In vivo dôkazy o neurofyziologickom zrelosti ľudského dospievajúceho striatum (2015)

Informácie o autorovi

abstraktné

KĽÚČOVÉ SLOVÁ:

dospievania; rozvoj; Analýza mnohorozmerných vzorov; neurofyziológia; striatum; T2 *

Údaje s vážením T2 * sa zbierali ako súčasť samostatnej štúdie skúmajúcej spracovanie odmien. Stručne povedané, subjekty sa podieľali na odmenu modulovanej antisaccade úlohe, v ktorej boli poučení o tom, aby sa do zrkadlových miest periférne prezentovaných podnetov dostali sakády. Na začiatku každého pokusu boli subjekty prezentované buď s odmenou, stratou alebo neutrálnym tágom, ktorý indikoval možnosť odmeňovania v závislosti od výkonu. Výkon bol hodnotený pomocou sledovania očí a účastníci dostali sluchovú spätnú väzbu pre správne a nesprávne skúšky.

2.3. Dátový súbor pokojového stavu

Sto subjektov sa tiež zúčastnilo na odpočívajúcom stave skenovania. Jedenásť bolo vylúčených kvôli pohybovým artefaktom, a preto boli do tejto analýzy zaradení subjekty 89 (vo veku 10 – 25, M = 16.2, SD = 3.77; 43 mužov). Zhromaždili sme 5minútové (200 zväzkov) skenovanie v pokojovom stave pre každý subjekt pomocou rovnakých parametrov skenovania, ktoré sú uvedené vyššie. Počas skenovania v pokojovom stave boli účastníci požiadaní, aby zavreli oči, relaxovali, ale nezaspali.

2.4. Predspracovanie T2 *-vážených dát

Všetky predspracovanie bolo vykonané pomocou FMRIB Software Library (FSL); Smith a kol., 2004) a softvérový balík analýzy funkčných neurónových obrazov (AFNI) (Cox, 1996). Počiatočné kroky predspracovania sú podobné tým, ktoré sa používajú v konvenčných fMRI. Dáta vážené na T2 * boli pôvodne de-špičaté a čas rezu bol korigovaný tak, aby zohľadňoval postupné získavanie. Na riešenie pohybu sme použili odhady pohybu rotačnej a translačnej hlavy na výpočet pohybových mier odmocniny (RMS) a účastníci s relatívnym RMS vyšším ako prísny prah 0.3 mm pre viac ako 15% objemov v sérii boli vylúčení z ďalších analýza. Pre zostávajúce subjekty sme použili korekciu pohybu zarovnaním každého zväzku v časovej rade s objemom získaným uprostred snímania. Dáta vážené na T2 * každého účastníka boli lineárne zaregistrované do MPRAGE pomocou nástroja FLLT od FSL a potom bol obraz MPRAGE nelineárne zaregistrovaný do priestoru MNI (Montreal Neurological Institute) pomocou nástroja FLIR od FSL. Zreťazenie lineárnej registrácie z EPI do MPRAGE a nelineárnej registrácie z MPRAGE do MNI priestoru sa potom použilo na všetky obrázky EPI pre každého účastníka. Objemy sa filtrovali horným priechodom pri 008 Hz. Dáta neboli vyhladené, aby sa nepoškodili voxelárne vzorce pre následnú analýzu MVPA. Vyrovnanie môže potenciálne skresliť výkon lineárnych podporných vektorových strojov (Misaki a kol., 2013). Údaje o pokojovom stave a úlohách boli spracované oddelene pomocou rovnakých postupov.

2.4.1. Normalizácia a spriemerovanie

T2 *-vážené údaje EPI sa obyčajne analyzujú v čase, pričom sa kvantifikujú malé výkyvy v T2 *-váženom signáli v závislosti na odozve závislej od hladiny kyslíka v krvi (BOLD). Chceme zdôrazniť, že v tejto štúdii sa nezaujímame o tieto malé fluktuácie. Zaujímajú nás skôr vlastnosti signálu váženého T2 *, ktoré sa časom nemenia a odrážajú pretrvávajúce neurofyziologické vlastnosti mozgového tkaniva. Prúd predspracovania sa teda odlišuje od prúdu konvenčnej analýzy BOLD v tomto bode. Postupy na spracovanie našich obrázkov s rozlíšením T2 * boli presne sledované Vo et al. (2011). Každý zväzok sa najskôr normalizoval na svoj vlastný priemer a normalizovaný signál sa potom spriemeroval voxelmi vo všetkých štyroch behoch (1208 zväzkov) získania úlohy. Výsledkom tohto procesu bol jeden normalizovaný obraz vážený T2 * pre každého účastníka. Údaje o pokojovom stave boli analyzované osobitne a boli spriemerované vo všetkých 200 objemoch z 5-minútovej akvizície. Krok normalizácie je nevyhnutný, pretože samotný signál vážený na T2 * je citlivý na potenciálne rozdiely medzi vyšetreniami MRI - či už v rámci jedincov v čase alebo medzi jedincami - ktoré môžu viesť k posunom v intenzite signálu váženým na T2 *. Normalizácia tak umožňuje porovnanie hodnôt T2 * medzi účastníkmi. Aj keď signál T2 * bolo možné vypočítať z jednej hlasitosti, spriemerovali sme sa v priemerných objemoch, aby sme zlepšili pomer signálu k šumu.

2.5. Identifikácia striatálnych regiónov

Anatomicky sme identifikovali putamen, caudate a nucleus accumbens podľa mozgových atlasov zahrnutých v softvérovom balíku AFNI. Masky regiónu boli konzervatívnejšie odstránením akýchkoľvek voxelov, ktoré mohli obsahovať mozgovomiechový mok (CSF). CSF sa parceloval pomocou FSL FAST segmentácie a voxely, ktoré mali priemernú pravdepodobnosť subjektu väčšiu ako 0.15 bytia CSF, sa odstránili z anatomicky definovaných oblastí.

2.6. Univariantná analýza

Na posúdenie priemerných vývojových rozdielov v striatálnom T2 * sme použili tradičnú jednostrannú analýzu. Pre každý subjekt sme vypočítali priestorovú priemernú intenzitu signálu T2 * -vyváženú cez voxely v anatomicky definovanej oblasti a analyzovali sme vzťah medzi priestorovými prostriedkami a chronologickým vekom. Konkrétne sme regresovali vek na priemerných hodnotách T2 * pomocou jednoduchej regresie a vypočítali Pearsonovu koreláciu medzi nastavenými hodnotami veku a skutočným vekom subjektov v rámci každej oblasti záujmu.

2.7. Analýza mnohorozmerných vzorov

Je dobre známe, že striatum a jeho subregióny (caudate, putamen) nie sú priestorovo homológne vo funkcii, konektivite alebo neurobiológii (Cohen a spol., 2009, Martinez a kol., 2003, Middleton a Strick, 2000 a Postuma a Dagher, 2006). Štrukturálny vývoj striata ďalej pokračuje priestorovo nerovnomerne (Raznahan a kol., 2014). Preto je vývoj základnej striatálnej neurofyziológie, vrátane koncentrácie tkaniva a železa, pravdepodobne tiež nerovnomerný. Preto sme predpokladali, že rozdiely v striatálnom T2 *, ktoré súvisia s vekom, by boli lepšie zachytené citlivejším, viacrozmerným prístupom. Na analýzu vzťahu medzi jemnozrnnými vzormi intenzity a veku T2 * sme aplikovali multivariačnú lineárnu podporu vektorového regresie vektorového stroja (SVR) v MATLAB (The MathWorks, Inc., Natick, Massachusetts, USA) pomocou LIBSVM (Chang a Lin, 2011). Regresia vektorov podpory sa stala populárnym nástrojom analýzy v štúdiách neuroimagingu vďaka svojej schopnosti spracovať vysoko-rozmerné súbory údajov a generovať presné predpovede (Misaki a kol., 2010). Viacrozmerný prístup umožňuje posúdenie zmien vo vzorcoch voxel-wise T2 * v striate, ktoré súvisia s vekom. Dôležité je, že táto analýza má výhody oproti bežným priemerným jednoúčelovým analýzam oblasti záujmu v tom, že je citlivá na potenciálnu priestorovú heterogenitu vývojových trajektórií T2 * naprieč striatom, ktoré nie sú zachytené hmotnostným priestorovým priemerom. Pre túto štúdiu bol obzvlášť dôležitý SVR Vo et al. (2011) predvídať úspešnosť učenia z priestorových vzorov striatálneho T2 * a podľa Dosenbach a kol. (2010) predpovedať vek zo vzorov funkčného spojenia pokojového stavu. Podporné vektorové stroje boli podrobne opísané z praktického (Luts a kol., 2010 a Pereira a kol., 2009) a podrobným matematickým \ tBurges Christopher, 1998, Chih-Wei a kol., 2003 a Vapnik, 1999), a bude tu len stručne opísaná.

Vektorová regresia s lineárnou podporou je rozšírením klasifikácie podporných vektorov, ktorá umožňuje asociáciu vzorov znakov s premennou reálnou hodnotou, čím umožňuje reálne predpovede. Vzorky (dátové body) so značkami s reálnymi hodnotami sú reprezentované vo vysokomrozmernom priestore s rozmermi rovnými množstvu znakov sledovanej premennej. SVR definuje regresnú čiaru cez priestor s veľkými rozmermi, ktorý optimálne modeluje funkčný vzťah medzi vlastnosťami premennej, x (napr. voxel-wise T2 * hodnoty v oblasti záujmu), a reálne hodnotené menovky premennej, y (napr. vek subjektu). Vzorky sú penalizované v pomere k ich vzdialenosti od regresnej čiary. Použili sme epsilon necitlivú SVR, ktorá definuje trubicu okolo regresnej čiary so šírkou riadenou parametrom epsilon, v rámci ktorého vzorky nevykazujú žiadne pokuty. Kompromis medzi stupňom, do ktorého sú vzorky, ktoré spadajú mimo epsilon necitlivú trubicu, je penalizovaný a rovnosť regresnej čiary je riadená konštantou, C, Ako hodnota C regresná priamka je menej plochá, čo môže zvýšiť generalizovateľnosť modelu.

Vyškolili sme a overili náš model SVR naprieč subjektmi (jedna sada voxelárnych hodnôt T2 * a jedna veková značka na subjekt) pomocou krížovej validácie leave-one-subject-out (LOSO). LOSO je iteračný proces, pri ktorom sa údaje jedného subjektu používajú na validáciu, zatiaľ čo údaje druhého subjektu n - Na výcvik sa používajú 1 predmety. Predikcia veku sa generuje pre vynechanú vzorku na základe iba voxelných hodnôt T2 * a postup sa opakuje, kým sa na validáciu nepoužije každý subjekt. To vedie k jednej vekovej predikcii pre každý subjekt a výkonnosť modelu SVR sa dá určiť koreláciou medzi skutočným vekom subjektu a vekom predpovedaným modelom. Parameter C bol optimalizovaný pre každý záhyb krížovej validácie LOSO s použitím krížovej validácie vnorených LOSO. Použili sme štandardnú hodnotu epsilon z LIBSVM toolboxu 0.001. SVR analýza sa opakovala pre údaje v pokojovom stave T2 *. všetko pHodnoty boli potvrdené náhodnými permutačnými významovými testami (iterácie 1000). Vybrali sme LOSO namiesto iných metód krížovej validácie, aby sme maximalizovali množstvo tréningových dát použitých v každej iterácii krížovej validácie; aj keď je naša veľkosť vzorky veľká, počet subjektov vo vzorke bol často menší ako počet funkcií zahrnutých v modeli SVR.

2.7.1. Čiastočná korekcia objemu

Aby sme zaistili, že mnohorozmerné predpovede veku neodrážajú iba potenciálne systematické rozdiely v T2 * vyplývajúce z čiastkových objemových efektov, použili sme nástroj FSL FAST na segmentáciu tkanív na vytvorenie pravdepodobnostných masiek bielej a šedej hmoty z obrázkov vážených T1 účastníkov. Potom sme regresovali pravdepodobnosti šedej hmoty z merania T2 * naprieč subjektmi pre každý voxel a opakovali sme SVR analýzu s použitím opravených údajov. Okrem riadenia systematických rozdielov v čiastočnom objeme tento proces ortogonalizoval vekové rozdiely v hodnotách T2 *, pokiaľ ide o potenciálne rozdiely v striatálnom objeme a nelineárnu priestorovú normalizáciu.

2.7.2. Charakterizácia vzorky

Na charakterizovanie priestorových vzorov striatálneho T2 * a ich trajektórie s vekom sme odhadli vývojovú trajektóriu T2 * regresným vekom na T2 * signáli s použitím lineárnych, kvadratických a inverzných regresných modelov pre každý striatálny voxel použitý v SVR analýze. Na kvantifikáciu relatívneho príspevku zložiek (voxelov) priestorových vzorov T2 * sme vypočítali absolútnu hodnotu priemernej hmotnosti prvku pre každý striatálny voxel použitý v SVR analýze vo všetkých záhyboch krížovej validácie LOSO.

2.8. Analýza svetlomety

Aby sme preskúmali vzťah medzi intenzitou T2 * a vekom nad našimi a priori striatálnymi oblasťami, vykonali sme analýzu mozgu v celom mozgu (Kriegeskorte a kol., 2006). Na uskutočnenie analýzy sme definovali sférickú šablónu s priemerom voxelov 5 (celkový počet voxelov 81), centrovali sme templát na každom mozgovom voxeli a vykonali SVR analýzu opísanú vyššie na voxeloch 81 v templáte. Do tejto analýzy boli zahrnuté iba voxely zahrnuté v spojení mozgovej masky. Korelácia medzi skutočným a predpokladaným vekom na každom mieste templátu bola uložená v strednom voxeli. Opakovaním tohto procesu pre každý voxel sme získali celkovú mozgovú masku korelácií. Umiestnenia klastrov voxelu boli stanovené pomocou atlasov zahrnutých v AFNI.

3. výsledok

3.1. Univariantná analýza

Priestorový priemer T2 * vo všetkých voxeloch v striate nebol významne spojený s vekom (r = 0.02), pričom model predstavuje iba 0.0004% odchýlky vo vzorke. Keď sme segmentovali striatum do kaudátu, putamenu a nucleus accumbens a opakovali sme analýzu, zistili sme, že informácie prenášané v strednej hodnote T2 * sú dostatočné na generovanie významných predpovedí veku v kaudáte (r = 0.286, p <0.001) a putamen (r = 0.182, p <0.05) a bol zvlášť prediktívny v prípade nucleus accumbens (r = 0.506, p <10^-9, Obr. 1A, biele stĺpce). Funkčné a neurobiologické delenie striata však existuje v jemnejšej mierke, ako je možné zachytiť analýzou priestorovej priemernej hladiny ( Cohen a spol., 2009, Martinez a kol., 2003 a Postuma a Dagher, 2006). Preto sme predpokladali, že vývojové rozdiely v striatálnom T2 * by boli lepšie zachytené citlivejším, viacrozmerným prístupom.

3.2. Analýza mnohorozmerných vzorov

Multivariačné vzory signálu T2 * viedli vo všetkých striatálnych oblastiach k veľmi významným predpovediam veku (Obr. 1A, čierne pruhy), čo poukazuje na silný vzťah medzi týmto opatrením a vývojom adolescentov. Najväčšia korelácia medzi predpokladaným vekom a skutočným vekom účastníka bola pozorovaná v celom striate (kombinovaný caudate, putamen, a nucleus accumbens), kde vzory T2 * predstavovali 63% odchýlky vo veku účastníkov (r = 0.79, p <10^-30; permutačný test: p <0.001, Obr. 1B).

Objem sivej šedej hmoty sa líši v závislosti od veku v období dospievania (Raznahan a kol., 2014 a Sowell a kol., 1999). Aby sme zabezpečili, že multivariačné vekové predpovede neodrážajú systematické čiastkové rozdiely objemu vyplývajúce zo zmeny striatálneho objemu alebo artefaktov priestorovej normalizácie, zopakovali sme SVR analýzu, ktorá kontroluje rozdiely voxel-wise v objemoch šedej hmoty. Nezistili sme signifikantný rozdiel vo výkonnosti modelu s použitím objemovo riadených dát (doplnkové Obr. 1).

Signál T2 * odráža pretrvávajúce vlastnosti neurofyziologického tkaniva (Vo et al., 2011) a mali by byť necitlivé na účinky úloh alebo kontextu. Napriek tomu sme replikovali analýzu pre subjekty, ktoré sa zúčastnili na štúdii pokojového stavu počas tej istej skenovacej relácie. Nezistili sme žiadny významný rozdiel v našej schopnosti predpovedať vek zo vzorcov T2 * pomocou údajov o stave a stave odpočinku (Obr. 1B, sivé pruhy). Okrem toho sme spočítali voxel-wise koreláciu medzi priestorovými vzormi pokojového stavu a úlohami spojenými s úlohami T2 * v striate pre každého účastníka a pozorovali medián Pearsonovej korelácie 0.97, čo naznačuje, že vzory sú konzistentné medzi úlohou a odpočinkom. Tu teda obmedzujeme naše zameranie na údaje T2 * zozbierané počas úlohy, ktorá je spriemerovaná na viac zväzkov (1208 vs 200) a má väčšiu veľkosť vzorky (142 vs 89).

Ako sme predpovedali, priestorové modely predpovedali vek presnejšie pre takmer každú oblasť záujmu striatalu. Zlepšenie bolo obzvlášť výrazné v celom striate, kde sa množstvo vysvetlenej odchýlky vo veku účastníkov zvýšilo z blízkych 0% pomocou priestorových prostriedkov na 63% pomocou priestorových vzorcov. Tento kontrast silne poukazuje na to, že striatum prechádza komplexným vzorom neurofyziologického vývoja, ktorý sa prejavuje v striatálnych voxeloch počas dospievania. Na lepšie objasnenie povahy tohto vývojového modelu sme charakterizovali vývojové trajektórie T2 * naprieč striatom.

3.3. Charakterizácia vzorky

Kľúčovou výhodou SVR je schopnosť kvantifikovať funkcie, ktoré prispievajú k multivariačnému prediktoru. Na využitie tejto kvantitatívnej informácie sme extrahovali hmotnosti prvkov priradené každému voxelu z analýzy SVR. Hmotnosť prvku môže byť považovaná za index dôležitosti funkcie (voxel) pri vytváraní multivariačnej predikcie veku. Aby sme určili zložky priestorového vzoru striatálnych intenzít T2 *, ktoré mali najväčší relatívny príspevok k multivariačnému prediktoru, kvantifikovali sme absolútne hmotnosti prvkov, aby sme identifikovali striatálne voxely s najväčšou relatívnou váhou. Klaster voxelov vo ventrálnom striate, na križovatke caudate, putamen a nucleus accumbens bol najvplyvnejší, nasledovaný klastrom v dorzálnej kaudáte (Obr. 2A). Ventrálny striatálny klaster mal negatívny lineárny vzťah s vekom (R² = 0.361, p <10^-14; Obr. 2Línia B) a dorzálny kaudátový klaster mal vzrastajúcu inverznú asociáciu s vekom (R² = 0.078, p <0.001; Obr. 2B prerušovaná čiara).

Hoci tieto klastre mali najväčšiu relatívnu váhu, je dôležité mať na pamäti, že veková predpoveď je funkciou multivariačného vzťahu medzi všetkými voxelmi zahrnutými v modeli. Preto sme odhadli vývojovú trajektóriu signálu T2 * pre každý voxel použitý v SVR analýze pomocou jednoduchých lineárnych, kvadratických a inverzných regresných modelov, o ktorých je známe, že charakterizujú vývojovú zmenu počas tohto obdobia (Luna a kol., 2004) s cieľom komplexne zviditeľniť modely dozrievania. Väčšina voxelov bola lineárne príbuzná s vekom, pričom podmnožina sa najlepšie hodí kvadratickým a inverzným vzťahom. Na ilustráciu tejto distribúcie sme kategorizovali voxely založené na najlepšom modeli - pozitívnych a negatívnych lineárnych, kvadratických a inverzných vzťahoch - a prekryli sme ich na štandardnom anatomickom obraze, čím sme vytvorili vývojovú masku T2 * striatum (Obr. 2D).

Popisne, vývojové T2 * trajektórie do značnej miery klesali pozdĺž ventrálneho až dorzálneho gradientu, od vysoko negatívnych vzťahov vo ventrálnych častiach striatum, o ktorých je známe, že majú prevažne limbické kortikálne spojenia s pozitívnymi vzťahmi v dorzálnych častiach, o ktorých je známe, že majú prevažne výkonné a motorické kortikálne spojenia (Alexander et al., 1986 a Cohen a spol., 2009), ktorý bol symetrický naprieč hemisférami (Obr. 2C; zvýšenie koncentrácie železa v tkanivách klesá signál T2 *). Negatívne kvadratické (invertované „U“) a vzrastajúce inverzné vzťahy boli pozorované v dorzálnych častiach putamenu, caudate a nucleus accumbens, s negatívnymi kvadratickými vzťahmi (invertovaný „U“ tvar) klastrovaný viac na pravej hemisfére a zvyšujúci sa inverzný vzťah klastrov viac naľavo. Negatívne kvadratické vzťahy dosiahli priemerné maximá v adolescencii vo veku 18.4 v caudate a 17.4 v putamene. Pozitívne kvadratické (tvar U) a klesajúce inverzné vzťahy boli pozorované bilaterálne vo ventrálnom putamene s klesajúcimi inverznými vzťahmi vyskytujúcimi sa v rostroventrálnom putamene a pozitívnymi kvadratickými vzťahmi vyskytujúcimi sa v kaudoventrálnom putamene dosahujúcom minimá vo veku 20. Pozorovaná heterogenita vo vývojových trajektóriách naprieč striatálnymi voxelmi pravdepodobne vysvetľuje väčší výkon nášho multivariačného modelu nad univariantným modelom pri zachytávaní rozdielov súvisiacich s vekom.

3.4. Analýza celého mozgu

Aby sme preskúmali možné súvislosti medzi priestorovými vzormi T2 * a vývojom v mozgu a potvrdili špecifickosť striatálnych príspevkov, vykonali sme prieskumnú prieskumnú analýzu (Kriegeskorte a kol., 2006). Svetlomet odhalil, že vek bol najvýraznejšie predpovedaný v striate a strednom mozgu, vrátane červeného jadra, substantia nigra a ďalších častí bazálnych ganglií (Obr. 3). Ďalšie regióny, ktoré generovali vysoko významné vekové predpovede, zahŕňajú periférnu prednú cingulárnu kôru, Brodmannovu oblasť 10, stredný pred frontálny kortex, predný predný frontálny gyrus, ostrovček, pre- a post-centrálny gyrus, predný talamus a jadro zubov mozočku. Významné korelácie sa pozorovali aj v štruktúrach corpus callosum a fronto-parietálnych bielych látkach. Mnohé z týchto oblastí (napr. Bazálne gangliá, stredný mozog, jadro zubov, predná biela hmota) patria medzi oblasti železa, ktoré sú bohaté na železo (Connor a Menzies, 1996, Drayer a kol., 1986, Haacke a kol., 2005, Haacke a kol., 2007 a Langkammer a kol., 2010) a časť mezolimbických / mezokortikálnych a nigrostriatálnych dopamínových ciest (napr. stredný mozog, striatum, prefrontálny kortex (Beaulieu a Gainetdinov, 2011, Haber a Knutson, 2010 a Puglisi-Allegra a Ventura, 2012). Najväčšie korelácie boli pozorované na mieste spojenia nucleus accumbens, ventromedial putamen a ventromedial caudate (vrcholový voxel: MNI −8, 5, −11), čo naznačuje, že T2 * má obzvlášť silný vzťah s vývojom adolescentov v tejto časti mozgu, ktorý je silne asociovaný s dopaminergnými cestami odmeňovania a limbickým systémom (Galvan a kol., 2006, Galvan a kol., 2007, McGinty a kol., 2013 a Puglisi-Allegra a Ventura, 2012).

Signál vážený T2 *, najmä keď sa zhromažďuje v rovine ako v EPI, je náchylný na výpadok signálu v dôsledku artefaktov citlivosti v blízkosti bázy mozgu (napr. Orbitofrontálna kôra a inferotemporálna kôra), čím sa zvyšuje možnosť, že rozdiely súvisiace s vekom v T2 * by mohli vzniknúť z artefaktov citlivosti v týchto oblastiach mozgu. Nemalo by to mať veľký účinok, pretože hrubá morfometria mozgu je stanovená mladším vekom ako naša veková skupina (Caviness a kol., 1996). Okrem toho, (1) naše najvýznamnejšie vekové účinky sa vyskytujú v oblastiach mozgu, o ktorých je známe, že majú vysokú koncentráciu železa (napr. Bazálne gangliá a stredný mozog) a sú zasiahnuté z oblastí s výrazným výpadkom signálu a (2), že oblasti mozgu sú najviac náchylné na artefakty citlivosti (napr. oribitofrontálny kortex a inferotemporálny kortex; doplnkové obr. 2A a B) nevykazujú významné vplyvy na vek (doplnkové obr. 2C).

4. diskusia

Predkladaná štúdia použila priestorové vzorce striatálnych úloh súvisiacich s úlohami a pokojového stavu normalizovaného obrazu T2 *, aby sa vytvorili vysoko významné vekové predpovede vo veľkej prierezovej vzorke adolescentov a mladých dospelých, čo poskytuje in vivo dôkazy o neurofyziologickom vývoji človeka. striatum nad dospievaním. Priestorové vzory T2 * boli predpovedajúce adolescentný vek v striate ako celok, ako aj v striatálnych subregiónoch, kaudate, putamen a nucleus accumbens už od piatich minút pokojového stavu fMRI, čo demonštrovalo silnú asociáciu medzi T2 a adolescentný vývoj v celom striate.

4.1. Signál T2 *

Kritické pre úplnú interpretáciu týchto zistení je pochopenie neurofyziologických zložiek, ktoré prispievajú k signálu T2 *. T2 * je najsilnejšie spojený s priečnym (spin-spin) relaxačným časom, magnetickou susceptibilitou tkaniva a homogenitou magnetického poľa. Koncentrácia tkaniva a železa (non-heme) a koncentrácia myelínu sú teda typy tkanív, ktoré najviac prispievajú k signálu T2 * (Aquino et al., 2009, Daugherty a Raz, 2013, Langkammer a kol., 2012 a Schenck, 2003). Tkanivo-železo a myelín majú dlhý čas priečnej relaxácie, čo spôsobuje hypointenzívny signál T2 * (Aoki a kol., 1989, Chavhan a kol., 2009 a On a Yablonskiy, 2009). Myelín je však diamagnetický a tkanivo-železo je paramagnetické, takže tkanivo-železo má väčší príspevok k T2 * (väčšia hypo-intenzita) ako dôsledok jeho magnetickej susceptibility a účinku na nehomogenitu magnetického poľa (Langkammer a kol., 2010 a Schenck, 2003). Preto aj keď tkanivo-železo a myelín prispievajú k T2 *, signál by mal byť najviac silne ovplyvnený koncentráciou tkaniva a železa, najmä v striatume bohatom na železo (Haacke a kol., 2010 a Langkammer a kol., 2010). Tento pojem je podporovaný analýzou vyhľadávania (Obr. 3), ktorá ukazuje najsilnejšie asociácie s T2 * a vekom, ktoré sa vyskytujú v oblastiach mozgu bohatých na železo (bazálne gangliá, stredný mozog) namiesto oblastí s menej tkanivovým železom, napr. kôrou a zadnými časťami bielej hmoty. Zdá sa teda, že vývojové rozdiely v striatálnej neurofyziológii merané pomocou T2 * sú primárne poháňané vývojovými rozdielmi v koncentrácii tkaniva a železa počas dospievania.

Je dôležité poznamenať, že hoci železo je tiež obsiahnuté v hemoglobíne, príspevok heme-železa k T2 * je zanedbateľný v porovnaní s účinkom tkaniva-železa (Langkammer a kol., 2010 a Vymazal a kol., 1996). Príspevok hemoglobínu k magnetickej susceptibilite sa vyskytuje len v deoxy-hemoglobíne a je najväčší pri nízkej saturácii kyslíkom (Pauling, 1977), ale paramagnetizmus tkaniva - železo je mnohonásobne väčší ako úplne deoxygenovaný hemoglobín (Vymazal a kol., 1996). Neočakáva sa, že by tento malý účinok heme-železa prispel k vývojovým účinkom pozorovaným v tejto štúdii, pretože jeho vplyv na signál T2 * by sa nemal v našej vzorke systematicky meniť s vekom. Cievny systém je do značnej miery stabilný počas dospievania, s pokrytím ciev pilií a tvorbou kapilár (Harris a kol., 2011) a celkový objem prietoku cerebrálnej krvi do vnútornej karotickej artérie (primárny prívod krvi do striata) sa stanovil v ranom detstve (Schöning a Hartig, 1996).

4.2. Tkanivo-železo a mozog

Citlivosť T2 * na tkanivo-železo je obzvlášť dôležitá v kontexte vývoja adolescentov. Železo sa transportuje cez hematoencefalickú bariéru cez proteín transferín a uchováva sa v bunkách tela ako feritín (Aquino et al., 2009 a Daugherty a Raz, 2013, Drayer a kol., 1986). Bazálne ganglie a stredný mozog sú oblasti mozgu s najväčšou koncentráciou feritínu (Haacke a kol., 2005 a Schenck, 2003). Bunky s najväčšou koncentráciou feritínu sú oligodendrocyty nachádzajúce sa v bielej aj šedej hmote (Haacke a kol., 2005). Feritín možno nájsť aj v neurónoch, najmä v bazálnych gangliách (Drayer a kol., 1986 a Moos, 2002). V týchto bunkách železo prispieva k množstvu kritických neurofyziologických procesov. V oligodendrocytoch je železo nevyhnutné na syntézu myelínu a je potrebné na produkciu ATP potrebnú na udržanie vysokého oxidačného metabolizmu týchto buniek (Connor a Menzies, 1996, Moos, 2002 a Todorich a kol., 2009). V bazálnych gangliách, živočíšne modely nedostatku železa (Erikson a kol., 2000) a modely chorôb syndrómu nepokojných nôh (\ tConnor a kol., 2009) a ADHD (Adisetiyo et al., 2014) naznačujú, že tkanivo-železo je vysoko spojené s dopamínovým systémom (\ tBeard a Connor, 2003). Najmä striatálne tkanivo - železo podporuje expresiu D2 receptora (Beard, 2003 a Jellen a kol., 2013), funkcia dopamínového vysielača (Adisetiyo et al., 2014, Erikson a kol., 2000 a Wiesinger a kol., 2007a excitabilita dopamínových neurónov (Jellen a kol., 2013). Keďže sa ukázalo, že striatálny dopamínový systém sa vyvíja počas dospievania na zvieracích modeloch (Kalsbeek a kol., 1988, Rosenberg a Lewis, 1995 a Teicher a kol., 1995) a predpokladá sa, že je základom charakteristického správania a funkcie mozgu u adolescentných ľudí (Casey a kol., 2008, Padmanabhan a Luna, 2014 a Spear, 2000), signál T2 * má jedinečný význam pre štúdium vývoja dospievajúceho striatalu. Okrem toho, postmortem (Hallgren a Sourander, 1958) a MRI (Aquino et al., 2009 a Wang a kol., 2012) štúdie skúmajúce rozdiely v dĺžke života v tkanive a železe ukázali všeobecné zvýšenie koncentrácie železa v striate cez stredný vek a naznačujú, že miera akumulácie železa je najvyššia v prvých dvoch desaťročiach života, čo poukazuje na zníženú rýchlosť zmeny akumulácie po dospievaní.

4.3. T2 * a dospievajúci mozog

Vývojová trajektória signálu T2 * sa systematicky menila na dorzálnych a ventrálnych aspektoch striata. Ventrálne časti striata, ktoré majú prevažne limbické kortikálne spojenia (Cohen a spol., 2009), vykazovali silné negatívne vzťahy s vekom, zatiaľ čo dorzálne časti, ktoré majú prevažne výkonné a motorické kortikálne spojenia, vykazovali slabšie pozitívne vzťahy s vekom, čo naznačuje, že prostredníctvom adolescencie a mladých dospelých dospelosti môžu mať limbické a výkonné striatálne systémy odlišné relatívne neurofyziologické prínosy k správaniu. Výsledky sú v súlade s nálezmi, ktoré naznačujú, že striatum má priestorovo heterogénny model vývoja, tj striatálne jadrá sa nevyvíjajú globálne jednotným spôsobom (Raznahan a kol., 2014). Silné negatívne vzťahy vo ventrálnom striate naznačujú konzistentné zvýšenie koncentrácie tkaniva a železa s inverznými záchvatmi, čo naznačuje, že rýchlosť nárastu je najvyššia v období dospievania. Vzhľadom na súvislosť tkaniva-železa s funkciou dopamínu a myelinizáciou môžu tieto zvýšenia podporiť zrenie a proliferáciu dopamínového systému a myelinizáciu kortiko-striatálnych spojení pozorovaných na zvieracích modeloch adolescentného vývoja (napr. Zvýšenie dopamínových projekcií na primátový prefrontálny kortex). ; Rosenberg a Lewis, 1995), podporujúce dozrievanie motivačných obvodov.

Vývojová trajektória striatalu T2 * je jedinečná v období adolescencie v častiach kaudátu a putamenu. V týchto oblastiach sa hodnoty voxelu T2 * nelineárne líšili s vekom, v niektorých prípadoch vrcholili v období dospievania vo veku 17 a 18. Mimoriadne zaujímavé sú pozitívne kvadratické vzťahy (tvar písmena „U“) vo ventrálnom putamene, ktoré poukazujú na maximálnu koncentráciu tkaniva a železa v tejto oblasti v období dospievania, čo pravdepodobne súvisí so špičkami expresie dopamínového receptora D2 pozorovaného u hlodavcov (Teicher a kol., 1995a predpokladá sa, že sa vyskytujú u človeka (Casey a kol., 2008). Celkovo tieto nelineárne vývojové trajektórie naznačujú obdobie striatálneho neurofyziologického dozrievania, ktoré môže prispievať k pozorovaným vrcholom pri hľadaní a vnímaní rizika a citlivosti striatálnej odmeny v tomto štádiu vývoja (Padmanabhan a kol., 2011 a Spear, 2000), zatiaľ čo lineárne vzťahy môžu odrážať pokračujúci rozvoj motivačného systému cez mladú dospelosť (Arnett, 1999 a Hoogendam a kol., 2013). Vzhľadom na zistenia na zvieracích modeloch, ktoré ukazujú adolescentné vrcholy v expresii dopamínových receptorov a v štúdiách ľudského fMRI, ktoré naznačujú maximálnu reaktivitu ventrálnej striatálnej fázy v určitých stimulačných kontextoch, sme boli prekvapení pozorovaním lineárnych alebo inverzných asociácií T2 * s vekom v striatume. Je možné, že zvýšenie adolescentnej BOLD odozvy na odmenu môže byť citlivé na ďalšie aspekty funkcie DA, ku ktorej tkanivo-železo priamo nesúvisí, ako je napríklad množstvo uvoľňovania DA alebo pravdepodobnosť, ktorá môže mať rôzne vývojové trajektórie. Pozorovaný vzorec účinkov pravdepodobne tiež odráža nepriamu povahu vzťahu medzi hustotou tkaniva-železa a dopamínu a funkciou DAT, ako aj jeho úlohu v mnohých iných neurofyziologických procesoch (napr. Myelinizácia a produkcia ATP), ktoré sa v dospelosti neznižujú. Špekulatívne sa môže stať, že individuálne rozdiely v koncentrácii T2 * a bazálneho ganglia v tkanive a železe sa týkajú individuálnych rozdielov v indexoch štruktúry a funkcie dopamínového systému. Je zrejmé, že je potrebný ďalší výskum, ktorý by priamo charakterizoval tento vzťah, najmä v normatívnych populáciách.

Kvantitatívne, distribúcia charakteristických váh voxel-wise z regresie multivariačného podporného vektora ukazuje, že neurofyziologické dozrievanie striata je najsilnejšie ovplyvnené pokračujúcim zrením ventrálneho striata, vrátane nucleus accumbens a ventromediálnych častí caudate a putamen, do dospelosť. Počas dospievania vykazuje ventrálna striatum maximálnu funkčnú reaktivitu na odmeňovanie stimulov v určitých stimulačných kontextoch a je spojená s rizikovým správaním počas tohto obdobia (Ernst a spol., 2005, Galvan a kol., 2006, Galvan a kol., 2007, Geier a kol., 2010 a Padmanabhan a kol., 2011). Okrem toho je táto oblasť vysoko dopamínová inervovaná a je centrálnou zložkou frontostriatálnych dráh dopamínovej odmeny (Knutson a Cooper, 2005, McGinty a kol., 2013, Puglisi-Allegra a Ventura, 2012) predpokladali, že budú základom pre hľadanie a vnímanie rizika (Blum a spol., 2000, Spear, 2000). Špekulatívne môže teda zvýšenie koncentrácie tkaniva a železa v tejto oblasti mechanicky súvisieť s adolescentným správaním a reaktivitou striatálnej odmeny prostredníctvom jej spojenia s expresiou dopamínového receptora, transportérovou funkciou a excitabilitou (Erikson a kol., 2000, Jellen a kol., 2013 a Wiesinger a kol., 2007a myelinizácia (Connor a Menzies, 1996, Moos, 2002 a Todorich a kol., 2009) v kortiko-ventrálnych striatálnych dráhach.

Z prieskumnej analýzy celého mozgu vyplynulo, že najsilnejšie asociácie medzi T2 * a vekom sa vyskytujú vo ventromediálnych subkortikálnych a stredných mozgových oblastiach, o ktorých je známe, že sú najviac dopamínovými a železom bohatými oblasťami mozgu (Drayer a kol., 1986, Haacke a kol., 2005 a Langkammer a kol., 2010), pričom miera akumulácie železa kolíše počas celej životnosti (\ tAquino et al., 2009, Haacke a kol., 2010 a Hallgren a Sourander, 1958). V kortexe boli pozorované významné asociácie v čelných limbických oblastiach, ktoré spadajú pozdĺž mezolimbických a mezokortikálnych dopamínových dráh, ako aj frontálnych výkonných a motorických oblastí. Treba poznamenať, že interpretácia presných neurofyziologických vlastností, ktoré sú základom signálu T2 * mimo striatum bohatého na železo, je o niečo menej priamočiara. Napríklad miera, do akej kortikálna T2 * odráža koncentráciu tkaniva a železa per se je menej jasná, pretože myelinácia by mala mať väčší relatívny príspevok k signálu v oblastiach, ktoré obsahujú nižšie hladiny tkaniva-železa (napr. Kôra, biela hmota). Z tohto dôvodu môže byť vhodné, aby budúci výskumníci zamerali analýzy T2 * na oblasti mozgu, o ktorých je známe, že majú vysoké koncentrácie tkaniva-železa (napr. Bazálne ganglie a stredný mozog). Avšak táto kolekcia kortikálnych a subkortikálnych oblastí mozgu je v súlade s našimi striatálnymi nálezmi v tom, že sú štrukturálne a funkčne spojené v rámci dopamínového systému a ukázali sa ako citlivé na vývoj adolescentov (Casey a kol., 2008, Cohen a spol., 2009, Galvan a kol., 2006, Geier a kol., 2010, Giedd a kol., 1999, Hwang a kol., 2010, Lehéricy a kol., 2004, Martino a kol., 2008 a Sowell a kol., 1999). Tieto výsledky ako také poskytujú dôkaz na podporu hypotézy, že neurofyziologický vývoj frontostriatálneho dopamínového okruhu u ľudí sa vyskytuje v období adolescencie (Casey a kol., 2008 a Spear, 2000).

4.4. Obmedzenia a budúce smery

Naše zistenia, spolu s tými Vo et al. (2011), naznačujú, že údaje EPI s vážením T2 * môžu byť užitočným nástrojom na vyšetrenie striatálnej neurofyziológie. Výhodou tejto metódy je, že toto opatrenie môže byť odvodené z existujúcich množín údajov fMRI, či už ide o stav pokoja alebo úlohy. Ako je uvedené vyššie, odporúčame zamerať budúce analýzy na bazálne gangliá a iné oblasti mozgu, o ktorých je známe, že majú relatívne vysoké koncentrácie tkaniva - železa, pretože interpretácia neurofyziologických mechanizmov prispievajúcich k T2 * je v týchto oblastiach najväčšia. Okrem toho odporúčame mozgové oblasti, ako je ventrálna orbitofrontálna kôra a časti inferotemporálnej kôry, ktoré sú náchylné na artefakty citlivosti, aby sa zabránilo analýzam EPN, ktoré sú vážené na T2 *. Chceme poznamenať, že výskumníci, ktorí sa zaujímajú o špecifickú kvantifikáciu koncentrácií tkaniva a železa, môžu tiež aplikovať kvantitatívne MR sekvencie, ako napríklad R2 ′ alebo R2 *, o ktorých sa ukázalo, že sú lineárne závislé od obsahu tkaniva a železa (Sedlacik a kol., 2014 a Yao a kol., 2009), aby sa presnejšie vyhodnotili tieto vlastnosti tkaniva. Dôležitým smerom pre budúcu prácu je priamo charakterizovať súvislosť medzi koncentráciou tkaniva a železa v bazálnych gangliách a ukazovateľmi funkcie dopamínového systému v normatívnych populáciách, rozširovaním práce vykonanej v RLS, ADHD a populáciách s nedostatkom železa a vedúcich k väčšej funkčnosti interpretovateľnosť a význam T2 * a súvisiacich opatrení. Samozrejme, že lepšie pochopenie tohto vzťahu má silný vplyv na ľudské vývojové štúdie, v ktorých nie sú dostupné invazívnejšie zobrazovacie techniky schopné vyhodnotiť neurobiológiu dopamínového systému. Nakoniec, hoci táto štúdia bola vykonaná s použitím rozsiahleho súboru prierezových údajov, ktorý sa vzťahoval na široký vekový rozsah, budúca práca by mala využívať dlhodobý návrh s cieľom lepšie posúdiť vekovo závislý zmeny v T2 *, per se.

5. Záver

Naše výsledky poskytujú in vivo dôkazy o pokračujúcej neurofyziologickej maturácii striatálnych oblastí počas adolescencie človeka. Naše zistenia a charakter signálu T2 * naznačujú, že rozdiely v striatálnej neurofyziológii súvisiacej s vekom sú najviac ovplyvnené rozdielmi v koncentrácii tkaniva a železa (Aoki a kol., 1989, Chavhan a kol., 2009, On a Yablonskiy, 2009, Langkammer a kol., 2010 a Schenck, 2003). Vzhľadom na príspevok tejto vlastnosti tkaniva k funkciám mozgu, vrátane funkcie dopamínu a úlohy striata pri učení, motivácii a spracovaní odmien, môže dlhotrvajúce zrenie striatum indexované pomocou T2 * výrazne prispieť k známym vývojovým zmenám v správaní a funkcie mozgu prostredníctvom dospievania.

Príspevky autorov

B. Larsen a B. Luna spolupracovali pri koncipovaní a navrhovaní experimentu. B. Larsen analyzoval údaje a napísal pôvodný návrh príspevku. B. Luna poskytla úpravy pôvodného rukopisu.

Konflikt záujmov

Žiadne na nahlásenie.

Nasledovné sú doplnkové údaje k tomuto článku.

Referencie