [PubMed]
Galvan A, Hare TA, a kol. Skorší vývoj accumbens vo vzťahu k orbitofrontálnej kôre by mohol byť základom pre riskovanie u adolescentov. J Neurosci. 2006, 26 (25): 6885-6892. [PubMed]
Garcia-Garcia M., Barcelo F, a kol. Úloha genotypu DAT1 transportéra dopamínu na nervových korelátoch kognitívnej flexibility. Európsky časopis pre neurovedy. 2010, 31 (4): 754-760. [PubMed]
Geier CF, Luna B. Zrenie stimulačného spracovania a kognitívnej kontroly. Pharmacol.Biochem.Behav. 2009, 93 (3): 212-221. [Článok bez PMC] [PubMed]
Giedd JN, Blumenthal J, a kol. Vývoj mozgu počas detstva a dospievania: dlhodobá štúdia MRI. Nat Neurosci. 1999, 2 (10): 861-863. [PubMed]
Gilsbach S, Neufang S, a kol. Účinky genotypu DRD4 na neurónové siete spojené s výkonnými funkciami u detí a dospievajúcich. Vývojová kognitívna neurológia. 2012, 2 (4): 417-427. [PubMed]
Goldberg TE, Egan MF, a kol. Výkonné podprocesy v pracovnej pamäti: vzťah ku katechol-O-metyltransferáze Val158Met genotypu a schizofrénii. Arch.Gen.Psychiatry. 2003, 60 (9): 889-896. [PubMed]
Goldman-Rakic PS. Paralelné systémy v mozgovej kôre: topografia poznania. In: Redaktor Arbib MA, Robinson JA. Prirodzené a umelé paralelné výpočty. New York: MIT Press; 1990. str. 155 – 176.
Goldman-Rakic PS, Brown RM. Postnatálny vývoj obsahu a syntézy monoamínov v mozgovej kôre opíc rézus. Brain Res Brain Res Rev. 1982; 256 (3): 339 – 349. [PubMed]
Goto Y, Grace AA. Interakcie medzi limbickou a prefrontálnou kortikálnou plasticitou v jadre závisia od dopamínu: prerušenie senzibilizácie na kokaín. Neurón. 2005, 47 (2): 255-266. [PubMed]
Grace AA, Floresco SB, a kol. Regulácia paľby dopaminergných neurónov a kontrola správania zameraného na cieľ. Trendy Neurosci. 2007, 30 (5): 220-227. [PubMed]
Hariri AR, Lewis DA. Genetika a budúcnosť klinickej psychiatrie. Am.J.Psychiatry. 2006, 163 (10): 1676-1678. [PubMed]
Hariri AR, Weinberger DR. Zobrazovacia genomika. Br.Med.Bull. 2003, 65: 259-270. [PubMed]
Haycock JW, Becker L, a kol. Výrazný rozdiel medzi vekom podmienenými zmenami dopamínu a inými presynaptickými dopaminergnými markermi v ľudskom striate. Journal of Neurochemistry. 2003, 87 (3): 574-585. [PubMed]
Hedner T., Iversen K., a kol. Mechanizmy centrálneho GABA počas postnatálneho vývoja u potkanov: neurochemické vlastnosti. J Neural Transm. 1984, 59 (2): 105-118. [PubMed]
Hong J, Shu-Leong H, a kol. Distribúcia expresie katechol-O-metyltransferázy v ľudskom centrálnom nervovom systéme. Neuroreport. 1998, 9 (12): 2861-2864. [PubMed]
Huttenlocher PR. Morfometrická štúdia vývoja mozgovej kôry človeka. Neuropsychológie. 1990, 28 (6): 517-527. [PubMed]
Hwang K, Velanova K, a kol. Posilnenie front-kognitívnych kontrolných sietí zhora nadol, ktoré sú základom vývoja inhibičnej kontroly: štúdia funkčnej konektivity zobrazovania funkčnej magnetickej rezonancie. J Neurosci. 2010, 30 (46): 15535-15545. [Článok bez PMC] [PubMed]
Jaber M, Bloch B, a kol. Behaviorálne, bunkové a molekulárne následky inaktivácie génu dopamínového transportéra. CR Seances Soc Biol Fil. 1998, 192 (6): 1127-1137. [PubMed]
Jernigan TL, Trauner DA, a kol. Zrenie ľudského mozgu pozorované in vivo počas dospievania. Brain. 1991; 114 (PA 5): 2037 – 2049. [PubMed]
Karayiorgou M, Altemus M, a kol. Genotyp, ktorý určuje nízku aktivitu katechol-O-metyltransferázy ako rizikový faktor pre obsedantno-kompulzívnu poruchu. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1997; 94 (9): 4572 – 4575. [Článok bez PMC] [PubMed]
Kendler KS, Neale MC. Endofenotyp: koncepčná analýza. Molekulárna psychiatria. 2010, 15 (8): 789-797. [Článok bez PMC] [PubMed]
Kereszturi E, Kiraly O, a kol. Žiadny priamy účinok polymorfizmu C / T-521 v promótore génu ľudského receptora dopamínu D4 na transkripčnú aktivitu. Molekulárna biológia BMC. 2006, 7: 18. [Článok bez PMC] [PubMed]
Kirsch P, Reuter M, a kol. Zobrazovacie interakcie gén-látka: účinok polymorfizmu DRD2 TaqIA a dopamínového agonistu brómokriptínu na aktiváciu mozgu počas očakávania odmeny. Neurosci Lett. 2006, 405 (3): 196-201. [PubMed]
Lambe EK, Krimer LS, a kol. Diferenciálny postnatálny vývoj katecholamínov a serotonínových vstupov do identifikovaných neurónov v prefrontálnej kôre opíc rézus. Journal of Neuroscience. 2000, 20 (23): 8780-8787. [PubMed]
Laviola G, Adriani W, a kol. Psychobiologické rizikové faktory náchylnosti k psychostimulantom u ľudských adolescentov a zvieracích modelov. Neurosci Biobehav Rev. 1999; 23 (7): 993 – 1010. [PubMed]
Laviola G, Macri S, a kol. Správanie sa rizika u dospievajúcich myší: psychobiologické determinanty a včasný epigenetický vplyv. Neurosci Biobehav Rev. 2003; 27 (1 – 2): 19 – 31. [PubMed]
Le Moal M, Simon H. Mesocorticolimbic dopaminergic network: funkčné a regulačné úlohy. Fyziologické prehľady. 1991, 71 (1): 155-234. [PubMed]
Lee SS, Lahey BB, a kol. Združenie genotypu transportéra dopamínu s poruchami narušenia správania v osemročnej dlhodobej štúdii u detí a dospievajúcich. Am.J.Med.Genet.B Neuropsychiatr.Genet. 2007, 144B (3): 310-317. [PubMed]
Levin ED, Rezvani AH, a kol. Samostatné podávanie nikotínu u dospievajúcich, ktoré bolo modelované u samíc potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 2003; 169 (2): 141 – 149. [PubMed]
Lewis DA. Vývoj prefrontálnej kôry počas dospievania: vhľad do zraniteľných nervových obvodov pri schizofrénii. Neuropsychofarmakologie. 1997, 16 (6): 385-398. [PubMed]
Lewis DA, Gonzalez-Burgos G. Vnútorné excitačné spojenia v prefrontálnej kôre a patofyziológia schizofrénie. Brain Res Bull. 2000, 52 (5): 309-317. [PubMed]
Lidow MS, Goldman-Rakic PS, a kol. Synchronizovaná nadprodukcia neurotransmiterových receptorov v rôznych oblastiach mozgovej kôry primátov. Proc Natl Acad Sci US A. 1991; 88 (22): 10218 – 10221. [Článok bez PMC] [PubMed]
Lidow MS, Rakic P. Plánovanie expresie monoaminergných neurotransmiterových receptorov v neokortexe primátov počas postnatálneho vývoja. Cereb Cortex. 1992, 2 (5): 401-416. [PubMed]
Liston C, Watts R, a kol. Frontostriatálna mikroštruktúra moduluje efektívny nábor kognitívnej kontroly. Mozgová kôra. 2006, 16 (4): 553-560. [PubMed]
Logothetis NK, Pauls M JA, a kol. Neurofyziologické vyšetrenie podstaty fMRI signálu. Nature. 2001, 412: 150-157. [PubMed]
Luciana M, Wahlstrom D, a kol. Dopaminergná modulácia motivačnej motivácie v dospievaní: zmeny signalizácie súvisiace s vekom, individuálne rozdiely a implikácie pre rozvoj samoregulácie. Dev Psychol. 2012, 48 (3): 844-861. [Článok bez PMC] [PubMed]
Malhotra AK, Kestler LJ, a kol. Funkčný polymorfizmus v géne COMT a výkon pri teste prefrontálneho poznania. Am.J.Psychiatry. 2002, 159 (4): 652-654. [PubMed]
Mathews IZ, McCormick CM. Samice a samce potkanov v neskorej adolescencii sa líšia od dospelých v lokomotorickej aktivite vyvolanej amfetamínom, ale nie na preferovanom mieste uprednostňujúcom amfetamín. Behav Pharmacol. 2007, 18 (7): 641-650. [PubMed]
Matsumoto M, Weickert CS, a kol. Expresia katechol O-metyltransferázy mRNA v mozgu človeka a potkana: dôkaz o úlohe v kortikálnej neurónovej funkcii. Neuroscience. 2003, 116 (1): 127-137. [PubMed]
Mattay VS, Goldberg TE, a kol. Katechol O-metyltransferáza val158-met genotyp a individuálne variácie v mozgovej odpovedi na amfetamín. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2003; 100 (10): 6186 – 6191. [Článok bez PMC] [PubMed]
McCutcheon JE, White FJ, a kol. Individuálne rozdiely v neuroadaptáciách dopamínových buniek po samostatnom podaní kokaínu. Biol Psychiatry. 2009, 66 (8): 801-803. [Článok bez PMC] [PubMed]
Mechelli A, Tognin S, a kol. Genetická zraniteľnosť voči afektívnej psychopatológii v detstve: kombinovaná morfometria založená na voxeli a funkčná štúdia zobrazovania magnetickou rezonanciou. Biol Psychiatry. 2009, 66 (3): 231-237. [PubMed]
Meyer-Lindenberg A, Kohn PD, a kol. Midamínový dopamín a prefrontálne funkcie u ľudí: interakcia a modulácia podľa genotypu COMT. Nat.Neurosci. 2005, 8 (5): 594-596. [PubMed]
Mill J, Asherson P a kol. Expresia génu pre dopamínový transportér je regulovaná 3 'UTR VNTR: dôkazy z mozgu a lymfocytov pomocou kvantitatívnej RT-PCR. Am J Med Genet. 2002; 114 (8): 975–979. [PubMed]
Moll GH, Mehnert C, a kol. Zmeny hustoty presynaptických monoamínových transportérov v rôznych oblastiach mozgu potkanov od veku mladistvých do neskorej dospelosti súvisia s vekom. Výskum mozgu. Vývojový výskum mozgu. 2000, 119 (2): 251-257. [PubMed]
Montague DM, Lawler CP, a kol. Vývojová regulácia dopamínového D1 receptora v ľudskom kaudáte a putamene. Neuropsychofarmakologie. 1999, 21 (5): 641-649. [PubMed]
Munafo MR, Bowes L, a kol. Nedostatok asociácie génu COMT (Val158 / 108 Met) a schizofrénie: metaanalýza štúdií na kontrolu prípadov. Mol.Psychiatry. 2005, 10 (8): 765-770. [PubMed]
Munafo MR, Brown SM, a kol. Genotyp sérotonínového transportéra (5-HTTLPR) a aktivácia amygdaly: metaanalýza. Biol Psychiatry. 2008, 63 (9): 852-857. [Článok bez PMC] [PubMed]
Nelson EE, Leibenluft E, a kol. Sociálna reorientácia dospievania: perspektíva neurovedy na proces a jeho vzťah k psychopatológii. Psychol Med. 2005, 35 (2): 163-174. [PubMed]
Nemoda Z, Szekely A, a kol. Psychopatologické aspekty polymorfizmov dopaminergných génov v období dospievania a mladej dospelosti. Neurosci Biobehav Rev. 2011; 35 (8): 1665 – 1686. [Článok bez PMC] [PubMed]
Nikolova YS, Ferrell RE, a kol. Multilokusový genetický profil pre signalizáciu dopamínu predpovedá reaktivitu ventrálneho striatum. Neuropsychofarmakológia: oficiálna publikácia Americkej vysokej školy neuropsychofarmakológie. 2011, 36 (9): 1940-1947. [Článok bez PMC] [PubMed]
Niv Y, Daw ND, a kol. Tonický dopamín: náklady na príležitosti a kontrola intenzity reakcie. Psychofarmakológia (Berl) 2007; 191 (3): 507 – 520. [PubMed]
Noble EP. Gén DRD2 pri psychiatrických a neurologických poruchách a jeho fenotypy. Farmakogenomiky. 2000, 1 (3): 309-333. [PubMed]
O'Donnell P. Dospievajúce dozrievanie kortikálneho dopamínu. Výskum neurotoxicity. 2010; 18 (3–4): 306–312. [PubMed]
Okuyama Y, Ishiguro H, a kol. Genetický polymorfizmus v promótorovej oblasti DRD4 spojený s expresiou a schizofréniou. Biochemický a biofyzikálny výskum. 1999, 258 (2): 292-295. [PubMed]
Padmanabhan A. Vývojové zmeny vo fungovaní mozgu, ktoré sú základom vplyvu spracovania odmien na inhibičnú kontrolu. Vývojová kognitívna neurológia. 2011 [Článok bez PMC] [PubMed]
Paloyelis Y, Mehta MA, a kol. Striatálna citlivosť pri spracovaní odmien pri poruche pozornosti / hyperaktivity. J Am Acad Dieťa adolescentná psychiatria. 2012, 51 (7): 722-732. e729. [Článok bez PMC] [PubMed]
Paus T. Mapovanie zrenia mozgu a kognitívneho vývoja počas dospievania. Trends Cogn Sci. 2005, 9 (2): 60-68. [PubMed]
Paus T, Keshavan M, a kol. Prečo sa počas dospievania objavuje veľa psychiatrických porúch? Nat Rev Neurosci. 2008, 9 (12): 947-957. [Článok bez PMC] [PubMed]
Pecina M, Mickey BJ, a kol. Polymorfizmy DRD2 modulujú spracovanie odmien a emócií, neurotransmisiu dopamínu a otvorenosť k zážitkom. Cortex; časopis venovaný štúdiu nervového systému a správania. 2012 [Článok bez PMC] [PubMed]
Perez-Edgar K, Hardee JE, a kol. DRD4 a striatálna modulácia spojenia medzi detskou behaviorálnou inhibíciou a adolescentnou úzkosťou. Sociálna kognitívna a afektívna neuroveda. 2013 [Článok bez PMC] [PubMed]
Pfefferbaum A, Mathalon DH, a kol. Kvantitatívna štúdia magnetickej rezonancie o zmenách morfológie mozgu od detstva po neskorú dospelosť. Archívy neurológie. 1994, 51 (9): 874-887. [PubMed]
Philpot RM, Wecker L, a kol. Opakovaná expozícia etanolu počas dospievania mení vývojovú trajektóriu dopaminergného výstupu z jadra accumbens septi. Medzinárodný žurnál vývojovej neurovedy: úradný žurnál Medzinárodnej spoločnosti pre vývojovú neurovedu. 2009, 27 (8): 805-815. [PubMed]
Pijnenburg AJ, Honig WM, a kol. Ďalšie skúmanie účinkov ergometrínu a iných derivátov ergotu po injekcii do jadra accumbens potkana. Archives internationales of farmakdynamie et de therapie. 1976, 222 (1): 103-115. [PubMed]
Pine DS. Vývoj mozgu a nástup porúch nálady. Semin Clin Neuropsychiatry. 2002, 7 (4): 223-233. [PubMed]
Plomin R, Haworth CM, a kol. Bežné poruchy sú kvantitatívne vlastnosti. Recenzie prírody. Genetics. 2009, 10 (12): 872-878. [PubMed]
Pohjalainen T, Nagren K a kol. 2'-lemujúci variant dopamínového D5 receptora, -141C Ins / Del, nie je spojený so zníženou hustotou dopamínového D2 receptora in vivo. Farmakogenetika. 1999; 9 (4): 505–509. [PubMed]
Postuma RB, Dagher A. Funkčná konektivita bazálnych ganglií založená na metaanalýze pozitrónovej emisnej tomografie 126 a publikácií o funkčnej magnetickej rezonancii. Mozgová kôra. 2006, 16 (10): 1508-1521. [PubMed]
Rakic P, Bourgeois JP, a kol. Súčasná nadprodukcia synapsií v rôznych oblastiach mozgovej kôry primátov. Science. 1986, 232 (4747): 232-235. [PubMed]
Raznahan A, Greenstein D, a kol. Katechol-o-metyltransferáza (COMT) val158met polymorfizmus a adolescentný kortikálny vývoj u pacientov so schizofréniou začínajúcou v detskom veku, ich nepsychotickými súrodencami a zdravými kontrolami. Neuroimage. 2011, 57 (4): 1517-1523. [Článok bez PMC] [PubMed]
Robbins TW, Arnsten AF. Neuropsychofarmakológia frontu-výkonnej funkcie: monoaminergná modulácia. Annu Rev Neurosci. 2009, 32: 267-287. [Článok bez PMC] [PubMed]
Romeo RD. Puberta: obdobie organizačných a aktivačných účinkov steroidných hormónov na neurobehaviorálny vývoj. J.Neuroendocrinol. 2003, 15 (12): 1185-1192. [PubMed]
Rosenberg DR, Lewis DA. Zmeny dopaminergnej inervácie prefrontálnej kôry opíc počas neskorého postnatálneho vývoja: imunohistochemická štúdia tyrozínhydroxylázy. Biol Psychiatry. 1994, 36 (4): 272-277. [PubMed]
Rosenberg DR, Lewis DA. Postnatálne dozrievanie dopaminergnej inervácie opíc prefrontálnych a motorických kortexov: imunohistochemická analýza tyrozínhydroxylázy. Journal of Comparative Neurology. 1995, 358 (3): 383-400. [PubMed]
Schoots O, Van Tol HH. Opakujúce sa sekvencie ľudského dopamínového D4 receptora modulujú expresiu. Farmakogenomický časopis. 2003, 3 (6): 343-348. [PubMed]
Schultz W. Prediktívny signál odmeny dopamínových neurónov. Neurofyziológia. 1998, 80 (1): 1-27. [PubMed]
Schultz W. Začína formálne s dopamínom a odmenou. Neurón. 2002, 36 (2): 241-263. [PubMed]
Seamans JK, Durstewitz D, a kol. Dopamínová modulácia D1 / D5 receptora excitačných synaptických vstupov do prefrontálnych kortikálnych neurónov vrstvy V. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2001; 98 (1): 301 – 306. [Článok bez PMC] [PubMed]
Seamans JK, Yang CR. Hlavné vlastnosti a mechanizmy modulácie dopamínu v prefrontálnej kôre. Prog Neurobiol. 2004, 74 (1): 1-58. [PubMed]
Seeger G, Schloss P a kol. Polymorfizmy markerových génov pri hyperkinetickej poruche - prediktory klinickej odpovede na liečbu metylfenidátom? Neurosci Lett. 2001; 313 (1–2): 45–48. [PubMed]
Seeman P, Bzowej NH, a kol. Receptory dopamínu v ľudskom mozgu u detí a dospelých. Synapsie. 1987, 1 (5): 399-404. [PubMed]
Shaw P, Gornick M, a kol. Polymorfizmus dopamínového D4 receptora, klinický výsledok a kortikálna štruktúra pri poruche pozornosti / hyperaktivite. Arch.Gen.Psychiatry. 2007, 64 (8): 921-931. [PubMed]
Shram MJ, Funk D, a kol. Periadolescentné a dospelé potkany reagujú rozdielne v testoch merajúcich prospešné a averzívne účinky nikotínu. Psychofarmakológia (Berl) 2006; 186 (2): 201 – 208. [PubMed]
Sisk CL, Zehr JL. Pubertálne hormóny organizujú dospievajúci mozog a správanie. Predný Neuroendocrinol. 2005, 26 (3-4): 163-174. [PubMed]
Oštep LP. Dospievajúci mozog a prejavy správania súvisiace s vekom. Neurosci Biobehav Rev. 2000; 24 (4): 417 – 463. [PubMed]
Oštep LP. Účinky alkoholu na dospievajúcich. Výskum a zdravie v oblasti alkoholu: časopis Národného ústavu pre zneužívanie alkoholu a alkoholizmus. 2002; 26 (4): 287–291. [PubMed]
Oštep LP. Odmeny, averzie a vplyv na dospievanie: objavujúce sa konvergencie v údajoch laboratórnych zvierat a ľudí. Vývojová kognitívna neurológia. 2011, 1 (4): 392-400. [Článok bez PMC] [PubMed]
Spear LP, Brake SC. Periadolescencia: chovanie potkanov závislé od veku a psychofarmakologická citlivosť. Dev Psychobiol. 1983, 16 (2): 83-109. [PubMed]
Spear LP, Shalaby IA, a kol. Chronické podávanie haloperidolu počas vývoja: behaviorálne a psychofarmakologické účinky. Psychofarmakológia (Berl) 1980; 70 (1): 47 – 58. [PubMed]
Steinberg L. Riziko v adolescencii: aké zmeny a prečo? Ann NY Acad Sci. 2004, 1021: 51-58. [PubMed]
Steinberg L, Cauffman E a kol. Sú dospievajúci menej dospelí ako dospelí ?: Prístup maloletých k potratom, trest smrti pre mladistvých a údajný „klopný chod“ APA. Am Psychol. 2009; 64 (7): 583–594. [PubMed]
Stelzel C, Basten U, a kol. Frontostriatálne zapojenie do zmeny úlohy závisí od genetických rozdielov v hustote receptora d2. Žurnál neurovedy: Úradný vestník Spoločnosti pre neurovedy. 2010, 30 (42): 14205-14212. [PubMed]
Stevens MC, Pearlson GD, a kol. Zmeny v interakcii neurálnych sietí v pokojnom stave od dospievania do dospelosti. Mapovanie ľudského mozgu. 2009, 30 (8): 2356-2366. [PubMed]
Stice E, Dagher A. Genetická variácia dopaminergnej odmeny u ľudí. Forum Nutr. 2010, 63: 176-185. [PubMed]
Stice E, Spoor S, a kol. Vzťah medzi obezitou a otupenou striatálnou odpoveďou na jedlo je zmierňovaný alelou TaqIA A1. Science. 2008, 322 (5900): 449-452. [Článok bez PMC] [PubMed]
Stice E, Yokum S., a kol. Odmena obvodových reakcií na jedlo predpovedá budúce zvýšenie telesnej hmotnosti: zmierňujúce účinky DRD2 a DRD4. Neuroimage. 2010, 50 (4): 1618-1625. [Článok bez PMC] [PubMed]
Stice E, Yokum S., a kol. Multilokusový genetický kompozit odrážajúci dopamínovú signalizačnú kapacitu predpovedá odmeňovaciu schopnosť obvodu. Žurnál neurovedy: Úradný vestník Spoločnosti pre neurovedy. 2012, 32 (29): 10093-10100. [Článok bez PMC] [PubMed]
Sturman DA, Moghaddam B. Neurobiológia dospievania: zmeny architektúry mozgu, funkčná dynamika a tendencie správania. Neurosci Biobehav Rev. 2011; 35 (8): 1704 – 1712. [Článok bez PMC] [PubMed]
Tarazi FI, Tomasini EC, a kol. Postnatálny vývoj dopamínových a serotonínových transportérov v potkanoch caudate-putamen a nucleus accumbens septi. Neurosci Lett. 1998, 254 (1): 21-24. [PubMed]
Teicher MH, Andersen SL, a kol. Dôkaz prerezávania dopamínových receptorov medzi dospievaním a dospelosťou v striate, ale nie v nucleus accumbens. Brain Res Dev Brain Res. 1995, 89 (2): 167-172. [PubMed]
Teicher MH, Barber NI, a kol. Vývojové rozdiely v reakcii akútneho nigrostriatálneho a mezokortikoidného systému na haloperidol. Neuropsychofarmakologie. 1993, 9 (2): 147-156. [PubMed]
Tekin S, Cummings JL. Predné subkortikálne neurónové obvody a klinická neuropsychiatria: aktualizácia. Journal of Psychosomatic Research. 2002, 53 (2): 647-654. [PubMed]
Thirion B, Pinel P, a kol. Analýza veľkej kohorty fMRI: Štatistické a metodologické otázky pre skupinové analýzy. Neuroimage. 2007, 35 (1): 105-120. [PubMed]
Thomason ME, Dougherty RF, a kol. Genotyp COMT ovplyvňuje prefrontálne dráhy bielej hmoty u detí a dospievajúcich. Neuroimage. 2010, 53 (3): 926-934. [Článok bez PMC] [PubMed]
Thomason ME, Waugh CE, a kol. Genotyp COMT a pokojná perfúzia mozgu u detí. Neuroimage. 2009, 48 (1): 217-222. [Článok bez PMC] [PubMed]
Tseng KY, O'Donnell P. Dopamínová modulácia prefrontálnych kortikálnych interneurónov sa mení počas dospievania. Cereb Cortex. 2007; 17 (5): 1235–1240. [Článok bez PMC] [PubMed]
Tunbridge EM. Gén katechol-o-metyltransferázy, jeho regulácia a polymorfizmy. Int.Rev.Neurobiol. 2010, 95: 7-27. [PubMed]
Tura E, Turner JA, a kol. Viacrozmerné analýzy naznačujú genetické vplyvy na neurocircuitry pri schizofrénii. Neuroreport. 2008, 19 (6): 603-607. [Článok bez PMC] [PubMed]
van de Giessen EM, de Win MM, a kol. Dostupnosť striatálneho dopamínového transportéra spojená s polymorfizmami v dopamínovom transportnom géne SLC6A3. J.Nucl.Med. 2009, 50 (1): 45-52. [PubMed]
van der Schaaf ME, van Schouwenburg MR, a kol. Stanovenie dopamínovej závislosti ľudských striatálnych signálov počas učenia sa zvratov a trestov. Mozgová kôra. 2012 [PubMed]
van Leijenhorst L, Moor BG, a kol. Rizikové rozhodovanie adolescentov: Neurocognitívny rozvoj regiónov odmeňovania a kontroly. Neuroimage. 2010 [PubMed]
Vandenbergh DJ, Persico AM, a kol. Ľudský gén pre transport dopamínu (DAT1) mapuje chromozóm 5p15.3 a zobrazuje VNTR. Genomics. 1992, 14 (4): 1104-1106. [PubMed]
VanNess SH, Owens MJ, a kol. Variabilný počet tandemových opakujúcich sa prvkov v DAT1 reguluje in vitro hustotu dopamínového transportéra. Genet BMC. 2005, 6: 55. [Článok bez PMC] [PubMed]
Varlinskaya EI, Spear LP. Senzibilizácia na sociálne anxiolytické účinky etanolu u dospievajúcich a dospelých potkanov Sprague-Dawley po opakovanej expozícii etanolu. Alkohol. 2010, 44 (1): 99-110. [Článok bez PMC] [PubMed]
Wahlstrom D, Collins P, a kol. Vývojové zmeny neurotransmisie dopamínu v dospievaní: behaviorálne implikácie a problémy pri hodnotení. Brain Cogn. 2010, 72 (1): 146-159. [Článok bez PMC] [PubMed]
Wahlstrom D, White T a kol. Neurobehaviorálny dôkaz zmien v aktivite dopamínového systému počas dospievania. Neurovedy a biobehaviorálne recenzie. 2010; 34 (5): 631–648. [Článok bez PMC] [PubMed]
Walters JT, Owen MJ. Endofenotypy v psychiatrickej genetike. Molekulárna psychiatria. 2007, 12 (10): 886-890. [PubMed]
Weickert CS, Webster MJ, a kol. Postnatálne zmeny dopaminergných markerov v ľudskej prefrontálnej kôre. Neuroscience. 2007, 144 (3): 1109-1119. [PubMed]
Williams LM, Gatt JM a kol. Integrovaný model emócií, myslenia a sebaregulácie: aplikácia na „paradox starnutia. Journal of integrative neuroscience. 2008; 7 (3): 367–404. [PubMed]
Wise RA. Dopamín, učenie a motivácia. Nat Rev Neurosci. 2004, 5 (6): 483-494. [PubMed]
Yacubian J, Sommer T, a kol. Génová génová interakcia spojená s citlivosťou na nervové odmeny. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104 (19): 8125 – 8130. [Článok bez PMC] [PubMed]
Yakovlev PI, Lecours AR. Regionálny rozvoj mozgu v ranom veku. A. Minkowski. Oxford: Blackwell Scientific; 1967. Myelogenetické cykly regionálneho dozrievania mozgu; str. 3 – 70.
Yurgelun-Todd D. Emočné a kognitívne zmeny počas dospievania. Curr Opin Neurobiol. 2007, 17 (2): 251-257. [PubMed]
Zald DH, Cowan RL, a kol. Dostupnosť dopamínového receptora midbrainu je nepriamo spojená s črtami, ktoré hľadajú nové novinky u ľudí. Žurnál neurovedy: Úradný vestník Spoločnosti pre neurovedy. 2008, 28 (53): 14372-14378. [Článok bez PMC] [PubMed]
Zhang Y, Bertolino A, a kol. Polymorfizmus v ľudskom dopamínovom D2 receptorovom géne ovplyvňuje génovú expresiu, zostrih a neuronálnu aktivitu počas pracovnej pamäte. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2007; 104 (51): 20552 – 20557. [Článok bez PMC] [PubMed]