abstraktné
Objektívne
Epidemiologické štúdie naznačujú, že experimentovanie s návykovými drogami a nástup návykových porúch sa sústreďuje predovšetkým na dospievanie a mladú dospelosť. Autori popisujú základné a klinické údaje podporujúce dospievajúci neurový vývoj ako biologicky kritické obdobie väčšej zraniteľnosti pri experimentovaní s látkami a získavaní porúch užívania návykových látok.
Metóda
Autori preskúmali najnovšiu literatúru týkajúcu sa základnej neurocirkuitárnej motivácie, impulzivity a závislosti, so zameraním na štúdie skúmajúce dospievajúci neurodevelopment.
výsledky
Dospievajúci neurodevelopment sa vyskytuje v mozgových oblastiach spojených s motiváciou, impulzivitou a závislosťou. Adolescentnú impulzivitu a / alebo hľadanie novosti ako prechodné rysy možno čiastočne vysvetliť vyzretými zmenami frontálnych kortikálnych a subkortikálnych monoaminergných systémov. Tieto vývojové procesy môžu výhodne podporovať vzdelávacie snahy o prispôsobenie sa dospelým úlohám, ale môžu tiež spôsobiť väčšiu zraniteľnosť návykovým účinkom drog.
Závery
Preskúmanie vývojových zmien v neurocircuitriách zapojených do riadenia impulzov má významné dôsledky na pochopenie správania adolescentov, zraniteľnosti závislostí a na prevenciu závislosti v dospievaní a dospelosti.
Poruchy používania návykových látok sú hlavnou príčinou chorobnosti, úmrtnosti a výdavkov na zdravie v Spojených štátoch amerických (1). Regionálna dostupnosť látok a spoločenské trendy ovplyvňujú výskyt porúch spojených s užívaním špecifických látok (2). Tri hlavné pozorovania naznačujú, že vývojové obdobia dospievania a skorej dospelosti sú primárnymi korelátmi užívania návykových látok a porúch užívania návykových látok, ktoré pôsobia naprieč kultúrnymi trendmi a látkami. Po prvé, dospievajúci a mladí dospelí vo všeobecnosti vykazujú vyššiu mieru experimentálneho použitia a poruchy užívania návykových látok ako starší dospelí, čo naznačujú štúdie všeobecnej populácie trvajúce posledné dve desaťročia as použitím alternatívnych diagnostických kritérií (3-5). Po druhé, návykové poruchy zistené u dospelých sa najčastejšie vyskytujú v dospievaní alebo v mladej dospelosti (6, 7). Napríklad väčšina dospelých fajčiarov z USA začína fajčiť pred dosiahnutím veku 18 (8) a nástup denného fajčenia je neobvyklý po dosiahnutí veku 25 (9). Viac ako 40% dospelých alkoholikov trpí príznakmi súvisiacimi s alkoholizmom vo veku 15 a 19 a 80% všetkých prípadov alkoholizmu začína pred 30 (10). Medián uvádzaného veku začatia nezákonného užívania drog u dospelých s poruchami užívania návykových látok je 16 rokov, pričom 50% prípadov sa začína medzi vekami 15 a 18 a zriedkavé začatie po veku 20 (3). Po tretie, skorší začiatok užívania látok predpovedá väčšiu závažnosť závislosti a chorobnosť, vrátane použitia - a porúch súvisiacich s užívaním návykových látok - viacerých látok (6, 11, 12). Aj keď epidemiologické prieskumy vo všeobecnosti ukazujú väčšiu prevalenciu porúch užívania návykových látok u mužov ako u žien vo veku, tieto vekovo špecifické trendy sa pozorujú v mužských aj ženských podskupinách, čo svedčí o existencii faktorov nezávislých od pohlavia pri vývoji porúch užívania návykových látok (4, 13).
Dve kľúčové premenné v genéze návykových porúch sú 1) stupeň / množstvo príjmu drogy a 2) inherentná zraniteľnosť voči závislosti vzhľadom na pevné množstvo príjmu drog (14, 15). Pri vysvetľovaní vývojového nástupu porúch užívania návykových látok je dôležité pochopiť, či jeden alebo oba tieto faktory sú v dospievaní väčšie. Aj keď kultúrne, partnerské a rodinné vplyvy prispievajú k dostupnosti drog a experimentovaniu s látkami (16), niekoľko dôkazov naznačuje, že sociokultúrne aspekty, ktoré sa týkajú len dospievajúceho života, nezodpovedajú v plnej miere za vyšší príjem drog. Aj keď marketing a dostupnosť legálnych drog (alkohol a nikotín) sú všadeprítomné vo všetkých vekových skupinách v americkej spoločnosti a sú právne sankcionované iba pre dospelých, výskyt porúch užívania návykových látok spojených s týmito drogami je sústredený v dospievaní a mladej dospelosti a nezvyšuje sa. kumulatívne s rastúcim vekom. V Európe, kde sa kultúrne normy pre mládež a spoločenské obmedzenia týkajúce sa látok líšia od tých v Spojených štátoch, výskyt a chorobnosť spojená s poruchami užívania návykových látok sa podobne vyskytujú často u adolescentov a mladých dospelých (17, 18).
Predpokladá sa, že genetické a neurobiologické faktory u jednotlivcov znižujú prahovú hodnotu vystavenia účinkom liekov potrebnú na „prerušenie prechodu“ z experimentálneho na návykové užívanie drog (15). Rastúce klinické dôkazy naznačujú, že dospievanie predstavuje obdobie zvýšenej biologickej zraniteľnosti návykových látok nezákonných a zákonom povolených látok. Napríklad dospievajúci vykazujú výraznejší progres nelegálneho užívania drog ako dospelí (4, 19). Napriek tomu, že fajčí menej cigariet ako dospelí, dospievajúci vykazujú vyššiu mieru závislosti pri podobných úrovniach používania (20), a hoci miera konzumácie alkoholu je počas dospievania a dospelosti podobná, miera zneužívania / závislosti sa mení v závislosti od veku (5). Tento článok hodnotí základné a klinické dôkazy dospievajúcich neurodevelopmentov ako kritického obdobia zraniteľnosti závislosti. Správanie, ktoré sa zdanlivo vyznačuje impulzívnosťou a suboptimálnym rozhodovaním, sa opisuje ako normatívne znaky dospievania zodpovedajúce vývoju motivačných obvodov zapojených do patofyziológie závislosti. Vývojové udalosti, ktoré uľahčujú motivačný pohon podporujúci získavanie poznatkov o dospelých skúsenostiach, môžu súčasne zvýšiť zraniteľnosť návykových látok proti neurobehaviorálnym účinkom, čo môže viesť k poruchám užívania návykových látok.
Impulzívnosť a rozhodovanie
Prevalencia porúch užívania návykových látok je zvýšená u dospelých so schizofréniou, závažnými afektívnymi poruchami, poruchami antisociálnej a hraničnej osobnosti a patologickým hazardom (2, 3, 10, 21, 22). U adolescentov s predchádzajúcimi alebo plne vyjadrenými verziami týchto porúch je pravdepodobnejšie, že budú mať poruchy užívania návykových látok (23-25). Spojenia týchto duševných chorôb a dospievania s poruchami užívania návykových látok naznačujú, že spoločné mozgové mechanizmy môžu byť základom zraniteľnosti voči poruchám užívania návykových látok v týchto rôznych kontextoch. Tieto mechanizmy sa môžu prejaviť ako všeobecný klinický motív alebo behaviorálne rysy, ktoré presahujú skupiny s poruchami dospievania, psychiatrie alebo návykových látok. Jedným takým motívom je narušená kontrola impulzov (23, 26, 27). Presný význam impulzívnosti a jej vzťah k znakom novosti alebo hľadania citov je rovnako ako pri iných opisných konštruktoch klinickej psychiatrie diskutabilný. Boli navrhnuté rôzne druhy impulzívnosti v závislosti od klinického merania a funkcie hodnotených špecifických oblastí mozgu (28). Tu formulujeme impulzivitu ako cieľovo orientované správanie charakterizované zlým úsudkom pri dosahovaní odmien, ako sú návykové drogy, sex, jedlo, sociálna sila (prostredníctvom násilia), peniaze alebo iné zdroje (27, 28). Podľa tejto definície vedie impulzívne správanie k nepriaznivým alebo škodlivým dôsledkom; správanie charakterizované zvýšeným vyhľadávaním novosti alebo zlým rozhodovaním možno považovať za impulzívne (29).
Impulzívnosť súvisí s psychiatrickými poruchami, ktoré sa bežne spájajú s poruchami motivácie k odmeňovaniu a s poruchami užívania návykových látok (3, 27, 28, 30). Nástroje merajúce rozhodovanie identifikujú impulzivitu ako preferenciu vysoko rizikových / málo výhodných rozhodnutí alebo menších okamžitých výnosov pred väčším oneskorením výnosov (dočasné diskontovanie) (31, 32). Vzorce impulzívnej reakcie boli identifikované v súvislosti s poruchami kontroly impulzov, poruchami užívania návykových látok a psychiatrickými diagnózami s poruchou kontroly impulzov a / alebo poruchami komorbidity pri návykových látkach (26, 33). Aj keď podobné nástroje ešte neboli použité u adolescentov, vo všeobecnosti sa pozoruje zvýšenie impulzívnosti a / alebo hľadania novosti, ktoré stúpa s dospievaním a klesá s vekom (34, 35).
Pochopenie vzťahu medzi impulzívnosťou a poruchami užívania návykových látok sa môže ukázať ako dôležité na pochopenie patogenézy porúch užívania návykových látok a ich väčšej prevalencie v špecifických klinických kontextoch vrátane dospievania. Konceptualizácia klinických syndrómov porúch užívania návykových látok a slabá kontrola impulzov alebo spoločné rozhodovanie majú spoločné rysy naznačujúce podobné formy motivačnej psychopatológie. Jednotlivci so zlou kontrolou impulzov vykazujú tematickú tendenciu zapojiť sa do správania charakterizovaného dlhodobými nevýhodnými výsledkami. Podobne sú návykové látky kolektívne spojené s chemickou stimuláciou a neuroplastickými zmenami v mozgových substrátoch, čo vedie k ďalšiemu užívaniu drog na úkor sociálnych a pracovných výsledkov (15). Analogické klinické konceptualizácie impulzívnosti a závislosti na dysfunkčných motivačných repertoároch môžu odrážať bežné neurobiologické mechanizmy zahŕňajúce motivačný neurocircuitry.
Neurocircuitry of Motivational Substates
Pochopenie anatómie a funkcie motivačných mozgových systémov môže poskytnúť dôležité informácie o súvislosti medzi impulzivitou, rizikom porúch spojených s užívaním návykových látok a dospievaním. Motiváciu možno chápať ako mozgovú aktivitu, ktorá spracováva „vstupné“ informácie o vnútornom stave jednotlivca a vonkajšieho prostredia a určuje behaviorálny „výstup“ (36). Namiesto toho, aby fungoval ako jednoduchý reflexný systém produkujúci diskrétne správanie v reakcii na diskrétne podnety, motivácia zahŕňa spracovanie vyššieho stupňa, ktoré je navrhnuté na organizovanie správania s cieľom maximalizovať prežitie (37). Správanie zamerané na ciele zahŕňa integráciu informácií o viacerých meniacich sa vnútorných stavoch (napr. Hlad, sexuálna túžba alebo bolesť) a okolitých podmienkach (vrátane zdrojov alebo reprodukčných príležitostí, prítomnosti nebezpečenstva) pri vytváraní výhodnej reakcie na správanie (31). Po zložení tejto komplexnosti môžu byť súčasne dôležité viaceré ciele prežitia, ale nezávisle dosiahnuteľné v priestore a čase a môže existovať veľké množstvo potenciálne úspešných behaviorálnych stratégií na dosiahnutie jedného alebo viacerých z týchto cieľov. Motivačná neurocircuitry by preto mala zahŕňať mechanizmy schopné reprezentovať alternatívne motivované jednotky a efektívne určovať priority a vyberať vhodné motivované jednotky na uzákonenie (36, 38).
Translačná neuroveda začína vytvárať neurobiologické dôkazy podporujúce tieto teoretické úvahy. Dôležitosť motivácie k evolučnej zdatnosti by predpovedala, že sa do nej zapoja podstatná časť mozgu, a to podľa hierarchickej anatomickej a funkčnej organizácie konzervovanej naprieč druhmi. Štúdie na zvieratách a na ľuďoch naznačujú existenciu primárnych motivačných obvodov zahŕňajúcich prefrontálnu kôru a ventrálne striatum, ktoré majú priamy prístup k motorickým „výstupným“ štruktúram a ovplyvňujú ich (37). Tento predný systém je podporovaný širšie distribuovaným a za sebou umiestneným sekundárnym motivačným obvodom, ktorý poskytuje viacnásobné modality senzorických „vstupných“ informácií prostredníctvom priamych axonálnych projekcií konvergujúcich do primárnych motivačných obvodov (Obrázok 1) (39-41). Napríklad hippocampus a amygdala poskytujú kontextovú pamäť a afektívne informácie týkajúce sa motivačných stimulov (31, 39, 42, 43), zatiaľ čo jadro hypotalamu a septa poskytujú informácie relevantné pre primitívne alebo inštinktívne motivované správanie, ako je príjem živín, agresia a reprodukčné reakcie (44).
Posledné zistenia charakterizujú obvody primárnej motivácie tak, že obsahujú populácie neurónov schopných generovať vzory paľby, ktoré môžu kódovať viaceré aspekty motivovaných pohonov alebo alternatívnych motivovaných pohonov (45). Tieto reprezentácie sa vyskytujú medzi neuronálnymi súbormi vzájomne prepojenými paralelnými slučkami sériových axonálnych projekcií z prefrontálnej kôry do ventrálneho striata (jadro pripadá na ventrálny globus pallidus) k talamu a späť do kôry (46, 47) (Obrázok 1 a Obrázok 2). Kortikálno-striatálne-talamsko-kortikálne slučky sa opisujú ako paralelné, pretože špecifické podoblasti prefrontálneho kortexu (napr. Predné cinguláty, ventromediálne a dorsolaterálne regióny) vyčnievajú do konkrétnych kompartmentov v rámci striata, ktoré zase udržiavajú určitý stupeň segregácie v projekciách na thalamus a späť do kôry (48). Anatomické aj neurofyziologické dôkazy naznačujú, že vzorce vypaľovania neuronálnych súborov vo funkčne špecifických kompartmentoch striata sú čiastočne korelované so vzorkami vypaľovania v špecifických prefrontálnych kortexových subregiónoch (42, 49). Na druhej strane, vzory paľby v jadre accumbens aj v prefrontálnej kôre sú ovplyvnené glutamatergickými vstupmi z hippocampu a amygdaly, čo naznačuje, že abnormality v týchto distálnych štruktúrach môžu spôsobiť duševné choroby aj motivačné poruchy (50). Pretože striatálne populácie majú priamy vplyv na premotorické a motorické kortiky a brainstemové motorické centrá, ich činnosť priamejšie určuje motivačné stavy a behaviorálnu produkciu (39, 44). Husté zbierky neurónov kyseliny gama-aminomaslovej (GABA) -ergické inhibičné neuróny v striatu komunikujú prostredníctvom opakujúcej sa zábezpeky kolaterálu, čo svedčí o vysokej kapacite lokálnych neurónových sietí na kódovanie obrovského množstva alternatívnych vzorov paľby, ktoré by mohli slúžiť ako výpočtové stavebné bloky viacerých vysoko prepracovaných motivovaných pohonov (39, 47, 51-67).
Hromadné dôkazy naznačujú, že neurocirkuitárne kódujúce repertoáre alternatívnych motivovaných jednotiek sú predmetom neurobiologických udalostí, ktoré uprednostňujú a vyberajú motivované jednotky na správanie. Konkrétne nervové substráty sa spájajú s propagáciou (zvyšujúcou pravdepodobnosť uzákonenia) alebo s inhibíciou motivovaných pohonov. Poruchy motivačného repertoáru, vrátane rôznych impulzívností a závislostí, môžu teda bežne odrážať slabú koordináciu alebo neobvyklé fungovanie propagačných alebo inhibičných nervových systémov, ktoré sú súčasťou primárnych motivačných obvodov (41, 52). V súlade s touto predstavou neuroimagingové štúdie zahŕňajú spoločné subkortikálno-striatálne regióny a prefrontálnu kôru v emocionálnych a kognitívnych procesoch rozhodovania a farmakologickom pôsobení návykových liekov (53). Na ďalšie preskúmanie tejto hypotézy budú opísané údaje charakterizujúce substráty propagačné a inhibičné motivácie, po ktorých bude nasledovať prehľad zmien v týchto dráhach počas dospievania.
Propagačné motivačné substráty
Uvoľňovanie dopamínu do striata je hlavnou neuromodulačnou udalosťou, ktorá sa podieľa na translácii kódovaných motivovaných pohonov do akcie a funguje ako všeobecný signál „go“ (54). Uvoľňovanie dopamínu do ventrálneho striatum (nucleus accumbens) a dorzálneho striatum (caudate putamen) je vyvolané excitačnými signálmi z kôry a iných oblastí, ktoré stimulujú aktivitu dopamínových neurónov vo ventrálnej tegmentálnej oblasti a substantia nigra, v danom poradí (55, 56) (Obrázok 1). Ventrálne a dorzálne sekcie sú však spojené s rôznymi úrovňami premotorického spracovania. Uvoľňovanie dopamínu do dorzálneho striata, ohrozené v patogenéze Parkinsonovej choroby, je primárne spojené so začatím a tokom konkrétnej motorickej aktivity a obvyklého správania (57). Naopak, uvoľňovanie dopamínu do nucleus accumbens je spojené s motivačnými stimulmi, subjektívnou odmenou, poznaním premotora (myšlienka) a učením sa novým správaním (43, 46, 58). Presný spôsob, akým sa uvoľňovanie dopamínu podieľa na prenose myslenia do činnosti, nie je známy. Niektoré práce naznačujú, že dopamínový výboj priamo ovplyvňuje vzorce horenia neuronálnych súborov v nucleus accumbens a ovplyvňuje ich reakcie na glutamatergický vstup z kôry, amygdaly a hippocampu (51, 59) (Obrázok 2B). Toto zistenie naznačuje, že senzorické, afektívne a kontextové informácie o pamäti, ktoré vedú k vytváraniu reprezentácií motivovaných pohonov, sú hradené uvoľňovaním dopamínu v striatu, takže motorové centrá v dolnom toku môžu prijímať a konať podľa konkrétnych motivačných informácií (51, 59, 60). Preto neurotoxické lézie prefrontálnej kôry, amygdaly alebo hippocampu menia repertoáre správania vyvolané farmakologickou stimuláciou uvoľňovania dopamínu v jadre accumbens (61-63).
Ukázalo sa, že celý rad motivačných stimulov zvyšuje dopamín v nucleus accumbens. Patria sem farmakologické účinky návykových látok (vrátane nikotínu, alkoholu, kokaínu, amfetamínu, opiátov, kanabisu), prírodných odmien (jedlo, sex alebo iné zdroje), stimulov a situácií súvisiacich s odmeňovaním (hranie videohier) a stresujúcich látok alebo averzívne stimuly (43, 64-67). Environmentálne povedomie je životne dôležité pre efektívne získavanie odmeňovacích zdrojov a snaha o hľadanie a objavovanie neznámeho je sama osebe silnou primárnou motiváciou (43). Environmentálna novinka vyvoláva uvoľňovanie dopamínu na ventrálne striatálne podanie (68) a podobne ako návykové látky vyvoláva lokomotorické správanie laboratórnych zvierat (69). Novosť prezentovaná vo forme nepredvídaných nepredvídaných udalostí alebo environmentálnych stimulov v kombinácii s návykovými drogami je obzvlášť motivujúca (70). Odmeny poskytované prerušovaným, náhodným alebo neočakávaným spôsobom majú pri opakovaných pokusoch väčšiu kapacitu na udržanie vypaľovania dopamínových buniek a na správanie závislé na odmeňovaní (71, 72). Na rozdiel od toho veľa dobre naučených motivovaných správaní alebo návykov vykonávaných za očakávaných nepredvídaných udalostí sa stáva menej závislým na uvoľňovaní dopamínu v jadre. Zdá sa teda, že priama farmakologická stimulácia dopamínových systémov sprostredkovaná návykovými liekmi napodobňuje a / alebo pôsobí synergicky s prírodnými motivačnými kódovacími vlastnosťami environmentálnej novosti.
Druhá dôležitá funkcia dopamínu, spolu s glutamatergickou aferentnou aktivitou v nucleus accumbens a vnútornou GABA-ergickou aktivitou jadier accumbens neurónov, spočíva v určení budúcich reprezentácií a výberových preferenciách motivovaných pohonov. V učení súvisiacom s odmeňovaním je budúce správanie formované podľa minulých skúseností spojených s odmenami prostredníctvom neuroplastických zmien v neurónoch nucleus accumbens (73). Opakované uvoľňovanie dopamínu vyvolané liečivom v jadre accumbens indukuje zmeny v bunkových proteínoch zapojených do signálnych ciest intracelulárneho receptora, génovej expresie a bunkovej architektúry (15). Prenos dopamínu v oblastiach nucleus accumbens a prefrontálnych kortexoch vyčnievajúcich do nucleus accumbens sa podieľa na mechanizmoch učenia sa a plasticity, vrátane zmien v dlhodobej potenciácii a morfológii neuronálnych dendritických stromov (74-77). Tieto neuroplastické procesy môžu byť základom senzibilizácie v oblasti správania, čím sa motivačná motivácia spojená s odmenou stáva čoraz silnejšou, keď sa opakovane prežíva tento kontext odmeňovania (78, 79). Senzibilizácia, ako zvýšenie motivačnej priority spojenej s konkrétnou kontextovou odmenou v porovnaní s inými kódovanými motivačnými pohonmi, vytvára akvizičné správanie špecifické pre odmenu, ktoré sa stáva čoraz naliehavejšie (78). Týmto spôsobom môže aktivita dopamínových systémov slúžiť na dlhodobú funkciu zúženia alebo zaostrenia repertoáru motivačných trás jednotlivca.
Inhibičné motivačné substráty
Nedostatky funkcie alebo štruktúry inhibičných systémov sú spojené s uzákonením motivovaných pohonov považovaných za suboptimálne alebo nevhodné. K hlavným patria neurotransmiterový systém serotonínu (5-HT) a prefrontálne kortexové komponenty motivačných obvodov (Obrázok 1). Opatrenia týkajúce sa zníženej aktivity 5-HT v mozgu sú spojené s impulzívnym správaním, vrátane vonkajšieho a vlastného násilia, samovraždy, začatia požiaru a patologického hráčstva (80-82). Farmakologické poškodenie systémov 5-HT u zvierat vedie k impulzívnej reakcii na učenie súvisiace s odmenami a motiváciu (83). Naopak, pro-serotonergiká znižujú sociálnu agresivitu a impulzivitu u zvierat a ľudí (84, 85). Aj keď mechanizmy týchto nálezov neboli úplne rozpracované, zdá sa, že sú zapojené projekcie 5-HT z jadier stredného mozgu raphae do motivačných obvodov vrátane ventrálnej tegmentálnej oblasti, nucleus accumbens, prefrontálnej kôry, amygdaly a hippocampu (55, 86).
Prefrontálna kortexová funkcia je už dlho spojená s kontrolou impulzov. Už v 1848e je poškodenie ventromediálnej prefrontálnej kôry spôsobené všadeprítomnou motivačnou impulzívnosťou spojenou s afektívnou nestabilitou, zlým rozhodovaním a výkonným plánovaním a ľahostajnosťou k sociálnym narážkam87). Zhoršená kontrola impulzov bola následne hlásená pri mnohých neuropsychiatrických stavoch (napr. Antisociálna porucha osobnosti, afektívne poruchy, schizofrénia, poruchy užívania návykových látok, demencia a traumatické poškodenie mozgu) charakterizované abnormálnymi mierami funkcie prefrontálnej kortexu (26, 30, 88-90).
Abnormality prefrontálneho kortexu sú spojené s vyšším rizikom vzniku porúch užívania návykových látok, ktoré môžu viesť k zmenám v motivačných reakciách na návykové látky. Klinické štúdie demonštrujú spojenie traumatického poranenia mozgu, ktoré často postihuje prefrontálnu kôru, so zvýšenou komorbiditou spôsobenou poruchami užívania návykových látok a naznačujú, že nástup jedného z týchto faktorov sám zvyšuje riziko pre iné (91-93). Funkčné alebo anatomické abnormality prefrontálnej kôry nešpecifickej etiológie sa tiež bežne identifikujú v populáciách s poruchami užívania návykových látok (94-97). V súlade s týmito klinickými pozorovaniami môžu prefrontálne lézie kortexu u potkanov zosilniť zosilňujúcu účinnosť kokaínu počas samoaplikácie (98, 99).
Vyšetrenia kortikostiatálnych interakcií naznačujú mechanizmus dysfunkcie prefrontálnej kortexu, ktorý spôsobuje impulzivitu a zvyšuje riziko porúch spojených s užívaním návykových látok. Excitatívne glutamatergické projekcie z prefrontálnej kôry do jadra accumbens a ventrálnej oblasti tegmentálu ovplyvňujú uvoľňovanie dopamínu, vypaľovanie neurónov a neuroplastické procesy v nucleus accumbens (39, 100, 101). Tieto anatomické a funkčné väzby naznačujú, že prefrontálna kôra je zapojená do reprezentácie, vykonávania a inhibície motivačných pohonov ovplyvňovaním vzorcov vypaľovania nervových súborov v nucleus accumbens. Kompromitácia prefrontálnej kôry alebo jej vstupov do nucleus accumbens by mohla zmeniť 1) zmeniť rôzne reprezentácie možností motivačného pohonu v nucleus accumbens, 2) zmeniť vzorce odozvy naprieč jadrom accumbens neuronálne súbory na „go“ signál poskytovaný dopamínovým prítokom , čo vedie k väčšej pravdepodobnosti uzákonenia konkrétnych motivovaných pohonov a / alebo 3), zhoršuje neuroplastické procesy v nucleus accumbens, ktoré by za normálnych okolností znížili silu motivovaných pohonov považovaných za nevhodné podľa predchádzajúcich skúseností. Zlá funkcia prednej mozgovej kôry bez ohľadu na konkrétnu patológiu by mohla zvýšiť pravdepodobnosť vykonania nevhodných motivovaných jednotiek považovaných za impulzívne. Podobne môže mať prefrontálna kortexová dysfunkcia za následok 1) preferenčnú motivačnú reakciu na priamo kódované odmeny poskytované prodopamínovými účinkami liekov a / alebo 2), nekontrolovanú progresiu neuroadaptívnych účinkov liekov, ktoré sú základom motivačnej senzibilizácie a prechod na nutkavé vyhľadávanie liekov (102, 103). Relatívne poškodenie inhibičných motivačných systémov pri nastavovaní aktivity robustných propagačných motivačných systémov by preto obyčajne zvýšilo impulzivitu a riziko porúch spojených s užívaním návykových látok. Neurozvojové zmeny počas dospievania vedúce k týmto podmienkam by mohli spôsobiť zvýšenú zraniteľnosť závislostí.
Zrenie motivačnej neuroobvody počas dospievania
Počas dospievania dochádza k závažným psychofyziologickým zmenám. Dospievajúci si osvojujú kognitívne a emocionálne štýly podobné dospelých (104, 105) a stávajú sa čoraz viac motivovanými environmentálnymi stimulmi dospelých (106). V detstve motivácia hrať podporuje mimoškolské vzdelávanie o skúsenostiach dospelých, čo je proces, ktorý minimalizuje škodlivé výsledky (43). V dospievaní motivácia hrať postupuje k účasti na nových zážitkoch pre dospelých bez výhod kontextových zážitkových vedomostí, ktoré usmerňujú rozhodovanie (107). Z pohľadu dospelých sa adolescentné správanie založené na novinách môže javiť ako slabé úsudok a impulzívne (34, 35).
Propagačné motivačné substráty
Vývojové zmeny v obvodoch primárnej motivácie počas dospievania môžu podporovať správanie pri hľadaní novosti a zvýšiť motivačné procesy. Neuropsychiatrické poruchy zahŕňajúce centrálnu dopamínovú funkciu sledujú vývojové vzorce konzistentné s touto predstavou. Poruchy tic, liečené blokovaním dopamínovej aktivity, sa vyskytujú najčastejšie v neskorom detstve a na začiatku dospievania a majú tendenciu zmierniť sa v dospelosti (108). Naproti tomu incidencia Parkinsonovej choroby, ktorá má za následok nedostatočnú funkciu dopamínu, sa s pribúdajúcim vekom zvyšuje (57). To, že tieto pozorovania odrážajú všeobecné vývojové témy, je podporené štúdiami na zvieratách, ktoré preukazujú rozdiely v správaní sa u dospievajúcich, ktoré zahŕňajú funkciu dopamínových systémov (109). Peri adolescentné potkany vykazujú zvýšené exploratívne správanie v novom otvorenom poli a viac sa zapájajú do spoločenskej hry ako mladšie a staršie potkany (110). Peri-dospievajúce potkany vykazujú motorickú hyporeaktivitu na prodopaminergné látky a precitlivenosť na dopamínovú blokádu, čo naznačuje, že ich dopamínový systém funguje pred východiskovým stavom bližšie k funkčnému stropu pred farmakologickou výzvou (110). Peri-adolescentné myši vykazujú v porovnaní s dospelými myšami väčšiu prednosť pred základnými líniami ako dospelé myši (111). Po liečbe amfetamínom dospelí vykazujú nárast preferencií novosti a peri-adolescenti vykazujú pokles, namiesto toho uprednostňujú známe prostredie predtým spárované s dodávkou amfetamínu (111). Peri-dospievajúce potkany vykazujú po opakovaných injekciách psychostimulancií väčšiu senzibilizáciu v správaní a uvoľňovanie striatálneho dopamínu ako dospelé potkany (112, 113). Tieto zistenia spolu naznačujú, že experimenty s adolescentnými drogami a ich zraniteľnosť voči návykovým látkam zahŕňajú vývojové rozdiely v aktivite dopamínového systému a senzibilizácii.
Maturačné rozdiely v propagačných dopamínových systémoch a inhibičných systémoch 5-HT môžu prispievať k hľadaniu / impulzívnosti adolescentov. Koncentrácie dopamínu a metabolitov 5-HT v CSF klesajú počas detstva a podľa veku 16 klesajú na úroveň blízku dospelým (114). Pomer kyseliny homovanilovej s dopamínovým metabolitom k metabolitu 5-HT s kyselinou 5-hydroxyindol-octovou sa však zvyšuje, čo naznačuje vyššiu mieru premeny dopamínu na 5-HT (114). U opíc sa hustota presynaptických zakončení s obsahom dopamínu v prefrontálnej kôre zvyšuje z polovice dospelých úrovní vo veku 6 na dospelé úrovne v neskorom dospievaní (2 rokov), keď je hustota dopamínového axonálneho vstupu približne trojnásobná ako z 5-HT (115). Naopak, produkčné miesta 5-HT na prefrontálnych kôrových neurónoch dosahujú úrovne dospelých do druhého týždňa po narodení (115). Tieto zistenia spoločne naznačujú, že dospievanie sa môže vyznačovať väčšou aktivitou v propagačných dopamínových systémoch ako v inhibičných systémoch 5-HT.
Hormonálne zmeny adolescentov ovplyvňujúce obvody sekundárnej motivácie môžu tiež prispieť k propagačnému fungovaniu dopamínových systémov. Receptory sexuálnych steroidov sprostredkujúce hlboké neuroplastické účinky sa vysoko prejavujú v hippocampe a hypotalame (116, 117). Neuroplastická revízia počas puberty môže zmeniť zastúpenie kontextových motivačných stimulov v týchto štruktúrach, zmeniť povahu motivačných pohonov zastúpených v obvodoch primárnej motivácie (118, 119). Napríklad prudký nárast pohlavných hormónov prispieva k väčšej sexuálnej motivácii, citlivosti na nové sexuálne a sociálne podnety, sexuálnej konkurencii a agresii adolescentov (43, 120, 121).
Hippocampálna funkcia môže byť dôležitá pre zmeny súvisiace so správaním sa na sexuálne hormóny. Prostredníctvom širokého prepojenia s kortexom hippocampus porovnáva bezprostredné environmentálne kontexty s minulými spomienkami na zistenie environmentálnej novosti (122). Výsledné informácie môžu byť zakódované v motivačných pohonoch pomocou hipokampálnej regulácie amplitúdy alebo vplyvu dopamínového výboja do nucleus accumbens alebo priamym vplyvom na neuronálnu aktivitu nucleus accumbens (51, 123, 124). Táto predstava je v súlade s anatomickými a fyziologickými údajmi, ktoré ukazujú, že poškodenie hipokampu mení kvantitatívne uvoľňovanie dopamínu do nucleus accumbens a reakcie na správanie v nových prostrediach (69). Tieto údaje spolu naznačujú mechanizmus, pomocou ktorého môžu hormonálne podmienky v špecifických štádiách života (detstvo, dospievanie, dospelosť) ovplyvňovať propagačné dopamínové systémy tak, aby sa správanie prispôsobilo najviac vývojovému štádiu.
Inhibičné motivačné substráty
Zmeny substrátov propagačnej motivácie sa vyskytujú súbežne s vývojovými udalosťami v prefrontálnej kôre. V dospievaní prefrontálna kôra ešte maximalizovala množstvo kognitívnych funkcií, ktoré môžu zahŕňať jej schopnosť inhibovať impulzy. Miera prefrontálnej kortexovej funkcie vrátane pracovnej pamäte, komplexného riešenia problémov, abstraktného myslenia a trvalého logického myslenia sa počas dospievania výrazne zlepšuje (104, 105, 125). Aj keď schopnosť inhibovať psychomotorické reakcie sa zlepšuje v detstve, vrchol však dosahuje neskorá adolescencia (126), priamejšie miery impulzívnosti adolescentov (napr. rozhodovanie) zostávajú do značnej miery nepreskúmané.
Zmeny v anatómii a funkcii mozgu časovo zodpovedajú zmenám v kognitívnej funkcii. Po celú dobu dospievania sa pozorujú zmeny v EEG mierach kortikálnej aktivity a reakciách na senzorické stimuly (104, 127). Od veku 6 do 12 zostáva pomer laterálnej komory k objemu mozgu konštantný; potom sa stabilne zvyšuje od veku 12 do 18 (128). Od veku 4 po 17 dochádza k progresívnemu zvyšovaniu hustoty bielej hmoty v prednej kôre, pravdepodobne v dôsledku zvýšenej myelácie neurónov a priemerov axónov a prispievania k zvýšenej účinnosti šírenia akčného potenciálu (129). Pozorujú sa aj zmeny v metabolizme mozgu, ktoré odrážajú zmenenú neuroplasticitu a spracovanie informácií. Mozog globálne zvyšuje spotrebu energie, vyrovnáva úrovne dospelých podľa veku 2, zvyšuje sa na dvojnásobne vyššiu úroveň ako dospelí podľa veku 9 a na konci dospievania klesá na úrovne dospelých (130, 131). V porovnaní s subkortikálnymi regiónmi kortikálne oblasti podliehajú podobným, ale výraznejším časovým fluktuáciám metabolických rýchlostí a tieto zmeny vykazujú neskôr, pričom frontálne kortikálne oblasti prechádzajú naposledy (131).
Hrubé vývojové zmeny v prefrontálnej kôre sú paralelné s neuroplastickými zmenami, čo dokazujú hustoty dendritických procesov, synapsií a myelinizácií, rýchlosť syntézy neuronálnych membrán a výskyt kognitívnych štýlov dospelých (129, 132-134). Pokles metabolickej aktivity vo frontálnych a iných kortikálnych oblastiach môže odrážať synaptické prerezávanie, čím dochádza k zníženiu energeticky náročných neuronálnych spojení, ktoré účinne neprenášajú informácie týkajúce sa hromadenia skúseností. V ľudskej prefrontálnej kôre sa synaptická hustota v hlavných axonálnych prijímacích zónach zvyšuje na 17 × 108 na mm3 medzi vekami 1 a 5 a klesá na dospelú úroveň 11 × 108 na mm3 do konca dospievania (135). Synaptické prerezávanie u peri adolescentných opíc sa vyskytuje v zložkách kortikálnej mikroarchitektúry, čo naznačuje špecifické účinky na spracovanie informácií (134). Zníženia synapsií prefrontálnej kortexu sú väčšie pre redukcie axónov pochádzajúcich z miestnych kortikálnych regiónov ako zo vzdialených združených kortexov a navrhuje sa, aby odrážali relatívne zvýšenie závislosti miestnych obvodov prefrontálnej kortexu na vysoko spracovaných multimodálnych informáciách (125). Táto vlastnosť môže umožniť spracovanie zhora nadol, pričom väčší, sofistikovanejší repertoár minulých skúseností uložených vo vzdialených štruktúrach má väčší výpočtový vplyv (134). Peri-adolescentné synaptické orezávanie znižuje excitačné aj inhibičné vstupy (136). Tieto vyvážené redukcie môžu zvýšiť stabilitu zápalných kortikálnych neurónov (137) a zvýšiť kapacitu súborov neurónov prefrontálnej mozgovej kôry vystreliť trvalo a koordinovane (134, 138), uľahčenie krátkodobého uchovávania rastúceho množstva informácií. V súlade s touto predstavou zlepšený výkon pracovnej pamäte u opíc dospievajúcich pozitívne korešponduje s percentom prefrontálnych neurónov kôry mozgu, ktoré vykazujú trvalú aktivitu počas obdobia oneskorenia úlohy (139).
Simulácie neurónovej siete naznačujú, že zvýšenie kortikálnej prepojenosti v detskom veku, po ktorom nasledoval pokles na dospelých úrovniach počas dospievania, odráža optimalizáciu vzdelávacieho potenciálu, čo zodpovedá zníženiu miery neuroplastických zmien (125, 140). Tieto procesy určujú kompromis medzi schopnosťou učiť sa nové informácie verzus schopnosť používať a rozpracovať predtým získané informácie (140). Keďže sa akumulujúce informácie ukladajú v spojeních v neurónových sieťach, rýchlosť učenia alebo kapacity neuroplasticity reprezentované počtom synaptických spojení by sa mali znížiť, čo by malo viesť k systému, ktorý funguje tak, aby zabránil strate predtým získaných informácií (140). Synaptické prerezávanie a ďalšie vývojové procesy v prefrontálnej kôre, súbežne s väčšou motivačnou snahou o nové zážitky pre dospelých, môžu spolupracovať pri uľahčovaní získavania čoraz sofistikovanejšieho kognitívneho a vnímavého chápania životného prostredia adolescentmi. Zrenie prefrontálnej kôry je tak uľahčené motivačnými snahami o účasť na nových zážitkoch podobných dospelým, čo nakoniec vedie k motivácii založenej na skúsenostiach, ktorá vedie prijatie „vhodnejších“ rozhodnutí.
Závery
Dospievajúci neurodevelopment zahŕňa zmeny v organizácii a fungovaní mozgu charakterizované relatívne väčším vplyvom substrátov propagačnej motivácie v prostredí nezrelých inhibičných substrátov. Väčšie motivačné snahy o nové skúsenosti spojené s nezrelým inhibičným kontrolným systémom by mohli predisponovať k vykonávaniu impulzívnych akcií a riskantného správania, vrátane experimentovania a zneužívania návykových látok. Podobne psychiatrické choroby, ktoré sú bežne komorbidné s poruchami užívania návykových látok, často zahŕňajú impulzovú discontrolu, ktorá pravdepodobne odráža chronicky deficientné inhibičné a / alebo hyperaktívne propagačné mechanizmy motivačného neurocircuitry. V normálnej adolescencii podstúpi motivačný neurocircuitry prechodnú fázu pripomínajúcu tieto stavy. Počas týchto vývojových epoch môže byť urýchlený priamy farmakologicko-motivačný účinok návykových liekov na dopamínové systémy, čím sa zvyšuje progresia alebo stálosť nervových zmien, ktoré sú základom závislosti.
Hlavným dôsledkom tohto modelu je skutočnosť, že poruchy užívania návykových látok predstavujú poruchy neurologického vývoja. Preto výskum a liečba zameraná na dospievajúcich a mladých dospelých môže byť prínosom pre všetky vekové skupiny s poruchami užívania návykových látok. Ďalšia charakterizácia špecifických zložiek motivačného neurocircuitra podstupujúceho dospievajúce neurodevelopmenty (vrátane subkortikálneho dopamínu a prefrontálnej kôry a ďalších pridružených substrátov) môže odhaliť diskrétne mechanizmy spojené s rozdielmi v zraniteľnosti voči poruchám užívania návykových látok spojených s pohlavím alebo duševnými chorobami. Dosah praktík v detskej a dospievajúcej psychofarmakológii na rozvoj motivačnej neurocircuitry a riziko porúch spojených s užívaním návykových látok je prakticky nepreskúmaný. Existujú obmedzené údaje, pričom väčšina informácií je odvodená zo správ o použití psychostimulantov pri poruche hyperaktivity s deficitom pozornosti. Zistenia naznačujú ochranné účinky proti poruchám užívania návykových látok v konkrétnych diagnostických skupinách alebo podskupinách a pravdepodobne žiadne alebo škodlivé účinky u iných (141-144).
Na testovanie navrhovaných mechanizmov a dôsledkov tohto modelu je potrebné ďalšie preskúmanie. Dôkazy o spojitosti medzi impulzivitou a rizikom porúch spojených s užívaním návykových látok v klinických kontextoch vrátane adolescencie a / alebo psychiatrických porúch sú silné, ale väčšinou korelujúce. Na priame preskúmanie navrhovaných príčinných vzťahov je potrebný koordinovaný výskum s rôznymi prístupmi. Zvieracie modely impulzívnosti a návykového správania pri samopodávaní liekov by sa mali testovať u jedincov s prierezovým aj pozdĺžnym prístupom. Na tieto modely by sa mali použiť genetické, molekulárne, neurochemické a neurofyziologické metódy na identifikáciu bežných a jedinečných aspektov motivačných obvodov, ktoré sú náchylné k impulzivite aj závislosti. Na vyšetrenie javov na úrovni nervových systémov, ktoré sa pri unimodálnych biologických vyšetreniach nedajú ľahko študovať, sa môže vyžadovať neuro-výpočtové simulácie primárnych motivačných obvodov, ktoré zahŕňajú viac riadkov biologických údajov.
Vzhľadom na navrhovanú existenciu mozgových mechanizmov, ktoré bežne vytvárajú impulzivitu a riziko porúch spojených s užívaním návykových látok pri duševných chorobách, ktoré sa často vyskytujú aj v mladom dospelosti, je ešte potrebné určiť, do akej miery odráža náchylnosť adolescentov k poruchám pri užívaní návykových látok 1) včasné prejavy dospelých psychiatrické syndrómy, ktoré predstavujú väčšie riziko porúch spojených s užívaním návykových látok a / alebo 2), predstavujú väčšie riziko vo všetkých dospievajúcich podskupinách. Pravdepodobne nastanú obe možnosti, ktoré spôsobujú väčšiu zraniteľnosť pri poruchách užívania návykových látok u všetkých adolescentov, ale vo väčšej miere u psychiatricky ohrozenej mládeže. Takáto interpretácia by bola v súlade s existenciou individuálne jedinečných genetických a environmentálnych rizík a ochranných faktorov, ktoré by spolu s dočasnými vývojovými zmenami v mozgovej funkcii vytvorili osobitnú úroveň zraniteľnosti závislosti. Pri hodnotení relatívneho prínosu týchto možností bude dôležité modelovať poruchy návykových látok na zvieratách u subjektov počas rôznych vývojových štádií, s alternatívnymi schémami vystavenia peri adolescentných liekov, vrátane použitia zvieracích modelov duševných chorôb a substancií u jedincov. poruchy užívania. Pozdĺžne klinické štúdie, najmä tie, ktoré využívajú objektívne miery impulzívnosti a rozhodovania a využívajú genetické a funkčné neuroimagingové technológie, budú mať významnú hodnotu pri porozumení zraniteľnosti závislostí medzi vekovými skupinami u zdravých a psychiatricky chorých adolescentov (31). Identifikácia adolescentných podskupín so zvýšenou citlivosťou na poruchy užívania návykových látok, rozvoj preventívnych stratégií založených na dôkazoch a zdokonalenie farmakoterapeutických a psychosociálnych liečebných postupov sú dôležitými oblasťami, ktoré treba sledovať, aby sa znížil veľký vplyv porúch užívania návykových látok na spoločnosť.
Poďakovanie
Podporené štipendiom pre štipendium špeciálneho neurovedeckého výskumu a grantmi Národnej aliancie pre výskum schizofrénie a depresie (Cena mladých vyšetrovateľov), Národného inštitútu pre zneužívanie drog (DA-11717, DA-00167), Americkej psychiatrickej asociácie (DA) -00366) a Národné stredisko pre zodpovedné hranie.
Autori ďakujú Georgeovi Heningerovi za pripomienky k rukopisu.