Neurálne spracovanie odmeny u dospievajúcich hlodavcov (2014)

Predpokladá sa, že nezrelosť pri spracovaní odmien mladistvých prispievajú k zlému rozhodovaniu a zvýšenej citlivosti na rozvoj návykových a psychiatrických porúch. Veľmi málo je známe; však o tom, ako dospievajúci mozog spracováva odmenu. Súčasné teórie mechanizmu spracovania odmeny sú odvodené z modelov pre dospelých. Tu uvádzame najnovší výskum zameraný na pochopenie toho, ako adolescentný mozog reaguje na odmeny a udalosti spojené s odmenou. Kritickým aspektom tejto práce je, že rozdiely súvisiace s vekom sú evidentné pri neuronálnom spracovaní udalostí súvisiacich s odmenou naprieč viacerými oblasťami mozgu, aj keď dospievajúce potkany vykazujú podobné správanie ako dospelí. Patria k nim rozdiely v spracovaní odmien medzi dospievajúcimi a dospelými potkanmi v orbitofrontálnom kortexe a dorzálnom striate. Prekvapujúco sa pozorujú minimálne rozdiely súvisiace s vekom vo ventrálnom striate, ktoré bolo stredobodom vývojových štúdií. Pokračujeme v diskusii o dôsledkoch týchto rozdielov na behaviorálne vlastnosti postihnuté v období adolescencie, ako je impulzivita, riskovanie a flexibilita správania. Táto práca naznačuje, že neurónová aktivita vyvolaná odmenou sa líši v závislosti od veku a že regióny, ako napríklad chrbtové striatum, ktoré nie sú tradične spojené s afektívnym spracovaním u dospelých, môžu byť rozhodujúce pre spracovanie odmien a psychiatrickú zraniteľnosť u adolescentov.

prednosti

• Dospievajúci mozog spracúva odmeny inak ako u dospelých.

• Tieto rozdiely sa vyskytujú aj vtedy, keď je správanie medzi vekovými skupinami podobné.

• DS bol miestom významných vývojových rozdielov v odmeňovaní.

• Prekvapivo, rozdiely neboli tak výrazné vo VS

• Tieto rozdiely môžu mať vplyv na psychiatrickú zraniteľnosť adolescentov.

2.1. Prefrontálny kortex

Prefrontálny kortex (PFC) prechádza v priebehu dospievania podstatným vývojom a tento vývoj sa podieľa na tendenciách adolescentného správania, najmä schopnosti regulovať a inhibovať motivované správanie (Brenhouse a kol., 2010, Geier a kol., 2010, Sturman a Moghaddam, 2011a a Ernst, 2014). PFC je rozdelený do viacerých funkčne odlišných subregiónov s rôznymi dôsledkami pre adolescentné správanie a zraniteľnosť. Orbitofrontálna kôra (OFC) je laterálna prefrontálna kortikálna oblasť, ktorá dostáva vstup zo zmyslových oblastí a je značne spojená s limbickými oblasťami (Cena, 2007 a Rolls a Grabenhorst, 2008). V súlade s tým je OFC ideálny pre integráciu fyzických aspektov odmeňovania a averzívnych výsledkov s emocionálnymi informáciami a potom využiť tieto afektívne informácie na usmernenie správania. Neuronálna aktivita v OFC bola spojená so znázornením odmeňovania výsledkov (van Duuren a kol., 2007, Balleine a kol., 2011 a Schoenbaum a spol., 2011), a je zapojený do viacerých aspektov impulzívneho správania (Berlin a kol., 2004, Winstanley a kol., 2010 a Zeeb a kol., 2010), ktorá je zvýšená u ľudí a potkanov počas dospievania (Green et al., 1994, Adriani a Laviola, 2003, Burton a Fletcher, 2012, Doremus-Fitzwater a kol., 2012 a Mitchell a Potenza, 2014). Pretože sa ukázalo, že OFC (spolu s inými prefrontálnymi regiónmi) je v ľudských adolescentoch nedostatočne rozvinutá (Sowell a kol., 1999 a Galvan a kol., 2006), OFC je logickým cieľom pre sondovanie vekovo závislých rozdielov v spracovaní odmien.

Jednotková extracelulárna nahrávka sa použila na meranie aktivity vyvolanej aktivity v jednotlivých neurónoch. U dospelých sa počas získavania odmien znížila aktivita neurónov v populácii OFC (Obr. 1B). Naproti tomu adolescentná aktivita populácie OFC bola zvýšená počas vyhľadávania (Sturman a Moghaddam, 2011b). Tento výrazný rozdiel v aktivite nastal napriek podobnej základnej frekvencii streľby medzi skupinami a porovnateľnej inhibícii neurónov počas fázy výkonu inštrumentálneho pôsobenia, ktoré viedlo k odmeňovaniu. Tieto údaje naznačujú, že spracovanie odmeny v OFC môže byť účinným biomarkerom rozdielov súvisiacich s vekom, aj keď sú východiskové neurónové aktivity a správanie rovnocenné medzi skupinami.

Hoci východisková rýchlosť streľby bola podobná medzi vekovými skupinami, alternatívna analýza vzorov streľby odhalila ďalšie rozdiely. Dospievajúci OFC preukázal zvýšenú variabilitu v porovnaní s dospelými pri frekvencii prepaľovania v niekoľkých štúdiách, ako sa hodnotilo faktorom fano, ktorý poskytuje meradlo normalizovanej variability a možno ho vypočítať pomocou ross-trial variácie v priemernom skúšaní (Churchland a kol., 2010). Táto variabilita môže byť indikátorom neefektívneho neurálneho kódovania udalostí súvisiacich s odmenou, pretože variabilita hrotov podkopáva efektívnu medziregionálnu komunikáciu prostredníctvom kohézie spike-field (Fries, 2005 a Churchland a kol., 2010). Dôležité je, že toto zistenie naznačuje, že na zistenie funkčných rozdielov v nervovom spracovaní medzi vekovými skupinami a možno medzi zdravými kontrolami a chorými alebo rizikovými pacientmi môžu byť potrebné opatrenia nad rámec jednoduchej rýchlosti paľby.

OFC hrá modulačnú úlohu v impulzívnej voľbe, definovanej ako preferencia pre okamžité odmeny / uspokojenie (Winstanley, 2007). Dospievajúci ľudia a potkany uprednostňujú okamžité uspokojenie v porovnaní s dospelými ľuďmi a potkanmi, čo sa podieľa na zneužívaní adolescentných drog a maladaptívnom správaní (Adriani a Laviola, 2003, Doremus-Fitzwater a kol., 2012, Mitchell a Potenza, 2014 a Stanis a Andersen, 2014). Impulzívne rozhodovanie je spojené s viacerými psychiatrickými poruchami (Bechara a kol., 2001, Ahn a kol., 2011 a Nolan a kol., 2011) a je prediktorom zneužívania drog a dôsledkom dlhodobého vystavenia drogám zneužívania (Simon a kol., 2007, Perry a kol., 2008, Anker a kol., 2009, de Wit, 2009 a Mendez a kol., 2010). Preto sa môže vyvinúť podmienka, že jednotlivci s psychiatrickými zraniteľnosťami zahŕňajúcimi aberantnú impulzívnu reguláciu budú s veľkou pravdepodobnosťou zneužívať drogy, čo potom exacerbuje charakteristickú impulzívnosť (Garavan a Stout, 2005 a Setlow a kol., 2009). Naše údaje naznačujú, že vekové rozdiely v impulzivite môžu byť čiastočne spôsobené rozdielmi v spracovaní neurónov v OFC, pretože OFC kóduje informácie o oneskoreniach spojených s odmenou (Roesch a Olson, 2005 a Roesch a kol., 2006). Vysoko variabilné neurálne spracovanie počas výkonu úlohy (hodnotené fano faktorom) a hyperaktívna odozva vyvolaná odozvou pozorovaná u dospievajúcich OFC môže preto súvisieť s nestabilnými reprezentáciami udalostí súvisiacich s odmenou. Naše pozorovanie môže súvisieť aj so suboptimálnou schopnosťou preklenúť dlhé oneskorenia medzi činnosťami a výsledkami, čo je funkcia spojená s OFC neurónmi (Roesch a kol., 2006). To by zase uľahčilo trvalú voľbu okamžitého uspokojenia.

Rozdiely súvisiace s vekom sú pozorované aj v infralimbických a prelimbických oblastiach mediálneho PFC, ktoré sa podieľajú na plánovaní správania a spätnej väzbe, pozornosti a inhibícii odpovede (Goldman-Rakic, 1995, Fuster, 2001, Killcross a Coutureau, 2003, Magno a kol., 2006, Peters et al., 2008, Burgos-Robles a kol., 2013 a Pezze a kol., 2014). Zatiaľ čo neurónová aktivita ešte nebola zaznamenaná v týchto oblastiach pri správaní sa adolescentných zvierat, vývojové koreláty spracovania odmien boli odhalené kvantifikáciou okamžitých skorých génov. Po samopodaní heroínu u adolescentov došlo v porovnaní s dospelými k zmiernenému nárastu neurónov pozitívnych na Fos v prelimbických a infralimbických kortikoch, čo svedčí o zníženej aktivácii adolescentnej mediálnej PFC pri hľadaní drogovej odmeny (Doherty a kol., 2013). Hlásenia o aktivite vyvolanej nikotínom sú protichodné, čo dokazuje zvýšený nárast Arc alebo podobné zmeny cfos u adolescentov v porovnaní s mediánom PFC u dospelých (Leslie a kol., 2004 a Schochet a kol., 2005). Nakoniec expozícia kokaínu spôsobila zvýšenie expresie c-fos u dospievajúcich PFC (Cao a kol., 2007). Zatiaľ čo tieto štúdie poskytujú užitočné údaje, priame merania nervového spracovania liečiv a prirodzených odmien v dospievajúcich mediálnych PFC prinesú časovo špecifické informácie o funkcii PFC u dospievajúcich.

Expresia dopamínového receptora v špičkách prelimbického kortexu počas dospievania (Andersen a kol., 2000). Najmä dopamínové receptory D1 sú spojené s adolescentným motivovaným správaním. Dospievajúce potkany vykazujú v porovnaní s dospelými potkanmi zvýšenú citlivosť na podnety súvisiace s drogami (Leslie a kol., 2004, Brenhouse a Andersen, 2008, Brenhouse a kol., 2008 a Kota a kol., 2011); blokujúce receptory D1 v adolescentnej prelimbickej kôre znižuje citlivosť na tieto podnety (Brenhouse a kol., 2008). Okrem toho nadmerná expresia receptorov D1 v dospelých prelimbických kortexoch rekapitulovala tendencie správania adolescentov, vrátane impulzivity a zvýšenej citlivosti na podnety súvisiace s drogami (Sonntag a kol., 2014). Manipulácia s receptorom D1 tiež moduluje behaviorálnu citlivosť na amfetamín vo vyššej miere u dospievajúcich ako dospelých (Mathews a McCormick, 2012).

2.2. striatum

Neurálny vývoj počas dospievania prebieha v striate (Sowell a kol., 1999, Ernst a spol., 2006, Casey a kol., 2008, Geier a kol., 2010 a Somerville a kol., 2011). Striatum sa zaoberá učením, odmeňovaním a pohybom a je silne zapojený do psychiatrických porúch vrátane schizofrénie a závislosti (Kalivas a Volkow, 2005, Everitt a spol., 2008 a Horga a Abi-Dargham, 2014). Ventrálne aj dorzálne striatum dostávajú husté dopaminergné projekcie zo stredného mozgu a prenos dopamínu sa opakovane líši medzi dospelosťou a dospievaním (Adriani a Laviola, 2004, Volz a kol., 2009 a McCutcheon a kol., 2012). Hoci existuje množstvo údajov zo zvieracích modelov opisujúcich neuroanatomické a farmakologické rozdiely v striate medzi dospievajúcimi a dospelými hlodavcami (Andersen a kol., 1997, Bolanos a kol., 1998 a Tarazi a kol., 1998), existuje podstatne menej údajov popisujúcich rozdiely v nervovej aktivite súvisiace s vekom. Väčšina štúdií neurálneho zobrazovania vykonaných u ľudských adolescentných jedincov sa zamerala na ventrálne striatum (VS), najmä nukleus accumbens (NAc), ktorý sa podieľa na motivácii, učení a spracovaní cue (Robbins a Everitt, 1996, Kelley, 2004, Ernst a spol., 2006, Galvan a kol., 2006, Geier a kol., 2010 a Hart a kol., 2014). Avšak dorzálne striatum (DS), ktoré sa podieľa na učení, výbere akcie a tvorbe návykov (Packard a White, 1990, Balleine a kol., 2007 a Kimchi a kol., 2009), bola do značnej miery prehliadaná ako miesto vývojových rozdielov. Na kvantifikáciu a porovnanie nervových korelácií spracovania odmien v oboch striatálnych oblastiach, naše laboratórium zaznamenalo jednobunkovú extracelulárnu aktivitu v oboch DS a NAc dospelých a dospievajúcich potkanov počas cieleného správania.

Prekvapivo, aktivita vyvolaná u NAc sa významne nelíšila medzi dospelými a dospievajúcimi potkanmi (Sturman a Moghaddam, 2012). V DS však boli pozorované výrazné rozdiely súvisiace s vekom. Dospievajúci neuróny boli aktivovaní tesne pred akciou, pri ktorej sa odmeňovali dospelí, zatiaľ čo dospelí neuróny neodpovedali až do ukončenia akcie (Obr. 1B). Dospievajúci neuróny v DS boli aktivovaní pred získaním odmeny, zatiaľ čo dospelí neuróny boli inhibovaní odmenou (Obr. 1B). To ukázalo, že dospievajúci mozog regrutuje obvody DS ako skôr, tak vo väčšej miere ako dospelí počas získavania odmeny.

Kým dospievajúci DS neuróny sú hypercitliví na odmeny, uvoľňovanie dopamínu vyvolané amfetamínom je v tejto oblasti oslabené v porovnaní s dospelými. Nižšie hladiny dopamínu vyvolaného amfetamínom v DS, ale opäť nie NAc adolescentných potkanov v porovnaní s dospelými (Matthews a kol., 2013). Zaujímavé je, že opačný účinok bol pozorovaný u dopaminergných liekov, ktoré pôsobia ako inhibítory vychytávania, ako je kokaín a metylfenidát, ktoré spôsobujú zvýšený eflux dopamínu u adolescentov v porovnaní s dospelými DS (Walker a Kuhn, 2008 a Walker a kol., 2010). Tak ako v prípade amfetamínu, aj tento vplyv na kokaín súvisiaci s vekom bol výraznejší v DS ako NAc (Frantz a kol., 2007 a Walker a Kuhn, 2008). Tento rozdiel medzi uvoľňovaním dopamínu DS môže byť funkciou základnej dostupnosti dopamínu, pretože znížená dostupnosť dopamínu v projekciách dopamínových neurónov by pravdepodobne ovplyvnila lieky, ktoré uľahčujú uvoľňovanie dopamínu (ako je amfetamín) vo väčšej miere ako lieky, ktoré udržiavajú dopamín v synapse (napr. ako kokaín). V súlade s tým sa tyrozínhydroxyláza, enzým, ktorý sa zúčastňuje syntézy dopamínu, znížila u dospievajúcich DS, ale nie NAc (Matthews a kol., 2013). Toto zníženie neurotransmisie evokovaného dopamínu naznačuje, že dopamínové projekcie do DS, ktoré vznikajú z substantia nigra pars compacta (Ungerstedt, 1971 a Lynd-Balta a Haber, 1994), môže byť počas dospievania hypoaktívny. Dopamín má inhibičný vplyv na stredne ostré neuróny v striate (Kreitzer a Malenka, 2008). Hypoaktívna dopamínová neurotransmisia v adolescencii DS môže preto prispieť k našej pozorovanej zvýšenej aktivite vyvolanej odmenou v neurónoch DS. Budúce štúdie zaznamenávajúce dopamínové projekcie do adolescentného DS budú priamo riešiť tento mechanizmus.

Oblasť striatum tradične spojená s priradením hodnoty a motivácie k podnetom a odmenám je VS (Robbins a Everitt, 1996, Kelley, 2004, Cooper a Knutson, 2008 a Flagel a kol., 2011). Mnohé teórie adolescentnej choroby a behaviorálnej zraniteľnosti závisia od aberantného motivovaného správania súvisiaceho s odmenou a odozvy na mozgové obvody súvisiace s odmenou (Bjork a kol., 2004, Galvan a kol., 2006, Geier a kol., 2010 a Van Leijenhorst a kol., 2010). Predchádzajúce údaje na druhej strane naznačujú, že rozdiely v odmeňovaní súvisiace s vekom môžu byť v DS ešte väčšie (Sturman a Moghaddam, 2012 a Matthews a kol., 2013). Aj keď tieto nevylučujú úlohu rozvoja VS v adolescentnom správaní a zraniteľnosti, naznačujú, že DS môže tiež zohrávať významnú úlohu v adolescentných tendenciách správania.

DS je silne spojené s učením a fyzickým prejavom lokomotívneho správania (Robbins a Everitt, 1992, Packard a Knowlton, 2002 a Gittis a Kreitzer, 2012). Najmä dorsomediálne striatum (DMS), alebo asociatívna striatum oblasť DS je zapojená do spájania akcií s odmeňovaním výsledkov, pretože lézie DMS rušia učenie a vyjadrenie cieleného správania (Yin a Knowlton, 2004 a Ragozzino, 2007), a DMS aktivita sa tiež zapája do kódovania flexibilných vzorov odpovedí (Kimchi a Laubach, 2009). Naopak, dorsolaterálne striatum (DLS) je spojené s konsolidáciou a vyjadrením zvyčajného správania, počas ktorého už nie sú závislé na výsledkoch reprezentácie (Yin a kol., 2004 a Yin a kol., 2009). Štúdie adolescentnej neurónovej aktivity a uvoľňovania dopamínu podrobne opísané v tomto prehľade (Sturman a Moghaddam, 2012 a Matthews a kol., 2013) boli obe lokalizované v DMS, zdôrazňujúc dôležitosť tohto regiónu vo vývoji smerom k adolescentnému behaviorálnemu fenotypu a zraniteľnosti ochorenia. V súlade s touto myšlienkou sa pozorovalo niekoľko rozdielov v inštrumentálnom správaní medzi dospelými a dospievajúcimi potkanmi, pričom dospievajúci preukázali rozdiely v inštrumentálnom správaní, vrátane rozdielov v apetitívnej motivácii, zníženej extinkcii, zmiernenej inhibícii odpovede a zhoršenej schopnosti prispôsobiť sa zmenám v účinku. nepredvídané výsledky (Friemel a kol., 2010, Sturman a kol., 2010, Andrzejewski a kol., 2011, Spear, 2011, Burton a Fletcher, 2012 a Naneix a kol., 2012). Okrem toho dospievajúci vykazujú zníženú schopnosť rýchlo iniciovať vhodnú reakciu po zastavení signálu (Simon a kol., 2013), podobný účinku pozorovanému po léziách DMS (Eagle a Robbins, 2003).

Na rozdiel od adolescentného DMS je prítomnosť vývojových rozdielov v DLS menej jasná. Počas vyjadrenia správania orientovaného na cieľ sú akcie spočiatku úzko späté s reprezentáciou výsledkov. Po pretrénovaní sú však akcie menej ovplyvnené reprezentáciou výsledkov a automatizovanejšie („obvyklé“) (Dickinson, 1985). Plasticita súvisiaca s týmto návykom učenia sa vyskytuje v DLS (Yin a kol., 2009, Balleine a O'Doherty, 2010 a Thorn a kol., 2010) a prechod z cieleného na návykové správanie je čiastočne sprostredkovaný prenosom dopamínu v DS (Packard a White, 1991 a Belin a Everitt, 2008). Existujú protichodné údaje o vývoji tvorby návykov u dospievajúcich vs. dospelých potkanov. Dospievajúce potkany vykazujú neschopnosť prispôsobiť sa zmenám v kontingencii, ako aj zvýšenému zvyčajnému správaniu sa pri posilňovacej devalvačnej úlohe (Naneix a kol., 2012 a Hammerslag a Gulley, 2014). Existujú dôkazy buď o behaviorálnej rigidite alebo o flexibilite u dospievajúcich potkanov na základe stanovenej úlohy posunu v porovnaní s dospelými na základe návrhu úlohy a parametrov (Leslie a kol., 2004, Newman a McGaughy, 2011 a Snyder a kol., 2014). Zdá sa, že zložitejšie úlohy dôsledne prinášajú vyššiu úroveň flexibility u adolescentov. Úloha pri výbere zo štyroch možností, ktorá si vyžaduje väčšie kognitívne zaťaženie, ako je štandardný dizajn posunu dvoch možností výberu, ukázala väčšiu flexibilitu v dospievaní v porovnaní s dospelými myšami (Johnson a Wilbrecht, 2011). Posledné údaje navyše ukazujú, že potom, čo sa dospievajúce potkany naučia zadržať akciu v prítomnosti tága, získajú toto tágo rýchlejšie ako pavloviansky podmienený stimul predikujúci odmenu, čo sa hodnotí zvýšením správania v prístupe k odmene. To naznačovalo, že dospievajúci sú schopní rýchlo upraviť hodnotu tága, ktoré bolo predtým hlavné (ktoré sa líši od úloh na obrátenie, ktoré zvyčajne zahŕňajú priradenie hodnoty predtým neodmenenému tágu). Nedávny experiment v našom laboratóriu testoval túto schopnosť prispôsobiť sa zmenám identity cue ďalším výcvikom potkanov v inštrumentálnej paradigme s kockami, počas ktorej bolo predstavené 10 s tágo (svetlo alebo tón) a vrazenie nosa do osvetleného portu malo za následok dodávka potravinových peliet. Pri tejto úlohe sa nepozoroval žiadny rozdiel v správnych odpovediach medzi dospelými a dospievajúcimi (F(1,12) = 23, p = 64; n = 7 / veková skupina; Obr. 2). V druhej fáze tohto experimentu sa inštrumentálne tágo posunulo v modalite na 10 s pavlovovské tágo. Po zmene vzťahu tágo-výsledok vykazovali adolescenti vyššie percento pavlovianskeho prístupu v priebehu tohto tága ako dospelí, čo sa hodnotilo podľa času stráveného v žľabe počas tága (F(1,12) = 6.96, p = 023; Obr. 2). V kontrolnom experimente dospievajúci a dospelí potkania získali Pavlovianov prístup k novému tágu rovnakou rýchlosťou, čo naznačuje, že tento účinok nesúvisel s rozdielom vo všeobecnej schopnosti učiť sa alebo vykonávať Pavlovianovu úpravu v súvislosti s vekom (F(1,12) = 26, p = 62). Tieto údaje preto naznačujú, že keď tágo v inštrumentálnom kontexte funguje ako signál zastavenia alebo zastavenia, dospievajúce potkany môžu zmeny vo vzťahoch medzi cue a výsledku flexibilne získať rýchlejšie ako dospelí. Táto charakteristika adolescentného mozgu by mu umožnila efektívnejšie sa prispôsobiť zmenám v hodnote najdôležitejších podnetov alebo prostredí ako v dospelom mozgu. Toto je zaujímavé zistenie, pretože veľká časť výskumu adolescentov sa zameriava na maladaptívne správanie, zatiaľ čo flexibilita správania sa všeobecne považuje za výhodnú charakteristiku.

Zhrnuté údaje naznačujú, že dospievajúce potkany môžu kódovať vzťahy medzi podnetmi a výsledkami, v ktorých boli podnety skôr zmysluplnejšie než dospelí (Simon a kol., 2013; Obr. 2), alebo v situáciách s vyšším kognitívnym zaťažením (Johnson a Wilbrecht, 2011). Hyper-citlivosť pozorovaná v adolescentnom DMS počas udalostí súvisiacich s odmenou (Sturman a Moghaddam, 2012) môže podporovať zvýšenú schopnosť meniť stratégie správania (\ tKimchi a Laubach, 2009). Bolo by zaujímavé zaznamenávať od adolescentného DLS, ktorý sa zaoberá učením a prejavom zvyčajného správania, pozorovať, či je táto oblasť hypoaktívna v porovnaní s dospelými. Zrýchlená tvorba návykov je navrhnutá na podporu závislosti, pretože obvyklé správanie pri hľadaní drog je menej citlivé na negatívne dôsledky zneužívania drog a závislosti (Everitt a spol., 2008 a Hogarth a kol., 2013). Prebiehajúce štúdium úlohy rozvojovej DS vo vytváraní návykov je preto veľmi dôležité pre prevahu adolescentnej drogovej závislosti.

DS aj VS sú zapojení do riskantného rozhodovania (Kardinál, 2006, Simon a kol., 2011, Kohno a kol., 2013 a Mitchell a kol., 2014), definovaná ako preferencia rizikových a bezpečných odmien. Rizikové správanie je charakteristickým znakom dospievania a súvisí so zneužívaním drog (Bornovalova a kol., 2005 a Balogh a kol., 2013). Nedávne dôkazy z modelu rizikového rozhodovania na potkanoch navyše dokazujú, že rizikové správanie u adolescentov predpovedá samosprávu kokaínu (Mitchell a kol., 2014), ktoré môžu uľahčiť zneužívanie drog a závislosť od návykovosti počas dospievania (Adriani a Laviola, 2004, Merline a kol., 2004 a Doremus-Fitzwater a kol., 2010). Znížená dostupnosť dopamínových receptorov v oboch striatálnych oblastiach predpovedá vyššie hladiny rizikového rozhodovania u potkanov a lokálna infúzia selektívnych dopamínových agonistov buď systémovo alebo do dospievajúceho striata znižuje rizikové správanie (Simon a kol., 2011 a Mitchell a kol., 2014). Preto dospievajúce potkany vykazujú zníženú citlivosť na dopamín a TH expresiu v DS (Matthews a kol., 2013), ktoré môžu poskytnúť čiastočný mechanizmus pre rizikové správanie adolescentov. Rizikové rozhodovanie je tiež spojené s neurónovou aktivitou a expresiou dopamínových receptorov v OFC (Eshel a kol., 2007, Van Leijenhorst a kol., 2010, Simon a kol., 2011 a O'Neill a Schultz, 2013). Je možné, že hyperaktívne odozvy v OFC aj DS (Sturman a Moghaddam, 2011b a Sturman a Moghaddam, 2012) súvisia s nadmerným a príležitostne maladaptívnym rizikovým rozhodovaním počas dospievania. Ďalšie štúdium tohto obvodu by mohlo priniesť zaujímavé údaje a terapeutické možnosti pre počiatočné štádiá ochorení charakterizovaných rizikovým správaním, ktoré sa prejavuje počas dospievania, vrátane závislosti, schizofrénie a depresie (Ludewig a kol., 2003, Bornovalova a kol., 2005 a Taylor Tavares a kol., 2007).

2.3. Ventrálna tegmentálna oblasť

Dopamínové neuróny, najmä tie, ktoré sú lokalizované vo ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA), sa zaoberajú spracovaním odmien, asociatívnym učením a patofyziológiou závislosti, poruchami nálady a schizofréniou (Wise a Bozarth, 1985, Schultz, 1998, Wise, 2004, Sesack a Grace, 2010 a Howes a kol., 2012). Systém dopamínu sa podieľa na zraniteľnosti adolescentných správania a chorôb (Luciana a kol., 2012, Matthews a kol., 2013 a Niwa a kol., 2013), a aspekty prenosu dopamínu a aktivity VTA sú odlišné u dospelých a dospievajúcich (\ tRobinson a kol., 2011, McCutcheon a kol., 2012 a Matthews a kol., 2013). Okrem toho dopamínové neuróny vo VTA projektujú prefrontálny kortex a ventrálne striatum, regióny, ktoré prechádzajú vývojom počas dospievania. Je však málo známe, ako dospievajúci neuróny VTA spracúvajú udalosti súvisiace s odmenou v porovnaní s dospelými. Nedávny predbežný záznam extracelulárnej aktivity z neurónov VTA u dospelých a dospievajúcich potkanov naznačuje, že tieto neuróny majú podobnú bazálnu rýchlosť a odpovedajú na podnety súvisiace s odmenou (Kim a Moghaddam, 2012) a pokračuje práca, ktorá bude hodnotiť spracovanie odmien adolescentov v tejto a ďalších dopaminergných oblastiach.

2.4. Súhrn obvodov spracovania odmien

Adolescenti demonštrujú zvýšené impulzívne správanie, riskovanie, cue salience, hľadanie drog a odmien a flexibilitu správania v porovnaní s dospelými. Ako bolo podrobne uvedené vyššie, jednotková elektrofyziológia odhalila vekovo závislé rozdiely v spracovaní odmien, ktoré sú pravdepodobne spojené s týmito tendenciami správania. Adolescenti vykazujú hyper-aktiváciu na odmenu v porovnaní s dospelými v OFC aj DS (Obr. 3). OFC priamo projektuje DS, aspoň u dospelých hlodavcov, čo naznačuje, že k týmto pozorovaným účinkom môže prispieť aj nezrelé pripojenie OFC-DS (Berendse a kol., 1992 a Reep a kol., 2003). Dopaminergné neuróny premietané z substantia nigra tiež do DS (Voorn a kol., 2004) a aberantná odmena vyvolaná aktivita v týchto neurónoch môže prispieť k hyperaktívnemu spracovaniu DS odmien v období dospievania. Znížený tok dopamínu pozorovaný v DS po expozícii amfetamínom naznačuje, že tieto neuróny môžu byť skutočne hyperaktívne v porovnaní s dospelými, aj keď na potvrdenie tohto funkčného rozdielu sú potrebné ďalšie experimenty. Odmena vyvolaná aktivita v DLS, ktorá dostáva najsilnejší dopaminergný vstup od substantia nigra (Groenewegen, 2003 a Voorn a kol., 2004), sa tiež pravdepodobne líši medzi dospelými a adolescentmi, keďže vývoj behaviorálnych návykov sa v priebehu života líši (Johnson a Wilbrecht, 2011, Newman a McGaughy, 2011, Simon a kol., 2013 a Snyder a kol., 2014).

Zaujímavé je, že v spracovaní odmeňovania NAc neboli pozorované žiadne podstatné rozdiely súvisiace s vekom, napriek tomu, že VS je významným modelom v modeli adolescentnej zraniteľnosti v správaní (Ernst a spol., 2009 a Geier a kol., 2010). Táto podobná neurálna aktivita medzi vekovými skupinami je konzistentná s hláseniami o žiadnom vplyve na dopamínový eflux v závislosti od veku v NAc (Frantz a kol., 2007 a Matthews a kol., 2013), hoci štúdie o expresii dopamínových receptorov v NAc sú v rozpore (\ tTeicher a kol., 1995 a Tarazi a Baldessarini, 2000). Nedostatok rozdielov v NAc odmeňovaní-spracovaní nevylučuje vplyv rozvíjajúcich sa adolescentov NAc na behaviorálne a psychopatologické zraniteľnosti; pozorované rozdiely v motivačných procesoch počas dospievania (Spear, 2011) môžu vznikať z funkčnej nervovej aktivity v oblastiach DS a PFC vo väčšej miere ako NAc. Tieto zistenia naznačujú, že tradičný systém odmeňovania mozgov by mal byť upravený pre adolescentov (Obr. 3).

3. Záver

Zistené zistenia informujú budúci adolescentný výskum dvoma spôsobmi: (1) základnou aktivitou alebo reakciou na zmyslové podnety, ako sú podnety predpovedajúce odmenu, neovplyvnené, alebo menej ovplyvnené, ako spracovanie neurónov v čase odmeny. Zameranie sa na odmeňovanie môže preto poskytnúť ideálny biomarker pre skorú zraniteľnosť voči poruchám motivácie a vplyvu. (2) Robustné neuronálne reakcie boli pozorované v oblastiach, ktoré nie sú typicky spojené s procesom odmeňovania u dospelých. Dynamické obvody motivovaného správania sa teda môžu byť odlišné od našich dospelých modelov a zahŕňajú oblasti kortikálnych a bazálnych ganglií, ktoré nie sú klasicky spojené so spracovaním odmien. Budúci dôraz na regióny, ako napríklad DS, môže výrazne zlepšiť naše vedomosti o tomto dynamickom obvode a jeho príspevku k zraniteľnosti osôb v ohrozených osobách.

Konflikt záujmov

Autori vyhlasujú, že nedochádza ku konfliktu záujmov.

Referencie

• Yin a Knowlton, 2004
• HH Yin, BJ Knowlton
• Príspevky striatálnych subregiónov k miestnym a reakčným učeniam
• Learn Mem., 11 (2004), str. 459 – 463
• Zobraziť záznam v Scopus

  |

  Plný text cez CrossRef

   | 

  Citované články (86)
•  
• Zeeb a kol., 2010
• F. Zeeb, S. Floresco, C. Winstanley
• Príspevky orbitofrontálneho kortexu k impulzívnej voľbe: interakcie s bazálnymi hladinami impulzivity, dopamínovej signalizácie a odmien súvisiacich s odmenou
• Psychofarmakológia, 211 (2010), str. 87 – 98
• Zobraziť záznam v Scopus

  |

  Plný text cez CrossRef

   | 

  Citované články (45)
• Yin a kol., 2009
• HH Yin, SP Mulcare, MR Hilario, E. Clouse, T. Holloway, MI Davis, AC Hansson, DM Lovinger, RM Costa
• Dynamická reorganizácia striatálnych okruhov počas získavania a konsolidácie zručností
• Nat. Neurosci., 12 (2009), pp. 333-341
• Zobraziť záznam v Scopus

  |

  Plný text cez CrossRef

   | 

  Citované články (179)
• Yin a kol., 2004
• HH Yin, BJ Knowlton, BW Balleine
• Lézie dorsolaterálneho striatum zachovávajú očakávanú výslednú hodnotu, ale narúšajú tvorbu návykov v inštrumentálnom učení
• Eur. J. Neurosci., 19 (2004), str. 181-189
• Zobraziť záznam v Scopus

  |

  Plný text cez CrossRef

   | 

  Citované články (382)
•  
•